CN101687817A - 作为cdc25磷酸酶抑制剂的三氨基嘧啶环丁烯二酮衍生物 - Google Patents
作为cdc25磷酸酶抑制剂的三氨基嘧啶环丁烯二酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)的三氨基嘧啶衍生物，在式(I)中，Y、R3、W、R4a、R5a、R4b、R5b、n和m是可变的。这些化合物具有CDC25磷酸酶抑制活性，因此可在与CDC25磷酸酶有关的疾病中用作药物。本发明还涉及含有所述产物的药用组合物以及其制备药物的用途。
Description
本发明涉及新的三氨基嘧啶衍生物。这些化合物具有CDC25磷酸酶抑制活性，因此可以在与CDC25磷酸酶有关的疾病治疗中用作药物。本发明还涉及含有所述产品的药用组合物及其制备药物的用途。
在处于有丝分裂或减数分裂期间的细胞周期的不同阶段之间的转换是由多种蛋白控制的，这些蛋白的酶活性与不同的磷酸化状态有关。这些状态由两大类酶控制：激酶和磷酸酶。
通过这种方式，细胞周期的不同阶段的同步使得细胞结构能够在所有活有机体(微生物、酵母菌、脊椎动物、植物)的每个细胞周期重组。一组激酶(细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs))在细胞周期控制中具有重要作用。这些各种各样的CDKs的酶活性由作用相反的两种其它酶家族控制(Jessus和Ozon，Prog.Cell Cycle Res.(1995)，1，215-228)。第一种包括激酶例如Wee1和Mik1，它通过使得某些氨基酸磷酸化而使得CDKs失活(DenHaese等，Mol.Biol.Cell(1995)，6，371-385)。第二种包括磷酸酶，例如CDC25，它通过使得CDKs的酪氨酸和苏氨酸残基脱磷酸化而激活CDKs(Gould等，Science(1990)，250，1573-1576)。
磷酸酶可以分为3类：丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PPases)、酪氨酸磷酸酶(PTPases)和双重特异性磷酸酶(DSPases)。这些磷酸酶在多种细胞功能调节中发挥着重要的作用。
对于人CDC25磷酸酶而言，3种基因(CDC25-A、CDC25-B和CDC25-C)编码了CDC25蛋白。另外，源于CDC25B基因不同拼接的变异体已经被识别：这些拼接变异体为CDC25B1、CDC25B2和CDC25B3(Baldin等，Oncogene(1997)，14，2485-2495)。
CDC25磷酸酶在瘤形成中的作用现在已经得到较好的理解，这些磷酸酶的作用机制在下列文献中有所表述：特别是Galaktionov等，Science(1995)，269，1575-1577；Galaktionov等，Nature(1996)，382，511-517；和Mailand等，Science(2000)，288，1425-1429。
各种形式的CDC25的过度表达在多种人类肿瘤疾病中已有报道，例如：
乳癌：参见Cangi等，Abstract 2984，AACR meeting SanFrancisco，2000)；
淋巴瘤：参见Hernandez等，Int.J.Cancer(2000)，89，148-152和Hernandez，Cancer Res.(1998)，58，1762-1767；
-头颈癌：参见Gasparotto等，Cancer Res.(1997)，57，2366-2368；
-胰腺癌：参见Junchao Guo等，Oncogene(2004)，23，71-81。
另外，E.Sausville的研究小组已经报道了CDC25-B在一组60细胞系中的表达水平与它们对CDK抑制剂的活性之间呈负相关，这说明CDC25的存在对某些抗肿瘤药物造成了抗性，特别是对CDK抑制剂(Hose等，Proceedings of AACR，Abstract 3571，San Francisco，2000)。
因此，除了其它靶点，现在正在寻找能够抑制CDC25磷酸酶的化合物，特别是期望能够将它们用作抗癌药物。
CDC25磷酸酶在神经退行性疾病中也能发挥作用(参见Zhou等，CellMol.Life Sci.(1999)，56(9-10)，788-806；Ding等，Am.J.Pathol.(2000)，157(6)，1983-90；Vincent等，Neuroscience(2001)，105(3)，639-50)，因此，对这些磷酸酶具有抑制活性的化合物也可以用于治疗这些疾病。
另外，CDC25磷酸酶在下列疾病/病症中能够发挥作用：例如器官移植排斥和某些自身免疫性疾病。这些疾病/病症与淋巴细胞和单核细胞/巨嗜细胞的不当激活有关。现行的免疫抑制药物具有副作用，特别靶向造血细胞信号通路(它们能够启动和维持炎症)的产品能够缓解或改善该副作用，因此，能够抑制磷酸酶的化合物也可以用于治疗这些疾病。
本申请人发现下述通式(I)的三氨基嘧啶衍生物具有CDC25磷酸酶抑制活性。鉴于上述，这些化合物能够用作药物，特别是用于治疗和/或预防下列疾病或病症：
●抑制肿瘤增生，可以单独使用或与其它疗法联合使用；
●癌症
●抑制正常细胞增生，可以单独使用或与其它疗法联合使用；
●神经退行性疾病；
●预防自发性脱发；
●预防外源产品导致的脱发；
●预防辐射导致的脱发；
●预防正常细胞的自发性或诱导性凋亡；
●预防减数分裂和/或受精；
●预防卵母细胞成熟；
●自身免疫性疾病；
●移植排斥；
●过敏症；
●与所报道的CDK抑制剂用途一致的任何疾病/病症，特别是非癌性增生性疾病(例如，血管生成、银屑病或再狭窄)、癌性增生性疾病、寄生虫疾病(原生动物繁殖)、病毒感染、神经退行性疾病、肌病；和/或
●与维生素K及其衍生物的临床应用一致的任何疾病/病症。
另外，考虑到其CDC25磷酸酶抑制特性，本发明化合物也可以用于抑制或预防微生物增殖，特别是酵母菌。
因此，本发明首先涉及外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的通式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
Y独立代表NR1R2或OR13基团；
W独立代表-NR6-或-CR6R7-；
R3代表氢原子或烷基；
n和m为0-4的整数，包括0和4；
R4a和R5a独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R4b和R5b独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R1、R2和R13独立代表氢原子或选自下列的基团：
-烷基；
-芳基烷基，任选被一或多个相同或不同的卤素所取代；
-杂芳基，任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
-芳基，任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NH-(C＝O)-R14、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-3的整数，包括1和3；或
-式
基团，其中q代表1或2；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R6和R7独立代表氢原子或烷基；
R14和R15独立代表氢原子或烷基。
当没有其它详细说明时，烷基应当理解为是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基或己基，优选1-4个碳原子的烷基。
烷基氨基或二烷基氨基在本发明中应当理解为是指被1或2个如上文所定义的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、乙基氨基或二乙基氨基。
氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基应当理解为是指如上文所定义的烷基，该烷基被氨基取代或被如上文所定义的烷基氨基或二烷基氨基取代，例如二甲基氨基乙基或二乙基氨基乙基。
烷氧基在本发明中应当理解为是指-O-烷基基团，其中烷基部分如上文所定义，例如甲氧基或乙氧基。
卤代烷基应当理解为是指如上文所定义的烷基，该烷基被一或多个相同或不同的卤素原子取代，例如三氟甲基或五氟乙基。
卤代烷氧基(或卤代烷基氧基)应当理解为是指-O-(卤代烷基)基团，其中卤代烷基如上文所定义，例如三氟甲氧基。
当没有其它详细说明时，环烷基(或非芳族碳环)应当理解为是指饱和的3-7元环碳基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选环戊基、环己基和环庚基.
