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FR2918665A1 - Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 - Google Patents

Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 Download PDF

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Abstract

La présente invention a pour objet des dérivés tri-amino-pyrimidine de formule et leurs utilisations comme inhibiteur de phosphatase Cdc25.

Description

DERIVES DE TRI-AMINO-PYRIMIDINE CYCLOBUTENEDIONE COMME INHIBITEURS DE
PHOSPHATASE CDC25 La présente invention a pour objet de nouveaux inhibiteurs de phosphatases Cdc25.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assuré par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases. La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Miki qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biot. Cell (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telles que Cdc25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifiées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires. En ce qui concerne les phosphatases Cdc25 humaines, 3 gènes (Cdc25-A, Cdc25-B et Cdc25-C) codent pour les protéines Cdc25. De plus, des variants issus de splicing alternatif du gène Cdc25B ont été identifiés : il s'agit de Cdc25B1, Cdc25B2 et Cdc25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14 , 2485-2495). Le rôle des phosphatases Cdc25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux connu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ; Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429. La surexpression des différentes formes de Cdc25 est maintenant rapportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines, par exemple : -Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ; - Lymphomes : cf. Hernandez et coll., /nt. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ; - Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ; - Cancers du pancréas: cf. Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81. Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de Cdc25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de Cdc25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000). Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases Cdc25 afin de les utiliser notamment comme agents anti- cancéreux. Les phosphatases Cdc25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives (cf. Zhou et coll., Ce/1 Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90 ; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies. Un autre problèrne auquel s'adresse l'invention est la recherche de médicaments destinés à prévenir ou traiter le rejet de greffes d'organes ou encore à traiter des maladies auto-immunes. Dans ces désordres / maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes/macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hématopoïétiques qui initient et maintiennent l'inflammation. L'invention a tout d'abord pour objet de nouveaux inhibiteurs de phosphatases Cdc25 (en particulier de la phosphatase Cdc25-C), lesquels sont des dérivés du type tri-amino-pyrimidine de formule générale (I) définie ci-après. Compte tenu de ce qui précède, ces composés sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement et / ou la prévention des maladies ou désordres suivants : • l'inhibition de la prolifération tumorale seule ou en combinaison avec d'autres traitements ; • les cancers ; • l'inhibition de la prolifération des cellules normales seule ou en combinaison avec d'autres traitements ; • les maladies neurodégénératives ; • la prévention de l'alopécie spontanée ; • la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ; • la prévention de l'alopécie radio-induite ; • la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ; • la prévention de la méiose et / ou la fécondation ; • la prévention de la maturation des oocytes ; • toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies prolifératives tumorales, les maladies parasitaires (prolifération de protozoaires), infections virales, maladies neurodégénératives, myopathies ; et / ou • toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dérivés. Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases Cdc25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber ou prévenir la prolifération des microorganismes, notamment des levures. L'un des avantages de ces composés consiste en leur faible toxicité sur les cellules saines. A présent, la Demanderesse a découvert de façon surprenante que les composés répondant à la formule générale (I) décrits ci-après ou leurs sels, sous forme racémique, de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes présentent une activité inhibitrice des phosphatases Cdc25. Tout d'abord la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) ci-dessous R5N,R4 N/ R4~ N, N N R5 R3 (1) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle : W représente indépendamment NR6 ou CR6R7 étant entendu que R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à
C6 ; R3 représente un atorne d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en C, à C6 ; soit R4 R5 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
soit R4 R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en C, à C6 ;
n ou m est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus;
Y représente soit un radical NR1 R2 ou bien un radical OR1 ;
R1 et R2 représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle 15 linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un radical benzodioxole ;
ou bien R1 ou R2 représente indépendamment un radical nw 4 * R12 R11 dans lequel R8, R9, R10, R11 ou R12 représente indépendamment un atome 20 d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH, CN, NO2, OCF3, CF3, un radical aminoalkyl, un radical alcoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical phényle, un radical tétrazole, un radical NH-(C=0)-R3, un radical (-C=0)-R3, un radical û(CH2)p NR3-(C=O)-O-R3, un radical û(CH2)p-NR3-R3, ou un radical carbocycle non aromatique ; avec p étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R4 et R5 qui forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement qui forment un radical pyrrolidine.
De préférence, Ile composé selon l'invention possède un radical R3 qui représente un atome d'hydrogène. De préférence, le composé selon l'invention est tel que n ou m est un nombre entier égal à 1 ou à 2. De préférence, le composé selon l'invention possède un radical Y qui représente un radical NR1R2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène. De préférence, lorsque R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, alors l'hétérocycle est de préférence un radical morpholine ou pipéridine. De préférence, le composé selon l'invention possède un radical W qui représente un radical CR6R7 avec R6 et R7 représentant chacun un atome d'hydrogène. De préférence, le composé selon l'invention possède un radical Y qui représente un radical NR1 R2 avec R1 représentant un atome d'hydrogène et R2 représente un radical R10 R12 R11 dans lequel R8, R9, R10, R11 ou R12 est défini ci-dessus.
