FR2945530A1 - Derives de tri-amino-pyridine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25 - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de triamino-pyrimidine de formule (I) dans laquelle R1, R2, W, R3, R4a, R5a, R5a, R5b, n et q sont des variables. Ces produits ont une activité inhibitrice de phosphatases Cdc25. L'invention concerne également un procédé de synthèse de ces composés ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces produits et leur utilisation comme médicament.

Description

DERIVES DE TRI-AMINO-PYRIMIDINE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHATASE CDC25 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de triamino-pyrimidine. Ces produits ont une activité inhibitrice de phosphatases Cdc25. L'invention concerne également un procédé de synthèse de ces composés ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces produits et leur utilisation comme médicament. Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assuré par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases. La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. Gell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Miki qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biol. Gell (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telles que Cdc25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576). Les phosphatases sont classifiées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires. En ce qui concerne les phosphatases Cdc25 humaines, 3 gènes (Cdc25-A, Cdc25-B et Cdc25-C) codent pour les protéines Cdc25. De plus, des variants issus de splicing alternatif du gène Cdc25B ont été identifiés : il s'agit de Cdc25B1, Cdc25B2 et Cdc25B3 (Baldin et coll., Oncogene (1997), 14 , 2485-2495).

Le rôle des phosphatases Cdc25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux connu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ; Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.

La surexpression des différentes formes de Cdc25 est maintenant rapportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines, par exemple : - Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984. AACR meeting San Francisco, 2000) ; - Lymphomes : cf. Hernandez et coll., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ; - Cancers du cou et de la tête : cf Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57. 2366-2368 ; - Cancers du pancréas : cf. Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81. Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de Cdc25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de Cdc25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings of AACR. Abstract 3571, San Francisco, 2000). Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases Cdc25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux. Les phosphatases Cdc25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives (cf. Zhou et coll., Cell Mol. Lifé Sci. (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90 ; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies. Un autre problème auquel s'adresse l'invention est la recherche de médicaments destinés à prévenir ou traiter le rejet de greffes d'organes ou encore à traiter des maladies auto-immunes. Dans ces désordres et/ou maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes/macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hématopoïétiques qui initient et maintiennent l'inflammation. Les dérivés de triamino-pyrimidine tels que définis ci-après sont de nouveaux inhibiteurs de phosphatases Cdc25. Ils sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement et / ou la prévention des maladies ou désordres suivants : • l'inhibition de la prolifération tumorale, seule ou en combinaison avec d'autres traitements ; • les cancers ; • l'inhibition de la prolifération des cellules normales, seule ou en combinaison avec d'autres traitements ; • les maladies neurodégénératives ; • la prévention de l'alopécie spontanée ; • la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ; • la prévention de l'alopécie radio-induite ; • la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ; • la prévention de la méiose et / ou la fécondation ; • la prévention de la maturation des ovocytes ; • toutes les maladies et/ou tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies prolifératives tumorales, les maladies parasitaires (prolifération de protozoaires), infections virales, maladies neurodégénératives, myopathies ; et / ou • toutes les maladies et/ou tous les désordres correspondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dérivés.

Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases Cdc25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber ou prévenir la prolifération des microorganismes, notamment des levures. L'un des avantages de ces composés consiste en leur faible toxicité sur les cellules saines. Ainsi, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) R4b~ R5b sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle : RI représente l'un des radicaux suivants aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle. amino. alkylamino, dialkylamino, aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle. aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino, ù hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : R4b R5b N N R4a N N R5a un radical de formule ùCOR8; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo.

alkoxy, cyano. alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle. aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ; W représente ùNR6ù, ùCR6R7ù, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle : n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle. aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou

différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle,

dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino. ù hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, étant entendu que R2 ne représente un radical hétéroaryle que si RI représente lui aussi ce même radical hétéroaryle. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 18 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle. éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, ou hexyle. Par alkylamino ou dialkylamino, on entend au sens de la présente invention un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyle tel que défini précédemment. Par aminosulfonyle, alkylaminosulfonyle ou dialkylaminosulfonyle, on entend un radical sulfonyle (-SO2-) substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino tels que définis précédemment. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents comme par exemple le trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle. Le radical alkyle des groupements alkoxy et alkoxycarbonyle est tel que défini 25 précédemment.

Par hétérocycloalkyle au sens de la présente invention, on entend un cycle ayant de 3 à 6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O. N et S comme par exemple un radical azéridinyl, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, ou morpholinyle.

Par aryle, on entend un système carbocyclique insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, et de préférence un radical choisi parmi phényle, naphtyle et fluorényle. Par arylalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical aryle tel que défini précedemment comme par exemple le radical benzyle ou le radical phénéthyle.

Par hétéroaryle au sens de la présente invention, on entend un cycle insaturé aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O et S tels que furyle, thiènyle, purinyle, benzothiazolyle, isoxazolyle, benzothiadiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle ou quinoxalyle et de préférence, le radical hétéroaryle représente un radical pyridinyle, pyrimidinyle, purinyle, ou benzothiazolyle.

Par hétéroarylalkyle, on entend un radical alkyle substitué par un hétéroaryle tel que défini ci-dessus comme par exemple le radical furylméthyle. Par hétéroarylthioalkyle, on entend au sens de la présente invention un radical hétéroaryl-S-alkyle- dans lequel les radicaux hétéroaryle et alkyle sont tels que définis précédemment comme par exemple le radical pyrimidinylthiométhyle.

Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate ; de préférence, le chlorhydrate. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés. Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel RI ne représente pas un radical -COR8.

Préférentiellement également, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel RI représente un radical -COR8. De manière préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle.

Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel W représente -NR6-. Préférentiellement également. l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel W représente -CR6R7-. De manière plus préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel, RI représente l'un des radicaux suivants aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, û hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : R4b ,R5b N N R4a N N R5a un radical de formule ùCORS ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo,

alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ; W représente ùNR6ù, ùCR6R7 R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, 9 un radical de formule ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci- dessus dans lequel. Rl représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano. alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle. aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle. amino, alkylamino. dialkylamino, hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy. cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule R4b,, ,,R5b N un radical de formule ûCOR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ; W représente ûNR6û, ûCR6R7 R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; 10 n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. De manière plus préférentielle encore, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel, Rl représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : R4b ,R5b N N R4a~ n N R5a un radical de formule ùCOR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ; W représente ùNR6ù, ùCR6R7ù ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a et R5a, et Rob et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino. alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. De manière très préférentielle, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel, RI représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, un radical de formule : R4b. R5b N N R4a~ N R5a un radical de formule ûCOR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ; W représente ûNR6û, ûCR6R7 R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont 20 pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis 5 parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Très préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel. R1 représente l'un des radicaux suivants 15 aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, nitro, hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, aralkyle, un radical de formule : R4b~ R5b N N R4a ''N N 20 R5a un radical de formule ûCOR8 10 R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hétéroaryle ; W représente ûNR6û, ûCR6R7û ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont 5 pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R4a et RSa, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle R8 représente l'un des radicaux suivants : 10 aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfony le, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, 15 un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Encore plus préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus dans lequel l'une ou plusieurs des propositions suivantes est satisfaite : 20 le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine, le terme aryle représente le radical phényle, le terme aralkyle représente le radical benzyle, le terme hétéroaryle représente un radical pyridinyle, pyrimidinyle, purinyle, ou benzothiazolyle, et û le groupement hétéroarylthioalkyle est le groupement pyrimidinylthiométhyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De manière particulière, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) choisi parmi l'un des composés suivants : N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2- (pyrimidin-2-ylamino)ethyl]ethane-l2-diamine ; N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methyl-N',N'-dipyridin-2-ylethane-1, 2-diamine N'-(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]ethane- 1,2-diamine ; N'-(4-tert-butylphenyl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl}-N-methylethane-1,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-[(4-nitrophenyl) amino]ethyl}ethane-1,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2- (7H-purin-6-ylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-(2- { [4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)ethane-1,2-diamine ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-2- (pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide ; N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-2- (pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide ; N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-[ (5-nitropyrimidin-2-yl)amino]ethyl}ethane-1,2-diamine N'-(6-chloropyrimidin-4-yl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane- 1,2-diamine ; N-{2-[ {2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-4-nitrobenzamide ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-3-(tri fluoromethyl)benzamide ; N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide ; N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl } hexadecanamide : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl } -4-octylbenzamide N- 2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-3- fluoro-4-nitrobenzamide : N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl } -4-nitro-3 -(trifluoromethyl )benzamide ; N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-4-fluoro-3-nitrobenzamide : Methyl4-({2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl )aminolethyl } carbamoyl)-2-nitrobenzoate ; 4-butoxy-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl) amino]ethylbenzamide ; N-i2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}- 5,5.8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide ; N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-2,3,4,5,6-pentafluorobenzamide : 4-(dipropylsulfamoyl)-N-{2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl )amino]ethyl}benzamide ; 4-cyano-N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} (methyl)amino]ethyl}benzamide ; N'-1,3-benzothiazol-2-yl-N- 2-[(2,6-dipyrrolidin- l -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } -N-methylethane-1,2-diamine : N,N'-bis(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)pentane-1 ,5-diamine ; N'-(2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-{2-[(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1,2-diamine ; N'-(9-benzyl-9H-purin-6-yl)-N- 2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } -N- methylethane-1,2-diamine :

N'-(7-benzyl-7H-purin-6-yl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl } -N-methylethane-1,2-diamine : N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-[ (9-methyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl}ethane-1,2-diamine ; N6-{2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl} -7H-purine-2,6-diamine ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon la nature des variables R1, R2, W, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, n et q, les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent correspondre aux composés de formules (Ia), (Ib) (Ie) ou (Id) et ils peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-dessous. Les réactifs utilisés dont la synthèse n"est pas décrite ci-dessous sont soit disponibles dans le commerce, soit synthétisés à partir de ces derniers selon des techniques connues de l'homme de l'art.

La synthèse passe par un intermédiaire clef de formule générale (IV),

R4a R5b 1 1 NNN R5a z" qui peut être synthétisé de deux façons selon la nature des groupements R4a, R5a, R4b, R5b : a) Lorsque les groupements ùNR4aR5a et -NR4bR5b, sont différents, les amines HNR4aR5a et HNR4bR5b réagissent successivement pour obtenir le composé de formule R4b Nom/20

19 générale (IV) selon le schéma réactionnel Al suivant, dans lequel Z, Z' et Z" représentent un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore. R5b R4a R5b i I I R5bR4bNH z~N I N R4b R5aR4aNH R5aNN NR4b N z" schéma Al Ainsi, les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés en deux étapes de synthèse en faisant réagir par exemple le composé (II) avec le composé amine de formule générale R5bR4bNH dans lequel R4b et R5b ont été définis précédemment, à une température comprise entre -5°C et 5°C (de préférence 0°C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Le composé (III) ainsi obtenu réagit avec le composé amine de formule générale R5aR4aNH dans lequel R4a et R5a ont été définis précédemment, à une température comprise entre 50°C et 70°C (de préférence 65°C) dans un solvant polaire et inerte tel que le tetrahydrofurane. b) Lorsque le groupement ûNR4aR5a est identique au groupement -NR4bR5b, la même amine HNR4aR5a ou HNR4bR5b permet d'obtenir le composé de formule générale (IV)

selon le schéma réactionnel A2 suivant dans lequel z, z' et z" représentent un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore. R4a R5b z~N -z I I N) R5aR4aNH R5a,NNNR4b N z" ou

R5bR4bNH z"

(IV) schéma A2 Ainsi, les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite par Bundy et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 en faisant réagir par exemple le composé (II) avec le composé amine de formule générale R5aR4aNH ou R5bR4bNH dans lequel R4a, R5a, R4b et R5b ont été Nom/ z" définis précédemment, à une température comprise entre -5°C et 5°C (de préférence 0°C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane. Dans le cas particulier où R4a, R5a, R4b et R5b représentent tous les quatre un radical méthyle et dans le cas particulier où les groupements -NR4aR5a et NR4bR5b représentent un groupement éthylamino, les conditions de préparation des dérivés de formule (IV) sont telles que décrites par Atri et collaborateurs dans Journal of Medicinal Chemistry, 1984. 27, 1621-1629. La réaction s'effectue à une température comprise entre 30°C et 50°C (de préférence 40°C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol. Préparation des intermédiaires de formule générale (I int) dans laquelle R1 représente un hydrogène: R4a R5b R3N z" N R5a N N R4a R3 w q NH R2 (1 int) R5a R4b R5b R4b N .q NH R2 N H n W (V) schéma B Comme décrit dans le schéma B ci-dessus, les composés de formule générale (I int) dans laquelle R2. R3. R4a, R4b, R5a, R5b, W, n et q sont tels que définis précédemment et R1 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 150°C et 250°C (de préférence 190°C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) dans lequel z" représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, avec un large excès du composé diamine (V).

Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle RI représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (composé de formule générale (Ia)) : R5b R4b N N \\ R5a 1 N ~N N R4a R3 R1 ùZ' R5a R5b R4b N) N NN R4a R3 W q NH R2 q N7R1 R2 W (I int) (la) schéma C Comme décrit dans le schéma C ci-dessus, les composés de formule générale (Ia) dans laquelle R2. R3, R4a, R4b. R5a, R5b, W, n, et q sont tels que définis précédemment, et Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle peuvent être obtenus par exemple, en faisant réagir le composé de formule générale (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, sur le composé de formule (I int) en présence d'un piègeur d'acide minéral comme un composé amine tertiaire tel que la triéthylamine à une température comprise entre 20°C et 80°C dans un solvant tel que par exemple, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane ou l'éthanol selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ces mêmes composés de formule générale (Ia) peuvent également être préparés dans des conditions similaires à celles de la réaction d'Ullmann-Goldberg, en faisant réagir un composé halogéné de formule générale (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et de préférence un atome d'iode sur le composé (I int) en présence d'un catalyseur au cuivre, de préférence l'iodure de cuivre et d'une base organique. de préférence l'acétate de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre 60°C et 80°C dans un solvant polaire tel que par exemple le DMF ou le DMSO, comme décrit par Okano et collaborateurs dans Organic Letters, 2003, 5, 26, 4987-4990. Dans le cas particulier où R2 et Rl représentent respectivement un atome d'hydrogène et un radical pyridyl, les conditions de préparation des dérivés de formule (Ia) sont telles que décrites selon la méthode de Buchwald par Usui et collaborateurs dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3249-3254. La réaction s'effectue en présence d'un catalyseur au palladium. de préférence le tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0), d'un ligand, de préférence le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl et d'une base organique tel que le tertbutylate de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre 60°C et 80°C (de préférence à 70°C) dans un solvant apolaire et inerte tel que par exemple le toluène.

Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle RI représente ùCOR8 (composé de formule générale (Ib)) : NNN R4a R3 (I int) (lb) schéma D Comme décrit dans le schéma D ci-dessus, les composés de formule générale (Ib) dans laquelle R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, W, n et q sont tels que définis précédemment et RI représente un radical ùCOR8 peuvent être obtenus par exemple, en condensant le composé halogénure d'acyle de formule générale (VII) dans laquelle z" représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, sur le composé de formule (I int) en présence d'un piègeur d'acide minéral comme un composé amine tertiaire tel que la triéthylamine ou la diisopropylethylamine à une température comprise entre 10°C et 30°C (de préférence 20°C) dans un solvant inerte tel que par exemple, le dichlorométhane ou l'éther éthylique selon des méthodes connues de l'homme du métier. Alternativement, ces mêmes composés de formule générale (Ib) peuvent être préparés dans des conditions similaires aux couplages peptidiques, en faisant réagir l'acide carboxylique de formule générale (VIII) sur le composé (I int) à une température comprise entre 10°C et 30°C (de préférence 20°C) dans un solvant inerte tel que par exemple le dichlorométhane ou le 1,2-dichlorométhane, comme décrit dans le schéma E ci-dessous. R5b R4b N R8 z" R5b R4b N' NI ~ R5a I (VII) O N N N^N R4a R3 R5a n w q NH R2 q N R8 R2 n w R5a W R5a N N N T T W W R4a R3 q NH R2 R5b R4b N 23 R8, OH (VIII) o R5b R4b 'N' N) N NN R4a R3 q N R8 R2 (I int) (lb) schéma E Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et RI représentent tous les deux un radical hétéroaryle identique (et de préférence un radical pyridyl), (Ie) : R5b R4b f \J' R4b N N " \\ j / R5a ^ ~,\ HetùZ' NfI N N N n w R5a R4a R3 NH (VI Het) NNn W~ ,Het R2 1 N R4a R3 Het (tint) (Ic) schéma F Décrites dans le schéma F dans lequel Het représente un radical hétéroaryle, les conditions de préparation des dérivés de formule (Ie) à partir des composés de formule générale (I int) dans laquelle R2 est un hydrogène, sont telles que décrites par Usui et collaborateurs dans 10 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 32-19-3254 selon la méthode de Buchwald. La réaction s'effectue en présence d'un catalyseur au palladium, de préférence le tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0), d'un ligand, de préférence le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,l'-binaphtyl et d'une base organique telle que le tertbutylate de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre 60°C et 80°C (de 15 préférence à 70°C) dans un solvant apolaire et inerte tel que par exemple le toluène. Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle RI représente un radical diaminopyrimidine (composé de formule générale (Id)) : R2 = H R5a R4a R5b R3N N R4b N H n W àN H R2 R5a schéma G Comme décrit dans le schéma G ci-dessus, les composés de formule générale (Id) dans laquelle R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, W, n et q sont tels que définis précédemment et RI représente un radical diaminopyrimidine, peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 150°C et 250°C (de préférence 190°C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) dans lequel z" représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, avec un demi équivalent du composé diamine de formule générale (IX).

Ainsi l'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus, - soit à partir du composé de formule générale (I int) R5b R4b N R5a (I int) dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis ci-dessus et avec 15 lequel on fait réagir : a) soit un composé de formule générale Rl-Z' (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et RI représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle pour conduire au composé de formule générale (Ia), R5b R4b N " \\ R5a q N,R1 NNN W R4a R3 1 R2 composé de formule générale (I) dans laquelle RI représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; b) soit un composé de formule générale R8COZ" (VII) ou R8COOH (VIII) dans 5 lequel R8 est tel que défini ci-dessus et Z" représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule générale (Ib) 25 R5a n W R5b R4b 'N' q N R8 R2 composé de formule générale (I) dans laquelle RI représente ûCOR8 ; - soit à partir du composé de formule générale (I int) dans lequel R3, R4a, R5a. R4b. R5b. 10 W, n et q sont tels que définis ci-dessus et R2 est un atome d'hydrogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale Het- Z' (VI Het) dans laquelle Het et Z' représentent respectivement un hétéroayle et un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule générale (Ic), R5b R4b 'N' R5a NIIII \\ nW N NN R4a R3 q N,Het Het 15 composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R1 représentent tous les deux un radical hétéroaryle identique - soit à partir de l'intermédiaire de formule générale (IV) R5a R5b 1 N 26 R4a 1 z"R4b dans laquelle R4a, R5a. R4b. R5b sont tels que définis ci-dessus et Z" représente un atome d'halogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale (VII) R2 QHi dans lequel W, R2, R3, n et q sont tels que définis précédemment pour conduire au composé de formule générale (Id) R4a 7R5a -N q N N N/-R4b R2 R~~ R5a composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical diaminopyrimidine. Les composés de formule générale (I) selon la présente invention possèdent d'intéressantes 10 propriétés pharmacologiques : ils ont une activité inhibitrice de phosphatase Cdc25. Ils peuvent donc être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient 15 pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule 20 générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou R3N N H W R5b R4b N-

N~ R5a. R4a un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto- immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies. De préférence, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers. De manière très préférentielle la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas. du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes. Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules. des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple. le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine. l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale. par 30 injection intramusculaire, sous-cutanée etc.

La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace". A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0.1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.

PARTIE EXPÉRIMENTALE Les analyses RMN des exemples 1 à 32 ont été réalisées sur un spectromètre Bruker-10 Avance II de 400 MHz. Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source d'électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée. Pour les exemples 1 à 90 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats 15 indiqués sont les suivantes : élution avec le mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute puis passage du mélange (A) à un mélange acétonitrileeau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 2 minutes. Suivant les définitions précédentes des variables Rl, R2, W, R3, R4a, R5a, R5a, R5b, n et 20 q, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites précédemment. Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessous et des exemples est 25 la terminologie IUPAC.