杂环烷基(或杂环基)在本发明中应当理解为是指3-6元环，该环包含一或多个相同或不同的选自O、N和S的杂原子，例如氮丙啶(azeridinyl)、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或四氢呋喃基。
芳基(或芳族碳环)应当理解为是指不饱和的碳环体系，它包括至少一个芳族环并优选一部分选自苯基、萘基和芴基。
芳基烷基应当理解为是指如上文所定义的烷基，该烷基被如上文所定义的芳基取代，例如苄基或苯乙基。
杂芳基在本发明中应当理解为是指不饱和的芳族环，该环包含一或多个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基，特别是四唑基和吡啶基。
化合物的盐应当理解为是指其与有机或无机酸形成的酸加成盐，如果适当的话，可以是碱加成盐，特别是所述化合物的可药用盐。
可药用的盐特别应当理解为是指与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二磷酸和硝酸；有机酸，例如乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、扑酸和硬脂酸。当它们可以使用时，与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也包含在本发明的范围内。对于可药用盐的其它实例而言，可以参考“碱性药物的盐选择(Salt selection for basic drugs)”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本发明优选涉及上面所定义的化合物(I)，其中R4a、R5a、R4b和R5b应当使得-NR4aR5a和-NR4bR5b是相同的。
还优选本发明涉及上面所定义的化合物(I)，其中R4a、R5a、R4b和R5b应当使得-NR4aR5a和-NR4bR5b是不同的。
优选本发明涉及上面所定义的化合物(I)，其中：
Y独立代表NR1R2或OR13；
W独立代表-NR6-或-CR6R7-；
R3代表氢原子；
n和m为0-2的整数，包括0和2；
R4a和R5a代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R4b和R5b代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R1和R2独立代表氢原子，或选自下列的基团：
-烷基；
-芳基烷基，任选被一或多个相同或不同的卤素所取代；
-杂芳基；
-芳基，任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NH-(C＝O)-R14、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-2的整数，包括1和2；或
-式
基团，其中q代表1或2；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R6和R7独立代表氢原子或烷基；
R13代表氢原子或烷基；
R14和R15独立代表氢原子或烷基。
更优选本发明涉及上面所定义的化合物(I)，其中：
Y代表NR1R2；
W代表-CR6R7-；
R1和R2独立代表氢原子，或选自下列的基团：
-烷基，
-芳基烷基，任选被卤素原子取代；
-芳基，任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-2的整数，包括1和2；或
-式
基团，其中q代表1；
R6和R7代表氢原子；
甚至更优选化合物(I)，其中：
R4a和R5a代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷和哌啶的杂环烷基；
R4b和R5b代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷和哌啶的杂环烷基；
R1和R2独立代表氢原子，或选自下列的基团：烷基、苄基(任选被卤素原子取代)、苯并间二氧杂环戊烯或苯基，该苯基任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、三氟甲基、苯基、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-2的整数，包括1和2；
非常优选本发明涉及如上面所定义的化合物(I)，其中Y代表NR1R2，W代表-CR6R7-，R1代表氢原子，R2代表芳基，它任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、苯基；甚至更优选R2代表任选被一或多个相同或不同的卤素所取代的芳基。
还优选在本发明的化合物(I)中，m和n不同时代表0。
非常优选本发明涉及如上面所定义的化合物(I)，其中W代表-CR6R7-，R6和R7分别代表氢原子，n代表选自1和2的整数，m代表选自0、1和2的整数。
在如上面所定义的化合物(I)中，在优选的实施方案中，烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和芳烷基中的术语烷基代表选自下列的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔-丁基。
在如上面所定义的化合物(I)中，根据另一个优选的实施方案，芳基和芳烷基中的术语芳基代表苯基。
如上面所定义的化合物(I)中，根据另一个优选的实施方案，术语杂环烷基代表选自吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代和氮杂环丁烷子基(azetidino)的基团；非常优选吡咯烷基。
在如上面所定义的化合物(I)中，根据另一个优选的实施方案，术语环烷基代表选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团。
在如上面所定义的化合物(I)中，根据另一个优选的实施方案，术语杂芳基代表吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基；非常优选四唑基或吡啶基。
本发明还涉及外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的下面通式(I’)化合物或其可药用盐：
其中：
W’独立代表NR6’或CR6’R7’，应当理解R6’和R7’独立代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基；
R3’代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基；
或者R4’和R5’一起形成含有氮原子的杂环；
或者R4’和R5’独立代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基；
n’或m’为0-4的整数，包括0和4；
Y’代表NR1’R2’或OR1’；
R1’和R2’独立代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、任选被卤素原子取代的苄基或苯并间二氧杂环戊烯基；
或者R1’或R2’独立代表
基团，
其中R8’、R9’、R10’、R11’或R12’独立代表氢原子、卤素原子、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、氨基烷基、烷氧基、直链或支链C1-C6烷基、苯基、四唑基、NH-(C＝O)-R3’、(-C＝O)-R3’、-(CH2)p’-NR3’-(C＝O)-O-R3’、-(CH2)p’-NR3’-R3’或非芳族碳环基团；
其中p’为1-3的整数，包括1和3；
或者
R1’和R2’可以一起形成含有氮原子的杂环。
优选本发明化合物的R4’和R5’一起形成含有氮原子的杂环，更特别是形成吡咯烷。
优选，本发明化合物具有代表氢原子的R3’基团。
优选本发明化合物中n’或m’为1或2的整数。
优选本发明化合物的Y’基团代表NR1’R2’，其中R2’代表氢原子。
优选当R1’和R2’一起形成含有氮原子的杂环时，则杂环优选为吗啉或哌啶。
优选本发明化合物的W’基团代表CR6’R7’，其中R6’和R7’每一个均代表氢原子。
优选本发明化合物的Y’基团代表NR1’R2’，其中R1’代表氢原子并且R2’代表
其中R8’、R9’、R10’、R11’或R12’如上所定义。
根据一个实施方案，本发明涉及通式(I’)化合物或其可药用盐，其中W’代表CR6’R7’；R6’和R7’代表氢原子；n’或m’为0-2的整数(包括0和2)。
根据该实施方案，优选R4’和R5’一起形成含有氮原子的杂环，更特别是吡咯烷。
根据该实施方案，优选R3’代表氢原子。
根据该实施方案，优选n’为1，m’代表0。
根据该实施方案，优选Y’代表NR1’R2’，其中R2’代表氢原子，更特别是R1’代表
根据该实施方案，优选R8’、R9’、R10’、R11’和R12’独立代表并优选为一或数个氢原子，或一或数个卤素原子，或一或数个CF3或NO2，或苯基。
用于上面化合物、实施例以及本文中更通用化合物的命名法的术语为English IUPAC terminology。
另外，某些通式(I)或(I’)化合物可以为对映体形式。本发明包括对映体形式及其任何组合，包括“R，S”外消旋混合物。为简便起见，当在结构式中没有特别指明构型时，应当理解为是指对映体形式及其混合物。
本发明优选涉及如上面所定义的化合物，它们选自下列化合物及其盐：
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-哌啶-1-基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(丁基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-吗啉-4-基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苄基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(联苯-4-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
N-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙酰胺；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(2-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)甲基氨基甲酸叔-丁酯；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-环己基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)氨基甲酸叔-丁酯；
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-羟基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
[2-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯；
3-{[4-(2-氨基乙基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氟苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氰基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-苯胺基-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-[(2-{[2-(二乙基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮。
本发明非常优选如上面所定义的化合物，所述化合物选自下列化合物或其盐：
3-[(4-氯代苄基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(联苯-4-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)甲基氨基甲酸叔-丁酯；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)氨基甲酸叔-丁酯；
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氟苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氰基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-[(2-{[2-(二乙基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮，
还更优选化合物3-(4-氯代苯基)氨基-4-({2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮。
对于可变基团R3、R4a、R5a、R4b、R5b、Y、m、n和W如上文中所定义的本发明化合物，可以根据下述各种方法制备。
1)式(IV)中间体的制备：
通式(IV)中间体可以根据根据R4a、R5a、R4b和R5b的特性采用两种方式合成：
a)当基团-NR4aR5a和-NR4bR5b不同时，根据下面反应流程A，胺HNR4aR5a和HNR4bR5b可以连续反应，获得通式IV化合物：
流程A
z、z’和z”独立代表卤素原子，优选氯原子。
通式(IV)的二氨基嘧啶衍生物可以在两个合成步骤中制备：使得例如化合物(II)与通式R5bR4bNH(其中R4b和R5b如上文所定义)的胺反应，反应温度在-5至5℃之间(优选0℃)，反应在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。将获得的化合物(III)与通式R5aR4aNH(其中R4a和R5a如上所定义)的胺反应，反应温度在50至70℃之间(优选65℃)，反应在惰性极性溶剂例如四氢呋喃中进行。
b)当-NR4aR5a与-NR4bR5b相同时，根据下面反应流程B，相同的胺HNR4aR5a或HNR4bR5b都可以用于获得化合物IV：
