FR2944011A1 - Derives d'aminocyclobutane ou d'aminocyclobutene, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments. - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule générale (1) dans laquelle : -a- est une liaison simple ou double, - Ar représente un groupe aromatique substitué ou non, - R1 et R2 représentent chacun indépendamment ou ensemble : un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ramifié ou non, saturé ou insaturé : les groupes R1 et R2 peuvent également former un cycle, ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (1) avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables.

Description

DERIVES D'AMINOCYCLOBUTANE OU D'AMINOCYCLOBUTENE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENTS La présente invention concerne de nouveaux dérivés du type cyclobutane ou cyclobutène représentés par la formule (1) : ,N-R2 R1 NH2 Formule 1 dans laquelle : ù -a- est une liaison simple ou double ù Ar représente un groupe aromatique substitué ou non, - RI et R2 représentent chacun indépendamment ou ensemble: un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C6 ramifié ou non, saturé ou insaturé ; les groupes Rl et R2 peuvent également former un cycle. Préférentiellement, les composés de formule (1) selon l'invention sont ceux dans lesquels Ar représente : un groupe phényle substitué ou non, ou un groupe naphtyle substitué ou non, ou un groupe hétéroaromatique substitué ou non. De façon encore plus préférée, les composés de formule (1) selon l'invention sont 20 ceux dans lesquel Ar représente : un groupe phényle, sélectionné parmi le groupe constitué par : le 3-chlorophényle, 3,4 dichlorophényle et le 3,4 méthylènedioxyphényle, ou un groupe naphtylène-2-yl, ou un groupe hétéroaromatique sélectionné parmi le groupe constitué par : le 25 thiophène-2-yl, le thiophèn-3-yl et le pyridin-3-yl Préférentiellement, les composés de formule (1) selon l'invention sont ceux dans lesquels R1 et R2 représentent chacun indépendamment ou ensemble : un groupe Cl-C3 alkyle, ramifié ou non, saturé ou non ou un hétérocycle sélectionné parmi le groupe constitué par : la pyrrolidine, l'indoline, et la tétrahydroisoquinoline. L'invention s'étend également aux sels des dérivés de formule (1) avec des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Le terme allcyle représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées et comprenant le nombre d'atome de carbone spécifié. Le terme hétérocycle représente un cycle carboné monocyclique ou bicyclique 10 dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un hétéroatome tel que par exemple l'azote. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des dérivés de formule (1) ou un de ses sels en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les 15 compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être, à titre d'exemple, des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale. A titre d'exemple de compositions administrables par voie orale on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les poudres et les solutions ou suspensions orales. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues et 20 décrites, par exemple dans : Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19'ème édition, 1995, Mack Publishing Company. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la 25 posologie optimale devra être déterminée, en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière. Bien que les doses efficaces d'un composé de l'invention puissent varier dans de larges proportions, les doses journalières pourraient s'échelonner entre 0.1 mg et 100 mg par Kg de poids corporel de l'individu à traiter. L'invention comprend aussi les formes tautomères des composés de formule 30 générale (1).

