FR2612515A1 - Derives substitues de la benzidine, leur procede de fabrication et leur application dans le domaine therapeutique - Google Patents
Derives substitues de la benzidine, leur procede de fabrication et leur application dans le domaine therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2612515A1 FR2612515A1 FR8703665A FR8703665A FR2612515A1 FR 2612515 A1 FR2612515 A1 FR 2612515A1 FR 8703665 A FR8703665 A FR 8703665A FR 8703665 A FR8703665 A FR 8703665A FR 2612515 A1 FR2612515 A1 FR 2612515A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formula
- derivatives
- amino
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000003555 cineol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- -1 1,2-diaminonaphthalene-3,5-disulphonic acid Chemical compound 0.000 abstract description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 29
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 4
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 **1c(cc(*)cc2N=C)c2C(O)=CC(C2*C2)=C1 Chemical compound **1c(cc(*)cc2N=C)c2C(O)=CC(C2*C2)=C1 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYDQVOUEGVYNF-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C=CC=C1I VKYDQVOUEGVYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXBHGKSTNMAMK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=C(C)C=CC=C1O AZXBHGKSTNMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNPDEGBVWDHAR-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=CC2=C1 HMNPDEGBVWDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQQRCBOUWLTHG-UHFFFAOYSA-N I=O.[Hg] Chemical class I=O.[Hg] CNQQRCBOUWLTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- SHOKWSLXDAIZPP-UHFFFAOYSA-N [4-(4-iodooxy-2-methyl-5-propan-2-ylphenyl)-5-methyl-2-propan-2-ylphenyl] hypoiodite Chemical compound C1=C(OI)C(C(C)C)=CC(C=2C(=CC(OI)=C(C(C)C)C=2)C)=C1C SHOKWSLXDAIZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WOTPFVNWMLFMFW-ISLYRVAYSA-N para red Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1\N=N\C1=CC=C(N(=O)=O)C=C1 WOTPFVNWMLFMFW-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
LES DERIVES SUBSTITUES DE LA BENZIDINE SELON LA PRESENTE INVENTION SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE SUIVANTE : (CF DESSIN DANS BOPI) OU R 1 ET R 2 REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL METHYLE OU UN GROUPEMENT SULFONIQUE. A ET B REPRESENTENT DES DERIVES SOIT DE L'ACIDE DIAMINO 2,8 NAPHTOL 1 DISULFONIQUE 3,5, SOIT DE L'ACIDE DIAMINO 1,2 NAPHTALENE DISULFONIQUE 3,5. LES DERIVES SONT OBTENUS PAR SYNTHESE PREALABLE DU DERIVE CORRESPONDANT A LA BENZIDINE DIAZOTEE PUIS ULTERIEUREMENT CONDENSES AUX DERIVES A ET B EN MILIEU ALCALIN. DANS LE CAS DES DERIVES HALOGENES, L'HALOGENATION PEUT ETRE EFFECTUEE APRES CONDENSATION DE L'ACIDE NAPHTALENE DISULFONIQUE ET DU DIAZO-ORTHOTOLIDINE. DANS LE CAS DES DERIVES ALCOOLIQUES ET PHENOLIQUES, LA SUBSTITUTION PAR L'ALCOOL OU LE PHENOL EST EFFECTUEE PAR CHAUFFAGE A REFLUX. CES PRODUITS SONT UTILISES COMME ANTIVIRAUX; ILS SONT UTILISABLES PAR VOIE EXTERNE OU PARENTERALE.
Description
Dérivés substitués de la benzidine, leur procécé de fabrication et leur appli- cation dans le domaine thérapeutique
La présente invention a pour objet des dérivés de la benzidine, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament
Ces nouveaux dérivés entrent dans la classe des colorants azoïques, dont le re?résentant le plus connu est le rouge Para
Par rapport aux colorants azoïques, les dérivés de la benzidine selon l'invention le ont un meilleur tropisme pour système réticulo endothélial ; par ailleurs ce sont des activateurs enzymatiques, d'oû leur action contre certains virus
Ces dérivés de la benzidine peuvent être représentés par la formule générale suivante : (formule T )
La présente invention a pour objet des dérivés de la benzidine, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament
Ces nouveaux dérivés entrent dans la classe des colorants azoïques, dont le re?résentant le plus connu est le rouge Para
Par rapport aux colorants azoïques, les dérivés de la benzidine selon l'invention le ont un meilleur tropisme pour système réticulo endothélial ; par ailleurs ce sont des activateurs enzymatiques, d'oû leur action contre certains virus
Ces dérivés de la benzidine peuvent être représentés par la formule générale suivante : (formule T )
Formule I oû R 1 et R 2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupement sulfonique
A et B identiques ou différents, représentent des dérivés soit de l'acide diamino 2,8 naphtol 1 disulfonique 3,5 ( série A ), soit de l'acide diamino 1,2 naphtalène disulfonique 3,5 ( série B )
Les dérivés des séries A et B sont i~) des dérivés halogénés : mono, di et tétraiodés ii des dérivés de substitution pour differents alcools ou phénols comme le
thymol, le iodothymol, le gatacol, le iodogaracol, l'eucalyptol, le phénol
et l'orthocrésol.