流程B
z、z’和z”独立代表卤素原子，优选氯原子。
通式(IV)的二氨基嘧啶衍生物可以根据Bundy等在Journal ofMedicinal Chemistry(医用化学杂志)，1995，35，4161-4163中所述方法制备：使得例如化合物(II)与通式R5aR4aNH或R5bR4bNH(其中R4a、R5a、R4b和R5b如上文所定义)反应，反应温度在-5至5℃之间(优选0℃)，反应在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。
在R4a、R5a、R4b和R5b均代表甲基以及当基团-NR4aR5a和NR4bR5b均代表乙基氨基的特殊情况下，制备式(IV)衍生物的条件已有描述：Atri等，Journal of Medicinal Chemistry，1984，27，1621-1629A。该反应在30-50℃之间(优选40℃)、在惰性极性溶剂例如乙醇中进行。
2)式(VI)中间体的制备：
流程C
根据上面流程C所述，通式(VI)化合物(其中R3、R4a、R5a、R4b、R5b、W、n和m如上文所定义)可以如下获得：例如，通过将式(IV)化合物与过量的二胺化合物(V)加热或微波加热至150-250℃(优选190℃)。
3)式(I)化合物的制备
根据基团Y的特性，可以有多个制备通式(I)化合物的实施方案，分别获得下述的其中Y＝OR13(Ia)、Y＝OH(Ib)和Y＝NR1R2(Ic)的式(I)化合物。
3a)式(Ia)和(Ib)化合物的制备：
流程E
通式(Ia)衍生物(其中R3、R4a、R5a、R4b、R5b、R13、W、n和m如上文所定义)可以根据流程E中所述方法制备，使得中间体化合物(VI)与通式(VII)的环丁-3-烯-1，2-二酮衍生物于10℃-30℃(优选20℃)、在惰性极性溶剂例如甲醇中反应。在惰性极性溶剂例如甲醇中，于50℃-70℃(优选65℃)，采用例如式HA的无机酸(例如稀盐酸)，通过化合物(Ia)的酸水解反应可以获得化合物(Ib)。
3b)式(Ic)化合物的制备：
通式(Ic)化合物可以通过两种合成途径制备：
合成途径I
流程F
通式(Ic)衍生物(其中R1、R2、R4a、R5a、R4b、R5b、W、n和m如上文所定义)可以根据流程F中所述方法制备，使得如上面所定义的化合物(Ia)与通式(VIII)的胺于10℃-30℃(优选20℃)、在惰性极性溶剂例如乙醇中反应。
合成途径II
流程G
如上面流程G所述，通式(Ic)化合物(其中R1、R2、R3、R4a、R5a、R4b、R5b、W、n和m如上文所定义)可以如下获得：在极性溶剂例如乙醇中，于50℃-70℃(优选60℃)，将通式(IX)的氨基环丁-3-烯-1，2-二酮衍生物与通式(VI)的中间体衍生物加热。
于70℃-90℃(优选80℃)，通过将极性溶剂例如乙醇加热至回流温度，使得通式(VIII)的胺衍生物与式(VII)的环丁-3-烯-1，2-二酮衍生物反应，可以获得式(IX)的四元环衍生物。
该第二个合成途径优先在基团R1或R2之一为芳族基团的情况下使用。
当芳族基团具有氨基烷基或烷基氨基烷基取代基时，化合物可以获自相应的其中胺基团被叔-丁基氨基甲酸酯类基团保护的化合物，该保护可以采用本领域技术人员熟知的方法进行。
本发明还涉及工业用化合物，它们可以是合成中间体，选自下列化合物：
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(联苯-4-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
N-{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苯基}乙酰胺；
3-甲氧基-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(2-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄基}甲基氨基甲酸叔-丁酯；
3-[(4-环己基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄基}氨基甲酸叔-丁酯；
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
(2-{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔-丁酯；
3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄腈；
3-甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮。
本发明还涉及采用通式(VI)化合物制备如上面所定义的通式(I)化合物的方法：
其中R3、R4a、R5a、R4b、R5b、W、m和n如上面所定义的，所述方法包括：
a)使得如上面所定义的通式(VI)化合物与通式(VII)化合物反应：
R13如上文所定义，获得其中Y代表OR13的通式(I)化合物；
其中Y代表OR13并且R13代表烷基的通式(I)化合物可以与
-无机酸反应，形成其中Y代表OR13并且R13代表氢原子的通式(I)化合物；
-或者与通式HNR1R2(其中R1和R2如上文所定义)的胺反应，形成其中Y代表NR1R2的通式(I)化合物；
b)或者，如上面所定义的通式(VI)化合物可以与通式(IX)化合物反应：
其中R1、R2和R13如上文所定义，获得其中Y代表NR1R2的通式(I)化合物。
本发明还涉及如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或其盐，用作治疗活性物质。
本发明还涉及药用组合物，它含有作为活性物质的如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐以及至少一种可药用赋形剂。
本发明还涉及如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐，它们用作药物。
本发明还涉及至少一种如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自下列的疾病或病症：癌症、癌性增生性疾病、非癌性增生性疾病、神经退行性疾病、寄生虫疾病、病毒感染、自发性脱发、外源性产品导致的脱发、辐射导致的脱发、自身免疫性疾病、移植排斥、炎性疾病或过敏症。
更特别的是，本发明涉及至少一种如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐用于制备治疗或预防癌症的药物的用途。
甚至更特别的是，本发明涉及至少一种如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，所述癌症选自结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脊髓癌、颈癌、舌癌或头癌以及肉瘤、癌瘤、纤维腺瘤、成神经细胞瘤、白血病和黑素瘤。
本发明还涉及至少一种如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐在治疗或预防选自下列疾病或病症的疾病或病症中的用途：癌症、癌性增生性疾病、非癌性增生性疾病、神经退行性疾病、寄生虫疾病、病毒感染、自发性脱发、外源性产品导致的脱发、辐射导致的脱发、自身免疫性疾病、移植排斥、炎性疾病或过敏症。
更特别的是，本发明涉及至少一种如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐在治疗或预防癌症中的用途。
甚至更特别的是，本发明涉及至少一种如上面所定义的通式(I)或(I’)化合物或此类化合物的可药用盐在治疗或预防癌症中的用途，所述癌症选自结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脊髓癌、颈癌、舌癌或头癌以及肉瘤、癌瘤、纤维腺瘤、成神经细胞瘤、白血病和黑素瘤。
本发明使用的通式(I)或(I’)化合物或其盐可以是固体形式，例如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊、脂质体或栓剂。适当的固体基质可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
本发明或本发明组合中使用的通式(I)或(I’)化合物或其盐可以以液体的形式存在，例如溶液、乳剂、混悬液或糖浆。适当的液体基质可以是例如水、有机溶剂(例如甘油或二醇类)或其在水中的各种比例的混合物。
本发明或本发明组合中使用的通式(I)或(I’)化合物或其盐可以通过局部、口服、胃肠外给药，通过肌肉注射、皮下注射等给药。
本发明产品用于治疗上述疾病或病症的预期剂量取决于给药方法、待治疗个体的年龄和体重以及个体的情况，最终由主治医师或兽医决定。由主治医师或兽医确定的量在本文中称为“治疗有效量”。
仅作为建议而言，本发明药物的设定剂量为0.1mg至10g，它取决于使用的活性化合物的种类。
实验部分
实施例1-38的NMR分析在400MHz Bruker-Avance II色谱仪上进行。
采用分辨率为0.8Da(50％谷进行定义(valley definition))的配备电喷雾源的单四极质谱(single quadrupole mass spectrometer)(Micromass，Platform model)，通过质谱(MS)测定的其分子(MH+)峰对化合物进行定性。对于下面的实施例1-38，相应于给出结果的洗脱条件如下：采用乙腈-水-三氟乙酸混合物50-950-0.2(A)洗脱1分钟，线性梯度洗脱7.5分钟将混合物(A)转换为乙腈-水混合物950-50(B)，随后用混合物B洗脱2分钟。
各个可变基团R3、R4a、R5a、R4b、R5b、Y、m、n和W如上文所定义的本发明化合物可以根据上述各种方法进行制备。
下面的实施例用于描述上述方法，但是在任何情况下都不应当视为是对本发明范围进行限定。
实施例1：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
1-1)4-氯代-2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶
于0℃，将化合物2，4，6-三氯代嘧啶(30g，164mmol)加至含有吡咯烷(44ml，524mmol)的60ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物于此温度下搅拌2小时，然后于23℃搅拌12小时。再加入15ml吡啶，继续搅拌半天。加入60ml水，然后将反应混合物采用3×30ml二氯甲烷萃取。将获得的有机相倒入冰水中，然后采用饱和的碳酸氢钠溶液中和，再用饱和的氯化钠溶液中和。有机相经硫酸钠干燥，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂。将得到的油状物上样于含有硅胶的Biotage型色谱柱上(洗脱液：乙酸乙酯-庚烷：0-100至5-95)，获得为白色粉末的固体。反应收率为66％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.84-1.87(m，8H)；3-3.39(m，8H)；5.74(s，1H)
实测值MH+＝253.20；理论值M＝252.12
熔点：84-86℃
1-2)N-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)乙烷-1，2-二胺
在适用于微波加热的密封试管中，将章节1-1)中制备的化合物4-氯代-2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶(0.4g，1.58mmol)和乙二胺(1.5ml，20mmol)在微波炉(Biotage，Emrys Optimizer)中于190℃加热3600秒。当反应完成后，加入20ml水，然后反应混合物用乙酸乙酯萃取。将其用3×20ml水洗涤，然后将有机相经硫酸钠干燥。将其蒸发至干，然后向获得的油状物中加入约10ml庚烷。搅拌后，将获得的固体经烧结玻璃滤器过滤。获得为白色粉末的固体。反应收率为70％。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.87-1.94(m，8H)；2.80-2.90(m，2H)；3.40-3.60(m，12H)；4.60-4.65(se，1H)；4.80(s，1H)
实测值MH+＝277.30；理论值M＝276.38
1-3)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有章节1-2)中制备的N-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)乙烷-1，2-二胺(0.46g，1.16mmol)和3，4-二甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0.5g，3.52mmol)的混合物的7ml甲醇于23℃搅拌3小时。采用旋转蒸发仪除去溶剂后，残留的油状物在Biotage型硅胶柱上经色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷-甲醇-氨水：96-3-1)，获得为橙色粉末的固体。将该粉末在最小量的乙醚中研磨，然后采用烧结玻璃滤器过滤。用乙醚洗涤。干燥后，获得为浅棕色粉末的固体。反应收率为53％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.64-1.68(m，8H)；3.40-3.60(m，10H)；3.81-3.83(m，2H)；4.32-4.77(m，5H)；8.20(m，1H)
实测值MH+＝387.35；理论值M＝386.21
熔点：116-118℃
实施例2：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-哌啶-1-基环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有实施例1中制备的3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0.1g，0.26mmol)和哌啶(0.022g，0.26mmol)的混合物的5ml乙醇于23℃搅拌3小时。形成的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用乙醚洗涤。干燥后，获得为米色粉末的固体。反应收率为70％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.54-1.62(m，6H)；1.90-1.94(m，8H)；3.39-3.50(m，12H)；3.68-3.71(m，2H)；3.90-3.94(m，2H)；4.52(se，1H)；4.76(s，1H)；6.83(se，1H)