Exemple 1 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-12- (pyrimidin-2-vlamino)ethyllethane-1,2-diamine Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl) -N-methylethane-1,2-diamine (0,275g ; 0,00082mo1), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, et le composé 2-chloropyrimidine (0,113g : 0,00099mo1) sont dissous dans 10 ml d'éthanol à température ambiante. La triéthylamine (0,138m1 ; 0,00099mo1) est ajoutée puis le mélange réactionnel est chauffé durant 4 heures, ramené à température ambiante puis l'éthanol est évaporé. Le résidu est repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis sèchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : dichloromethane-methanol-amoniaque 7N : 80-20-5) afin d'obtenir une huile jaune. Cette huile est diluée dans de l'éther (l Oml), puis une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther (2N) (1,2m1 ; 0,004mol) est ajoutée, le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures puis le solvant et l'excès d'acide sont évaporés. 10 ml d'éther diéthylique sont ajoutés puis le solide est filtré sur fritté. Après séchage sous vide à 65°C. un solide est obtenu sous forme d'une poudre de couleur marron clair, avec un rendement de 10%. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1.87-1,92 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,30-3,70 (m, 16H) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,69 (si, 1H) ; 7,60 (sl, 1H) ; 8,11 (sl, 1H) ; 8,35 (d, 2H) ; 11,08 (sl, 1H) ; 11,75 (sl, 1H). MH+ expérimental = 412.23 ; M théorique = 411,29 Exemples 2 et 3 : Chlorhvdrate de N-{2-l(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyll-N-methvl-N', N'-dipyridin-2-ylethane-1,2-diamine et chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methvl-N-{2-(pyridin-2-ylamino) ethyllethane-1,2-diamine Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl) -N-methylethane-1,2-diamine (0,3g ; 0,0009mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223. le composé 2-bromopyridine (861_1l ; 0,0009 mol), le 2,2'- bis(diphenylphosphino)-1.1 '-binaphtyl (22mg ; 0,04mmol), le Pd2(DBA)3 (16mg ; 0,02mol) et le tert-butylate de sodium (0,121g : 1,3mmol) sont dissous dans 1 Oml de toluène anhydre préalablement dégazé. Le mélange réactionnel est chauffé à 70°C pendant 2 heures, ramené à température ambiante puis le toluène est évaporé. Le résidu est repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : tetrahydrofurane-methanol : 95-5) afin d'isoler deux composés (1) et (2), traités puis salifiés selon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1.

Composé (1) = Exemple 2 : Chlorhydrate de N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminoIethyll-N-methyl-N', N'-dipyridin-2-ylethane-1,2-diamine RMN-IH (8 ppm, DMSO) : 1,87-1,92 (m, 8H) ; 2,93 (s, 3H) ; 3,34-3,72 (m. 14H) 4.53 (si, 2H) ; 5,21 (s, 1H) : 7,07 (dd, 2H) ; 7,21 (dd, 2H) ; 7,44 (t, 2H) ; 8,25 (sl. 1H) ; 8,38 (d. 2H) ; 11,32 (si. 1H) ; 11,79 (si. 1H).

MH+ expérimental = 488,28 ; M théorique = 487,32 Composé (2) = Exemple 3 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin-2-ylamino) ethyl]ethane-1,2-diamine RMN-IH (8 ppm, DMSO) : 1,74-1,92 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,32-3,91 (m, 16H) ; 5,29 (st, 1H) ; 6,86-6,90 (m, 1H) : 7,12 (d, 1H) ; 7,87-7,93 (m, 2H) ; 8,09 (st, 1H) ; 9,16 (si, 1H) ; 11,33 (sl, 1H) ; 11,73 (st, 1H). MH+ expérimental = 411.27 ; M théorique = 410,29 Exemple 4 : N'-(4-tert-butylphenyl)-N-{2-((2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) aminolethy1}-N-methylethane-1,2-diamine Le composé N-(2-aminoethvl)-N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methylethane- 1,2-diamine (0,2g ; 0,0006mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223. et le composé 1-tert-butyl-4-iodobenzene (8911l ; 0,0005mol) sont dissous dans un mélange contenant l'iodure cuivreux (95 mg, 0.05 mmol) et l'acétate de césium (0,24g ; 0,00125mol) dans 3m1 de diméthylformamide anhydre préalablement dégazé. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 1,5 heure, ramené à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec une solution d'ammoniaque à 20% et de l'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis sèchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : dichloromethane-methanol amoniaque 7N : 98-2 à 95-5) pour obtenir une huile jaune avec un rendement de 21%. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,19 (s, 9H) ; 1,76-1,84 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,48-2.55 (m, 4H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,25-3,38 (m, 10H) ; 4,74 (sl, 1H) ; 5,05 (si, 1H) ; 5,92 (si, 1H) ; 6,48 (d, 2H) ; 7,05 (d, 2H).

MH+ expérimental = 466,34 ; M théorique = 465,36 Exemple 5 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-l(4-nitrophenvl) aminolethyl}ethane-1,2-diamine Le composé 5 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 4 en utilisant comme réactif de départ le 1-iodo-4-nitrobenzene en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-'H (8 ppm. DMSO) : 1,85-1,93 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,27-3,73 (m. 16H) : 5.22 (s, 1H) ; 6,72 (d, 2H) ; 7,56 (sl, 1H) ; 7,94-8,02 (m, 3H) ; 11,17 (si, 1H) ; 11,65 (si, 1H). MH+ expérimental = 455.23 : M théorique = 454,28 Point de fusion : 136-148°C Exemple 6 : N'-(2,6-dipvrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-f2- (7H-purin-6-vlamino)ethyllethane-1,2-diamine Le composé 6 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 6-chloropurine en remplacement de la 2-chloropyrimidine.

RMN-'H (8 ppm. DMSO) : 1,75-1,83 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,49-2,64 (m. 4H) ; 3,58-3,60 (m, 12H) ; 4,69 (s, 1 H) ; 5.88 (sé, 1 H) ; 7,34 (sé, 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 12,87 (s, 1H). MH+ expérimental = 452.37 ; M théorique = 451,29 Point de fusion : 110-120°C Exemple 7 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-(2-{14- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yllamino}ethyl)ethane-1,2-diamine Le composé 7 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,84-1,94 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,25-3,72 (m. 16H) ; 5,27 (s, 1H) ; 7,04 (d. 1H) : 8.04 (si, 1H) ; 8,13 (sl, 1H) ; 8,63 (d, 1H) ; 11,14 (si, 1H) ; 11,79 (si, 1H).