Selon une variante de l'invention certains composés de la formule générale (I) peuvent répondre à la formule générale suivante RS~N~R4 N R4.~ ~ N N N -n N R5 R3 R3 sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
R3 représente un atorne d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en CI à 06i soit R4 R5 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote;
soit R4 R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en C, à C6 ;
n est un nombre entier compris entre 1 et 4 inclus;
Y représente soit un radical NR1 R2 ou bien un radical OR1 ; R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en CC, à C6, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical benzodioxole ;
ou bien RI ou R2 représente indépendamment un radical R12 R11 dans lequel R8, R9, R10, R11 ou R12 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH, CN, NO2, OCF3, CF3, un radical aminoalkyl, un radical alcoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical phényle, un radical tétrazole, un radical NH-(C=0)-R3, un radical (-C=O)-R3, un radical û(CH2)P NR3-(C=O)-O-R3, un radical û(CH2)p NR3-R3 ou un radical carbocycle non aromatique ; avec p étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (Il) possède des radicaux R4 et R5 qui forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement qui forment un radical pyrrolidine.
De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (Il) possède un radical R3 qui représente un atome d'hydrogène. De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (II) est tel que n est un nombre entier égal à 2. De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (Il) possède un 15 radical Y qui représente un radical NR1R2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène. De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (Il) possède un radical Y qui représente un radical NR1R2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène et R1 représente un radical R10 R12 R11 20 De préférence, lorsque le composé selon l'invention de formule générale (II) possède des radicaux R8, R9, R10, R11 ou R12 alors ces radicaux R8, R9, R10, R11 ou R12 représentent indépendamment et préférentiellement soit un ou des atomes d'hydrogène, soit un ou des atomes d'halogène, soit un ou des radicaux CF3, NO2, ou encore un radical phényle.
En particulier, l'invention concerne un composé de formule générale (I) ou (II) choisi parmi les composés suivants : -3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ; 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione ; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-methoxycyclobut-3- ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl} amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl) amino] ethyl} amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione; -N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4, 5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; - 3-[(3, 5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrim idin-4-yl)amino]ethyl}am ino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; - tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yI]amino}benzyl)methylcarbamate; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[ (methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene.-1,2-dione; - tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -yl pyri m id i n-4-yl)am i no]ethyl}am ino)-3,4-dioxocyclobut-1 -en-1 -yl]amino}benzyl)carbamate; -3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl }amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene--1,2-dione; 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; - tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate; 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene•-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-•1,2-dione; -3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; ou un de leurs sels.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne un composé de formule générale (I) ou (II) choisi parmi les composés suivants : -3-[(4-chlorophenyl)arnino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-nitrophenyl)amino] cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ; ou un de ses sels. Enfin le composé préféré selon l'invention est le composé suivant ou un de ses sels : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione . La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus, des exemples et plus généralement dans l'ensemble du texte est la terminologie anglaise I U PAC.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Par halogène ou atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
Par carbocycle non aromatique on entend un système carbocyclique comprenant au moins un cycle saturé, comme par exemple un hexyle. Par hétérocycle, on entend un cycle ayant de 4 à 6 chaînons et comprenant soit un hétéroatome (O, NI ou S) comme par exemple un radical pyrrolidine, pipéridine, azétidine ou soit comprenant deux hétéroatomes, identiques ou différents choisis parmi les atomes O, N ou S, comme par exemple un radical morpholine. Par amino, on entend au sens de la présente invention un radical ùNH2. Par radical aminoalkyl, on entend au sens de la présente invention un radical ù(CH2)P NH2 ou ù(CH2)-NHR avec R étant un radical alkyle tel que précédemment défini et p étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus. Par aminométhyle on entend un radical ûCH2 ûNH2. Par alcoxy, on entend au sens de la présente invention un radical ûOûR avec R étant un radical alkyle tel que précédemment défini. Par méthoxy, on entend un radical 5 ûOûCH3. Par ailleurs, certains des composés de formule générale (I) ou (Il) peuvent se présenter sous la forme d'énantiomères. La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "R, S". Dans un souci de simplicité, lorsque aucune configuration spécifique 10 n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés. La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) ou (II) telle que définie ci-dessus ou son sel, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active. 15 La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) ou (Il) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé 20 de formule générale (II) ou (II) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (II) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament 25 destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets 30 de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (II) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers.
Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (Il) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (Il) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (Il) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir les cancers. Encore plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (Il) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes. Le composé de formule générale (I) ou (II) ou son sel utilisé selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou (II) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de mêrne que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un composé de formule générale (I) ou (II) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc. La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace". A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon 15 l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLES : Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessous. 20 1) Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) : R4 R4 z\ /Nz' R5 NYNrN•R5 N R5R4NH N z•• (III) z" (II') (IV) schéma A z, z' et z" représentent un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite par Bundy et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 en faisant réagir par exemple le composé (Il') avec le composé amine de formule générale (III) dans lequel R4 et R5 ont été définis précédemment, à une température comprise entre -5 C et 5 C (de préférence 0 C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Dans le cas particulier où R4 et R5 représentent tous les deux un radical methyl et dans le cas particulier où R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et un radical éthyl, les conditions de préparation des dérivés de formule (IV) sont telles que décrites par Atri et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629. La réaction s'effectue à une température comprise entre 30 C et 50 C (de préférence 40 C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol. 2) Préparation de l'intermédiaire de formule (VI) : LLN,R5 R4,N..R5 R N R4.N NZ" 1 R5 (IV) (VI) schéma B Comme décrit dans le schéma B ci-dessus, les composés de formule générale (VI) dans laquelle R4, R5, W, n et q sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 150 C et 250 C (de préférence 190 C) ou par traitement aux micro-ondes, le composé de formule (IV) avec un large excès clu composé diamine (V). 3) Préparation du composé de formule (la) : H2N n W q NH2 nW q NH2 (V) R4,N,R5
N R4,N~N~N R5 H q NH2 (VII) R5,N,R4 R3 N/ R4., NNN 1 1 R5 H o,R3 n`W n R3 (VI) (la) schéma C Les dérivés de formule générale (la) dans laquelle R4, R5, R 3, W, n, et m sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma C en faisant réagir le composé (VI) intermédiaire avec le composé dialkoxycyclobut-3-ene-1,2-dione de formule générale (VII) à une température comprise entre 10 C et 30 C (de préférence 20 C) dans unsolvant polaire et inerte tel que par exemple le méthanol. 4) Préparation du composé de formule (lb) : Les composés de formule générale (lb) peuvent être préparés par deux voies de synthèse convergente : voie de synthèse I (la) (lb) schéma D Les dérivés de formule générale (lb) dans laquelle R1, R2, R4, R5, W, n et m sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma C en faisant réagir le composé (la) intermédiaire avec le composé amine de formule générale (VIII) à une température comprise entre 10 C et 30 C (de préférence 20 C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol. voie de synthèse II R4 R5~,R4 N R4.,NNN n w m NHZ 1 1 H RS
,R4 NR R R4~ N N N R3 1=~ 1 2 5 H
n-w (VIII) iHNR1R2 R3 0o R3 o (VII) schéma E Comme décrit dans le schéma E ci-dessus, les composés de formule générale (lb) dans laquelle R1,R2 , R4, R5, W, n et q sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus en chauffant dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température 5 comprise entre 50 C et 70 C (de préférence 60 C), le dérivé aminoalkoxycyclobut-3-ene-1,2-dione de formule générale (IX) avec le dérivé intermédiaire de formule générale (VI). Le dérivé cyclique à quatre chaînons de formule (IX) peut être obtenu en faisant réagir le dérivé amine de formule générale (VIII) et le composé dialkoxycyclobut-3-ene-1,2-dione en chauffant au reflux d'un solvant polaire comme par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 70 C et 90 C (de préférence 80 C). Partie expérimentale Suivant les définitions précédentes des groupes variables R1, R2, R3, R4, R5, n, m, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Exemple 1 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 1-1) 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine On ajoute le composé 2,4,6-trichloropyrimidine (30 g, 164 mmol) dans une solution contenant de la pyrrolidine (44 ml, 524 mmol) dans 60 ml de tétrahydrofurane à la température de 0 C. On agite pendant 2 heures à cette température puis on agite pendant 12 heures à 23 C. On ajoute ensuite 15 ml de pyridine puis on laisse sous agitation, une demi-journée. On rajoute 60 ml d'eau puis on réalise une extraction avec 3x30 ml de dichlorométhane. On verse la phase organique ainsi obtenue dans de l'eau glacée puis on neutralise avec une solution saturée en bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est déposée sur une colonne de chromatographie de type Biotage contenant de la silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 0-100 à 5-95) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 66%. RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,84-1,87 (m, 8H) ; 3-3,39 (m, 8H) ; 5,74 (s, 1H) MH+ expérimental = 253,20 ; M théorique = 252,12 Point de fusion : 84-86 C 1-2) N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1, 2-15 diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe (1-1) (0,8 g, 3,2 mmol) et du N-méthyl éthylènediamine (3,3 ml, 26 mmol). Une fois la réaction 20 terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3x20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur verre fritté le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 69%. 25 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,61 (sé, 2H) ; 1,87-1,94 (m, 8H) ; 2,23-2,25 (m, 3H) ; 2,43-2,46 (m, 2H) ; 2,58•-2,61 (m, 2H) ; 2,76-2,79 (m, 2H) ; 3,28-3,30 (m, 2H) 3,42-3,54 (m, 8H) ; 4,75 (s, 1 H) ; 4,80-4,85 (m , 1H) MH+ expérimental = 334,35 ; M théorique = 333,26 Point de fusion : 67-69 C 30 1-3) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,78 g, 5,5 mmol) et du 4-chloroaniline (0,23 g, 1,8 mmol) dans 10 ml de méthanol est agité à 65 C pendant 2 heures. On filtre sur verre fritté le solide ainsi formé et on lave à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre jaune pâle.