Les composés de l'invention comportent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc être obtenus sous la forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères. L'invention concerne aussi bien chaque énantiomère pur, c'est-à-dire associé avec moins d'environ 5% de l'autre énantiomère, que le mélange d'énantiomères en toutes proportions. Les composés de l'invention peuvent donc intervenir en tant qu'énantiomère pur ou mélanges racémiques ou non-racémiques d'énantiomères. Plus spécifiquement, l'invention se rapporte aux mélanges ainsi qu'aux énantiomères purs des produits suivants : cis-N,N-Diéthyl-(1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-(1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutènecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-(1-(thiophèn-2-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-(1-(thiophèn-3-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-(1-(pyridin-3-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-(1-(naphthalèn-2-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-( 1 -(3-chlorophényl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-(1-(3,4-dichlorophényl)-2-aminométhyl) -cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diéthyl-( 1 -(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-aminométhyl)- cyclobutanecarboxamide ci s- 1 -Indolinyl-( 1 -phényl-2- amino méthyl)- cyclobutanec arboxamide cis-1-Tétrahydroquinolin-2-yl-(1-phényl-2-aminométhyl) -cyclobutanecarboxamide cis-N,N-Diallyl-(1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide. L'état de la technique est représenté par le milnacipran (cis-(+)-N,N-diéthyl-(1-phényl-2-aminométhyl)-cyclopropanecarboxamide : Merck Index, 12'ème Edition, N° 6281) qui répond à la formule suivante : NH2 ce dernier est utilisé dans de nombreux pays pour le traitement de la dépression (CNS Drugs 2008, 22, 587) et approuvé aux Etats-Unis pour le traitement du syndrome fibromyalgique. En outre, dans les brevets US 6 992 110 et WO 2003039598 (Cypress Bioscience, Inc.) le milnacipran est également revendiqué comme utile dans le traitement de la douleur et du syndrome de la fatigue chronique. Depuis la découverte du milnacipran, de nombreux analogues de ce dernier ont été décrits dans la littérature. Globalement, les dérivés en question répondent à la formule générique ci-dessous : A titre d'exemple de modifications structurales effectuées sur le squelette du milnacipran on peut citer les travaux suivants : Bonnaud et col. J. Med. Chem. 1987, 30, 78; Asahi Kasei Kogyo K. K., WO 9522521; Shuto et col. J. Med. Chem. 1995, 38, 2964; Shuto et col. J. Med. Chem. 1996, 61, 915; Shuto et col. J. Med. Chem. 1996, 39, 15 4844; Shuto et col. J. Med. Chem. 1998, 41, 3507; Perez et col. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3423; Shuto et col. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1777; Shuto et col. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3829; Shuto et col. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 966; Shuto et col. J. Med. Chem. 2003, 46, 5326; Collegium Pharmaceutical, Inc., WO 2004039320; Shuto et col. Biorg. Med. Chem. 2008, 16, 8875; Hansen et col. Biorg. 20 Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2834; Chen et col. Biorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1346; Chen et col. Biorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3230; Chen et col. Biorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3328; Chen et col. J. Med. Chem. 2008, 51, 7265. Comme le milnacipran, ces dérivés se comportent généralement comme des inhibiteurs multiples des sites de recapture des monoamines (Expert Opin. Investig. 25 Drugs 2007, 16, 1365); l'activité relative des produits en question au niveau des différents sites variant en fonction de la nature des groupes Ar et R1-R5.10 D'un point de vue structural, les composés de l'invention se différencient du milnacipran, et des produits dérivés de ce dernier, par la taille du cycle carboné et l'incorporation éventuelle d'une double liaison dans ce dernier. Ces modifications structurales ont des répercussions majeures sur l'activité pharmacologique des produits de l'invention. De ce fait, au final, les composés de formule (1) se démarquent du milnacipran et des composés dérivés de ce dernier non seulement par leur structure chimique mais aussi par leurs propriétés pharmacologiques. Nous montrons ainsi que les composés de l'invention sont utiles comme analgésiques. L'activité analgésique des composés de formule (1) et du milnacipran, choisi comme composé de référence, a été déterminé un modèle de douleur aigüe classique qui utilise une injection de formaldéhyde pour provoquer une sensation douloureuse chez l'animal (Eur. J. Pharmacol. 2001, 421, 109). PROTOCOLE : les rats (Male Sprague Dawley rats (ICO: OFA SD [IOPS], Iffa Credo, France) sont placés dans des boîtes d'observation en plexiglas au dessus d'un miroir incliné de façon à faciliter l'observation de leurs pattes postérieures. Après trente minutes d'habituation, les animaux reçoivent une injection de formaldéhyde dilué à 2.5% au niveau de la surface plantaire de la patte postérieure droite. L'injection de formaldéhyde produit des réponses comportementales qui apparaissent en deux phases : une phase précoce, de 0 à 5 min après l'injection de formaldéhyde, correspondant à la stimulation des récepteurs spécialisés dans la transmission des stimuli nociceptifs. une phase tardive qui survient entre 20 et 30 min après l'injection. Cette phase correspond à la stimulation de récepteurs par des médiateurs inflammatoires et/ou à l'hyperexcitabilité de la corne dorsale induite lors de la première phase. Cette phase plus tardive met donc en jeu une sensibilisation centrale et cause une douleur plus représentative des douleurs neuropathiques que celle qui survient lors de la première phase. Pour cette raison, seuls les résultats obtenus dans cette phase tardive sont pris en considération dans la présente application.30 Pour l'étude des composés de l'invention nous avons sélectionné deux expressions de comportement douloureux (léchage de la patte et élévation de la patte injectée) et choisi comme périodes d'observation celle qui correspond à la phase tardive (i.e., 22.5-27.5 min). Durant cette phase de 5 min, les animaux sont observés toutes les 30 s et sont notés les comportements suivant : le léchage ou non de la patte injectée et la position levée ou non de la patte injectée. Dix observations donnent un score maximum de 10 pour chaque paramètre. Les produits de l'invention sont administrés intrapéritonéale 15 min avant l'injection de formaldéhyde. RESULTATS : dans le test au formaldéhyde le composé de formule (la), représentatif des composés de l'invention, exerce une activité analgésique remarquable. Ainsi, le composé de formule (la) réduit significativement à la fois l'élévation et léchage de la patte qui surviennent lors de la phase tardive du test. L'avantage du composé de formule (la) par rapport au milnacipran apparaît clairement lorsque l'on compare l'amplitude des effets observés à la dose de 40 mg/Kg.