MH+ expérimental = 480.19 ; M théorique = 479,27 Point de fusion : 139-148°C Exemple 8 : Chlorhydrate de N-12-1{2-l(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl) aminolethyl}-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide Le composé N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methylethane- 1,2-diamine (0,2g ; 0,0006mol), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, le composé 2-(carboxymethylthio)pyrimidine (0,112g ; 0,00072mo1), le chlorhydrate de l -ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide (0,162g ; 0,00072mol), le composé hydroxybenzotriazole (0,23g ; 0,00072mo1) et la triéthylamine (0,334ml ; 0,0014mol) sont dissous dans l Oml de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est agité à 23°C pendant 6 heures puis de l'eau et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium puis sèchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant à l'évaporateur rotatif, l'huile résiduelle est chromatographiée sur colonne de silice (éluant : dichloromethane-methanol amoniaque 7N : 97-3 à 95-5) afin d'obtenir une huile jaune. Cette huile est diluée dans du dichlorométhane (5ml) puis une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther (2N) (lml ; 0,003mol) est ajoutée et le mélange est agité pendant l heure. Le solvant et l'excès d'acide sont évaporés. 10m1 d'éther diéthylique sont ajoutés puis le solide est filtré sur fritté. Après séchage sous vide, le composé est obtenu sous forme d'une poudre de couleur jaune. 32 RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,84-1,94 (m, 8H) ; 2,81 (s, 3H) ; 3,13-3,73 (m, 16H) ; 3,90 (s, 2H) ; 5,31 (s, 1 H) ; 7,21 (t, 1 H) ; 8,0 (tl, 1 H) ; 8,49 (tl, 1 H) ; 8,61 (d. 2H) ; 11,03 (si. 1H); 11,68 (si, 1H). MH+ expérimental = 48624 ; M théorique = 485,27 Point de fusion : 122-126°C Exemple 9 : Chlorhydrate de N-{2-{(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminol ethyl}-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide Le composé 9 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ le N-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)ethane-1.2-diamine en remplacement de la N-(2-aminoethyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) -N-methylethane-1,2-diamine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,84-1,92 (m, 8H) ; 3,24-3,47 (m, 12H) ; 3,85 (s. 2H) : 5.09 (s, 1 H) ; 7.18 (t, 1H) ; 7,86 (si. 111) ; 8,33 (si, 1H) ; 8,59 (d, 2H) ; 11,60 (si, 1H). MH+ expérimental = 429.12 ; M théorique = 428,21 Point de fusion : 80-84°C Exemple 10 : Chlorhydrate de N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-l (5-nitropyrimidin-2-yl)aminolethyl}ethane-1,2-diamine Le composé 10 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 2-chloro-5-nitropyrimidine en remplacement de la 2-chloropyrimidine et comme solvant de réaction, le tétrahydrofurane. RMN-'H (8 ppm. DMSO) : 1.85-1,92 (m, 8H) ; 2,86 (s, 3H) ; 3,26-3,82 (m. 16H) ; 5,26 (s, 1H) ; 8,16 (sl, 1H) ; 8,91 ( s i , 1 H) ; 9,05 (d, 2H) ; 11,35 (sl, 1H) ; 11.79 (si, 1H). MH+ expérimental = 457.21 ; M théorique = 456,27 Point de fusion : 161-173 °C Exemple 11 : Chlorhydrate de N'-(6-chloropyrimidin-4-yl)-N-{2-l(2,6-dipyrrolidin-1-ylpy rimidin-4-yl)aminolethyl}-N-methylethane-1,2-diamine Le composé 11 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 4,6-dichloropyrimidine en remplacement de la 2-chloropyrimidine et comme solvant de réaction, le tétrahydrofurane. RMN-'H (b ppm, DMSO) : 1,87-1,93 (m, 8H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3,31-3,74 (m, 16H) ; 4,82 (st, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,60 (sl, 1H) ; 8,10 (si, 1H) ; 8,28 (si, 2H) ; 11,11 (si, 1H) : 11,73 (si, 1H). MH+ expérimental = 44620 : M théorique = 445,25 Point de fusion : 155-162°C Exemple 12 : N-{2-112-1(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)amino lethyl}-4-nitrobenzamide Le composé 12 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-nitrobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,76-1,84 (m, 8H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,31-2,42 (m, 4H); 3,24-3,40 (m. 12H) ; 4,68 (s, 1H) ; 5.79 (st, 1 H) ; 8,00 (d, 2H) ; 8,25 (d, 2H) ; 8,64 (tl, 1H). MH+ expérimental = 483.19 : M théorique = 482,28 Point de fusion : 156-160°C Exemple 13 : Chlorhvdrate de N-{2-1{2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methvl)aminol ethyl}-3-(trifluoromethyl)benzamide Le composé 13 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 3-(trifluoromethyl)benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.

RMN-'H (5 ppm, DMSO) : 1,74-1,84 (m, 8H) ; 2,81 (s, 3H) ; 3,17-3,68 (m, 16H) ; 5,19 (s, 1H) ; 7,64 (t, 1H) ; 7,84 (d. 1H) ; 7,91 (st, 1 H) ; 8,15-8,17 (m, 2H) ; 9,06 (tl, 1H) ; 10,90 (st, 1H) ; 11,54 (si, 1H).

MH+ expérimental = 506.19 M théorique = 505,28 Point de fusion : 131-145'C Exemple 14 : Chlorhydrate de N-{2-[{2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminol ethyl}-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Le composé 14 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 3.5-bis(trifluoromethyl)benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,83-1,91 (m, 8H) ; 2,89 (s, 3H) ; 3,25-3,75 (m, 16H) ; 5,28 (s, 1H) ; 8,05 (st, 1H) ; 8.32 (s, 11-1) ; 8,56 (s, 2H) ; 9,42 (tl, 1H) ; 11,13 (si, 1H) ; 11,68 (st. 1H). MH+ expérimental = 574.15 ; M théorique = 573,26 Point de fusion : 131-145'C Exemple 15 : N-{2-1 {2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminol ethyl}hexadecanamide Le composé 15 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide palmitique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0.83 (sl, 3H) ; 1,22 (m, 24H) ; 1,43 (si, 2H); 1,80-1.83 (m, 8H) 1,99 (t, 2H) ; 2,19 (s, 311) ; 2.37 (tl, 2H) ; 2,43-2,45 (m, 2H) ; 3,1-3,37 (m, 12H) ; 4.75 (s. 1H) ; 5,83 (si, 1H) ; 7,58 (si, 1H). MH+ expérimental = 572.36 ; M théorique = 571,49 Point de fusion : 97-100°C Exemple 16 : N-{2-1 {2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyll(methyl)aminol ethyll-4-octylbenzamide Le composé 16 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-octylbenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.

RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0,85 (t, 3H) ; 1,23-1,26 (m, 10H) ; 1,55 (t, 2H); 1,77-1,84 (m. 8H) ; 2.28 (si. 3H) ; 2,57-2,61 (m, 6H) ; 3,26-3,37 (m, 12H) ; 4,74 (s, 1H) ; 5.91 (si, 1H) ; 7,22 (d, 2H) : 7.71 (d, 2H) : 8.23 (si, 1H). MH+ expérimental =550.31 ; M théorique = 549,42 Point de fusion : 65-67°C Exemple 17 : N-{2-1 {2-l(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminol ethyl}-3-fluoro-4-nitrobenzamide Le composé 17 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 3-fluoro-4-nitrobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,86-1,90 (m, 8H) ; 2,49 (s, 3H) ; 3,29-3,50 (m. 16H) : 4,79 (s. 1H) ; 7.84 (d. 1 H) ; 7,94 (d, 1 H) ; 8,19 (t, 1H) ; 9,04 (si, 1H) ; 11,22 (si, 1H). MH+ expérimental = 501.20 : M théorique = 500,27 Point de fusion : 180-182°C' (décomposition) Exemple 18 : Chlorhydrate de N-{2-l{2-I(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminol ethyl}-4-nitro-3-(trifluoromethyl)benzamide Le composé 18 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-nitro-3-(trifloromethyl)benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.

