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Procédé de préparatian de nouveaux composés hétérocycliques contenant du bore.
La présente invention concerne un procédé de prépara- tion de nouveaux composés hétérocycliques contenant du bore qui ont d'intéressantes propriétés. Ces composés répondent à la for- mule générale:
EMI1.1
où Z représente un cycle o-phénylène, naphtylène ou thiénylène condensé,portant éventuellement un ou plusieurs substituants choi-
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sis dans la classe formée par les radicaux alkyle, les atomes d'halogène, les radicaux oxy ou mercapto éthérifiés, les radicaux alkyl-, aralkyl- ou arylsulfonyle, les radicaux nitro, les radi- eaux amino et les radicaux acylamino, Rl représente un radical aromatique ou hétérocyclique mono- ou polynucléaire portant éven- tuellement comme subjtituantsdes radicaux alkyle,
des radicaux oxy ou mercapto éthérifiés, des atomes d'halogène des radicaux amino ou acylamino, des radicaux trifluorométhyle ou des radicaux nitro, et R2 représente un atome d'hydrogène, un cation mono- valent ou le radical;
EMI2.1
Au cas où R1 représenta dans la formule I un radical aromatique (en particulier un radical phényle ou naphtyle), les substituants éventuels de ce radical occupent de préférence les positions ortho et/ou para par rapport au radical SO2.
Lorsque Rl représente un radical hétérocyclique, celui-ci est.par exem- pleun radical thiényle, furyle, thiazolyle, pyridyle, pyrimidy- le, imidazolyle ou quinoléyle,éventuellement substitué de la ma- nière indiquée, ou un radical dans lequel le radical SO2- est uni à un cycle benzénique qui est uni lui-mê;ne à un système hé- térocyclique, par exemple, un radical benzimidazolyle-4-(8) ou -5(6) , un radical quinazolyle-5 ou -6 ,ou un radical quino- léyle-5 , -6 , -7 ou -8
Lorsque Z et/ou R1 comprennent un ou plusieurs radicaux alkyle, ceux-ci comptent chacun de préférence 1 à 5 atomes de carbone.
Des composes particulièrement'intéressants sont ceux
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dans la formule desquels R1 représente un radical de formule: @
EMI3.1
où R3 représente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical amino ou un radical acylamino et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbo- ne, un radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène.
De préférence, Z représente un radical o-phénylène ou thiénylène-2,3 ou -3,4 , les composés de formule générale I répondant alors aux formules suivantes:
EMI3.2
où fil et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus.
Le squelette fondamental des composés de formule A est con- nu sous le nom de "benzo-2,3,1-diazaborine". Dans les exemples ci-après, les squelettes des composés des formules B et C sont appelés "thiéno-[2,3-e]-2,3,1-diazaborine" et "thiéno-[3,4-e]- 2,3,1-diazaborine".
Lorsque Z représente un radical naphtylène, celui-ci peut être condensé en positionsl,2 ou 2,3.
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Les nouveaux composés de formule 1 ont des propriétés remarquables et,entre autres,,un effet marqué sur les micro- organismes. Cet effet peut être mis en évidence tant in vitro que sur l'organisme infecté (après administration des composés par voie parentérale ou orale). Par exemple, la dose curative 50 (c'est-à-dire la dose dont l'administration guérît l'infection chez 50% des animaux d'essaiàen administration par voie orale chez la souris infectée par E. coli,a les valeurs indiquées dans le tableau suivant pour les composés de formule générale I, où Z représente un radical o-phénylène et R1 a les significations précisées dans le tableau.
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EMI5.1
Dose curative 50 en mg pour Composé Rl ' une souris de a) \ 0,p b) 0,5 s c) / \ 3 d) .\#. Chez, l,0 C3 e) \ NH2 0,77 Cx3 f) -# NE-COCE3 z C1 g) NE2 3.3 Cl
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La dose curative 50 en administration par voie orale chez la souris infectée par B. protèus est,par exemple,pour les composés c) et g) ci-dessus.,de 0,46 mg pour une souris de 20 g.
Au cours d'essais analogues sur des souris infectées par
EMI6.1
S. typhiinurium, le composé c) a une dose curative 50 de 0,92 mg pour une souris de 20 g et le composé g) une dose curative 50 de 1,5 mg pour une souris de 20 g. (Au cours de ces essais, les animaux infectés par E. coli ou B. proteus reçoivent par voie ora- le une dose unique du composé essayé immédiatement après l'infec- tion,mais dans le cas des Infections par S. typhimurium, le traitement est appliqué au moyen d'une même.dose une deuxième fois 24 heures et une troisième fois 48 heures après l'infection).