Elévation de la patte Léchage de la patte Composé Score observé à 40 mg/Kg Score observé à 40 mg/Kg la 3.7 1.1 1.0 0.4 milnacipran 6.3 1.4 2.0 0.8 Sur les deux paramètres, le composé (la) s'avère plus efficace que le milnacipran, en particulier sur l'élévation de la patte ou la différence avec le milnacipran est 20 statistiquement significative. En résumé, à la dose de 40 mg/Kg, administrée par voie intrapéritonéale (ip), le composé (la), représentatif des composés de formule (1), produit une analgésie supérieure à celles du milnacipran dans un modèle de douleurs aigües. Nous montrons également que les composés de formule (1) sont utiles comme 25 agents anti-stress/anxiolytiques. L'activité anti-stress/anxiolytique a été déterminée dans un modèle classique qui utilise les vocalisations ultra-soniques (USV) émises par un rat adulte lorsqu'il est soumis à un stress (Eur. J. Pharmacol. 2003, 463, 133).

PROTOCOLE : les expériences sont réalisées dans des cages opérantes standard (250x320x250 mm) isolées du bruit et de la lumière. Le sol des cages est recouvert d'une grille en acier inoxydable connectée à un générateur de chocs électriques délivrant une intensité fixe de 0.4 mA. Le dispositif est muni sur une des parois d'une source lumineuse (2 lux). Le système ULTRAVOX (Noldus, Wageningen, Pays Bas) est utilisé pour enregistrer les vocalisations ultrasonores à une fréquence définie grâce à un détecteur d'ultrasons, une boîte audio-filtre et un logiciel d'acquisition. Pour cette expérience, la fréquence captée est fixée à 22 kHz. Le logiciel permet ainsi d'enregistrer toutes les vocalisations de 22 kHz et d'une durée supérieure à 100 ms émises par les animaux. Le test commence par une session d'habituation de 11 min 25 s, durant laquelle les animaux sont placés individuellement dans le dispositif opérant sans subir de conditionnement (ni lumière, ni choc électrique). Dans un second temps, les animaux sont soumis à une phase de conditionnement de 3 sessions dispensées sur 3 jours consécutifs. Chaque session est composée d'une période pré-chocs de 160 s, suivie de 15 répétitions stimulus conditionnel (SC)/stimulus inconditionnel (SI) ; c'est-à-dire qu'un choc inévitable de 0.4 mA (SI) d'une durée de 1 s est appliqué à la dernière seconde de présentation du signal lumineux (durée totale 5 s). Chaque paire SC/SI est séparée d'un intervalle inter-essais de 30 s. Lors de la phase test, les mêmes conditions sont utilisées que durant la phase de conditionnement, à la différence que les chocs électriques ne sont pas délivrés 15 fois. Ici une seule paire SC/SI est appliquée en début de session, au terme des 160 s de période pré-choc. Ensuite, seul le signal lumineux est conservé. Le premier jour de test permet de sélectionner les rats émettant des USV d'une durée supérieure ou égale à 100 s (les animaux n'ayant pas atteint ce critère imposé sont donc exclus de l'étude).