A et B identiques ou différents, représentent des dérivés soit de l'acide diamino 2,8 naphtol 1 disulfonique 3,5 ( série A ), soit de l'acide diamino 1,2 naphtalène disulfonique 3,5 ( série B )
Les dérivés des séries A et B sont i~) des dérivés halogénés : mono, di et tétraiodés ii des dérivés de substitution pour differents alcools ou phénols comme le
thymol, le iodothymol, le gatacol, le iodogaracol, l'eucalyptol, le phénol
et l'orthocrésol.
Parmi ces composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut notamment citer dans la série A - l'acide 3-3' t(3 3' Dimetfryl [1,1'- biphenyli - 4,4' diyl ) bis ( azo
bis [5-amino 4-hydrox;- - 3 iodo - 2, 7 naphtalène disulfonique] - l'acide 3-3' [(3 3' dimethyl [1,1' biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo
bisL5-amino 4-hydroxy - 3, 5 diiodo - 2,7 naphtalène disulSoniquel - l'acide 3-[( 3 3' dimethyl [1,1' - biphényl]4,4' diyl ) bis ( azo )
1[5-amino 4-hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique ] - 1' [5 amino 4 hydroxy
3 ( hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique3 - l'acide 30(3-3' dimethyl [1,1'- biphényl] 4,4' diyl ) bis(azo)]1 [5 amino
4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique]- - 1'[5 amino 4 hydroxy - 3 ( iodo 2
hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disuleoniquej - l'acide 3[(3-3' diméthyl tt,1' - biphenyl] 4,4' diyl bis (azo )3 1 [5 amino
4 hydroxy - 2,7 naphtalène disuleonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy - 3 (ortho
methoxy phénol ) - 2,7naphtalène disuloniquej - l'acide ditolyl - diazo bis 8 amino 1 naphtol 3,3 disulfonique
3 l'acide 3'[(3-3' diméthyl 1,1' - biphényl] 4,4' diyl , bis ( azo )] 1 (5 amino
4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique - 1' [5 amino 4 hydroxy - 3 ( ioda
orthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène disulfonique) l'acide 3-3' t( 3-3' diméthyl [1,1'-biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo
1(5-amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy
3 cinéole - 2,7 naphtalène disulfonique) l'acide 3-3'((3-3-' diméthyl (1,1'- biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo )]-1 [
5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy -3
( hydroxybenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] l'acide 33'[(3-3' diméthyl t1,1'-biphényl] -4,4' diyl ) bis ( azo )3- i E
5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] -1' [5 amino 4 hydroxy
- 3( hydroxy méthylbenzene ) - 2,7 naphtalène disulfonique]
Dans la série B l'acide 4,4' -[(3-sulfo-4,4'-biphénylène)bis (azo )] bis ( 3-amino
2, 7-naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- t( 3-sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo )] bis ( 3-amino- 5 iodo
2 ,7-naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- [(3-sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) j 1(3-amino - 5 iodo
2,7- naphtalènedisulfonique ) 1' (3-amino -2,7 naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4' - (3sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo )] bis (3-amino-5,1 diiodo-
2,7 naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- [( 3 sulfo-4,4'- biphénylène ) bis ( azo ) ] i (3-amino -2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino -5 ( hydroxy 3 isopropane 4 toluène )
2,7 naphtalène disulfonique] l'acide 4,4'- [( 3 sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) 1] ( 3-amino -2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino - 5 ( ioda 2, hydroxy 3, isopropane 4toluène
- 2,7 naphtalènedisulfonique], l'acide 4,4' - [( 3 sulfo - 4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) 1 ( 3-amino -2,7
naphtalènedisulfonique ) i' [3 amino -5 ( orthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène
disulfonique 3 l'acide 4,4' - [( 3 sulfo-4,4' - biphénylène ) bis ( azo )1 1 (3-amino - 2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3amino-5 ( iodoorthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène
disulfonique ] l'acide 4,4' - [( 3 sulfo -4,4'- biphénylène ) bis ( azo )]1 ( 3- amino - 2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino - 5 ( hydroxy 3 cinéole ) - 2,7 naphtalène-
di sulfoni que l'acide 4,4'- [( 3 sulfo - 4,4'- biphénylène ) bis ( azo )] 1(3- amino -2,7
naphtalènedisul:onique ) 1' [3 amîno - 5 ( hydroxybenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonique que - l'acide 4,4'- [(3 sulfo - 4,4' - bipr.énylèr.e ) bis ( azo )3 1( 3- amino
- 2,7 naphtalène disulfonique ) 1' t 3 amino - 5 ( hydroxyméthylbenzène )
- 2,7 naphtalène disulfonique] -Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage en milieu alcalin entre un composant diazoté correspondant à la formule II et ur dérivé de l'acide naphtalène disulloxfque correspondant à la formule III ( série A ) ou à la formule IV ( série B ) Formule II
