FR2585569A1 - Solutions injectables, pretes a l'emploi, contenant un agent antitumeur du type anthracycline-glucoside - Google Patents
Solutions injectables, pretes a l'emploi, contenant un agent antitumeur du type anthracycline-glucoside Download PDFInfo
- Publication number
- FR2585569A1 FR2585569A1 FR8608964A FR8608964A FR2585569A1 FR 2585569 A1 FR2585569 A1 FR 2585569A1 FR 8608964 A FR8608964 A FR 8608964A FR 8608964 A FR8608964 A FR 8608964A FR 2585569 A1 FR2585569 A1 FR 2585569A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- solution
- doxorubicin
- solution according
- acceptable
- anthracycline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 148
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 claims description 14
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 14
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 12
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 12
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 12
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 11
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 11
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 35
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 32
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 23
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 16
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 14
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 14
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 14
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 13
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 11
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 6
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 6
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N Molindone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDJZTXMTVGFOMH-UHFFFAOYSA-N n,2-dihydroxy-2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)(O)C(=O)NO DDJZTXMTVGFOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
SOLUTION STERILE APYROGENE PRETE A L'EMPLOI D'UN ANTHRACYCLINE-GLUCOSIDE, SPECIALEMENT LA DOXORUBICINE, CETTE SOLUTION CONSISTANT ESSENTIELLEMENT EN UN SEL ACCEPTABLE POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE D'UN ANTHRACYCLINE-GLUCOSIDE EN SOLUTION DANS UN SOLVANT ACCEPTABLE POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE, CETTE SOLUTION N'AYANT PAS ETE RECONSTITUEE A PARTIR D'UN LYOPHILISAT ET PRESENTANT UN PH DE 2,5 A 6,5. ON PREPARE CETTE SOLUTION EN DISSOLVANT LE SEL DANS UN SOLVANT APPROPRIE A L'USAGE PHARMACEUTIQUE, EN REGLANT EVENTUELLEMENT LE PH ET EN AJOUTANT DES ADDITIFS FACULTATIFS PUIS EN FAISANT PASSER LA SOLUTION AU TRAVERS D'UN FILTRE STERILISANT.
Description
La présente invention se rapporte à une solution stable, prête à l'emploi
par injection intraveineuse, d'un agent
antitumeur du type anthracycline-glucoside, par exemple la doxoru-
bicine,'à un procédé pour préparer cette solution et la mettre en récipient fermé, et à son utilisation dans le traitement des tumeurs. Les anthracycline-glucosides constituent une classe de composés bien connus du groupe des agents antinéoplastiques, dont le représentant typique et le plus couramment utilisé est la doxorubicine: cf. Doxorubicin, Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Publ: Academic Press, New York, N.Y.; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Bruxelles, Mai 1974, éditeur M. Staquet, Publ. Eur. Press Medikon, Gand, Belgique; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium de Francfort/Main 1974, par M. Ghione, J. Fetzer et H. Maier, éditeur Springer, New York,
Etats-Unis d'Amérique.
Actuellement, les médicaments antitumeurs du type anthracycline-glucoside, en particulier la doxorubicine par exemple, n'existent dans le commerce que sous la forme de préparations
lyophilisées qui doivent être reconstituées avant l'administration.
Toutefois, la préparation et le reconstitution de ces compositions exposent le personnel intervenant (ouvriers, pharmaciens, personnel médical, infirmières) à des risques de contamination qui sont particulièrement sérieux en raison de la
toxicité des substances antitumeurs.
En fait, dans la Martindale Extra Pharmacopoeia, 28e édition, page 175, colonne de gauche, on rapporte des effets nuisibles des médicaments antinéoplastiques et on recommande de "les manipuler avec grand soin et d'éviter un contact avec la peau et les yeux; on ne doit pas les inhaler. Il faut prendre soin d'éviter une application hors de la veine car il peut en résulter
des douleurs et des dommages pour les tissus".
De même, dans Scand. J. Work Environ Health vol. 10 (2), pages 71-74 (1984), ainsi que dans des articles de Chemistry
Industry, n du 4 Juillet 1983, page 488 et dans Drug-Topics-Medical-
Economics-Co, n du 7 Février 1983, page 99, on rapporte des effets défavorables sévères observés sur le personnel médical exposé à
l'utilisation des agents cytostatiques, y compris la doxorubicine.
Pour administrer une composition lyophilisée, il faut deux manipulations du médicament: il faut d'abord reconstituer le gâteau Lyophilisé puis l'administrer et en outre, dans certains cas, la dissolution complète de la poudre peut exiger une agitation
prolongée si la solubilisation pose des problèmes.
Les risques associés à la préparation et à la recons-
titution d'une composition lyophilisée seraient considérablement réduits si l'on pouvait disposer d'une solution prête à l'emploi du médicament; c'est la raison pour laquelle la demanderesse a mis au point une solution pour injection intraveineuse, acceptable
pour l'usage thérapeutique, d'un médicament du type anthracycline-
glucoside, par exemple la doxorubicine, solution dont la préparation
et l'administration n'exigent ni lyophilisation ni reconstitution.
L'invention concerne donc une solution stérile, apyrogène, d'un anthracycline-glucoside consistant essentiellement
en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un anthracycline-
glucoside en solution dans un solvant de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, solution qui n'a pas été reconstituée
à partir d'un lyophilisat et qui présente un pH de 2,5 à 6,5.