Le rendement de la réaction est de 70%. Le composé 1-3 ainsi obtenu va permettre de réaliser le composé final 1-4 ci-dessous en faisant réagir le composé 1-2 ci-dessus avec ledit composé 1-3. RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 4,37 (s, 3H) ; 7,37-7,42 (m, 4H) ; 10,81 (sé, 1H) MH+ expérimental = 238,04 ; M théorique = 237,02 1-4) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1, 2-diamine telle que préparée au paragraphe (1-2) (0,089 g, 0,32 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1-3) (0,094 g, 0,32 mmol) dans 7 ml de dichlorométhane est agité à 23 C pendant 16 heures. On filtre sur verre fritté le solide ainsi formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige rosé. Le rendement de la réaction est de 64%. RMN-1H (8 ppm,CDCI3) : 1,85-1,93 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,63-2,69 (m, 4H) ; 2,8-3,0 (m, 2H) ; 3,17 (sé, 2H) ; 3,42-3,49 (m, 8H) ; 3,86 (sé, 2H) ; 4, 69 (s, 1H) ; 5,53 (sé, 1 H) ; 7,19-7,38 (m, 4H) ; MH+ expérimental = 539,17 ; M théorique = 538,26 Point de fusion : 144-146 C Exemple 2 : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 2-1) N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190 C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes, le composé 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine tel que préparé au paragraphe (1-1) (0,4 g, 1,58 mmol) et de l'éthylènediamine (1,5 ml, 20 mmol). Une fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on réalise une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave avec 3x20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur verre fritté le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 70%. RMN-1H (8 ppm, CDCI3) : 1,87-1,94 (m, 8H) ; 2,80-2,90 (m, 2H) ; 3,40-3,60 (m, 12H) 4,60-4,65 (sé, 1 H) ; 4,80 (s, 1H) MH+ expérimental = 277,30 ; M théorique = 276,38 2-2) 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}ami no)cyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine telle que préparée au paragraphe (2-1) (0,095 g, 0,34 mmol) et du 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,082 g, 0, 34 mmol) tel que préparé au paragraphe (1-3) dans 8 ml d'éthanol est agité à 23 C pendant 16 heures.
On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 35%. RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,67 (sé, 1 H) ; 9,74 (sé, 1H) MH+ expérimental = 482,19 ; M théorique = 481,20 Point de fusion : 251-253 C Les composés 3, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 et 36 ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 2. Exemple 3 : 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)arnino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione RMN-1H (8 ppm, DM:SO) : 1,76-1,81 (m, 8H) ; 3,25-3,46 (m, 10H) ; 3,63-3,77 (m, 2H) ; 4,77 (s, 1H) ; 6,27 (sé, 1H) ; 7,53-7,70 (m, 3H) ; 7,98 (s, 1 H) ; 9,98 (sé, 1H) MH+ expérimental = 550,25 ; M théorique = 549,19 Point de fusion : 216-218 C Exemple 11 : 3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (3 ppm, DMSO) : 1,78-1,82 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,74-3,75 (m, 2H) ; 4,80 (s, 1H) ; 6,26 (sé, 1H) ; 7,32-7,64 (m, 10H) ; 9,74 (sé, 1H) MH+ expérimental = 524,41 ; M théorique = 523,27 Exemple 12 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tétrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,59 (m, 8H) ; 3,08-3,24 (m, 11H) ; 3,52-3,54 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,39-7,359 (m, 5H) ; 9,74 (sé, 1H) MH+ expérimental = 516,37 ; M théorique = 515,25 Exemple 13 : N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 2,01 (s, 3H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,72- 3,73 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,30-7,53 (m, 5H) ; 9,50 (sé, 1H) ; 9, 86 (s, 1H) MH+ expérimental = 505,40 ; M théorique = 504,26 Point de fusion : 263-265 C Exemple 14 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4, 5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (6 ppm, CDCI3) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 2-3 (mé, 2H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,50 (sé, 9H) ; 3,72-3,74 (rn, 2H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1H) ; 7,34-7,38 (m, 3H) MH+ expérimental = 538,28 ; M théorique = 537,27 