De nombreux composés de formule 1 sont non seule- ment actifs contre des bactéries à Gram négatif, mais également très efficaces contre les protozoaires et en particulier les trypanozomes et plasmodi es . Par exemple, des groupes de 10 souris ont été infectées au moyen de Plasmodium berghei. Dans un délai de 11 à 30 jours après l'infection, tous les animaux d'un groupe témoin sont emportés par l'infection. Au contraire, 40 jours après l'infection, tous les animaux ayant reçu pendant 5 jours le composé c) survivent, la dose administrée étant de 2,5mg par jour pour une souris de 20 g. Aucune plasmodie ne peut encore ûtre mise en évidence dans des frottis de sang des animaux ainsi traités.
De plus, des souris ont été infectées au moyen de
EMI6.2
Trypsnosoma brucei. Tous les animaux du groupe témoin meurent au 5me jour après 1'infection,mais 14 jours après le début de l' essai, 60 à 70% des animaux ayant reçu pendant 4 jours par voie orale le composé c) ou, par exemple, de.la
EMI6.3
l-hydroxy-2-(p-methoxyphénylsulfonyl)-benzo-2j,3,l-diazaborine
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survivent, la dose quotidienne étant de 5 mg par souris de 20 g.
Certains des composés de, formule générale I,et en particulier ceux dans la formule desquels fi représente un radical hétérocyclique éventuellement substitueront en outre des propriétés cytostatiques. Ces propriétés,de même que la présence au bore dans ces composés, les rendent particulièrement intéressants pour le traitement de certaines tumeurs, par exemp- le pour favoriser le traitement des tumeurs par irradiation. Cet effet est particulièrement marqué dans le cas des composés de formule I contenant l'isotope de bore B10.
L'administration des composés de formule I à des animaux d'essai a permis de faire ressortir les différences de toxicité qui sont spécialement marquées lorsque l'administration est poursuivie longtemps. Par exemple, la dose létale 50(ce-est- à-dire la dose dont l'administration entraine la'mort de 50% des animaux d'essai) est la suivante après une .seule administration par voie orale des composés essayés, (les valeurs sont données en mg/kg du poids du corps).
EMI7.1
<tb>
Composé <SEP> Dose <SEP> létale <SEP> 50 <SEP> chez <SEP> Dose <SEP> létale <SEP> 50 <SEP> chez
<tb>
<tb> la <SEP> souris <SEP> le <SEP> rat
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> c) <SEP> 520 <SEP> 1200
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d) <SEP> >2000 <SEP> >2000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> 4000 <SEP> >5000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> >5000 <SEP> >5000
<tb>
Le tableau suivant indique le nombre d'animaux (en % du nombre danimaux traités) qui meurent dans un délai de 4 semaines après administration par voie orale des composés essaya les doses indiquées étant administrées 5 jours par se- .-aine. (Les ecsais sont exécutés sur des rats).
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EMI8.1
<tb>
Composé <SEP> Dose <SEP> quotidienne <SEP> Pourcentage <SEP> de
<tb>
<tb> (en <SEP> mg/kg) <SEP> mortalité
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> c) <SEP> 500 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> 1000 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> 1000 <SEP> 0@
<tb>
@ L'essai est poursuivi pendant 9 semaines. Apres un temps total de 13 semaines, les animaux survivent.
On peut déduire des résultats des essais que les com- posés de formule I sont des produits thérapeutiquement très in- téressants. Par exemple, le composé c) (en raison de sa toxici- té marquée lors d'une administration prolongée) ne convient que pour des traitements locaux ou pour une administration par voie orale de petite durée, mais le composé g) se prête en particulier à l'administration,tant topique qu'orale ou parentérale chez l'hom- me et les animaux,pendant une durée même longue. (Il convient de noter,en outre,que le composé g) a une dose létale 50 de plus de 5000 mg/kg de poids du corps chez la souris et le rat en.administration intrapéritonéale).