Les rats ainsi sélectionnés, reçoivent une injection sous-cutanée (volume 10 mL/kg), de sérum physiologique (groupe contrôle) ou de produits à tester. Ils sont ensuite isolés 30 min avant d'être placés dans les cages opérantes pour enregistrement des USV. Une période de repos de 48 h est observée entre chaque test (période 30 d'élimination complète du produit injecté). 5 8 RESULTATS : dans le test USV, le composé de l'exemple 1 de formule (la), représentatif de cette série chimique, et le milnacipran exercent une activité anti-stress / anxiolytique équivalente. Composé Durée des USV dose minimun significative(DMS mg/Kg) la 10 milnacipran 10 En effet, la dose minimale significative (DMS) nécessaire pour diminuer la durée des vocalisations ultra-soniques est la même pour les deux composés. En résumé, le composé (la), représentatif des composés appartenant à cette série chimique, présente 10 des propriétés anti-stress / anxiolytiques aussi puissantes que celles du milnacipran après administration par voie intrapéritonéale. Enfin, nous montrons l'activité anti-dépressive des composés de l'invention dans le test à la nage forcée chez le rat (Eur. J. Pharmacol. 1978, 47, 379). Ce modèle est largement utilisé car prédictif d'une activité anti-dépressive chez l'homme. 15 PROTOCOLE : les rats (Male Sprague Dawley rats (ICO: OFA SD [IOPS], Iffa Credo, France), sont placés dans un cylindre (45 cm de hauteur et 20 cm de diamètre) rempli d'eau à 25°C 0.5 jusqu'à 17 cm de hauteur. Cette hauteur permet aux rats de nager ou de flotter sans que leurs pattes ne touchent le fond du cylindre. 24 h avant le jour test, les rats sont placés dans le cylindre pendant 15 min, lapse de temps au bout 20 duquel ils ne tentent plus de s'échapper et restent immobiles. Le jour du test, les animaux sont replacés dans le cylindre et la durée d'immobilité des animaux est mesurée et contrôlée à partir d'un enregistrement audiovisuel pendant 5 min. Les produits de l'invention sont administrés par voie ip 30 min avant le test. Un rat est considéré immobile quand il se laisse flotter et qu'il effectue uniquement des petits mouvements 25 pour se maintenir à la surface. Les résultats du test à la nage forcée illustrés à la figure 1 annexée, sont obtenus avec le composé de formule (la) aux concentrations, 2,5 , 10 et 40 mg/kg en comparaison du témoin correspondant à l'administration du seul véhicule (Veh). Ce test montre que le composé de formule (la), représentatif de la série, est capable de réduire de façon significative le temps d'immobilité de l'animal à la dose de 40 mg/Kg après administration par voie ip. A titre de comparaison, la même dose de milnacipran (40 mg/Kg) est sans effet sur l'immobilité des animaux dans les conditions de ce test. En résumé, le composé (la), et les composés appartenant à cette série chimique, sont dotés de propriétés anti-immobilités, représentatives d'une activité anti-dépressives, très supérieures à celles du milnacipran après une administration unique. Les composés de l'invention présentent donc un spectre d'activités étendu i.e. anxiolytiques, analgésiques et anti-dépressives. L'activité anti-immobilité obtenue après une seule administration des composés de formule (1) est inattendue dans la mesure ou des inhibiteurs de recapture des monoamines tels que par exemple le milnacipran ou le citalopram ne sont actifs dans les conditions du présent test qu'après une administration répétée. Cette caractéristique des composés de formule (1) est avantageuse car elle pourrait se traduire chez le patient déprimé par une diminution du délai d'action anti- dépressive et/ou une amélioration de la réponse au traitement et donc un meilleur service médical rendu. A ce titre, il est utile de rappeler que les antidépresseurs actuellement disponibles en clinique ne sont efficaces qu'après plusieurs semaines de traitement et que le pourcentage de répondeurs au traitement reste modeste (N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1231 ; Lancet 2006, 367, 153).