Point de fusion : 154-156 C 21 Exemple 15 : 3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,78 (m, 8H) ; 3,20-3,34 (m, 10H) ; 3,67 (m, 2H) ; 4,72 (s, 1 H) ; 6,18 (sé, 1H) ; 6,73-7,09 (m, 3H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,83 (sé, 1H) MH+ expérimental = 484,34 ; M théorique = 483,22 Point de fusion : 192-194 C Exemple 16 : 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,83 (m, 8H) ; 3,24-3,34 (m, 10H) ; 3,69-3,71 (m, 2H) ; 4,78 (sé, 1 H) ; 6,26 (sé, 1 H) ; 7,00-7,55 (m, 4H) ; 8,37 (sé, 1 H) ; 9,24 (sé, 1H) MH+ expérimental = 482,34 ; M théorique = 481,20 Point de fusion : 179-181 C Exemple 17 : 3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,77-1,82 (m, 8H) ; 3,26-3,44 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,77 (s, 1 H) ; 6,24 (sé, 1H) ; 7,02-7,69 (m, 5H) ; 9,74 (sé, 1H) MH+ expérimental = 482,34 ; M théorique = 481,20 Point de fusion : 209-211 C Exemple 18 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm, CDCI3) :1, 5 (sé, 3H) ; 1,74-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,70 (s, 1 H) ; 6,66 (m, 2H) ; 6,80-6,90 (m, 2H) MH+ expérimental = 478,23 ; M théorique = 477,25 Point de fusion : 235-237 C Exemple 19 : 3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}ami no)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,88-1,97 (m, 8H) ; 3,23-3,50 (m, 13H) ; 3,81-3,82 (m, 2H) ; 4,94 (s, 1 H) ; 6,52 (sé, 1H) ; 7,56-7,58 (m, 2H) ; 7,97-8,01 (m, 3H) ; 10,19 (sé, 1H) MH+ expérimental = 490,13 ; M théorique = 489,25 Point de fusion : 186-188 C Exemple 20 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,78 (m, 8H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,68 (s, 5H) ; 4,73 (s, 1 H) ; 6,20-7,63 (m, 6H) ; 9,57 (sé, 1H) MH+ expérimental = 478,20 ; M théorique = 477,25 Point de fusion : 205-207 C Exemple 21 : tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate RMN-1H (8 ppm, CDCI3) : 1,38 (s, 9H) ; 1,73-1,85 (m, 8H) ; 2,0-2,2 (mé, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 3,32-3,34 (m, 8H) ; 3,47 (m, 2H) ; 3,81 (m, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 4,70 (s, 1 H) ; 7,05-7,20 (m, 4H) MH+ expérimental = 591,26 ; M théorique = 590,33 Exemple 22 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[ (methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione hydrochloride RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,77-1,93 (m, 8H) ; 2,51 (s, 3H) ; 3,38-3,48 (m, 10H) ; 3,72 (sé, 2H) ; 4,02 (s, 2H) 5,23 (s, 1 H) ; 7,30-7,55 (m, 5H) ; 8,83 (m, 2 H) ; 11,94 (sé, 1H) MH+ expérimental = 491,31 ; M théorique = 490,28 Point de fusion : >260 C Exemple 23 : 3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm, CDCI3) : 1,17-1,29 (m, 8H) ; 1,68-1,83 (m, 13H) ; 2,30 (m, 1H) ; 3,31-3,46 (m, 10H) ; 3,82 (s, 2H) ; 4,69 (s, 1 H) ; 7,00-7,19 (m, 4H) MH+ expérimental = 530,29 ; M théorique = 529,32 Point de fusion : 218-220 C Exemple 24: 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-propylphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm,CDCI3) : 0, 85 (t, 3H) ; 1,47-1,53 (m, 2H) ; 1,73-1,85 (m, 11 H) ; 2,42 (t, 2H) ; 3,31-3,48 (m, 10H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,69 (s, 1H) ; 6,94-6,98 (m, 4H) ; MH+ expérimental = 490,27 ; M théorique = 489,29 Exemple 25 : tert-bul:yl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,32 (s, 9H) ; 1,71-1,79 (m, 8H) ; 3,21-3,36 (m, 10H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,99 (m, 2H) ; 4,2 (m, 1H) ; 4,73 (s, 1H) ; 6,20 (sé, 1H) ; 7,09-7,26 (m, 4H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,60 (sé, 1H) MH+ expérimental = 577,25 ; M théorique = 576,32 Point de fusion : 176-180 C Exemple 26 : 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,77-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,40 (m, 10H) ; 3,71 (m, 2H) ; 4,78 (s, 1H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,25 (m, 1H) ; 6,67-7,20 (m, 3H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,60 (sé, 1H) MH+ expérimental = 492,22 ; M théorique = 491,23 Point de fusion : 180-190 C Exemple 27 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-hydroxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,46 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) 4,78 (s, 1H) ; 6,25 (m, 1H) ; 