On prépare ces nouveaux composés intéressants en faisant réagir un composé de formule générale:
EMI8.2
où Z a la même signification que ci-dessus et X et Y,identiques ou différents,représentent des radicaux hydroxyle, des radicaux hydroxyle éthérifies ou des atomes d'halogène,avec un hydrazide d'acide sulfonique de formule :
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H2N - Nx - 602 - R5 III où R5 représente un radical aromatique ou hétérocyclique mono- ou polynucléaire portant éventuellement comme substituants des ra- dicaux alkyle, des radicaux oxy .ou mercapto éthérifiés, des atomes d'halogène, des radicaux amino ou acylamino, des radi-. caux trifluorométhyle, des radicaux nitro ou des radicaux
EMI9.2
carbo xamide, et en transformant ensuite le radical R5,lorsqu>ii comprend un ou plusieurs radicaux carboxamideen un radical R1,par traitement au moyen d'un hypochlorite - ou d'un hypo- bromite,et le radical X en un radical OR .
De préférence, la réaction du composé de formule générale II avec l'hydrazide d'acide sulfonique de formule III est exécutée en présence d'un solvant ou d'un milieu de mise en suspension,comme un alcool, le dioxanne ou le benzène, éven- tuellement à température élevée. L'eau ou le composé de'formu- le'Y - H formé au cours de la réaction peut être éliminé du mé- lange de réaction par distillation azéotropique avec un solvant approprié, comme le benzène, ce qui a un effet favorable sur l'a- vancement de la réaction.
Au cas où le radical OR 2 représente, dans un composé de formule générale ,un radical hydroxyle,tandis que X ne repré- sente pas un tel radical, ce substituant peut être trans- formé facilement en un radical hydroxyle,par exemple par trai- tement au moyen d'un alcali ou d'eau et d'autres réactifs ana-
EMI9.3
logues.éventuellement à chaud.
Des composés particulièrement intéressants de for- mule Il sont l'acide o-formyl-phénylborique, l'acide 2-formyl-
EMI9.4
thiényl-(3)-borique, l'acide 3-fornyl-thiényl-(4)-borique, l'a- cide 1-formYl-naPhtslNp-(2)-borique, l'acide 2-formyl-naphtalè- ne-(1)- ou-(3)-borique et leurs dérivés substitués.
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Les composés de formule générale I,où Z et/ou R1 portent un ou plusieurs radicaux nitro comme substituants,peuvent être préparés de la manière décrite ci-dessus au moyen de composés de formule II et/ou III portant des radicaux nitro. Toutefois, le composé correspondant exempt de radicaux nitro peut être préparé d'abord puis nitré. Les radicaux nitro dans les composés obtenus de cette manière peuvent être réduits en radicaux amino, par exemple au moyen d'hydrogène naissant ou activé catalytiquement.
On peut préparer les composés de formule générale 1,où Z et/ou fil portent un ou plusieurs radicaux amino,en préparant d'abord les composés correspondants oû Z et/ou fil portent comme substituants un ou plusieurs radicaux acylamino et en éliminant ensuite le ou les radicaux acyle par hydrolyse, de préférence en milieu acide,ou par hydrogénolyse (lorsqu'il s'agit dans le cas du radical acyle, par exemple d'un radical carbobenzoxy d'un radical o-nitrophénoxyacétyle ou d'autres radicaux ana- logues susceptibles d'hydrogénolyse, par exemple au moyen d'hy- drogène activé catalytiquement).
On peut aussi modifier ultérieurement d'autres sub- stituants de Z et/ou R1, par exemple.comme décrit ci--dessus, des radicaux carboxamide, qui se transforment en radicaux amino dans les conditions de la dégradation d'Hofmann, par exemple par traitement au moyen d'un hypochlorite ou hypobromite.
L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants, au cours de l' exécution desquels le rendement maximum n'est pas recherché. Les températures indiquées !'le sont pas cor- rigées.
EXEMPLE 1 - On mélange une solution de 3,44 g d'hydrazide diacide benzène-sulfonique dans 20 ml d'éthanol chaud avec une solution
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de 3,0 g d'acide o-formylphénylborique dans 15 ml d'éthanol chaud.
On chauffe le mélange de réaction pendant quelques minutes au reflux. On recueille par filtration les cristaux qui précipi- tent par refroidissement, puis on les recristallise dans l'alcool.