RMN-IH (8 ppm, DMSO) : 1,82-1,97 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,24-3,46 (m, 12H) ; 3,70-3,76 (m, 4H) ; 5,26 (s, III) ; 7.96 (sl, 1H) ; 8,26 (d, 1H) ; 8,46 (d, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 9,41 (tl, 1H) ; 11,04 (si. 1 H) ; 11.59 (sl, 1H). MH+ expérimental = 551.17 M théorique = 550,26 Point de fusion : 133-135°C Exemple 19 : Chlorhydrate de N-{2-1 {2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminol ethyl}-4-fluoro-3-nitrobenzamide Le composé 19 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoique en remplacement de la 2-(carhoxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1.82-1,87 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,26-3,45 (m. 12H); 3.68-3,74 (m, 4H) ; 5,22 (s. I I I ); 7,71 (dd, 1 H) ; 7,97 (sl, 1H) ; 8,36-8,39 (m, 1 H) ; 8.66 (d, 1H) 9.25 (tl, 1H) ; 10,97 (si, 1 FI) ; 11,58 (si, 1H). MH+ expérimental = 501.16 ; M théorique = 500,58 Point de fusion : 121-136'C Exemple 20 : Chlorhydrate de methyl 4-({2-1{2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl) aminolethyl}carbamoyl)-2-nitrobenzoate Le composé 20 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ le 1-methyl-2-nitroterephtalate en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,81-1,86 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,24-3,45 (m. 12H): 3,68-3,75 (m. 4H) ; 3,87 (s, 311) ; 5,23 (s, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 8,00 (si. 1H) ; 8,35 (d. 1H) ; 8,55 (s, 1 H) ; 9.32 (tl, 1 H) ; 10.99 (si, 1 H) ; 11,61 (sl, 1H). MH+ expérimental = 541.19: M théorique = 540,28 Point de fusion : 121-136°C Exemple 21 : 4-butoxy-N-{2-1 {2-l(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl} (methyl) aminolethyl}benzamide Le composé 21 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-butoxybenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (8 ppm. DMSO) : 0.93 (t, 3H) ; 1,38-1,47 (m, 2H) ; 1,66-1,70 (m, 2H) ; 1,71-1,84 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,31-2,66 (m, 4H) ; 3,24-3,37 (m, 12H); 3,99 (m, 2H) ; 4,71 (s, 1H) 5,85 (si, 1H) ; 6,92 (d, 211) ; 7,76 (d, 2H) ; 8,14 (t, 1H).

MH+ expérimental = 510.24 ; M théorique = 409,35 Point de fusion : 99-101 °C Exemple 22 : N-{2-1 {2-l(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminol ethyl}-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Le composé 22 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 5,5,8,8-tetramethyl-5.6.7.8-tetrahydro-2-naphtalenecarboxylique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyriniidine.

RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,25 (s, 12H) ; 1,64 (s, 4H) ; 1,77-1,84 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) : 2,49-2,54 (m, 4H) ; 3,25-3.40 (m, 12H) ; 4,75 (s, 1H) ; 5,90 (si, 1H) ; 7,34 (d. 1H) ; 7.54 (d, 1H) ;7.77 (s, 1H) ; 8,26 (tl, 1H). MH+ expérimental = 548.28 M théorique = 547,40 Point de fusion : 141-146'C (décomposition) Exemple 23 : N-{2-1 {2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminol ethyl}-2,3,4,5,6-pentafluorobenzamide Le composé 23 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide pentafluorobenzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine.

RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1.71 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,59 (m, 4H) ; 3,29-3,38 (m, 12H); 4,82 (si, 1H) : 8,97 (si. 1H) : 11,38 (si, 1H). MH+ expérimental = 528.14 M théorique = 527,24 Point de fusion : 182-195°C (décomposition) Exemple 24 : Chlorhydrate de 4-(dipropvlsulfamoyl)-N-{2-1{2-1(2,6-dipyrrolidin-1 ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl)aminolethyllbenzamide Le composé 24 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-(dipropylsulfamoyl) benzoique en remplacement de la 2-(carboxymethylthio)pyrimidine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0.73 (t, 6H) ; 1,41 (t, 4H) ; 1,74-1,79 (m, 8H) ; 2,81 (s, 3H) ; 2,94-2,98 (m, 4H) ; 3,18-3,40 (m, 12H) ; 3,60-3,69 (m, 4H) ; 5,21 (s. 1H) ; 7.78 (d, 2H) : 7,98 (si, 1 H) : 8,03 (d, 211) : 9,05 (si, 1H) ; 10,96 (si, 1H) ; 11,61 (si, 1H). MH+ expérimental = 601.21 M théorique = 600,36 Point de fusion : 1 30-144°C Exemple 25 : Chlorhydrate de 4-cyano-N-{2-1{2-1(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)aminol ethyl} (methyl)aminolethyl}benzamide Le composé 25 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant comme réactif de départ l'acide 4-cyanobenzoique en remplacement de la 2-(carhoxymethylthio)pyrimidine. RMN-IH (8 ppm, DMSO) : 1,84-1,97 (m, 81-1) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,26-3,46 (m. 12H) ; 3,67-3,73 (m, 4H) ; 5,23 (s. 1H) ; 7,93 (d, 2H) ; 7,98 (si, 1H) ; 8,07 (d, 2H) ; 9,20 (si. 1 H) ; 11,00 (si, 1H) ; 11,61 (si, 1H). MH+ expérimental = 463.17 M théorique = 462,29 Point de fusion : 131-168°C Exemple 26 : N'-1,3-henzothiazol-2-yl-N-{2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) aminolethyl}-N-methylethane-1,2-diamine Le composé 26 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 2-bromo-1,3 benzothiazole en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-IH (8 ppm, DMSO) : 1,82 (m, 8H) ; 2,49-2,53 (m, 4H) ; 2,53 (s, 3H) ; 3,34-3,40 (m, 12H) ; 4,78 (si, 1H) ; 7.00 (dd. 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,64 (d. 1H) ; 7,98 (st, 1H) ; 8,29 (si, 1H).