L'activité anti-dépressive importante observée avec les produits de l'invention pourrait aussi constituer un avantage dans le traitement des douleurs chroniques. Il est en effet reconnu qu'à coté de la composante sensorielle (mesurée dans le test de douleur aigüe), la composante émotionnelle joue un rôle important dans les douleurs chroniques. Les composés de l'invention agissant sur les deux dimensions de la douleur (i.e. sensorielle et émotionnelle) pourraient s'avérer particulièrement adaptés pour le traitement des douleurs chroniques. De ce fait, les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (1) ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables sont potentiellement utiles comme médicaments, en particulier dans le traitement de certaines pathologies telle que, par exemple, l'anxiété, la dépression, le traitement de la douleur notamment celui de la douleur chronique, domaines pour lesquels les besoins t0 thérapeutiques ne sont pas entièrement satisfaits et pour lesquels la découverte de nouveaux traitements est donc fortement souhaitable. L'administration des composés de l'invention peut être réalisée par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale. A titre d'exemples de formulation non limitatifs, nous donnons ci-après, une préparation des composés de l'invention. Les ingrédients ainsi que d'autres, thérapeutiquement acceptables, peuvent être introduits en d'autres proportions sans modifier la portée de l'invention. Les termes `ingrédient actif font références à un composé de formule (1) un de ses énantiomères ou un sel d'addition avec un acide minéral ou un acide organique pharmaceutiquement acceptable.

Exemple de composition pharmaceutique : Formule de préparation pour 1000 comprimés contenant chacun 10 mg d'un composé de formule 1 à titre d'ingrédient actif : Ingrédient actif 10 g Lactose 100 g Amidon de blé 10g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g L'invention s'étend enfin au procédé de préparation des dérivés de formule générale (1).

Les dérivés de formule générale (1) peuvent être obtenus à partir d'un dérivé de formule (2) R1 selon une méthode analogue à celle décrite dans J. Org. Chem. 1996, 61, 915. Dans les composés de formule (2) les groupes Ar, R1, R2 et (-a-) ont la même signification que 25 celle désignée dans le dérivé de formule (1). Le composé de formule (2) peut être lui-même préparé à partir d'un composé de formule (3) N3 formule 2 NùR2 Ar\ O < \ùOH formule 3 NùR2 R1 en appliquant une méthode classique de la chimie organique telle que celle décrite par exemple dans J. Med Chem. 1980, 23, 1142 ; Chem. Ber. 1985, 118, 2266 ; J. Org. Chem. 2003, 68, 9348 ; J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4762. Dans les composés de formule (3) les groupes Ar, R1, R2 et (-a-) ont la même signification que dans le composé de formule (1). Le composé de formule (3) peut être à son tour synthétisé à partir de la lactone de formule 4 formule 4 O dans laquelle Ar et (-a-) ont la même signification que dans le dérivé de formule (1). L'ouverture des lactones par une amine est une réaction bien connu de l'homme de métier et bien décrite dans la littérature J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 605 ; J. Org. Chem. 2005, 70, 9798. Le composé de formule 4 dans lequel Ar représente un groupe phényle et (-a-) représente une liaison simple est connue [59664-87-8] et sa préparation rapportée dans Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 520. Le dérivé de formule 4 dans lequel Ar représente un groupe phényle et (-a-) représente une liaison double est lui aussi connu [38029-37-7] de même que sa préparation cf. Chem. Lett. 1972, 807 et Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 520. Un énantiomère particulier des composés de formule (1) peut être obtenu par 20 résolution du mélange racémique ou d'un mélange enrichi en l'un des énantiomères à l'étape la plus appropriée de la synthèse. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Dans les exemples et les exemples de référence ci-après : i) l'avancement des réactions est suivi par chromatographie sur couche mince CCM 25 et par conséquent les temps de réaction ne sont mentionnés qu'à titre indicatif ; ii) des formes cristallines différentes peuvent donner des points de fusion différents, les points de fusion rapportés dans la présente demande sont ceux des produits préparés selon la méthode décrite et ne sont pas corrigés ; iii) la structure des produits obtenus selon l'invention est confirmée par les spectres de résonance magnétique nucléaire RMN et l'analyse centésimale, la pureté des produits finaux est vérifiée par CCM, la pureté énantiomérique des intermédiaires réactionnels et des produits finaux est déterminée par HPLC sur phase chirale ; iv) les spectres RMN sont enregistrés dans le solvant indiqué. Les déplacements chimiques (S) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane. La multiplicité des signaux est indiquée par : s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; m, multiplet ; 1, large ; v) (les différents symboles des unités ont leur signification habituelle : g (microgramme) ; mg (milligramme) ; g (gramme) ; mL (millilitre) ; mA (milliampère) ; °C (degré Celsius) ; mmole (millimole) ; nmole (nanomole) ; cm (centimètre) ; nm (nanomètre) ; min (minute) ; s (seconde), Hz (hertz) ; [a] (pouvoir rotatoire spécifique mesuré à 589 nm, 25°C et à la concentration c, dans la présente invention la dimension deg cm' g' est toujours sous entendue) ; les pressions sont données en millibars (mb) ; vi) les abréviations ont la signification suivante : F (point de fusion) ; vii) par "température ambiante" on entend une température comprise entre 20°C et 25°C.