实测值MH+＝440.39；理论值M＝439.27
熔点：＞250℃
实施例3：3-(丁基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
采用获自实施例1的化合物，通过与丁基胺反应，实施例3化合物可以根据实施例2中所述类似方法合成。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：0.86-0.89(m，3H)；1.20-1.27(m，4H)；1.93(m，8H)；3.40-3.54(m，12H)；3.81-3.83(m，2H)；4.30(se，1H)；4.78(s，1H)；5.50(se，1H)；7.00(se，1H)
实测值MH+＝428.36；理论值M＝427.27
熔点：246-248℃
实施例4：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-吗啉-4-基环丁-3-烯-1，2-酮
采用获自实施例1的化合物，通过与吗啉反应，实施例4化合物可以根据实施例2中所述类似方法合成。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.91-1.94(m，8H)；3.39-3.93(m，20H)；4.50(se，1H)；4.77(s，1H)；7.30(se，1H)
实测值MH+＝442.36；理论值M＝441.25
熔点：242-244℃
实施例5：3-[(4-氯代苄基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
采用获自实施例1的化合物，通过与4-氯代苄基胺反应，实施例5化合物可以根据实施例2中所述类似方法合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.57(m，8H)；1.81-1.94(m，4H)；3.40-3.50(m，12H)；4.58(se，1H)；4.74(s，1H)；7.11(m，1H)；7.30(se，5H)
实测值MH+＝496.26；理论值M＝495.21
熔点：246-248℃
实施例6：3-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
根据上述实施例1的类似方法制备该化合物。获得为浅黄色粉末的固体。反应收率为33％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.81-1.85(m，8H)；2.12-2.20(m，4H)；2.53-2.59(m，4H)；3.11(m，2H)；3.34-3.61(m，10H)；4.26-4.34(m，3H)；4.60(s，1H)；5.33(se，1H)
实测值MH+＝444.37；理论值M＝443.26
熔点：132-134℃
实施例7：3-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1，2-二酮
将浓度为1N的盐酸(2.8ml)于23℃加至实施例6制备的化合物3-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0.206g，0.46mmol)的12ml甲醇溶液中。将反应介质于65℃加热5小时。采用旋转蒸发仪自反应介质除去溶剂后，将残留的油状物溶于乙醚中。将其再次蒸发，该操作重复二次。形成的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用乙醚洗涤。干燥后，获得为深绿色胶状物的固体。
实测值MH+＝430.33；理论值M＝429.25
实施例8：3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
8-1)N-{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-N-甲基乙烷-1，2-二胺
在适用于微波加热的密封试管中，将章节1-1)中制备的化合物4-氯代-2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶(0.8g，3.2mmol)和N-甲基乙二胺(3.3ml，26mmol)在微波炉(Biotage，Emrys Optimizer)中于190℃加热3600秒。当反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将其采用3×20ml水洗涤，然后将有机相经硫酸钠干燥。将其蒸发至干，然后将约10ml庚烷加至获得的油状物中。搅拌后，获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤。获得为白色粉末的固体。反应收率为69％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.61(se，2H)；1.87-1.94(m，8H)；2.23-2.25(m，3H)；2.43-2.46(m，2H)；2.58-2.61(m，2H)；2.76-2.79(m，2H)；3.28-3.30(m，2H)；3.42-3.54(m，8H)；4.75(s，1H)；4.80-4.85(m，1H)
实测值MH+＝334.35；理论值M＝333.26
熔点：67-69℃
8-2)3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有3，4-二甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0.78g，5.5mmol)和4-氯代苯胺(0.23g，1.8mmol)混合物的10ml甲醇于65℃搅拌2小时。获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，采用二异丙基醚洗涤。干燥后，获得为浅黄色粉末的固体。反应收率为70％。
通过使得上面的化合物8-1)与所述化合物8-2反应，获得的化合物8-2可以用于制备下面的最终化合物8-3。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.37(s，3H)；7.37-7.42(m，4H)；10.81(se，1H)
实测值MH+＝238.04；理论值M＝237.02
8-3)3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有章节8-1)中制备的N-{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-N-甲基乙烷-1，2-二胺(0.089g，0.32mmol)和3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(8-2)(0.094g，0.32mmol)的混合物的7ml二氯甲烷于23℃搅拌16小时。获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用乙醚洗涤。干燥后，获得为浅米色粉末的固体。反应收率为64％。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.85-1.93(m，8H)；2.27(s，3H)；2.63-2.69(m，4H)；2.8-3.0(m，2H)；3.17(se，2H)；3.42-3.49(m，8H)；3.86(se，2H)；4.69(s，1H)；5.53(se，1H)；7.19-7.38(m，4H)
实测值MH+＝539.17；理论值M＝538.26
熔点：144-146℃
实施例9：3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有章节1-2)制备的N-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)乙烷-1，2-二胺(0.095g，0.34mmol)和章节8-2)制备的3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0.082g，0.34mmol)的混合物的8ml乙醇于23℃搅拌16小时。形成的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用乙醚洗涤。干燥后，获得为米色粉末的固体。反应收率为35％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.83(m，8H)；3.27-3.40(m，10H)；3.72-3.74(m，2H)；4.78(s，1H)；6.26(se，1H)；7.34-7.38(m，4H)；7.67(se，1H)；9.74(se，1H)
实测值MH+＝482.19；理论值M＝481.20
熔点：251-253℃
实施例9的各种盐制备如下，例如盐酸盐(实施例9a)、硫酸盐(实施例9b)、磷酸盐(实施例9c)和马来酸盐(实施例9d)。
实施例9a：3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮盐酸盐
将实施例9中制备的3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(0.1g，0.21mmol)在100ml丙酮中搅拌。于23℃，向该溶液中加入1M盐酸的乙醚溶液(1ml，2.1mmol)，然后于此温度下搅拌2小时。获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用丙酮洗涤，然后用水洗涤。干燥后，获得白色粉末。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.79-1.92(m，8H)；3.30-3.48(m，10H)；3.72-3.74(m，2H)；5.25(s，1H)；7.1(se，1H)；7.34-7.46(m，4H)；8.55(se，1H)；10.60(se，1H)；10.85(se，1H)
实测值MH+＝481.20；理论值M＝482.18
熔点：＞370℃
实施例9b：3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮硫酸盐
将实施例9中制备的3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(0.1g，0.21mmol)在100ml丙酮中搅拌。于23℃，向该溶液中加入浓硫酸溶液(98％)(0.12ml，2.1mmol)，然后将其于此温度下搅拌10小时。获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用丙酮洗涤，然后用水洗涤。干燥后，获得白色粉末。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.91-2.07(m，8H)；3.36-3.47(m，11H)；3.72-3.74(m，2H)；5.20(s，1H)；6.77(se，1H)；7.37-7.80(m，4H)；9.79(se，1H)；10-10.8(se，1H)
实测值MH+＝481.20；理论值M＝482.16
熔点：263-266℃
实施例9c：3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮磷酸盐
将实施例9中制备的3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(0.1g，0.21mmol)在100ml丙酮中搅拌。于23℃，向该溶液中加入85％磷酸溶液(0.14ml，2.1mmol)，然后将其于此温度下搅拌10小时。获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用丙酮洗涤，然后用水洗涤。干燥后，获得黄色粉末。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.83-2.07(m，8H)；3.32-3.40(m，11H)；3.72-3.74(m，2H)；4.91(s，1H)；6.82(se，1H)；7.37-7.44(m，3H)；8-8.5(se，1H)；10-10.5(se，1H)
实测值MH+＝481.20；理论值M＝482.19
熔点：275-278℃
实施例9d：3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮马来酸盐
将实施例9中制备的3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(0.1g，0.21mmol)在100ml甲醇中搅拌。于23℃，向该溶液中加入马来酸(0.48mg，0.42mmol)，然后于此温度下搅拌10小时。获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用水洗涤。干燥后，获得黄色粉末。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.90(m，8H)；3.36-3.46(m，10H)；3.75(s，2H)；5.12(s，1H)；6.05(s，2H)；6.70(se，1H)；7.37-7.480(m，5H)；9.78(se，1H)
实测值MH+＝481.20；理论值M＝482.17
熔点：248-250℃
实施例10：3-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
10-1)3-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体10-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝306.19；理论值M＝305.01