MH+ expérimental = 46723 : M théorique = 466,26 Exemple 27 : N,N'-bis(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)pentane-1,5-diamine Le composé 4-chloro-2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidine (1g ; 0,004mo1), préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2008/152223, le composé 1,5- diaminopentane (0,1 18ml : 0,001 mol) et le composé triéthylamine (0,56m1 ; 0,004mo1) sont dissous dans un tube en verre scellé adapté au chauffage par micro-ondes. Le mélange est chauffé durant 1 heure à 190°C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser), puis repris dans l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'acide citrique 1M. puis la phase aqueuse est neutralisée avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis le solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif. L'huile obtenue se solidifie avec le temps pour former le composé solide sous forme d'une poudre de couleur rose avec un rendement de 10%. RMN-IH (S ppm. DMSO) : 1,19-1,30 (m, 2H) ; 1,41-1,48 (m, 4H) ; 1,73-1,84 (m, 16 H) ; 3,07-3,30 (m, 20H) ; 4,64 (s, 2H) ; 5,93 (sl, 2H) MH+ expérimental = 535.30 ; M théorique = 534,75 Point de fusion : 65-78°C Exemple 28 : N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-{2-I(2, 6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}-N-methylethane-1,2-diamine Le composé 28 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 27 en utilisant comme réactif de départ le N-(2-aminoethyl)-N-methylethane-1,2-diamine en remplacement du composé 1,5- diaminopentane. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,70-1,90 (m, 16 H) ; 2,5-2,8 (m, 3H) ; 3,1-3,4 (m, 24H) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,3 (sl, 2H) MH+ expérimental = 550.34 ; M théorique = 549,40 Point de fusion : 138-140°C Exemple 29 : N'-(9-benzyl-9H-purin-6-yl)-N-{2-1(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) aminolethyl}-N-methv lethane-1,2-diamine Le composé 29 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 9-benzyl-6-chloro-9H-purine préparé tel que décrit dans Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(3), 710-'22, en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-'H (S ppm, DMSO) : 1,73-1,83 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,49-2,63 (m. 4H) ; 3,24-3,57 (m, 12H) ; 4,70 (s, 1H) : 5.36 (s, 2H) ; 5,87 (sé, 1H) ; 7,25-7,34 (m, 5H) ; 7,49 (sé, 1H) : 8,21 (sé, 1H) ; 8,23 (s, 111).

MH+ expérimental = 542.43; M théorique = 541,34 Point de fusion : 78-80°C Exemple 30 : N'-(7-benzyl-7H-purin-6-yl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) aminolethyl}-N-methylethane-1,2-diamine Le composé 30 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 7-benzyl-6-chloro-7H-purine préparé tel que décrit dans Journal of' Medicinal Chemistry (2005), 48(3), '10-"22. en remplacement de la 2-chloropyrimidine. RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,75-1,84 (m, 8H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,49-2,63 (m, 4H) ; 3,22-3,46 (m, 12H) ; 4,69 (s, 1H) : 5,56 (s, 2H) ; 5,87 (sé, 1H) ; 6,2 (sé, 1H) ; 7,10-7,34 (m, 5H) ; 8,24 (s, 1H) ; 8,39 (sé, 1H) MH+ expérimental = 542.39 : M théorique = 541,34 Point de fusion :80°C Exemple 31 : N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-[ (9-methyl-9H-purin-6-vl)aminolethvllethane-1,2-diamine Le composé 31 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 6-chloro-9-methyl-9H-purine préparé tel que décrit dans Bioorganic & Medicinal Chemistry (2004), 12(1), 139-149, en remplacement de la 2-chloropyrimidine.

RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1,76-1,84 (m, 81-1) ; 2,21 (s, 3H) ; 2,49-2,63 (m. 4H) ; 3,24-3.57 (m. 12H) : 3,71 (s, 3H) ; 4,70 (s, 1H) ; 5,87 (sé, 1H) ; 7,42 (sé, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 8,21 (sé, 1H) MH+ expérimental = 465.31 M théorique = 466,36 Point de fusion : 85-90°C Exemple 32 : N6-12-I{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)aminolethyl}(methyl) aminolethyl}-7H-purine-2,6-diamine Le composé 32 décrit ci-dessous a été synthétisé selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1 en utilisant comme réactif de départ le 6-chloro-7H-purin-2-amine en remplacement de la 2-chloropyrimidine.

RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 1.75-1,83 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,49-2,64 (m, 4H) : 3,58-3,60 (m, 12H) : 4,15 (m, 2H) : 4,69 (s. 1H) ; 5,88 (sé, 1H) ; 7,34 (sé, 1H) ; 8,05 (s, 1H) ; 12,87 (s, 1H). MH+ expérimental = 465,31 : M théorique = 466,30 Point de fusion :120°C ETUDE DES COMPOSÉS SELON L'INVENTION : A- Etude pharmacologique Protocoles des tests i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25C purifiée : L'activité phosphatase de la protéine MBP-Cdc25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en 3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante Cdc25. La préparation de la protéine de fusion MBP-Cdc25C est décrite dans la demande de brevet PCT WO 01/44467. La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 pl. La protéine MBP-Cdc25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCI pH 7,4 ; 250 mM NaCl ; 1 mM EDTA ; 1 mM de dithiothréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 pM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HC1 pH 8,2 ; 50 mM NaCl ; 1 mM DTT ; 20% glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 M. La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 M finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100% (Sigma #M2629)). Après 4 heures à 30 °C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGGWallac). La détermination de la concentration inhibant de 50% la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire. ii) Caractérisation de l'activité anti-proliférative : A titre d'exemple. on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville. Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 l de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour O. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 MM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim. Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI50. Les produits sont solubilisés dans le diméthvlsulfoxide (DMSO) à 10-2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final.

Résultats des tests : Résultats sur l'enzyme CDC25 Les composés des exemples présentés ci-dessus présentent une CI50 inférieure ou égale à 40 M sur l'activité de l'enzyme recombinante Cde25-C purifiée.

Parmi ces composés, les exemples 1, 2. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18. 19. 20, 21. 22. 23, 24. 25, 26. 27. 28, 29, 30, 31 et 32 présentent une CI50 inférieure ou égale à 10 M. Parmi ces derniers, les exemples 2, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29. 30, 31 et 32 présentent une CI50 inférieure ou égale à 2000 nM.

Parmi ces derniers, les exemples 6, 1l, 17, 21, 27, 28, 29, 30 et 31 présentent une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM.

Claims (4)