bis [5-amino 4-hydrox;- - 3 iodo - 2, 7 naphtalène disulfonique] - l'acide 3-3' [(3 3' dimethyl [1,1' biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo
bisL5-amino 4-hydroxy - 3, 5 diiodo - 2,7 naphtalène disulSoniquel - l'acide 3-[( 3 3' dimethyl [1,1' - biphényl]4,4' diyl ) bis ( azo )
1[5-amino 4-hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique ] - 1' [5 amino 4 hydroxy
3 ( hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique3 - l'acide 30(3-3' dimethyl [1,1'- biphényl] 4,4' diyl ) bis(azo)]1 [5 amino
4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique]- - 1'[5 amino 4 hydroxy - 3 ( iodo 2
hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disuleoniquej - l'acide 3[(3-3' diméthyl tt,1' - biphenyl] 4,4' diyl bis (azo )3 1 [5 amino
4 hydroxy - 2,7 naphtalène disuleonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy - 3 (ortho
methoxy phénol ) - 2,7naphtalène disuloniquej - l'acide ditolyl - diazo bis 8 amino 1 naphtol 3,3 disulfonique
3 l'acide 3'[(3-3' diméthyl 1,1' - biphényl] 4,4' diyl , bis ( azo )] 1 (5 amino
4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique - 1' [5 amino 4 hydroxy - 3 ( ioda
orthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène disulfonique) l'acide 3-3' t( 3-3' diméthyl [1,1'-biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo
1(5-amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy
3 cinéole - 2,7 naphtalène disulfonique) l'acide 3-3'((3-3-' diméthyl (1,1'- biphényl] - 4,4' diyl ) bis ( azo )]-1 [
5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] - 1' [5 amino 4 hydroxy -3
( hydroxybenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] l'acide 33'[(3-3' diméthyl t1,1'-biphényl] -4,4' diyl ) bis ( azo )3- i E
5 amino 4 hydroxy - 2,7 naphtalène disulfonique] -1' [5 amino 4 hydroxy
- 3( hydroxy méthylbenzene ) - 2,7 naphtalène disulfonique]
Dans la série B l'acide 4,4' -[(3-sulfo-4,4'-biphénylène)bis (azo )] bis ( 3-amino
2, 7-naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- t( 3-sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo )] bis ( 3-amino- 5 iodo
2 ,7-naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- [(3-sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) j 1(3-amino - 5 iodo
2,7- naphtalènedisulfonique ) 1' (3-amino -2,7 naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4' - (3sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo )] bis (3-amino-5,1 diiodo-
2,7 naphtalènedisulfonique ) l'acide 4,4'- [( 3 sulfo-4,4'- biphénylène ) bis ( azo ) ] i (3-amino -2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino -5 ( hydroxy 3 isopropane 4 toluène )
2,7 naphtalène disulfonique] l'acide 4,4'- [( 3 sulfo-4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) 1] ( 3-amino -2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino - 5 ( ioda 2, hydroxy 3, isopropane 4toluène
- 2,7 naphtalènedisulfonique], l'acide 4,4' - [( 3 sulfo - 4,4'-biphénylène ) bis ( azo ) 1 ( 3-amino -2,7
naphtalènedisulfonique ) i' [3 amino -5 ( orthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène
disulfonique 3 l'acide 4,4' - [( 3 sulfo-4,4' - biphénylène ) bis ( azo )1 1 (3-amino - 2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3amino-5 ( iodoorthométhoxyphénol ) - 2,7 naphtalène
disulfonique ] l'acide 4,4' - [( 3 sulfo -4,4'- biphénylène ) bis ( azo )]1 ( 3- amino - 2,7
naphtalènedisulfonique ) 1' [3 amino - 5 ( hydroxy 3 cinéole ) - 2,7 naphtalène-
di sulfoni que l'acide 4,4'- [( 3 sulfo - 4,4'- biphénylène ) bis ( azo )] 1(3- amino -2,7
naphtalènedisul:onique ) 1' [3 amîno - 5 ( hydroxybenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonique que - l'acide 4,4'- [(3 sulfo - 4,4' - bipr.énylèr.e ) bis ( azo )3 1( 3- amino
- 2,7 naphtalène disulfonique ) 1' t 3 amino - 5 ( hydroxyméthylbenzène )
- 2,7 naphtalène disulfonique] -Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage en milieu alcalin entre un composant diazoté correspondant à la formule II et ur dérivé de l'acide naphtalène disulloxfque correspondant à la formule III ( série A ) ou à la formule IV ( série B ) Formule II
Formule III
dans lesquelles les radicaux R et R', différents ou identiques, représentent les substitutions halogénées, alcooliques ou phénoliques, décrites plus haut
Selon ce procédé de couplage, le composé dérivé de la benzidine est transformé en dérivé bisazorque selon les procédés connus dans la littérature et est couplé avec les dérivés de l'acide naphtalène disulfonique ( formule III ou IV ) en utilisant un milieu carbonate de sodium M.Cette réaction de couplage est généralement effectuée à une température inférieure à + 5 C en milieu aqueux
Le produit obtenu est purifié par recristallisation, après passage en milieu alcoolique
Il va de soit que le choix du dérivé de l'acide naphtalène disulfonique de formule III ou Iv pour la réaction de couplage avec le composé de formule II, doit être tel qu'il puisse conduire aux différentes significations du radical i ou l'