On obtient ainsi en quantité de 4,2 g,soit avec un rendement
EMI11.1
de 73% de la valeur théorique, la l-hydroxy-2*-benzëne-sulfonyl- benzo-2,3,1-diazaborine fondant à 163-165 C EXEMPLE 2 -
On opère comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 15 g diacide o-formylphénylborique en solution dans 50 ml d'étha- nol chaud et 18,6 g d'hydrazide d'acide p-toluéne-sulfonique en solution dans 200 ml d'éthanol chaud,pour obtenir en quantité de 28,5 g, soit avec un rendement de 95% de la valeur théorique,
EMI11.2
la l-hydroxy-3-(p-tolylsulfonyl)-benzo-231.-diazaborine fondant ' à 155-157 C après recristallisation dans l'éthanol/toluéne.
EXE*'?LE ..,. LE 3 -.
A partir d'acide o-formylphénylborique et des hydrazi- des d'acides sulfoniques correspondants, on obtient par le procédé décrit dans l'exemple 2 les 1-h àroxy-benzo-2,3,l-diazabormes ci-après portant en position 2 les radicaux indiqués dans le tableau:
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EMI12.1
Point de fusion Rendement en % Après recristallisation oc de la valeur dans ¯ .¯¯.¯... ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ théorique 2- (p-#1.iorophény3 s- 'ony-1)- 3.73-175 85 alcool/benzène 2-(p-chloroph.nylsulfyl)- 171-173 92 alcool/benzène 2-(26-trithylphGnylsulfonyl)- 153-155 82 alcool 2.- ( th iênyl--2' -sulf onyl) - 203-206 49 toluène 2-(p-cthylphénylsulfonyl)- 97- 99 56 alcool 2-(-:itrophenylsulf onyl)- 201-204 66 toluène 2- (2' ,!.' -d iTZé ti:;
,=lphényl sul onyl) - 152-154 79 toluène 2-(p-ëthylirercaptophcnylsulfonyl)- 129-131 71 alcool/benzène
EMI12.2
<tb> 2-(o-tolylsulfonyl)- <SEP> 136-138 <SEP> 65 <SEP> alcool/toluène
<tb>
EMI12.3
2-(2' ,.5'-d ¯bthLth: ényl-3'-sui i'onyl) - 1.,2-143 74 alcool/be.=ène 2- (pyridyl-Y-sulfoyiyl) - 185-188 35 alcool/dira6t'iyl L'ormamide 2-(pyridyl-y-sulfonyl)- 185-188 . 35 alcool/dimethylformamide 2-(2' s S'-;Iïrafth-lsur y 1-3'-su.for Y ) l - 128-129 55 alcool/benzène 2- (1 -il é tIlYl-5 o:bfd a z o'i.rl sulf onyl) - 220-225 76 d.méthylfor.a.ide/eau z
EMI12.4
<tb> (décomposition)
<tb>
EMI12.5
2 (p.='ldy 1.'-sulfony 1)- 181-182 on) 48 a 1 c ool jd i.é thylf or..iâe C (déco.,ipos.i 4ion) :::
2--(3'-éth-1-isothi azolßl-'--sulf onyl)- 181-183 71 toluène
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Par "alcool", on entend dans le tableau ci-dessus l'éthanol.
EMI13.1
F..xr::-1P LE 4 - On dissout 16,5 g d'acide o-formylphénylborique dans 70 ml d'éthanol chaud, puis on y ajoute une solution chaude
EMI13.2
de 24,7 g d'hyârazide d'acide p-acétaminobenzène-sulfonique dans 400 ra1 de6thanol à 50%, après quoi on chauffe le mélange à l'ébullition et on le laisse refroidir. On recristallise dans l'éthünol/dim8thylformamide les cristaux obtenus. On.ob- tient en quantité de 28 g, soit avec un rendement de 62% de la valeur théorique,la l-hydroxy-2-(p-acétaminophénylsulfonyl)- benzo-2,3,1-àiazaborine fondant à 234-236 C avec décomposition.
EXEMPLE ,5 - On ajoute à une suspension chaude de ,3,4 g d'hydraziàe deac-1-Ue p-méthoxybenzene-sulfonique dans 20 ml d'éthanol: sous agitation, une solution chaude de 3 g d'acide o-formylphénylborique dans 10 ml d'éthanol. Par ébullition du mélange de réac- tion, on obtient en peu de temps une solution limpide qui.,,par re-
EMI13.3
froidissement jdpose des cristaux de 1-hydroxy-2-(p-tùéthoxyphé- nylsulfonyl)benzo-2,3,1-diazaborine, fondant à lO-l41 C . après recristallisation dans leéthanol/toluène. La quantité est de 4,2 g, soit un rendement de 67% de la valeur théorique.