Exemple 1 : (+)-cis-N,N-diéthyl ( 1 -phényl-2-amino méthyl) -cyclobutanec arboxami de (1 a) Etape 1 : ( )-cis-N,N-diéthyl (1 -phényl-2-hydroxyméthyl)-cyclobutanecarboxamide (3a) Dans un tricol sous atmosphère d'azote, charger 1.6 eq de diéthylamine et THF. Refroidir le mélange à 0°C et couler goutte à goutte 1.6 eq de BuLi. Agiter le mélange 5 min à 0°C puis refroidir à -78°C. Couler ensuite goutte à goutte la lactone (1 eq) en solution dans le THF (concentration finale par rapport à la lactone = 0.25 mol/L). Agiter le mélange à -78°C pendant 2 h. Retour à 5°C puis hydrolyse du milieu réactionnel avec une solution saturée de NH4C1. Diluer le mélange réactionnel avec H2O puis extraire avec de l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur MgSO4, filtrer et concentrer. Purifier le résidu par chromatographie flash (éluant : Heptane/acétate d'éthyle, 1:1). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 83%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) S : 0.66 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.54 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 1H), 5.26 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.44 (d, 2H).

Etape 2 : ( )-cis-N,N-diéthyl (1-phényl-2-azidométhyl)-cyclobutanecarboxamide (2a) Charger 1 eq d'alcool (2a) et le DMF. Refroidir le mélange à 0°C et ajouter dans l'ordre suivant : 18 eq de NaN3, 3 eq de CBr4 et 3 eq de PPh3. Agiter le mélange réactionnel 5 min à 0°C puis retour à température ambiante. Agiter pendant 4 h puis diluer le milieu réactionnel avec H2O et extraire avec de l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur MgSO4, filtrer et concentrer. Purifier le résidu par chromatographie flash (éluant : Heptane/acétate d'éthyle, 9:1). Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore (rendement = 84%). `H RMN (CDC13, 400 MHz) b : 0.36 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.70-1.77 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.44 (m, 20 1H), 3.63 (d, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H).

Etape 3 : ( )-cis-N,N-diéthyl (1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide (1 a) Charger 1 eq d'azide (2a) et le méthanol. Dégazer la solution pendant 30 min 25 avec de l'azote puis ajouter le Pd/C (10% massique). Purger le système (cycle vide/H2 gaz) et hydrogéner le mélange sous faible pression d'hydrogène pendant 3 h à température ambiante sous agitation. Purger le milieu réactionnel à l'azote, éliminer le catalyseur par filtration et évaporer le solvant. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 70%). 30 C 16H24N2O 14 F : 95°C 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8: 0.27 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 1H), 2.16 (c, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.24 (q, 1H), 3.50 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 4H). %Théorique C 73.91, H 9.30, N 10.78 %Trouvé C 73.95, H 9.28, N 10.75. La salification du composé (la) au moyen d'acide oxalique permet d'obtenir l'oxalate du composé du titre sous forme de cristaux blancs. C16H24N2O.C2H2O4 F : 175°C 'H RMN (DMSO d6, 400 MHz) 8: 0.33 (t, 3H), 0.97 (t, 3H), 1.70 (t, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.76-3.04 (m, 7H), 3.33 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35-7.43 (m, 4H). %Théorique C 61.70, H 7.48, N 7.99 %Trouvé C 61.74, H 7.56, N 8.12.