Lorsque les composés selon la présente invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, ou d'une amine organique lorqu'ils comportent au moles une fonction acide libre
La présente invention à également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule I tels que définis ci-dessus
Ces composés présentent une excellente activité antivirale . Leur action antivirale les rend actifs dans le traitement des infections causées par les virus de la famille des Retroviridaè, notamment HIv 1 et HIV 2 .Ils conviennent donc dans le traitement des syndromes d'immuno déficiences acquises ( SIDA )
Les composés de formule I peuvent être administrés par voie intra-veineuse lente en solution à 0,5 ou 1 % aptes tiédissement de la solution . La posologie est de 0,5 à 1 ml tous les 3 jours qui pourra être porté à 2 ml dès la 3 ème injection
Les composés selon l'invention sont également utilisables par voie externe sur les lésions cutanées liées aux infections virales
Comme support des compositions, on peut utiliser tous supports conventionnels, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble, soit à l'état dispersé dans le véhicule
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou injection
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de solutions, de lotions, de gels ou encore de suspensions
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients notamment des agents stabilisants
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule I selon l'invention
EXEMPLE 1
Acide 3-3'[(3-3' diméthyl 11,1' biphényl] 4,4' diyl ) bis ( azo ) bis Es amino - 4 - hydroxy - 2,7, naphtalène disulfonioue) ( sel tétrasodiaue )
Une solution de diamino 4,4' biphényle ( 2,30g : 12,5m moles ) dans l'acide chlorhydrique 3N est diazotée par une solution de nitrite de sodium 1 M . La réaction s'effectue à une température maintenue à + 50 C par le mélange glace-sel
Après passage en milieu alcalin, le diazo orthotolidine est condensé à l'acide 5 amino 4 hydroxy 2,7 naphtalène disulfonique . Après précipitation par adjonction d'éthanol, la solution obtenue est filtrée . Le résidu est séché sous vide poussé à 50 OC pendant 1 heure .Rendement : 79,0 < Rf : 0,90 ( plaque de silice Neck, l'éluant étant un mélange d'eau, d'acide acétique et de butanol ( 5:1:4;v/v/v )
Les cristaux obtenus sont solubles dans l'eau en donnant une solution de pH 7,5+ 1 et un maximum d'absorption à 590 nm
EXEMPLE 2
Acide 3-3' ((3-3' diméthyl[1,1'- biphényl] -4,4' diyl ) bis t azo )] bis Es amino 4- hydroxy - 3 iodo - 2,7 naphtalène disultonique] 2,5 g ( 2,50 m moles ) du produit obtenu à l'exemple 1 sont dissous dans 12,5 ml d'eau distillée . On ajoute 1,5g de iodure de potassium en poudre . Après addition de 25 ml d'acide sulfurique 3S, le mélange est laissé à ébullition à reflux pendant 1 heure .Après neutralisation par du carbonate de sodium, le résidu est filtré, lavé à l'éthanol à 60C puis à l'méthanol absolu et cristallisé par chauffage à 1100C
EXEMPLE 3
Acide 3 [( 3-3' diméthyl 1,1'- biphényl] 4,4' diyl ) bis ( azo )] 1 r amino 4 hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonique 31' C5 amino 4 hydroxy - 3,5 diiodo 2,7 naphtalène di sulfoni que) 2,5 g ( 2,60 m moles ) du produit obtenu à l'exemple 1 sont mis en solution dans l'alcool à 50c ( titre final 2,5g/ 10 ml ) et additionné de 5,0 ml d'une solution d'íode-oxyde mercurique à saturation . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures .Après refroidissement, le résidu est filtré, lavé à l'alcool absolu . Le résidu sec est dissout dans l'eau bouillante, puis la solution est acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré . Après un traitement par un courant d'hydrogène sulfureux, pour éliminer le mercure éventuellement présent, le résidu est filtré, bouilli pour évacuer l'hydrogène sulfureux résiduel et évaporé à sec
EXEMPLE 4
Acide 3- ( 3-3' diméthyl [1,1' - biphényl]4,4' diyl ) bis (azo )]1[5 amino 4 hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonique)- 1' [5 amino 4 hydroxy-3 ( hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] 2 5 g ( 2,60 m moles) du produit obtenu à l'exemple 1 sont mis en solution dans l'alcool à 50c : on ajoute 1,5g ( 10 m moles )de para isopropylmétacrésol .Après ébullition au reflux pendant 12 heures, le résidu est filtré, lavé, purifié par passage dans l'alcool absolu
EXEMPLE 5
Acide 3- [( 3-3' diméthyl [1,1'- biphényl]4,4' diyl ) bis ( azo )]1 [5-amino 4- hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonioue 3 - 1'[5 amino 4 hydroxy-3 ( iodo 2, hydroxy3 isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] 2,5 g ( 2,35 m moles) du produit obtenu à l'exemple 4 sont alcalinisés par 20,0 ml de soude 0,75 H : on ajoute 1,0g d'iode . Le mélange est chauffé à 800C . Après neutralisation par l'acide chlorhydrique normal, le dérivé précipite .Il est lavé à l'alcool absolu puis cristallisé à 900 C