EXEMPLE 6 -
On chauffe au reflux un mélange de Il,7 g diacide o-
EMI13.4
formylphénylborique, de 18 g d'hydrazide diacide benzothiazol- 2-sulfonique et de 150 ml d'éthanol. Il se forme d'abord une solution limpide. En poursuivant le chauffage, en fait se sépa-
EMI13.5
rer la 1-liydroxy-2-(benzothiazolyl-2-1-siilfonyl)-benzo-2,3,1- diazaborine,qu'on recristallise dans le benz.ne/thanol. La quantité obtenue est de 21g, soit un rendement de 78% de la va- leur théorique, P.F.161-162 C.
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EXEMPLE 7 -
EMI14.1
On opero connue ùans 1'exomp1e 6, mais en utilisant la,2 g d'acide 2-formyl-thiényl-3-borique, 12,1 g d'hydraz1de d'acide p-toluene-sulfonique et 100 ml d'6thanol. On obtient en quantité de 17ex soit avec un rendement de 86% de la valeur théorique la 1-.hydro.cy-2-(p-tolylsulfonyl)-th.i.éno ,3--23,. diazaborine fondant à 175-177 C.
EXEMPLE 8 -
EMI14.2
On mélange 21,8 g d'hydrazide d'acide p-rn6thylmercnpto- benzène-sulfoniquo et 15 g diacide o-formylphtnylborique, puis on dissout le inélance dans 150 ml d'éthanol chaud. Après une brève ébullition, la solution limpide dépose des cristaux;qu'on recueille par filtration sous vide après refroidissement du mé- lange et qu'on recristallise dans l'éthanol/benzène. On obtient ainsi en quantité de 27 g, soit avec un rendement de 81% de la
EMI14.3
valeur th6orique,la l-hydroxy-2-(p-méthyl-mercaptophénylsulfonyl)- benzo-2,3,,'-,-d'-azaborine fondant à 128--l30 C.
EXEX?L¯E¯ 9 - On. opère comme dans l'exemple 8, Mais en utilisant
EMI14.4
9,9 g diacide 2-formyl-th4-dnyl-(3)-borique, 13,8 g d'hydrazide d'acide p-méthylmercaptobenzène-sulfonique et 70 ml dldthanol, Apres recristallisation dans l'éthanol/benzffi1e la l-hydroxy-2- (p-.;,t¯thylmcrraptophénylsulfanyl)-thiëno ,3---2,3,1-d.a.zabor.- ne obtenue ainsi fond à 163-165 C. La quantité obtenue est de 14,4 g, soit un rendement de 67% de la valeur théorique.
EXEMPLE 10 -
A un Mélange de 4,5g d'acide 2-formyl-5-méthylphényl-
EMI14.5
borique et ae 5,1 g d'hydrazide d'acide p-toluénesulionique, on ajoute 70 ml d'éthanel chaud, puis on chauffe le mélange pendant la minutes au reflux. Des cristaux se séparent encore pendant
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le chauffage de la solution initialement limpide ainsi obtenue.
On refroidit le mélange pour achever la séparation des cristaux.
EMI15.1
Après filtration et recristallisation dans le benzéne/éthanol, on obtient en quantité de 6,8 g, soit avec un rendement de 79% de la valeur théorique, la l-hyuroxy-2-(p-tolylsulfonyl)-7-
EMI15.2
méthyl-benzo-2,3,1-diazabooeine fondant a l63-165 C.
EXEMPLE 11 -
On chauffe sous agitation au bain-marie, 28 g du pro- duit do l'exemple 4 dans 300 ml d'acide chlorhydrique. Après quel- que temps, on obtient une solution limpide,qu'on dilue avec' 300 ml d'eau et qu'on amène à un pH de 3 à 4 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30%. Après refroidissement du
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mélange, on filtre ce dernier et on recristallise le rés1du dans le dim{thy1formam1de/éthanol.
On obtient ainsi en quantité de 21 g, soit avec un rendement de 75% de la valeur théorique,la 1-hyclroacy-2- (p-a:ninophényl-sulfonyl) -benzo-2, 3,1-dà.azabor.no fondant à 179 C.