10-2)3-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节10-1)中制备的中间体反应，实施例10化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.76-1.81(m，8H)；3.25-3.46(m，10H)；3.63-3.77(m，2H)；4.77(s，1H)；6.27(se，1H)；7.53-7.70(m，3H)；7.98(s，1H)；9.98(se，1H)
实测值MH+＝550.25；理论值M＝549.19
熔点：216-218℃
实施例11：3-(联苯-4-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
11-1)3-(联苯-4-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体11-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.40(s，3H)；7.33-7.35(m 1H)；7.42-7.46(m，4H)；7.64-7.67(m，4H)；10.82(s，1H)
实测值MH+＝280.20；理论值M＝279.09
11-2)3-(联苯-4-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节11-1)中制备的中间体反应，实施例11化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.82(m，8H)；3.27-3.41(m，10H)；3.74-3.75(m，2H)；4.80(s，1H)；6.26(se，1H)；7.32-7.64(m，10H)；9.74(se，1H)
实测值MH+＝524.41；理论值M＝523.27
实施例12：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮
12-1)3-甲氧基-4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体12-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：3.1-3.3(se，1H)；4.39(s，3H)；7.57-7.61(m 2H)；7.73-7.74(m，1H)；8.04(s，1H)；10.96(s，1H)
实测值MH+＝272.19；理论值M＝271.07
12-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节12-1)中制备的中间体反应，实施例12化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.59(m，8H)；3.08-3.24(m，11H)；3.52-3.54(m，2H)；4.78(s，1H)；6.26(se，1H)；7.39-7.359(m，5H)；9.74(se，1H)
实测值MH+＝516.37；理论值M＝515.25
实施例13：N-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙酰胺
13-1)N-{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苯基}乙酰胺
中间体13-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：2.02(s，3H)；4.36(s，3H)；7.23-7.53(m4H)；9.91(s，1H)；10.67(s，1H)
实测值MH+＝261.22；理论值M＝260.08
13-2)N-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙酰胺
通过与上面章节13-1)中制备的中间体反应，实施例13化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.84(m，8H)；2.01(s，3H)；3.27-3.41(m，10H)；3.72-3.73(m，2H)；4.78(s，1H)；6.25(se，1H)；7.30-7.53(m，5H)；9.50(se，1H)；9.86(s，1H)
实测值MH+＝505.40；理论值M＝504.26
熔点：263-265℃
实施例14：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
14-1)3-甲氧基-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体14-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：3.61(s，3H)；3.75(s，6H)；4.38(s，3H)；6.72(s，2H)；10.64(s，1H)
实测值MH+＝294.22；理论值M＝293.09
14-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节14-1)中制备的中间体反应，实施例14化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.78-1.83(m，8H)；2-3(me，2H)；3.27-3.40(m，10H)；3.50(se，9H)；3.72-3.74(m，2H)；4.78(s，1H)；6.26(se，1H)；7.34-7.38(m，3H)
实测值MH+＝538.28；理论值M＝537.27
熔点：154-156℃
实施例15：3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
15-1)3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体15-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.40(s，3H)；6.90-6.96(t，1H)；7.09-7.14(m，2H)；10.94(s，1H)
实测值MH+＝240.23；理论值M＝239.04
15-2)3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节15-1)中制备的中间体反应，实施例15化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.72-1.78(m，8H)；3.20-3.34(m，10H)；3.67(m，2H)；4.72(s，1H)；6.18(se，1H)；6.73-7.09(m，3H)；7.70(se，1H)；9.83(se，1H)
实测值MH+＝484.34；理论值M＝483.22
熔点：192-194℃
实施例16：3-[(2-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
16-1)3-[(2-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体16-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝238.16；理论值M＝237.02
16-2)3-[(2-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节16-1)中制备的中间体反应，实施例16化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.83(m，8H)；3.24-3.34(m，10H)；3.69-3.71(m，2H)；4.78(se，1H)；6.26(se，1H)；7.00-7.55(m，4H)；8.37(se，1H)；9.24(se，1H)
实测值MH+＝482.34；理论值M＝481.20
熔点：179-181℃
实施例17：3-[(3-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
17-1)3-[(3-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体17-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝238.16；理论值M＝237.02
17-2)3-[(3-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节17-1)中制备的中间体反应，实施例17化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.77-1.82(m，8H)；3.26-3.44(m，10H)；3.72-3.74(m，2H)；4.77(s，1H)；6.24(se，1H)；7.02-7.69(m，5H)；9.74(se，1H)
实测值MH+＝482.34；理论值M＝481.20
熔点：209-211℃
实施例18：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
18-1)3-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体18-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：3.73(s，3H)；4.34(s，3H)；6.90-6.94(d，2H)；7.24(se，2H)；10.64(s，1H)
实测值MH+＝234.11；理论值M＝233.07
18-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节18-1)中制备的中间体反应，实施例18化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.5(se，3H)；1.74-1.84(m，8H)；3.27-3.40(m，10H)；3.65(s，3H)；3.72-3.74(m，2H)；4.70(s，1H)；6.66(m，2H)；6.80-6.90(m，2H)
实测值MH+＝478.23；理论值M＝477.25
熔点：235-237℃
实施例19：3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
19-1)3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体19-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝246.24；理论值M＝245.07
19-2)3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节19-1)中制备的中间体反应，实施例19化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.88-1.97(m，8H)；3.23-3.50(m，13H)；3.81-3.82(m，2H)；4.94(s，1H)；6.52(se，1H)；7.56-7.58(m，2H)；7.97-8.01(m，3H)；10.19(se，1H)
实测值MH+＝490.13；理论值M＝489.25
熔点：186-188℃
实施例20：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
20-1)3-甲氧基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体20-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝234.20；理论值M＝233.07
20-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节20-1)中制备的中间体反应，实施例20化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.72-1.78(m，8H)；3.21-3.34(m，10H)；3.68(s，5H)；4.73(s，1H)；6.20-7.63(m，6H)；9.57(se，1H)
实测值MH+＝478.20；理论值M＝477.25
熔点：205-207℃
实施例21：(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)甲基氨基甲酸叔-丁酯
21-1){4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄基}甲基氨基甲酸叔-丁酯
中间体21-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.41(s，9H)；2.74(s，3H)；4.30(s，2H)；4.43(s，3H)；7.17-7.19(d，4H)；7.80(se，1H)
实测值MH+＝347.24；理论值M＝346.15
21-2)(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)甲基氨基甲酸叔-丁酯
通过与上面章节21-1)中制备的中间体反应，实施例21化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.38(s，9H)；1.73-1.85(m，8H)；2.0-2.2(me，2H)；2.70(s，3H)；3.32-3.34(m，8H)；3.47(m，2H)；3.81(m，2H)；4.25(s，2H)；4.70(s，1H)；7.05-7.20(m，4H)
实测值MH+＝591.26；理论值M＝590.33
实施例22：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮盐酸盐