Exemple 2 : (+)-cis-N,N-diéthyl (1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide (lai) Les énantiomères du ( )-cis-N,N-diéthyl (1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide (la) sont séparées par chromatographie sur phase chirale (Chiralpack IC) en utilisant comme solvant d'élution un mélange acétonitrile-éthanolbutylamine (90:10:0.1). (+)-cis-N,N-Diéthyl (1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide (lai), [a] D = + 0.84° La salification du composé (lai) au moyen d'acide oxalique permet d'obtenir l'oxalate du composé du titre sous la forme de cristaux blancs. F : 170°C [a]D = -22.7°. 'H RMN (DMSO d6, 400 MHz) 8: 044 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.68 (m, 1H), 2.08 (c, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.76-2.92 (m, 4H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 8.00 (s, 2H). %Théorique C 61.70, H 7.48, N 7.99 %Trouvé C 61.85, H 7.22, N 7.77.

Exemple 3 : (-)-cis-N,N-diéthyl (1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide (la2) (-)-cis-N,N-Diéthyl (1-phényl-2-aminoméhyl)-cyclobutanecarboxamide (1 a 1), [a]D = - 0.84° La salification du composé (lai) au moyen d'acide oxalique permet d'obtenir l'oxalate du composé du titre sous la forme de cristaux blancs. F : 170°C [a]D = +21.7°. %Théorique C 61.70, H 7.48, N 7.99 %Trouvé C 60.62, H 7.37, N 7.83.

Exemple 4 : (+)-cis-1-indolinyl-(1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide (1 b) Etape 1 : ( )-cis-1-indolinyl-(1-phényl-2-hydroxyméthyl)-cyclobutanecarboxamide (3b) Ce composé est obtenu en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisées pour la synthèse de l'intermédiaire (3a) en remplaçant par la diéthylamine par l'indoline. On obtient le composé du titre (3b) après cristallisation dans de l'éther d'isopropyle (rendement = 52%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 : 1.57-1.14 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.66-2.94 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.27 (d, 1H).

Etape 2 : ( )- 1 -indolinyl- ( 1 -phényl-2- azidométhyl)- cyclobutanecarb oxamide (2b) En utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse de l'intermédiaire (2a), on obtient le composé du titre (2b) après purification par chromatographie flash (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 95:5) ; rendement = 99%. 'H RMN (CDC13, 400 MHz) b : 1.77-1.84 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 15 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.03-3.06 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 8.28 (d, 1H).

Etape 3 : (+)- 1 -indo linyl- ( 1 -phényl-2- amino méthyl)- cyclobutanecarb oxamide (1 b) En utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse du composé (la), on obtient le composé du titre (lb) après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane/méthanol, 9:1). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 : 1.67-1.72 (m, 1H), 2.36-2.46 (1H), 2.76 (m, 1H), 2.82-3.03 (4H), 3.33-3.50 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.20 (d, 1H). La salification du composé (la) au moyen d'acide oxalique permet d'obtenir l'oxalate du composé du titre sous la forme de cristaux blancs.

C20H22N2O.C2H2O4 F : 210°C 'H RMN (DMSO d6, 400 MHz) 8: 1.73 (t, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.81 (s, 2H), 8.14 (d, 1H). %Théorique C 66.65, H 6.10, N 7.07 %Trouvé C 66.71, H 5.91, N 6.98. Un autre aspect de l'invention comprend les nouveaux intermédiaires de synthèse qui interviennent dans le procédé de préparation des composés de formule (1) décrit ci-dessus.