EMI15.4
L'X'.."pLE 12 - A un &élànge de 149,8 g d'acide o-:roMIphénylborique et ae 265,6 g d'hydrazide d'acide 2-chloro-4-acétamino-benzène- sulfonique, on ajoute,sous agitation,1 litre de diméthylformamide chauffe à 30 C. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute à la so- l.ution obtenue (toujours sous agitation) lentement 1 litre d'eau chaude, puis on refroidit le mélange et on le filtre. On lave le résidu dans du méthanol, puis on le sèche à l'air et on le
EMI15.5
dissout dans 900 ml de c1.itn';thylformamide chaud.
En agitant con- venablement la solution, on y ajoute 400 ml d'eau chaude.après quoi on refroidit le mélange et on le filtre. On obtient ainsi en quantité de 300 g, soit avec un rendement de 75% de la valeur
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thëor4i.que,,Ia 1-hydroxy-2-(2-chloro-.'.:acétaznino-phénylsulfonyl)-
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benzo-2,3,1-diazaborine fondant à 253-254 C avec décomposition.
EXEMPLE 13 -
On met 200 g du produit de l'exemple 12 en suspension dans 2,3 litres de méthanol, puis on chauffe le mélange à l'ébul- lition sous vive agitation,après y avoir ajoute 800 ml d'acide
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chlorhydrique concentré. Après 30 à 35 minutes d' bu..it3.oz, on refroidit le mélange de réaction au bain de glace, puis on l'agite pendant encore 1 heure et on le filtre. On lave le résidu soigneusement au méthanol, puis on le sèche. On dissout le produit dans 500 ml de diméthylformamide chaud, puis on ajou- te lentement,sous agitation,300 ml d'eau chaude à cette solution.
On laisse refroidir le mélange, puis on le filtre, après quoi on -lave le résidu avec du méthanol et on le sèche sous vide.
On obtient ainsi en quantité de 150 g, soit avec un rendement
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de 84% do la valeur théorique,la 1.-hy4raxy.--(2'-chloio-I,.. aninophÉnyl.sulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborine fondant à 256-25800 avec décomposition.
EXEMPLE 14 -
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On chauffe un mélaxige de .,8g d'hydrazide d'acide 2..m6thyl-4- acéta.mino-benzne-sulfonique (point de fusion 152..153OC avec décomposition), de 3,3 g diacide o-formylphénylborique et de 10 ml de ulii6'.-hy'iformamide.pour obtenir une solution limpide,qu'on maintient chaude pendant encore 10 minutes. Ensuite, on y ajou- te,sous agitation,lentement 50 ml d'eau chaude, puis on refroi- dit le mélange qu'on filtre, après quoi on lave le résidu avec de 1.' eau, puis avec du méthanol,avant de le sécher à l'air. On obtient ainsi en quantité de 4 g, soit avec un rendement de 53%
EMI16.4
de la ' .leur théorique,la 1-hyaroxy-2(2>-;néthyl-4'-ac4tammo- PllCnYl;"llfonyl)-berizo-2,3,1-àiazaborine fondant à l96-l93"C.
EXEMPLE 15 - ±1 - On chauffa pendant 20 minutes au'reflux,50 g du produit
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obtenu de la manière décrite dans l'exemple 14 avec un mélange de 600 ni de méthanol et de 200 ml d'acide 'chlorhydrique concen- tré. On dilue la solution obtenue,lentement sous agitation, au moyen de 1,5 litre d'eau chaude, puis on refroidit le mélange.
Après plusieurs heures de repos, on recueille par filtration le précipité,qu'on lave à l'eau et au méthanol, puis qu'on sèche à l'air. On obtient en quantité de 23 g, soit avec un
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rendement de 52% de la valeur théorique,la 1-hydroxy-2-(2- néthyl-4'-aminophényl-sulfonyl)-benzo-2,µ,1-diazaborme fondant à 187-188 C.
EXEMPLE 16 -
On dissout 2,7 g d'hydrazide d'acide 2-trifluorométhyl-
EMI17.2
4-nitro-benzène-sulfonique (pcdiib de fusion 103-104 G avec décomposi- tion) et 2 g d'acide o-formylphénylborique dans 5 ml de diméthyl-
EMI17.3
formamide. On ajoute à cette solution, sous agitation,lentemt 30 ml d'eau chaude, après quoi on refroidit le mélange. @@@@@ ve le résidu avec de l'eau, puis on le dissout dans 10 ml de @@
EMI17.4
-..r méthylformamide et on reprécipite le produit par addition de .