1. REVENDICATIONS, 1. Composé de formule générale (I) R4b R5b N R4a ,R1 N N N n W qN 1 R5a R3 R2 (1) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle : R1 représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle. aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle. amino. alkylamino. dialkylamino, aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle. dialkylaminosulfonyle. aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle. amino, alkylamino, dialkylamino, ù hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy. cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino, hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino,un radical de formule : R4b,, ,R5b N un radical de formule ùCOR8; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ; W représente ùNR6ù, ùCR6R7ù, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a et R5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle. aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, 46 47 dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle. alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino. ù hétéroarylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; étant entendu que R2 ne représente un radical hétéroaryle que si R1 représente lui aussi ce même radical hétéroaryle.
2. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 ne représente pas un 15 radical -COR8.
3. 3. Composé selon la revendication l caractérisé en ce que R1 représente un radical - COR8. 5. Composé selon rune des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical 20 hétérocycloalkyle. 6. Composé selon rune des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que W représente - NR6-. 6. Composé selon rune des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que W représente - CR6R7-.107. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, RI représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle. dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : R4b~ R5b N N R4a N R5a un radical de formule ùCOR8; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino ; W représente ùNR6ù. ùC R6R7ù : R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a, R4b, R5a et R5b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical 25 alkyle, un radical aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4a etR5a et/ou R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle. aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle. amino, alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 8. Composé selon l'une des revendications 1 ou 7 caractérisé en ce que, RI représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, ù hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : 20R4b~ R5b N N R4a ''N r R5a un radical de formule ùCOR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ; W représente ùNR6ù, ùCR6R7ù ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle : n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps : R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a et R5a, et R4b et RSb, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkvle. un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.9. Composé selon l'une des revendications 1 ou 7 à 8 caractérisé en ce que, R1 représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, 5 dialkylaminosulfonyle. aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino. ù hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy. cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, 10 aminosulfonyle, amino. alkylamino, dialkylamino, un radical de formule : R4b~ ,R5b N N R4a~ n N N R5a un radical de formule ùCOR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 15 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ; W représente ùNR6ù, ùC R6R7ù, R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; 20 R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a et R5a, et R4b et R5b. forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle : R8 représente l'un des radicaux suivants :aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, aryle, alkylaminosulfonyle, aminosulfonyle, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 10. Composé selon l'une des revendications 1 ou 7 à 9 caractérisé en ce que, RI représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle. aralkyle, hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, un radical de formule : R4b,, ,R5b N N R4a~ n N R5a un radical de formule ùCOR8 ;R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical hétéroaryle ; W représente ùNR6ù, ùCR6R7ù ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R4a et R5a, et R4b et R5b. forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants : aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonyle, aralkyle, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkyle, un radical de formule : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 11. Composé selon l'une des revendications 1 ou 7 à 10 caractérisé en ce que, 20 R1 représente l'un des radicaux suivants : aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, nitro, ù hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, aralkyle, un radical de formule : R4b ,R5b N N R4a N N R5a un radical de formule ùCOR8 ; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical hétéroaryle ; W représente ùNR6ù, ùCR6R7ù ; R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; n ou q sont des nombres entiers compris entre 0 et 6 inclus étant entendu que n et q ne sont 10 pas 0 en même temps ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R4a et R5a, et R4b et R5b, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un radical hétérocycloalkyle ; R8 représente l'un des radicaux suivants : 15 aryle substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, haloalkyle, nitro, halo, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyle, dialkylaminosulfonvle, alkyle comportant de 1 à 15 atomes de carbone, hétéroarylthioalkvle. 20 un radical de formule :ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 12. Composé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'une ou plusieurs des propositions suivantes est satisfaite : le ternie hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine, le terme aryle représente le radical phényle, le terme aralkyle représente le radical benzyle, le terme hétéroaryle représente un radical pyridinyle, pyrimidinyle, purinyle, ou benzothiazolyle, et ù le groupement hétéroarylthioalkyle est le groupement pyrimidinylthiométhyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 13. Composé de formule générale (I) choisi parmi l'un des composés suivants : N'-(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyrimidin-2-ylamino)ethyl]ethane-1, 2-diamine ; N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methyl-N', N'-dipyridin-2-ylethane-1,2-diamine : N'-(2,6-dipyrrolidin- l -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]ethane-1, 2-diamine ; N'-(4-tert-butylphenyl)-N-2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-1,2-diamine : N'-(2,6-dipyrrolidin- l -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-[(4-nitrophenyl)amino]ethyl } ethane-1,2-diamine : N'-(2,6-dipyrrolidin- l -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-[2-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]ethane-1, 2-diamine ;N'-(2,6-dipyrrolidin- l -ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-(2-{ [4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)ethane-1,2-diamine ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl}-2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide ; N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-2- (pyrimidin-2-ylsulfanyl)acetamide ; N'-(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyri midin-4-yl )-N-methyl-N- {2-[(5-nitropyrimidin-2-yl)amino]ethyl}ethane-1,2-diamine ; N'-(6-chloropyrimidin-4-yl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl}-N-10 methylethane-1,2-diamine N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl} -4-nitrobenzamide ; N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-I-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-3-(trifluoromethyl)benzamide 15 N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl } hexadecanamide ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-4-20 octylbenzamide ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-3-fluoro-4-nitrobenzamide ; N-{2-[12-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-4-nitro-3-(trifluoromethyl)benzamide ; 25 N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-4-fluoro-3-nitrobenzamide ; Methyl
4. 4-({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl) amino]ethyl}carbamoyl)-2-nitrobenzoate ;4-butoxy-N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl) amino]ethyl}benzamide ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-5.6,7.8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide ; N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl}-2,3.4,5,6-pentafluorobenzamide ; 4-(dipropylsulfamoyl)-N-{2-[ 2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl )ami no]ethyl } benzamide ; 4-cyano-N-{2-[{2-[(2.6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl} 10 (methyl)amino]ethyl}benzamide ; N'-1,3-benzothiazol-2-yl-N- 2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-1, 2-diamine ; N,N'-bis(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)pentane-1,5-diamine ; N'-(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-15 yl)amino]ethyl}-N-methy1ethane-1,2-diamine ; N'-(9-benzyl-9H-purin-6-y1)-N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino]ethyl } -N-methylethane-1,2-diamine ; N'-(7-benzy l-7H-purin-6-yl)-N- {2-[(2,6-dipyrrolidin- l -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } -N-methylethane-l.2-diamine ; 20 N'-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-N-methyl-N-{2-[ (9-methyl-9H-purin-6-yl)amino]ethyl}ethane-1,2-diamine ; N6-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-7H-purine-2,6-diamine ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 25 14. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est préparé : - soit à partir du composé de formule générale (I int)R5b R4b N (I int) dans lequel R2, R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis à la revendication 1 et avec lequel on fait réagir : a) soit un composé de formule générale Rl-Z' (VI) dans laquelle Z' représente un atome d'halogène et Rl représente un radical aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle pour conduire au composé de formule générale (Ia), R5b R4b 58 W q NH R2 N" \\ R5a. N NN R4a R3 q N'R1 1 R2 R5a composé de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un radical aryle, aralkyle. hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; b) soit un composé de formule générale R8COZ" (VII) ou R8COOH (VIII) dans lequel R8 est tel que défini à la revendication 1 et Z" représente un atome d'halogène pour conduire au composé de formule générale (Ib) R5b R4b 'N' N R5a N NN R4a R3 q N R8 R2 n- w composé de formule générale (I) dans laquelle RI représente ùCORS - soit à partir du composé de formule générale (I int) dans lequel R3, R4a, R5a, R4b, R5b, W, n et q sont tels que définis à la revendication l et R2 est un atome d'hydrogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale Het- Z' (VI Het) dans laquelle Het etZ' représentent respectivement un hétéroayle et un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule générale (Ie), R5b R4b 'N' N " \\ q N,Het I H et R5a composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R1 représentent tous les deux un 5 radical hétéroaryle identique ; - soit à partir de l'intermédiaire de formule générale (IV) dans laquelle R4a, R5a. R4h. R5b sont tels que définis à la revendication 1 et Z" représente un atome d'halogène, avec lequel on fait réagir un composé de formule générale (VII) R3j 7 R2 n W N H àN H 10 (VII) dans lequel W, R2, R3, n et q sont tels que définis à la revendication 1 pour conduire au composé de formule générale (Id) R5b R4b R4a 7 R5a N -N 1N. NN N NN/~.n w N' R4b R4a R3 (Id) R2 R5a composé de formule générale (1) dans laquelle RI représente un radical diaminopyrimidine. 15 15. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 13 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. R5a16. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 13 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 17. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 13 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies. 18. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers. 19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.