6,68-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,18 (m, 2H) ; 7,70 (sé, 1 H) ; 9,60 (sé, 2H) MH+ expérimental = 464,22 ; M théorique = 463,23 5 Point de fusion : >260 C Exemple 28 : 3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione hydrochlorhide RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,73-1,87 (m, 8H) ; 3,27-3,46 (m, 8H) ; 3,64-3,67 (m, 2H) 3,86-3,90 (m, 2H) ; 5,717 (s, 1H) ; 6,25 (m, 1H) ; 7,35-7,49 (m, 4H) ; 8,20 (sé, 3H) ; 8,98 10 (sé, 1 H) ; 11,01-11,15 (m, 2H) MH+ expérimental = 477,21 ; M théorique = 476,26 Point de fusion : 224-226 C Exemple 29 : tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]ami no}phenyl)ethyl]carbamate 15 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,31 (s, 9H) ; 1,73-1,78 (m, 8H) ; 2,55-2,59 (m, 2H) ; 3,02-3,05 (m, 2H) ; 3,21-3,34 (m, 10H) ; 3,67-3,69 (m, 2H) ; 4,74 (s, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 6,77 (sé, 1 H) ; 7,06 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,7 (sé, 1 H) MH+ expérimental = 591,22 ; M théorique = 590,33 Point de fusion : 216-218 C 20 Exemple 30: 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amirio]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione hydrochloride RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,72-1,86 (m, 8H) ; 2,74-2, 78 (m, 2H) ; 2,91-2,95 (m, 2H) 3,35-3,40 (m, 11H) ; 3,63-3,66 (m, 2H) ; 5,19 (s, 1H) ; 7,13-7,15 (m, 2H) ; 7,40-7,45 (m, 2H) ; 7,88 (sé, 3H) ; 8,80 (sé, 1 H) ; 10,8 (m, 2H) 25 MH+ expérimental = 491,22 ; M théorique = 490,28 Point de fusion : 250-252 C Exemple 31 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-fluorophenyl)amino]c:yclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,26-3,40 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ; 4,81 (sé, 1 H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,13-7,40 (m, 4H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,80 (sé, 1H) MH+ expérimental = 466,21 ; M théorique = 465,23 Point de fusion : 241-243 C Exemple 32 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4(trifluoromethyl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,77-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,41 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ; 4,79 (s, 1H) ; 6,25 (sé, 1 H) ; 7,53-7,83 (m, 5H) ; 9,94 (sé, 1H) MH+ expérimental = 516,20 ; M théorique = 515,23 Point de fusion : >250 C Exemple 33 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-cyanophenyl)amino]c:yclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ; 4,80 (s, 1 H) ; 6,29 (sé, 1 H) ; 7,52-7,91 (m, 5H) ; 10,01 (sé, 1H) MH+ expérimental = 473,21 ; M théorique = 472,23 Point de fusion : >250 C Exemple 34 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-nitrophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,83-1,89 (m, 8H) ; 3,33-3,49 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,85 (s, 1 H) ; 6,34 (sé, 1 H) ; 7,59-8,26 (m, 5H) ; 10,40 (sé, 1H) MH+ expérimental = 493,22 ; M théorique = 492,22 Exemple 35 : 3-anilino-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,77-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,42 (m, 10H) ; 3,72-3,74 (m, 2H) ; 4,79 (s, 1 H) ; 6,26 (sé, 1H) ; 6,98-7,41 (m, 5H) ; 7,80 (sé, 1 H) ; 9,80 (sé, 1H) MH+ expérimental = 448,20 ; M théorique = 447,24 Exemple 36 : 3-[(4-ch loro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (b ppm, DMSO) : 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,27-3,44 (m, 10H) ; 3,71-3,73 (m, 2H) ; 4,80 (s, 1 H) ; 6,29 (sé, 1 H) ; 7,52-7,91 (m, 4H) ; 10,00 (sé, 1H) MH+ expérimental = 500,14 ; M théorique = 499,19 Exemple 5 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione 5-1) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (exemple 4) Un mélange contenant de la N-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)ethane-1,2-diamine telle que préparée au paragraphe (2-1) (0,46 g, 1,16 mmol) et du 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (0,5 g, 3,52 mmol) dans 7 ml de méthanol est agité à 23 C pendant 3 heures. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant : dichloromethane-methanol-amoniaque : 96-3-1) et on obtient un solide sous forme d'une poudre orange. On triture cette poudre dans un minimum d'éther puis on filtre sur fritté.
On lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur marron clair. Le rendement de la réaction est de 53%. RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,64-1,68 (m, 8H) ; 3,40-3,60 (m, 10H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,32-4,77 (m, 5H) ; 8,20 (m, 1H) MH+ expérimental = 387,35 ; M théorique = 386,21 Point de fusion : 116-118 C 5-2) 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione Un mélange contenant de la 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione telle que préparée au paragraphe (5-1) (0,1 g, 0,26 mmol) et de la pipéridine (0,022 g, 0,26 mmol) dans 5 ml d'éthanol est agité à 23 C pendant 3 heures. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre de couleur beige. Le rendement de la réaction est de 70%. RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,54-1,62 (m, 6H) ; 1,90-1,94 (m, 8H) ; 3,39-3,50 (m, 12H) ; 3,68-3,71 (m, 2H) ; 3,90-3,94 (m, 2H) ; 4,52 (sé, 1H) ; 4,76 (s, 1 H) ; 6,83 (sé, 1H) MH+ expérimental = 440,39 ; M théorique = 439,27 Point de fusion : >2500C Les composés 6, 7, et 8 ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 5. Exemple 6 : 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} ami no)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-'H (8 ppm, CDC003) : 0,86-0,89 (m, 3H) ; 1,20-1,27 (m, 4H) ; 1,93 (m, 8H) ; 3,40-3,54 (m, 12H) ; 3,81-3,83 (m, 2H) ; 4,30 (sé, 1H) ; 4,78 (s, 1 H) ; 5,50 (sé, 1H) ; 7,00 (sé, 1H) MH+ expérimental = 428,36 ; M théorique = 427,27 Point de fusion : 246-248 C Exemple 7 : 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, CDCI3) : 1,91-1,94 (m, 8H) ; 3,39-3,93 (m, 20H) ; 4,50 (sé, 1H) ; 4,77 (s, 1 H) ; 7,30 (sé, 1H) MH+ expérimental = 442,36 ; M théorique = 441,25 Point de fusion : 242-244 C Exemple 8 : 3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,57 (m, 8H) ; 1,81-1,94 (m, 4H) ; 3,40-3,50 (m, 12H) ; 4,58 (sé, 1 H) ; 4,74 (s, 1 H) ; 7 , 1 1 (m, 1 H) ; 7,30 (sé, 5H) MH+ expérimental = 496,26 ; M théorique = 495,21 Point de fusion : 246-248 C Exemple 10 : 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione 10-1) 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1, 2-dione (exemple 9) Ce composé est préparé selon une méthode analogue à l'exemple 5-1 décrit précedemment. On obtient un solide sous forme de poudre jaune pâle. Le rendement de la réaction est de 33%.
RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,81-1,85 (m, 8H) ; 2,12-2,20 (m, 4H) ; 2,53-2,59 (m, 4H) ; 3 , 1 1 (m, 2H) ; 3,34-3,61 (m, 10H) ; 4,26-4,34 (m, 3H) ; 4,60 (s, 1 H) ; 5,33 (sé, 1H) MH+ expérimental = 444,37 ; M théorique = 443,26 Point de fusion : 132-134 C 10-2) 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1, 2-dione De l'acide chlorhydrique de concentration 1 N (2.8 ml) est ajouté à 23 C sur le composé 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione tel que préparé au paragraphe (9-1) (0,206 g, 0,46 mmol) dans 12 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est chauffé à 65 C pendant 5 heures. Après évaporation à l'évaporateur rotatif du solvant du milieu réactionnel, on reprend l'huile résiduelle dans de l'éther. On évapore à nouveau et cette opération est répétée deux Foix. On filtre sur fritté le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme de gomme de couleur vert foncé. MH+ expérimental = 430,33 ; M théorique = 429,25 Etude pharmacologique des composés selon l'invention : Protocoles des tests i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25C purifiée : L'activité phosphatase de la protéine MBP-Cdc25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en 3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante Cdc25. La préparation de la protéine de fusion MBP-Cdc25C est décrite dans la demande de brevet PCT WO 01/44467.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 pI. La protéine MBP-Cdc25C, (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris- HCI pH 7,4 ; 250 mM NaCl ; 1 mM EDTA ; 1 mM de dithiothréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 pM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCI pH 8,2 ; 50 mM NaCl ; 1 mM DTT ; 20% glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 pM. La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 pM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100% (Sigma #M2629). Après 4 heures à 30 C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50% la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire. ii) Caractérisation de l'activité anti-proliférative : A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 pl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/I streptomycine (Gibco-Bri, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour O. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 pM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice Cl50. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10-2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final. Résultats des tests : a) Les composés des exemples suivants présentent sur l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25-C purifiée une Cl50 inférieure ou égale à : - 1000 nM : exemples :2, 6, 8, 15, 16, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36 ; - 5000 nM : exemples 1, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 20, 22, 23, 28, 30 ; - 10 000 nM : exemples 3, 27 . b) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2 une Cl50 inférieure ou égale à : - 2000 nM : exemples : 2, 11, 15, 32, 34, 36; - 10 000 nM : exemples : 1, 3, 8, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 31, 33, 35 . c) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145 une Cl50 inférieure ou égale à : - 2000 nM : exemple : 2 ; - 5000 nM : exemples : 3, 11, 15, 17, 24, 32, 34, 36; - 10 000 nM : exemples : 1, 8, 18, 20, 21, 23, 25, 26, 29, 31, 33.