60 ml d'eau. On obtient ainsi en quantité de 1.6 g, soit avec' un rendement de 40% de la valeur théorique,la 1-hydroxy-2-(2' -tri-
EMI17.5
fluoromëthyl-l-n.tro-phénylsulf onyl) -benzo..2t 3, .-diazabor3.ne fondant à 159-160 C.
EXEMPLE 17 -
On dissout 18 g du produit obtenu de la manière dé- crite dans l'exemple 16,à 50-60 C,dans 150 ml d'acide acétique glacial. Sous agitation, on y ajoute alors 10 g de poudre de fer et on maintient ,le mélange,dont la température s'élève jusqu'à
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70-800C..pendant z5 minutes a cette température. On y ajoute alors 200 ml d'eau, puis on le refroidit et on'le filtre. On lave le résidu à l'eau, puis on y ajoute 35 ml de diméthylformam.de. Après
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iiltration, on ajoute lentement au filtrat 70 m1 d'eau chaude après quoi on refroidit le mélange. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.
On obtient ain- si en quantité de 10 g,soit avec un rendement de 60% de la va-
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leur t2léariçuela 1-hydroxy-2-(2'-tr:i.fluorométhyl-.'-aminophé.- nyl-sulfonyl-benza-2,3,1-diazaborïne fondant à 21,..-.21b C.avec décomposition.
EXEMPLE 18 -
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On dissout 8 g diacide 2-formyl-5-méthyl-phénylborique (point de fusion 148 C avec décomposition, préparé à partir de 2-bro- m.0-4--.ndthylbenzaldéliyde) et 12 g d'hydrazide d'acide 2-chloro- 4-nitro-benzène-sulfoxiique (point de fusion 13..13' C avec décom- position) dans 100 ml de diméthylformamide et on chauffe la so- lution à 70-80 C. On ajoute alors lentement 15 ml d'eau à cette solution, puis on refroidit le mélange et on le filtre. On lave le résidu à l'eau, puis on le sèche. On obtient ainsi en quantité de 15 g, soit avec un rendement de 83,5% de la valeur
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théorique,,la 1-hyàroxy-2-(2'-chloro-4'-nitro-phénylsulfonyl)- 7-méthy?-benzo-2,3,1-àiazaboroEe fondant à 209-21lez.
.XE:':?::P 19 - On dissout !5 g du produit obtenu de la manière décri-
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te dans 3,'exemple 18,à 1.00 C,dans 400 ml d'acide acétique glacial, puis on y ajoute par fractions 10 g de poudre de fer en 30 mi- nutes à une température de 90 à 100 C. Après @n@@r@ 45 minutes, on ajoute 100 ml d'eau bouillante au mélange,qu'en refroidit en- suite et qu'on filtre. On ajoute au résidu 75 ml ae dimthyl- sulfoxydc et du charbon actif. Après filtration, on ajoute 50 ml
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d' eau c.::1.Jde au filtrat, puis on refroidit le mélange on recueil- le par filtration le précipité formé qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide.
On obtient ainsi en quantité de 11 g, soit avec
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un rendement de 79,6 de la valeur théorique,la 1-hydroxy-2-(2'-
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chloro-4'-ammophénylsulfonyl)-7-méthyl-benzo-2,3,1"àiazaborme fondant à 260-262 C ,avec décomposition.
EXEMPLE 20 -
On dissout 7,5 g d'acide o-formylphénylborique et 10 g
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dehyarazide diacide 2-chloro-4-nitrobeuzène-sulfonique dans 50 ml de diméthy1formamide. Après 10 minutes, on ajoute du char- bon actif au mélange, puis on le filtre et on ajoute,lentement et sous agitation,40 ml d'eau chaude au filtrat. Après refroi- dissement,on filtre le mélange et on dissout le résidu dans
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50 ml de dinéthylformamide. On ajoute 40 ml'd'eau chaude à cette solution, puis on refroidit le mélange et on recueille par filtration le précipité formé. On obtient ainsi en quantité de 12g, soit avec un rendement de 82% de la valeur théorique,
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la 1-hyàroxy-2-(2'-chloro-4'-nitrophé>iylsulònyl)-benzo-2,3,1- diazaborine fondant à 210-212 C.
Par réduction de ce produit, de la manière décrite dans l'exemple 19, on obtient le même produit que dans l'exemple 13.