将1N盐酸在乙醚中稀释的溶液(0.7ml，0.66mmol)加至含有实施例21中分离的化合物(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)甲基氨基甲酸叔-丁酯(0.05g，0.12mmol)的5ml乙醇溶液中。将其于室温下搅拌1小时，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂和过量的酸。再加入乙醚，将获得的固体过滤。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.77-1.93(m，8H)；2.51(s，3H)；3.38-3.48(m，10H)；3.72(se，2H)；4.02(s，2H)；5.23(s，1H)；7.30-7.55(m，5H)；8.83(m，2H)；11.94(se，1H)
实测值MH+＝491.31；理论值M＝490.28
熔点：＞260℃
实施例23：3-[(4-环己基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
23-1)3-[(4-环己基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体23-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.16-1.34(m，5H)；1.67-1.80(m，5H)；2.40-2.42(q，1H)；4.43(s，3H)；7.13(s，4H)；7.80(se，1H)
实测值MH+＝286.18；理论值M＝285.14
23-2)3-[(4-环己基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节23-1)中制备的中间体反应，实施例23化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：1.17-1.29(m，8H)；1.68-1.83(m，13H)；2.30(m，1H)；3.31-3.46(m，10H)；3.82(s，2H)；4.69(s，1H)；7.00-7.19(m，4H)
实测值MH+＝530.29；理论值M＝529.32
熔点：218-220℃
实施例24：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
24-1)3-甲氧基-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体24-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：0.87(t，3H)；1.51-1.61(m，2H)；2.48-2.52(t，2H)；4.42(s，3H)；7.09-7.14(m，4H)；7.70-7.90(se，1H)
实测值MH+＝246.15；理论值M＝245.11
24-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节24-1)中制备的中间体反应，实施例24化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，CDCl3)：0.85(t，3H)；1.47-1.53(m，2H)；1.73-1.85(m，11H)；2.42(t，2H)；3.31-3.48(m，10H)；3.82(m，2H)；4.69(s，1H)；6.94-6.98(m，4H)
实测值MH+＝490.27；理论值M＝489.29
实施例25：(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)氨基甲酸叔-丁酯
25-1){4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄基}氨基甲酸叔-丁酯
中间体25-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝333.18；理论值M＝332.14
25-2)(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)氨基甲酸叔-丁酯
通过与上面章节25-1)中制备的中间体反应，实施例25化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.32(s，9H)；1.71-1.79(m，8H)；3.21-3.36(m，10H)；3.66(m，2H)；3.99(m，2H)；4.2(m，1H)；4.73(s，1H)；6.20(se，1H)；7.09-7.26(m，4H)；7.70(se，1H)；9.60(se，1H)
实测值MH+＝577.25；理论值M＝576.32
熔点：176-180℃
实施例26：3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
26-1)3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体26-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝248.10；理论值M＝247.05
26-2)3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节26-1)中制备的中间体反应，实施例26化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.77-1.84(m，8H)；3.27-3.40(m，10H)；3.71(m，2H)；4.78(s，1H)；5.93(s，2H)；6.25(m，1H)；6.67-7.20(m，3H)；7.70(se，1H)；9.60(se，1H)
实测值MH+＝492.22；理论值M＝491.23
熔点：180-190℃
实施例27：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-羟基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
27-1)3-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体27-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.33(s，3H)；6.70-6.74(d，2H)；7.12(se，2H)；9.36(se，1H)；10.52(se，1H)
实测值MH+＝220.10；理论值M＝219.05
27-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-羟基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节27-1)中制备的中间体反应，实施例27化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.84(m，8H)；3.27-3.46(m，10H)；3.71-3.73(m，2H)；4.78(s，1H)；6.25(m，1H)；6.68-6.73(m，2H)；7.16-7.18(m，2H)；7.70(se，1H)；9.60(se，2H)
实测值MH+＝464.22；理论值M＝463.23
熔点：＞260℃
实施例28：3-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮盐酸盐
根据实施例22中所述方法，自实施例25制备该化合物。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.73-1.87(m，8H)；3.27-3.46(m，8H)；3.64-3.67(m，2H)；3.86-3.90(m，2H)；5.717(s，1H)；6.25(m，1H)；7.35-7.49(m，4H)；8.20(se，3H)；8.98(se，1H)；11.01-11.15(m，2H)
实测值MH+＝477.21；理论值M＝476.26
熔点：224-226℃
实施例29：[2-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯
29-1)(2-{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔-丁酯
中间体29-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
实测值MH+＝347.19；理论值M＝346.15
29-2)[2-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯
通过与上面章节29-1)中制备的中间体反应，实施例29化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.31(s，9H)；1.73-1.78(m，8H)；2.55-2.59(m，2H)；3.02-3.05(m，2H)；3.21-3.34(m，10H)；3.67-3.69(m，2H)；4.74(s，1H)；6.25(se，1H)；6.77(se，1H)；7.06(m，2H)；7.24(m，2H)；7.80(se，1H)；9.7(se，1H)
实测值MH+＝591.22；理论值M＝590.33
熔点：216-218℃
实施例30：3-{[4-(2-氨基乙基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮盐酸盐
根据实施例22中所述方法，自实施例29制备该化合物。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.72-1.86(m，8H)；2.74-2.78(m，2H)；2.91-2.95(m，2H)；3.35-3.40(m，11H)；3.63-3.66(m，2H)；5.19(s，1H)；7.13-7.15(m，2H)；7.40-7.45(m，2H)；7.88(se，3H)；8.80(se，1H)；10.8(m，2H)
实测值MH+＝491.22；理论值M＝490.28
熔点：250-252℃
实施例31：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氟苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
31-1)3-[(4-氟苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体31-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.36(s，3H)；7.17-7.35(m，4H)；10.73(se，1H)
实测值MH+＝222.10；理论值M＝221.05
31-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氟苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节31-1)中制备的中间体反应，实施例31化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.84(m，8H)；3.26-3.40(m，10H)；3.71-3.73(m，2H)；4.81(se，1H)；6.25(se，1H)；7.13-7.40(m，4H)；7.80(se，1H)；9.80(se，1H)
实测值MH+＝466.21；理论值M＝465.23
熔点：241-243℃
实施例32：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮
32-1)3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体32-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.40(s，3H)；7.54-7.56(d，2H)；7.70-7.72(d，2H)；10.99(s，1H)
实测值MH+＝272.03；理论值M＝271.05
32-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节32-1)中制备的中间体反应，实施例32化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.77-1.84(m，8H)；3.27-3.41(m，10H)；3.71-3.73(m，2H)；4.79(s，1H)；6.25(se，1H)；7.53-7.83(m，5H)；9.94(se，1H)
实测值MH+＝516.20；理论值M＝515.23
熔点：＞250℃
实施例33：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氰基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
33-1)4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄腈
中间体33-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.40(s，3H)；7.54-7.56(d，2H)；7.79-7.82(d，2H)；11.05(s，1H)
实测值MH+＝229.12；理论值M＝228.05
33-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氰基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节33-1)中制备的中间体反应，实施例33化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.84(m，8H)；3.27-3.44(m，10H)；3.71-3.73(m，2H)；4.80(s，1H)；6.29(se，1H)；7.52-7.91(m，5H)；10.01(se，1H)
实测值MH+＝473.21；理论值M＝472.23
熔点：＞250℃
实施例34：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
34-1)3-甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体34-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.41(s，3H)；7.56-7.59(d，2H)；8.21-8.23(d，2H)；11.21(s，1H)