Claims (14)

1. REVENDICATIONS1. Composés de formule générale (1) Formule 1 dans laquelle : -a- est une liaison simple ou double, Ar représente un groupe aromatique substitué ou non, 10 R1 et R2 représentent chacun indépendamment ou ensemble : un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ramifié ou non, saturé ou insaturé ; les groupes R1 et R2 peuvent également former un cycle, ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale (1) avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables. 15
2. 2. Composé de formule générale (1) selon la revendication 1 dans lequel Ar représente : un groupe phényle substitué ou non, ou un groupe naphtyle substitué ou non, 20 ou un groupe hétéroaromatique substitué ou non.
3. 3. Composé de formule générale (1) selon l'une des revendications 1 à 2 dans lequel Ar représente : un groupe phényle substitué, sélectionné parmi le groupe constitué par : le 3-25 chlorophényle, 3,4 dichlorophényle et le 3,4 méthylènedioxyphényle, ou un groupe naphtyle qui est le naphtylène-2-yl, 2 R1 ,N-R2 18 ou un groupe hétéroaromatique sélectionné parmi le groupe constitué par le thiophène-2-yl, le thiophèn-3-yl et le pyridin-3-yl.
4. 4. Composé de formule générale (1) selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel R1 et R2 représentent chacun indépendamment ou ensemble : un groupe Cl-C3 alkyle, ramifié ou non, saturé ou non, ou un hétérocycle sélectionné parmi le groupe constitué par : la pyrrolidine, l'indoline, et la tétrahydroisoquinoline.
5. 5. Composé selon les revendications là 4 sélectionné parmi: cis-N,N-diéthyl-( 1 -phényl-2-aminométhyl)- cyclobutanecarboxamide cis-N,N-diéthyl ( 1 -phényl-2-aminométhyl)-cyclobutènecarboxamide cis-1-indolinyl-(1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-1-tétrahydroquinolin-2-yl-(1-phényl-2-aminométhyl) -cyclobutanecarboxamide cis-N,N-diéthyl-(1-(thiophèn-2-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-diéthyl-(1-(thiophèn-3-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-diéthyl-(1-(pyridin-3-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-diéthyl-(1-(naphthalèn-2-yl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-diéthyl-( 1 -(3-chlorophényl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide cis-N,N-diéthyl-( 1 -(3,4-dichlorophényl)-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide ci s -N,N-di éthyl-( 1 -(3,4-methylènedioxyphényl)-2-aminométhyl)- cyclobutanecarboxamidec cis-N,N-Diallyl-(1-phényl-2-aminométhyl)-cyclobutanecarboxamide.
6. 6. Enantiomères purs des composés de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 5.
7. 7. Composé de formule générale (1) selon les revendications 1 à 6 en tant que 30 médicament.
8. 8. Composé de formule (1) selon la revendication 7 en tant que médicament utile dans le traitement de l'anxiété.
9. 9. Composé de formule (1) selon la revendication 7 en tant que médicament utile dans le traitement de la dépression.
10. 10. Composé de formule (1) selon la revendication 7 en tant que médicament utile dans le traitement de la douleur.
11. 11. Procédé de préparation des composés de formule (1), caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule R1R2NH sur un composé de formule 4 Arp -a- formule 4 pour donner le composé de formule (3) Ar\ a 0 < "-OH Nù R2 R1 formule 3 le composé de formule (3) est ensuite converti en l'azide de formule (2) Ar\ ùa O < \ùN3 NùR2 R1 formule 2 qui par réduction fournit le composé de formule (1), formules dans lesquelles (-a-), Ar, 20 R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.15
12. 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé de formule (1) ou un énantiomère d'un composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 5 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (1) associé à un support pharmaceutique inerte ou autres véhicules pharmaceutiquement acceptables.
13. 13. Intermédiaires de synthèse de formule (2) dans lequel (-a-), Ar, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, utiles pour la préparation des composés de formule générale (1). O < \ùOH formule 3 NùR2 R1 dans lequel (-a-), Ar, Rl et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, utiles pour la préparation des composés de formule générale (2). \ùN3 formule 2 NùR2 R1
14. 14. Intermédiaires de synthèse de formule (3) Ar ùa