EXEMPLE 21 -
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On dissout 3 g a'acide 2-forBiyl-5-méthoxy-phényl- borique (point de fusion 165.-lâ8 C avec décomposit1onpréparé à partir de 2-bromo-4-méthoxy-benzaldéhyde) et 3,8 g d'hydrazi- de d'acide 2-chloro-4-nj.tro-bcnzéne-sulfoniqle,dans 20 ml de diméthy1su1foxyde. Après 10 minutes, on ajoute,sous agitation, lentement 20 ml d'eau chaude. Après refroidissement, on sépare par filtration le précipité du mélange de réaction, puis on le lave avec de l'eau et on le sèche.
On obtient ainsi en quantité de 4 g, soit avec un rendement de 67% de la valeur théorique,
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la 1-hydro*'-2-(2'-chloro-4>-nitrophénylsulionyl)-7-méthoxy-
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benzo-?,3,1-àiazaborine fondant à 199-201 C, EXEMPLE 22 -
On dissout 4 g du produit obtenu dans l'exemple 21 à 100 C dans 100 ml d'acide acétique glacial, puis on y ajoute par fractions.4 g de poudre de fer en 20 minutes à cette tempé- rature, sous bonne agitation.
Au cours des 10 minutes suivantes, on ajoute 100 g de glace au mélange,qu'on filtre, après quoj on ajoute 40 :nI de diméthylsulfoxyde au résidu. Aprs filtration, on ajoute 40 ml d'eau chaude au filtrat, puis on refroidit le mé- lange et on sépare le précipité par filtration. On lave le pré- cipité à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient ainsi en quan- tité de 2,3 g, soit avec un rendement de 62% de la valeur théori-
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que,la 1-hydroxy-2--(2'-chloro-.'-a:inophény.su.fony.)-7-m.thoxy. benzo-2,3,1-diazaborine fondant à 258-261 C avec décomposition.
EXEMPLE 23 -
On dissout 6 g d'acide 2-formyl-3-thiénylborique
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et 10 g d'hydrazide d'acide 2-eh.oro-l-acéta,inobenzne-sulfo-. nique dans 60 ml de diméthylformamide, Après 15 minutes, on ajoute,lentement sous agitation,300 ml d'eau chaude au mélange.
On refroidit le mélange et on le laisse reposer quelque temps à la température ambiante. On recueille par filtration sous vi- de le précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche. On ajoute alors au produit du diméthylformamiae (30 ml) et du charbon actif et après filtration, on ajoute au filtrat 150 ml d'eau chaude pour précipiter le produit brut, On répète cette puri- fication encore une fois pour obtenir en quotité de 5g, soit . avec un rendement de 35% de la valeur théorique.,la 1-hydroxy-
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2- (2' .ch.oro-l-acétaminophénylsul.fonyl) -thiéno-LN, 3--2, 3, -- àiazaborine fondant à 239-241 C avec décomposition.
EXEMPLE 24 -
On dissout 4 g du produit obtenu' dans l'exemple 16 dans
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75 ml de dlméthy1formamido, puis on hydrogène ce produit à 40 C sous la pression ordinaire après addition de nickel de Raney. Au terme de l'absorption d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un vo- lume de 30 ml. On ajoute 70 ml d'eau au filtrat, puis on fil- tre le mélange et on lave le résidu soigneusement à l'eau. On obtient ainsi le même produit que dans l'exemple 17 en quantité de 3,2 g, soit avec un rendement de 86,8% de la valeur théorique.
EXEMPLE 25 -
On dissout 4 g du produit obtenu comme dans l'exemple 16,dans 300 ml d'acide acétique glacial et on hydrogène le produit à 40 C sous la pression ordinaire après addition de charbon pal- ladié à %. Au terme de l'absorption de l'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à sicci- té sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml de diméthylforma- roide et on ajoute 75 ml d'eau à cette solution. On obtient le même produit que dans les exemples 17 et 24 en quantité de/3,3 g, soit avec un rendement de 89,5% de la valeur théorique.
EXEMPLE 26 -
En raison de la présence du radical hydroxyle uni à l'atome de bore, les composés de formule I sont susceptibles de former des sels avec des bases, R2 représentant alors un ca- tion. Par exemple, on peut préparer des solutions des sels des composés de formule I er, agitant ces composés brièvement avec de la soude ou de la potasse caustique 1 ou 2N,avec des solutions aqueuses dammoniaque ou avec des solutions aqueuses de bases or-
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ganiques:, comme la tr.étb:yJ.axaine, l'éthy1ènediamine, la diétha- nolamine etc.