Claims (16)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) R5.ä ,R4 N R4, N N N 1 R5 R3 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle : W représente indépendamment NR6 ou CR6R' étant entendu que R6 et R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en C, à C6 ; soit R4 R5 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; soit R4 R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en C, à C6 ; n ou m est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus; Y représente soit un radical NR1R2 ou bien un radical OR1 ; R1 et R2 représentent indépendamment soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un radical benzodioxole ; ou bien R1 ou R2 représente indépendamment un radical nwRW9 R10 R12 R11 dans lequel R8, R9, R10, R11 ou R12 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH, CN, NO2, OCF3, CF3, un radical aminoalkyl, un radical alcoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical phényle, un radical tétrazole, un radical NH-(C=O)-R3, un radical (-C=O)-R3, un radical ù(CH2)p NR3-(C=O)-O-R3, un radical ù(CH2)p NR3-R3, ou un radical carbocycle non aromatique ; avec p étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement forment un radical pyrrolidine.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que n ou m est un nombre entier égal à 1 ou à 2.
5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le radical Y représente un radical NR1 R2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène.
6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que W représente un radical CR6R' avec R6 et R' représentant chacun un atome d'hydrogène.
7. Composé caractérisé en ce que ledit composé est de formule générale suivante R5~N,R4 N R4, N N N N R5 R3 R3 sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle : R3 représente un atorne d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en C, à C6; soit R4 R5 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; soit R4 R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyl linéaire ou ramifié en C, à C6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 4 inclus; Y représente soit un radical NR1 R2 ou bien un radical OR1 ; RI et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical benzodioxole ; ou bien R1 ou R2 représente indépendamment un radical R10 R12 R11 dans lequel R8, R9, R10, R11 ou R12 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un atorne d'halogène, un radical OH, CN, NO2, OCF3, CF3, un radical aminoalkyl, un radical alcoxy, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C, à C6, un radical phényle, un radical tétrazole, un radical NH-(C=O)-R3, un radical (-C=O)-R3, un radical-(CH2)p-NR3-(C=O)-O-R3, un radical û(CH2)P NR3-R3 ou un radical carbocycle non aromatique ; avec p étant un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ; ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le radical Y représente un radical NR1 R2 avec R2 représentant un atome d'hydrogène et R1 représente un radical R10 R12 R11
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants : 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl}arnino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ; 3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-15 yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione ; 3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]am ino}-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione; 20 -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino) -4-piperidin-1-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-(butylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione;-3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino) -4-morpholin-4-ylcyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(4-chlorobenzyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1 ,2-dione; 3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl} amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl) amino] ethyl} amino)-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[3-(1 H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione; -N-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)acetamide; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[(3,4, 5-trimethoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-[(2-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(3-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-methoxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(4-acetylphenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (3-methoxyphenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione;- tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)methylcarbamate; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-({4-[ (methylamino)methyl]phenyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-[(4-cyclohexylphenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI) amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-propylphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; - tert-butyl (4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}benzyl)carbamate; 3-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl }amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-hydroxyphenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-{[4-(aminomethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; - tert-butyl [2-(4-{[2-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl]amino}phenyl)ethyl]carbamate; 3-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-fluorophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut. 3-ene-1,2-dione; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-cyanophenyl)amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-nitrophenyl) amino]cyclobut-3-ene-1,2-dione;3-anilino-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; -3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)cyclobut-3-ene-1, 2-dione; ou un de leurs sels.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants : -3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-(biphenyl-4-ylamino)-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-[(3,5-difluorophenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl} amino)cyclobut-3-ene--1,2-dione ; 3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-{[4(trifluoromethyl) phenyl]amino}cyclobut-3-ene-1,2-dione ; -3-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}amino)-4-[ (4-nitrophenyl)amino] cyclobut-3-ene-1,2-dione ; 3-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-4-({2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} amino;cyclobut-3-ene-1,2-dione ; ou un de ses sels.
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que ledit composé est le composé suivant ou un de ses sels : -3-[(4-chlorophenyl)amino]-4-({2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl}amino) cyclobut-.3-ene-1,2-dione .
12. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) ou (II) selon l'une des revendications 1 à 11 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13.A titre de médicament, un composé de formule générale (I) ou (Il) selon l'une des revendications 1 à 11 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
14. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (II) selon l'une des revendications 1 à 11 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
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