EXEMPLE 5
Acide 4,4'- [( 3-sulfo-4,4'- biphenylène ) bis - ( azo )]bis x 3-3- amino- 2,7naphtalène disulfonicue )
Une solution de diamino 4'4 biphenyle ( 2,30g : 12,5 m moles )dans l'acide chlorhydrique 5N est du azoté par une solution de nitrite de sodium 1M . la réaction s'effectue à une température maintenue à + 50C par le mélange glace-sel
Après passage en milieu alcalin,à la solution est 'acide
2,5 amino disulfonique .Après précipitation par adjonction d'éthanol, la solution obtenue est filtrée : le résidu est séché sous vide poussé à 500C pendant 2 heures
Rendement 85% Rf = 0,70 ( plaque de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'eau, d'acide acétique et de butanol ( 5:1:4 ; v/v/v )
Les cristaux obtenus sont rouge brun, solubles dans l'eau, et ont un maximum d'absorption à 490 nm
EXEMPLE 7
Acide 4,4' - [( 3- sulfo-4,4' biphénylène ) bis ( azo )] 1 ( 3-amino - 2,7 naphtalène disulfonique ) 3 amino 5- ( orthomethoxyphenol ) - 2,7 naphtalène disulfonique3 1,5g de composé préparé à l'exemple 6 est solubilisé dans 30,0ml d'alcool à 80
On ajoute 0,5g d'orthomethoxyphénol . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures . En refroidissant, la solution précipite . Le précipité est filtré, lavé par l'alcool absolu et cristallisé à 1000 C
EXEMPLE 8
Acide 4,4'- C( 3 sulfo- 4,4'- biphenylène ) bis ( azo )) 1 ( 3-amino - 2,7 naphtalène disulfonique ) 1' E 3 amino - 5 ( hydroxymethylbenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonicue D 3,5g du produit obtenu à l'exemple 6 est solubilisé en présence d'une solution 3M de phénol dans l'alcool 90c . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures . Le produit obtenu est refroidi, filtré puis lavé à l'alcool absolu et cristallisé à 110 C sous vide
dans lesquelles les radicaux R et R', différents ou identiques, représentent les substitutions halogénées, alcooliques ou phénoliques, décrites plus haut
Selon ce procédé de couplage, le composé dérivé de la benzidine est transformé en dérivé bisazorque selon les procédés connus dans la littérature et est couplé avec les dérivés de l'acide naphtalène disulfonique ( formule III ou IV ) en utilisant un milieu carbonate de sodium M.Cette réaction de couplage est généralement effectuée à une température inférieure à + 5 C en milieu aqueux
Le produit obtenu est purifié par recristallisation, après passage en milieu alcoolique
Il va de soit que le choix du dérivé de l'acide naphtalène disulfonique de formule III ou Iv pour la réaction de couplage avec le composé de formule II, doit être tel qu'il puisse conduire aux différentes significations du radical i ou l'
Lorsque les composés selon la présente invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, ou d'une amine organique lorqu'ils comportent au moles une fonction acide libre
La présente invention à également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule I tels que définis ci-dessus
Ces composés présentent une excellente activité antivirale . Leur action antivirale les rend actifs dans le traitement des infections causées par les virus de la famille des Retroviridaè, notamment HIv 1 et HIV 2 .Ils conviennent donc dans le traitement des syndromes d'immuno déficiences acquises ( SIDA )
Les composés de formule I peuvent être administrés par voie intra-veineuse lente en solution à 0,5 ou 1 % aptes tiédissement de la solution . La posologie est de 0,5 à 1 ml tous les 3 jours qui pourra être porté à 2 ml dès la 3 ème injection
Les composés selon l'invention sont également utilisables par voie externe sur les lésions cutanées liées aux infections virales
Comme support des compositions, on peut utiliser tous supports conventionnels, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble, soit à l'état dispersé dans le véhicule
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou injection
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de solutions, de lotions, de gels ou encore de suspensions
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients notamment des agents stabilisants
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule I selon l'invention
EXEMPLE 1
Acide 3-3'[(3-3' diméthyl 11,1' biphényl] 4,4' diyl ) bis ( azo ) bis Es amino - 4 - hydroxy - 2,7, naphtalène disulfonioue) ( sel tétrasodiaue )
Une solution de diamino 4,4' biphényle ( 2,30g : 12,5m moles ) dans l'acide chlorhydrique 3N est diazotée par une solution de nitrite de sodium 1 M . La réaction s'effectue à une température maintenue à + 50 C par le mélange glace-sel
Après passage en milieu alcalin, le diazo orthotolidine est condensé à l'acide 5 amino 4 hydroxy 2,7 naphtalène disulfonique . Après précipitation par adjonction d'éthanol, la solution obtenue est filtrée . Le résidu est séché sous vide poussé à 50 OC pendant 1 heure .Rendement : 79,0 < Rf : 0,90 ( plaque de silice Neck, l'éluant étant un mélange d'eau, d'acide acétique et de butanol ( 5:1:4;v/v/v )