实测值MH+＝249.05；理论值M＝248.04
34-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节34-1)中制备的中间体反应，实施例34化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.83-1.89(m，8H)；3.33-3.49(m，10H)；3.81-3.83(m，2H)；4.85(s，1H)；6.34(se，1H)；7.59-8.26(m，5H)；10.40(se，1H)
实测值MH+＝493.22；理论值M＝492.22
实施例35：3-苯胺基-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
35-1)3-甲氧基-4-(苯基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体35-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.37(s，3H)；7.08-7.7.12(m，1H)；7.34-7.35(m，4H)；10.72(se，1H)
实测值MH+＝204.14；理论值M＝203.06
35-2)3-苯胺基-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节35-1)中制备的中间体反应，实施例35化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.77-1.84(m，8H)；3.27-3.42(m，10H)；3.72-3.74(m，2H)；4.79(s，1H)；6.26(se，1H)；6.98-7.41(m，5H)；7.80(se，1H)；9.80(se，1H)
实测值MH+＝448.20；理论值M＝447.24
实施例36：3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
36-1)3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体36-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.39(s，3H)；7.19-7.22(m，1H)；7.43-7.46(dd，1H)；7.53-7.57(m，1H)；10.92(s，1H)
实测值MH+＝256.07；理论值M＝255.01
36-2)3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节36-1)中制备的中间体反应，实施例36化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.78-1.84(m，8H)；3.27-3.44(m，10H)；3.71-3.73(m，2H)；4.80(s，1H)；6.29(se，1H)；7.52-7.91(m，4H)；10.00(se，1H)
实测值MH+＝500.14；理论值M＝499.19
实施例37：3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
37-1)3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
中间体37-1)根据章节8-2)中所述方法制备。
1H-NMR(δppm，DMSO)：4.41(s，3H)；7.56-7.59(d，2H)；8.21-8.23(d，2H)；11.21(s，1H)
实测值MH+＝205.14；理论值M＝204.05
37-2)3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
通过与上面章节37-1)中制备的中间体反应，实施例37化合物可以根据实施例9中所述类似方法采用章节1-2)中制备的中间体合成。
实测值MH+＝449.21；理论值M＝448.23
实施例38：3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-[(2-{[2-(二乙基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
38-1)2，4-二氯代-6-吡咯烷-1-基嘧啶
于0℃，将在8ml四氢呋喃中稀释的吡咯烷化合物(0.956ml，12mmol)加至含有2，4，6-三氯代嘧啶(2g，12mmol)和三乙胺(1.95ml，14mmol)的10ml四氢呋喃溶液中。将其于此温度下搅拌0.5小时，然后于23℃搅拌5小时。再加入50ml水，然后将其采用2×30ml乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂。将得到的油状物上样于含有硅胶的Biotage型色谱柱(洗脱液：乙酸乙酯-庚烷：15-85至25-75)，获得为白色粉末的固体。反应收率为60％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.85-1.99(m，4H)；3.34-3.49(m，4H)；6.64(s，1H)
实测值MH+＝218.00；理论值M＝217.02
38-2)4-氯代-N，N-二乙基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-胺
于23℃，将二乙胺化合物(0.5ml，7mmol)加至含有2，4-二氯代-6-吡咯烷-1-基嘧啶(1.5g，7mmol)和三乙胺(1.15ml，8mmol)的60ml四氢呋喃溶液中。将其于60℃加热2小时，然后加入0.3ml三乙胺，将其于23℃搅拌10小时。再加入50ml水，然后将其采用2×30ml乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，然后采用旋转蒸发仪除去溶剂。将得到的油状物上样于含有硅胶的Biotage型色谱柱(洗脱液：乙酸乙酯-庚烷：1-4)，获得为白色粉末的固体。反应收率为21％。
1H-NMR(δppm，DMSO)：1.08(t，6H)；1.88(m，4H)；3.27-3.50(m，8H)；5.73(s，1H)
实测值MH+＝255.17；理论值M＝254.13
38-3)N4-(2-氨基乙基)-N2，N2-二乙基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2，4-二胺
在适用于微波加热的密封试管中，将章节38-2)中制备的化合物4-氯代-N，N-二乙基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-胺(0.36g，1.4mmol)和乙二胺(0.76ml，11mmol)在微波炉(Biotage，Emrys Optimizer)中于190℃加热3600秒。当反应完成后，加入20ml水，反应混合物采用乙酸乙酯萃取。用3×20ml水洗涤，然后有机相经硫酸钠干燥。将其蒸发至干直到获得棕色油状物。反应收率为80％。
实测值MH+＝279.19；理论值M＝278.20
38-4)3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-[(2-{[2-(二乙基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有章节38-3)中制备的N4-(2-氨基乙基)-N2，N2-二乙基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2，4-二胺(0.31g，1.1mmol)和章节8-2)中制备的3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0.27g，1.1mmol)的8ml甲醇混合物于60℃加热2小时。当反应完成后，获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用甲醇洗涤。干燥后，获得为橙色粉末的固体。
实测值MH+＝484.20；理论值M＝483.21
本发明化合物的药理学研究
实验方案
i)纯化重组体CDC25C酶的磷酸酶活性测定：
MBP-CDC25C蛋白的磷酸酶活性通过其使3-O-甲基荧光素-磷酸盐(OMFP)脱磷酸化形成3-O-甲基荧光素(OMF)而进行评价，于475nm测定反应产物的荧光。该实验可以用于鉴别重组体CDC25酶的抑制剂。MBP-CDC25C融合蛋白的制备描述于以WO 01/44467公开的PCT专利申请中。
反应在384-孔板中进行，终体积为50μl。将MBP-CDC25C蛋白(如上所述制备)储存在下列洗提缓冲液中：20mM Tris-HCl pH 7.4；250mMNaCl；1mM EDTA；1mM二硫苏糖醇(DTT)；10mM麦芽糖。将其在下列反应缓冲液中稀释至浓度为60μM：50mM Tris-HClpH 8.2；50mMNaCl；1mM DTT；20％甘油。采用不添加酶的缓冲液测定背景噪音。对浓度自40μM逐渐降低的产物进行实验。通过加入OMFP溶液使终浓度为500μM(使用前自12.5mM的在100％DMSO中的储备液(Sigma#M2629)制备)启动反应。在一次性的384-孔板中于30℃4小时后，在Victor2读板仪(EGG-Wallac)上读取于OD 475nm测定的荧光。自三次独立实验计算对酶反应产生50％抑制的浓度。只采用位于S形曲线线性部分的数值用于进行线性回归分析。
ii)抗增生性活性的特性分析：
例如，研究了采用上文中所述的实施例化合物对两类人细胞系MIAPaCa-2和DU 145的治疗作用。细胞系DU 145(人前列腺癌细胞)和MIAPaCa-2(人胰腺癌细胞)获自美国ATCC(American Tissue CultureCollection)(Rockville，Maryland，USA)。在第0天，采用在80μl Dulbecco的改良Eagle培养基(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)中的细胞对96-孔板进行接种，所述培养基含有10％热灭活胎牛血清(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)、50,000单位/l青霉素和50mg/l链霉素(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)以及2mM谷氨酰胺(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)。在第1天，将细胞采用浓度逐渐增加(至多10μM)的各个实验化合物处理96小时。在该阶段结束时，通过存活细胞中线粒体脱氢酶对四唑盐WST1裂解从而导致甲臜形成(formazan)，采用比色实验方法定量测定细胞增殖(Boehringer Mannheim，Meylan，法国)。这些实验一式两份进行，每个待实验浓度测定8次。对于每种实验化合物而言，对位于S形曲线线性部分的数值进行线性回归分析，用于测定IC50抑制浓度。将产物溶于二甲基亚砜(DMSO)，浓度为10-2M，用在DMSO终浓度为0.1％的培养物中。
实验结果：
a)下列实施例化合物对纯化重组体CDC25-C酶的磷酸酶活性的IC50小于或等于：
15,000nM：实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36；
5000nM：实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、28、29、30、31、32、33、34、35、36；
1000nM：实施例3、5、9、15、16、18、19、21、24、25、26、29、31、32、33、34、35、36。
b)下列实施例化合物对MIA PaCa-2细胞系增殖的IC50小于或等于：
10,000nM：实施例5、8、9、10、11、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、28、29、31、32、33、34、35、36；
2000nM：实施例9、11、15、32、34、36。
c)下列实施例化合物对DU 145细胞系增殖的IC50小于或等于：
10,000nM：实施例5、8、9、10、11、15、17、18、19、20、21、23、24、25、26、29、31、32、33、34、36；
5000nM：实施：9、10、11、15、17、24、32、34，36；
2000nM：实施例9。
Claims (26)
1.外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的通式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
Y独立代表NR1R2或OR13；
W独立代表-NR6-或-CR6R7-；
R3代表氢原子或烷基；
n和m为0-4的整数，包括0和4；
R4a和R5a独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R4b和R5b独立代表氢原子、烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R1、R2和R13独立代表氢原子或选自下列的基团：
-烷基；
-芳基烷基，它任选被一或多个相同或不同的卤素所取代；
-杂芳基，它任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
-芳基，它任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NH-(C＝O)-R14、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-3的整数，包括1和3；或
-式
基团，其中q代表1或2；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R6和R7独立代表氢原子或烷基；
R14和R15独立代表氢原子或烷基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R4a、R5a、R4b和R5b是使得-NR4aR5a和-NR4bR5b相同的基团。
3.权利要求1的化合物，其特征在于R4a、R5a、R4b和R5b是使得-NR4aR5a和-NR4bR5b不同的基团。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于：
Y独立代表NR1R2或OR13；
W独立代表-NR6-或-CR6R7-；
R3代表氢原子；
n和m为0-2的整数，包括0和2；
R4a和R5a代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R4b和R5b代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R1和R2独立代表氢原子，或选自下列的基团：
-烷基；
-芳基烷基，它任选被一或多个相同或不同的卤素所取代；
-杂芳基；
-芳基，它任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NH-(C＝O)-R14、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-2的整数，包括1和2；或
-式
基团，其中q代表1或2；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
R6和R7独立代表氢原子或烷基；
R13代表氢原子或烷基；
R14和R15独立代表氢原子或烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于：
Y代表NR1R2；
W代表-CR6R7-；
R1和R2独立代表氢原子，或选自下列的基团：
-烷基，
-任选被卤素原子取代的芳基烷基；
-芳基，它任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-2的整数，包括1和2；或
-式
基团，其中q代表1；
R6和R7代表氢原子。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于：
R4a和R5a代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷和哌啶的杂环烷基；
R4b和R5b代表烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷和哌啶的杂环烷基；
R1和R2独立代表氢原子，或选自下列的基团：烷基、任选被卤素原子取代的苄基、苯并间二氧杂环戊烯或任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的苯基：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、三氟甲基、苯基、-(C＝O)-R14或-(CH2)p-NR14-(C＝O)-O-R15，其中p代表1-2的整数，包括1和2。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于：Y代表NR1R2，W代表-CR6R7-，R1代表氢原子，R2代表芳基，该芳基任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、苯基。
8.权利要求7的化合物，其特征在于R2代表任选被一或多个相同或不同的卤素所取代的芳基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其特征在于：W代表-CR6R7-，R6和R7分别代表氢原子，n代表选自1和2的整数，m代表选自0、1和2的整数。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基中的术语烷基代表选自下列的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔-丁基。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于：芳基和芳烷基中的术语芳基代表苯基。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于：术语杂环烷基代表选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代和氮杂环丁烷子基。
13.权利要求12的化合物，其特征在于术语杂环烷基代表吡咯烷子基。
14.权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于：术语环烷基代表选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团。
15.权利要求1-9中任一项的化合物，其特征在于：术语杂芳基代表吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基。
16.权利要求15的化合物，其特征在于术语杂芳基代表基团四唑基或吡啶基。
17.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为选自下列的化合物或其盐：
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-哌啶-1-基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(丁基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-吗啉-4-基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苄基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(联苯-4-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
N-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙酰胺；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(2-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)甲基氨基甲酸叔-丁酯；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-环己基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)氨基甲酸叔-丁酯；
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-羟基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-{[4-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
[2-(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苯基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯；
3-{[4-(2-氨基乙基)苯基]氨基}-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氟苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氰基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-苯胺基-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-[(2-{[2-(二乙基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮。
18.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为选自下列的化合物或其盐：
3-[(4-氯代苄基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(联苯-4-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)甲基氨基甲酸叔-丁酯；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
(4-{[2-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基]氨基}苄基)氨基甲酸叔-丁酯；
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氟苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-氰基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-[(2-{[2-(二乙基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮。
19.权利要求18的化合物，其特征在于所述化合物为下列化合物或其盐：
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-({2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮。
20.工业用化合物，该化合物为选自下列化合物的合成中间体：
3-[(4-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-{[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-(联苯-4-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
N-{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苯基}乙酰胺；
3-甲氧基-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3，5-二氟苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(2-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(3-氯代苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄基}甲基氨基甲酸叔-丁酯；
3-[(4-环己基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-[(4-丙基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄基}氨基甲酸叔-丁酯；
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-羟基苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
(2-{4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔-丁酯；
3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}环丁-3-烯-1，2-二酮；
4-[(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基]苄腈；
3-甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氨基]环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-[(4-氯代-3-氟苯基)氨基]-4-甲氧基环丁-3-烯-1，2-二酮；
3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮。
21.采用通式(VI)化合物制备权利要求1的通式(I)化合物的方法：
其中R3、R4a、R5a、R4b、R5b、W、m和n如权利要求1所定义，其特征在于：
a)使得如上面所定义的通式(VI)化合物与通式(VII)化合物反应：
其中R13如权利要求1所定义，获得通式(I)化合物，其中Y代表OR13；
获得的其中Y代表OR13并且R13代表烷基的通式(I)化合物可以与下列化合物反应：
-与无机酸反应，形成其中Y代表OR13并且R13代表氢原子的通式(I)化合物；
-或者与其中R1和R2如权利要求1所定义的通式HNR1R2的胺反应，形成其中Y代表NR1R2的通式(I)化合物；
b)或者如上面所定义的通式(VI)化合物可以与通式(IX)化合物反应：
其中R1、R2和R13如权利要求1所定义，获得其中Y代表NR1R2的通式(I)化合物。
22.药用组合物，该药用组合物含有作为活性物质的权利要求1-19中任一项的通式(I)化合物或此类化合物的可药用盐以及至少一种可药用的赋形剂。
23.权利要求1-19中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐，用作药物。
24.权利要求1-19中任一项的至少一种通式(I)化合物或此类化合物的可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防选自下列疾病或病症的疾病或病症：癌症、癌性增生性疾病、非癌性增生性疾病、神经退行性疾病、寄生虫疾病、病毒感染、自发性脱发、外源性产品导致的脱发、辐射导致的脱发、自身免疫性疾病、移植排斥、炎性疾病或过敏症。
25.权利要求24的用途，其特征在于制备的药物是用于治疗或预防癌症。
26.权利要求25的用途，其特征在于所述待治疗或预防的癌症选自下列癌症：结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脊髓癌、颈癌、舌癌或头癌以及肉瘤、癌瘤、纤维腺瘤、成神经细胞瘤、白血病和黑素瘤。
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