Les cristaux obtenus sont solubles dans l'eau en donnant une solution de pH 7,5+ 1 et un maximum d'absorption à 590 nm
EXEMPLE 2
Acide 3-3' ((3-3' diméthyl[1,1'- biphényl] -4,4' diyl ) bis t azo )] bis Es amino 4- hydroxy - 3 iodo - 2,7 naphtalène disultonique] 2,5 g ( 2,50 m moles ) du produit obtenu à l'exemple 1 sont dissous dans 12,5 ml d'eau distillée . On ajoute 1,5g de iodure de potassium en poudre . Après addition de 25 ml d'acide sulfurique 3S, le mélange est laissé à ébullition à reflux pendant 1 heure .Après neutralisation par du carbonate de sodium, le résidu est filtré, lavé à l'éthanol à 60C puis à l'méthanol absolu et cristallisé par chauffage à 1100C
EXEMPLE 3
Acide 3 [( 3-3' diméthyl 1,1'- biphényl] 4,4' diyl ) bis ( azo )] 1 r amino 4 hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonique 31' C5 amino 4 hydroxy - 3,5 diiodo 2,7 naphtalène di sulfoni que) 2,5 g ( 2,60 m moles ) du produit obtenu à l'exemple 1 sont mis en solution dans l'alcool à 50c ( titre final 2,5g/ 10 ml ) et additionné de 5,0 ml d'une solution d'íode-oxyde mercurique à saturation . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures .Après refroidissement, le résidu est filtré, lavé à l'alcool absolu . Le résidu sec est dissout dans l'eau bouillante, puis la solution est acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré . Après un traitement par un courant d'hydrogène sulfureux, pour éliminer le mercure éventuellement présent, le résidu est filtré, bouilli pour évacuer l'hydrogène sulfureux résiduel et évaporé à sec
EXEMPLE 4
Acide 3- ( 3-3' diméthyl [1,1' - biphényl]4,4' diyl ) bis (azo )]1[5 amino 4 hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonique)- 1' [5 amino 4 hydroxy-3 ( hydroxy 3, isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] 2 5 g ( 2,60 m moles) du produit obtenu à l'exemple 1 sont mis en solution dans l'alcool à 50c : on ajoute 1,5g ( 10 m moles )de para isopropylmétacrésol .Après ébullition au reflux pendant 12 heures, le résidu est filtré, lavé, purifié par passage dans l'alcool absolu
EXEMPLE 5
Acide 3- [( 3-3' diméthyl [1,1'- biphényl]4,4' diyl ) bis ( azo )]1 [5-amino 4- hydroxy- 2,7 naphtalène disulfonioue 3 - 1'[5 amino 4 hydroxy-3 ( iodo 2, hydroxy3 isopropane 4 toluène ) - 2,7 naphtalène disulfonique] 2,5 g ( 2,35 m moles) du produit obtenu à l'exemple 4 sont alcalinisés par 20,0 ml de soude 0,75 H : on ajoute 1,0g d'iode . Le mélange est chauffé à 800C . Après neutralisation par l'acide chlorhydrique normal, le dérivé précipite .Il est lavé à l'alcool absolu puis cristallisé à 900 C
EXEMPLE 5
Acide 4,4'- [( 3-sulfo-4,4'- biphenylène ) bis - ( azo )]bis x 3-3- amino- 2,7naphtalène disulfonicue )
Une solution de diamino 4'4 biphenyle ( 2,30g : 12,5 m moles )dans l'acide chlorhydrique 5N est du azoté par une solution de nitrite de sodium 1M . la réaction s'effectue à une température maintenue à + 50C par le mélange glace-sel
Après passage en milieu alcalin,à la solution est 'acide
2,5 amino disulfonique .Après précipitation par adjonction d'éthanol, la solution obtenue est filtrée : le résidu est séché sous vide poussé à 500C pendant 2 heures
Rendement 85% Rf = 0,70 ( plaque de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'eau, d'acide acétique et de butanol ( 5:1:4 ; v/v/v )
Les cristaux obtenus sont rouge brun, solubles dans l'eau, et ont un maximum d'absorption à 490 nm
EXEMPLE 7
Acide 4,4' - [( 3- sulfo-4,4' biphénylène ) bis ( azo )] 1 ( 3-amino - 2,7 naphtalène disulfonique ) 3 amino 5- ( orthomethoxyphenol ) - 2,7 naphtalène disulfonique3 1,5g de composé préparé à l'exemple 6 est solubilisé dans 30,0ml d'alcool à 80
On ajoute 0,5g d'orthomethoxyphénol . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures . En refroidissant, la solution précipite . Le précipité est filtré, lavé par l'alcool absolu et cristallisé à 1000 C
EXEMPLE 8
Acide 4,4'- C( 3 sulfo- 4,4'- biphenylène ) bis ( azo )) 1 ( 3-amino - 2,7 naphtalène disulfonique ) 1' E 3 amino - 5 ( hydroxymethylbenzène ) - 2,7 naphtalène disulfonicue D 3,5g du produit obtenu à l'exemple 6 est solubilisé en présence d'une solution 3M de phénol dans l'alcool 90c . L'ensemble est mis à bouillir à reflux pendant 3 heures . Le produit obtenu est refroidi, filtré puis lavé à l'alcool absolu et cristallisé à 110 C sous vide
Claims (1)
- .REVENDICATIOltS 1 . Composés dérivés de la benz dine, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante
dans laquelle 31 et R2, identiques ou différents représentent un atome dthydro- gène, un radical méthyle ou un groupement sulfoniqueA et 3,identiques ou différents, représentent des dérivés ou de l'acide diamino 2,8 naphtol disulfonique 3,5 ou de l'acide diamino 1,2 naphtalène disulfonique 3,5, substitués ou non par des dérivés halogénés, alcooliquesou phénoliques 2 . Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque la substitution est un atome d'halogène, celui-ci est un atome de chlore ou d'iode 3 .Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque la substitution est un alcool, c'est un groupement cinéole 4 . Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque la substitution est un phénol, c'est l'orthophénol, le gatacol et ses dérivés halogénés, l'orthocrésol et ses dérivés halogénés 5 .Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir par couplage, en milieu alcalin, le composé dérivé de la benzidine de formule II
Formule II avec un composé de l'acide naphtalène disulfonique correspondant à la formule III ou à la formule IV
dans lesquelles les radicaux R et 2' différents ou identiques, représentent les substitut ons halogénéesjalcooliques ou phénoliques décrites plus haut 6 . Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction de couplage est effectuéeà une température inférieure ou égale à + 50C 7 .Hédicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule I ou l'un de ses sels, selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 5 et 6 8 . Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié pour une administration par voie parentérale ou topique au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 9 . Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique de 0,5 A 1 % en poids d'un composé de formule I 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme de solution pour voie parentérale de 0,5 à 1 % en poids d'un composé de formule I
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8703665A FR2612515A1 (fr) | 1987-03-17 | 1987-03-17 | Derives substitues de la benzidine, leur procede de fabrication et leur application dans le domaine therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8703665A FR2612515A1 (fr) | 1987-03-17 | 1987-03-17 | Derives substitues de la benzidine, leur procede de fabrication et leur application dans le domaine therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2612515A1 true FR2612515A1 (fr) | 1988-09-23 |
Family
ID=9349088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8703665A Pending FR2612515A1 (fr) | 1987-03-17 | 1987-03-17 | Derives substitues de la benzidine, leur procede de fabrication et leur application dans le domaine therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2612515A1 (fr) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0355245A1 (fr) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Michel Vandevelde | Utilisation d'agents d'inhibition de la réverse-transcriptase des rétrovirus |
| US5399555A (en) * | 1990-04-19 | 1995-03-21 | Previsan S.A. | Methods of disinfecting, disinfectants and pharmacetical composition comprising azoic compound |
| WO1995033459A1 (fr) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Inhibition des infections retrovirales par administration de composes de l'acide naphtalene sulfonique |
| US5585367A (en) * | 1990-04-19 | 1996-12-17 | Previsan S.A. | Method of treating humans and animals infected with viruses of the retrovirus group |
| EP2599480A1 (fr) * | 2011-12-03 | 2013-06-05 | Universität Innsbruck | Compositions pour le traitement de la grippe |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE41095C (de) * | aktiengesellschaft für anilinfabrikation in Berlin SO. (36) | Neuerung in dem Verfahren zur Darstellung von gemischten Azofarbstoffen aus Benzidin bezw. Tolidin und /?-Naphtylamindisulfosäure R | ||
| US4061627A (en) * | 1975-09-10 | 1977-12-06 | American Cyanamid Company | Bis-substituted naphthalene-azo phenyleneazo-stilbene-disulfonic and naphthalene-sulfonic acid |
| EP0048692A1 (fr) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Ciba-Geigy Ag | Procédé de copulation azoique |
| JPS58215469A (ja) * | 1982-06-08 | 1983-12-14 | Canon Inc | 記録液及びこれを用いたインクジェット記録方法 |
| EP0218137A2 (fr) * | 1985-09-28 | 1987-04-15 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Colorants aminonaphtol disazoiques solubles dans l'eau, leur préparation et leur utilisation |
-
1987
- 1987-03-17 FR FR8703665A patent/FR2612515A1/fr active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE41095C (de) * | aktiengesellschaft für anilinfabrikation in Berlin SO. (36) | Neuerung in dem Verfahren zur Darstellung von gemischten Azofarbstoffen aus Benzidin bezw. Tolidin und /?-Naphtylamindisulfosäure R | ||
| US4061627A (en) * | 1975-09-10 | 1977-12-06 | American Cyanamid Company | Bis-substituted naphthalene-azo phenyleneazo-stilbene-disulfonic and naphthalene-sulfonic acid |
| EP0048692A1 (fr) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Ciba-Geigy Ag | Procédé de copulation azoique |
| JPS58215469A (ja) * | 1982-06-08 | 1983-12-14 | Canon Inc | 記録液及びこれを用いたインクジェット記録方法 |
| EP0218137A2 (fr) * | 1985-09-28 | 1987-04-15 | CASSELLA Aktiengesellschaft | Colorants aminonaphtol disazoiques solubles dans l'eau, leur préparation et leur utilisation |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 100, no. 20, mai 1984, page 98, résumé no. 158353k, Columbus, Ohio, US; & JP-A-58 215 469 (CANON K.K.) 14-12-1983 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 104, no. 23, 9 juin 1986, page 42, résumé no. 199769b, Columbus, Ohio, US; J. BALZARINI et al.: "Comparative inhibitory effects of suramin and other selected compounds on the infectivity and replication of human T-cell lymphotropic virus (HTLV-III)/lymphadenopathy-associated virus (LAV)", & INT. J. CANCER 1986, 37(3), 451-7, & CHEMICAL SUBSTANCE INDEX, vol. 104, part 3, page 4900CS * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 57, no. 3, 6 août 1962, colonne 3913a-d, Columbus, Ohio, US; R.A. FINKELSTEIN: "Protection of chick embryos against Newcastle disease virus (NDV) by Trypan blue and other compounds", & J. IMMUNOL. 87, 707-13, 1961 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 59, no. 13, 23 décembre 1963, colonne 15636a-b, Columbus, Ohio, US; J. GUERRA MERCADO et al.: "Inhibition of group B arbovirus hemagglutination by certain azo- and phenylmethane dyes", & VIROLOGY 9(3), 482-3, 1959 * |
| COLOUR INDEX, édition 3, vol. 4, page 4192, The Society of Dyers and Colourists * |
| DYES AND PIGMENTS, vol. 4, no. 4, 1983, pages 243-304, Applied Science Publishers Ltd, Great Yarmouth, GB; E. LONGSTAFF: "An assessment and categorisation of the animal carcinogenicity data on selected dyestuffs and an extrapolation of those data to an evaluation of the relative carcinogenic risk to man" * |
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 14, no. 7, 1971, pages 596-600, Washington, D.C., US; S. AKERFELDT et al.: "Aromatic sulfonic acids as viral inhibitors. Structure-activity study using rhino, adeno 3, herpes simplex, and influenza viruses" * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0355245A1 (fr) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Michel Vandevelde | Utilisation d'agents d'inhibition de la réverse-transcriptase des rétrovirus |
| WO1990001935A1 (fr) * | 1988-08-26 | 1990-03-08 | Michel Vandevelde | Utilisation d'agent actif contre les retrovirus et produits ainsi mis en ×uvre |
| US5399555A (en) * | 1990-04-19 | 1995-03-21 | Previsan S.A. | Methods of disinfecting, disinfectants and pharmacetical composition comprising azoic compound |
| US5585367A (en) * | 1990-04-19 | 1996-12-17 | Previsan S.A. | Method of treating humans and animals infected with viruses of the retrovirus group |
| WO1995033459A1 (fr) * | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Inhibition des infections retrovirales par administration de composes de l'acide naphtalene sulfonique |
| EP2599480A1 (fr) * | 2011-12-03 | 2013-06-05 | Universität Innsbruck | Compositions pour le traitement de la grippe |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0449699A2 (fr) | Dérivés de pyrazole antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1212380A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole | |
| EP1556386B1 (fr) | Phthaleines de purete elevee et leur procede de preparation | |
| FR2496102A1 (fr) | Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| Kaslow et al. | N-Substituted 4-Methylcarbostyrils1 | |
| FR2612515A1 (fr) | Derives substitues de la benzidine, leur procede de fabrication et leur application dans le domaine therapeutique | |
| EP0061397B1 (fr) | Nouveaux dérivés solubles N2 substitués de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| FR3109151A1 (fr) | Procédé de synthèse de composés triarylméthane sulfonés | |
| FR3109150A1 (fr) | Procédé de synthèse de composés triarylméthane sulfonés | |
| FR2701261A1 (fr) | Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| FR2478094A1 (fr) | Derives de cinnamylmoranoline a substitution ammonio, a activite d'inhibition de l'augmentation de niveau de sucre dans le sang | |
| CA1068270A (fr) | Diamino-2,4-bromo-5 chloro-6 pyrimidines utilisables comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| EP0099822B1 (fr) | Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thiénylalkylamido)phénoxy) 3-amino 2-propanols, leur préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| CA1204770A (fr) | Derives fluores de diaminoalkene | |
| FR2552086A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives condenses d'as-triazine, produits resultants et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP3094463B2 (ja) | ヘキサヒドロカルボスチリル−５−オン類の製造方法 | |
| EP0646574B1 (fr) | Dérivés d'indane cétoniques, leur procédé d'obtention, leur application thérapeutique | |
| BE506674A (fr) | ||
| BE504017A (fr) | ||
| BE720440A (fr) | ||
| WO1992007836A1 (fr) | Nouveaux derives sulfamides, leur procede d'obtention et leur application comme medicament | |
| BE734126A (fr) | ||
| BE707988A (fr) | ||
| CH622251A5 (fr) | ||
| BE633464A (fr) |