De préférence, la solution selon l'invention est
offerte dans un récipient hermétiquement fermé.
De préférence, l'anthracycline-glucoside est choisi dans le groupe consistant en la doxorubicine, la 4'-épi-doxorubicine
(c'est-à-dire l'épirubicine), la 4'-désoxy-doxorubicine (c'est-à-
dire t'ésorubicine), la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, la dauno-
rubicine et la 4-déméthoxydaunorubicine (c'est-à-dire l'idarubicine).
La doxorubicine constitue l'anthracycline-glucoside
le plus apprécié.
Pour préparer la solution selon l'invention, on peut utiliser un sel quelconque, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de l'anthracyclineglucoside. Parmi les sels qui conviennent, on citera par exemple les sels d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique et analogues, et les sels de certains acides organiques comme les acides acétique, succinique, tartrique, ascorbique, citrique, glutamique, benzoique, méthane-sulfonique, éthanesulfonique et analogues. Le sel de l'acide chlorhydrique est particulièrement apprécié, spécialement lorsque l'anthracycline-glucoside est la doxorubicine. On peut utiliser un solvant quelconque acceptable pour l'usage pharmaceutique et capable de dissoudre le sel de l'anthracycline-glucoside. La solution selon l'invention peut également contenir un ou plusieurs composants supplémentaires tels qu'un agent solubilisant (qui peut être identique au solvant), un agent permettant de régler la tonicité et un conservateur. On donne ci-après des exemples de solvants, d'agents solubilisants, d'agents pour réglage de la tonicité et de conservateurs utilisables à la préparation des solutions d'anthracycline-glucoside selon
l'invention.
Parmi les solvants et agents solubilisants qui conviennent, on citera par exemple l'eau; le sérum physiologique; des amides aliphatiques, par exemple le N,N-diméthylacétamide, le N-hydroxy-2-éthyl-lactamide et les amides analogues; des alcools, par exemple l'éthanol, l'alcool benzylique et des alcools
analogues; des glycols et polyalcools, par exemple le propylène-
glycol, le glycérol et les composés analogues; des esters de polyalcools, par exemple la diacétine, la triacétine et les composés analogues; des polyglycols et polyéthers, par exemple
le polyéthylèneglycol 400, les éthers méthyliques du propylène-
glycol et les composés analogues; les dioxolannes, par exemple
l'isopropylidène-glycérol et les composés analogues; le diméthyl-
isosorbide; des dérivés de la pyrrolidone, par exemple la 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone, la polyvinylpyrrolidone (uniquement comme agent solubilisant) et les composés analogues; des alcools gras polyoxyéthylénés, par exemple le produit du commerce BrijR et les produits analogues; des esters d'acides gras polyoxyéthylénés, par exemple les produits du commerce CremophorR, MyrjR et analogues; les polysorbates, par exemple les produits du commerce TweensR; des dérivés de polyoxyéthylène de
polypropylneglycols, par exemple les produits du commerce PluronicsR.
polypropyLènegLycoLs, par exemple les produits du commerce PLuronics La polyvinylpyrrolidone constitue un agent solubilisant
particulièrement apprécié.
Les agents utilisés pour le réglage de la tonicité peuvent consister par exemple en chloruresminéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme le chlorure de sodium, en dextrose,
lactose, mannitol et composés analogues.
Les conservateurs convenant pour L'administration thérapeutique peuvent consister par exemple en esters de l'acide parahydroxybenzoîque (par exemple les esters méthylique, éthylique, propylique et butylique ou leurs mélanges), le chlorocrésol et les
produits analogues.
Les solvants et agents solubilisants, agents pour réglage de la tonicité et conservateurs mentionnés ci-dessus peuvent
être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux.
Parmi les solvants les plus appréciés, on citera l'eau, l'éthanol, le polyéthylèneglycol et le diméthylacétamide ainsi que les mélanges de ces solvants dans des proportions variées. L'eau
est particulièrement appréciée en tant que solvant.
Pour régler le pH dans l'intervalle de 2,5 à 5,0 environ, on peut ajouter si on le désire un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. Il peut s'agir d'un acide quelconque acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou un acide analogue, ou d'un acide organique comme l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide
citrique, l'acide glutamique, l'acide benzoique, l'acide méthane-
sulfonique, l'acide éthanesulfonique ou un acide analogue, ou
encore d'une solution tampon acide acceptable pour l'usage pharma-
ceutique, par exemple un tampon aux chlorures, un tampon à l'acétate,
un tampon au phosphate ou un tampon analogue.
Pour parvenir à des pH d'environ 5 à 5,5, il n'est pas nécessaire habituellement d'ajouter un acide; si on le désire, on peut se contenter d'ajouter une solution tampon acceptable pour l'usage pharmaceutique, par exemple l'une de cellesmentionnées ci-dessus. Pour parvenir à un pH d'environ 5,5 à 6,5, il faut ajouter un agent alcalinisant acceptable pour l'usage pharmaceutique, comme l'hydroxyde de sodium, la mono-, la di- ou la tri-éthanolamine ou un composé analogue, ou de préférence une solution tampon telle qu'un tampon au phosphate, un tampon au tris ou un tampon analogue. L'intervalle de pH préféré pour la solution prête à l'emploi selon l'invention va de 2,5 à 5,5, plus spécialement
d'environ 3 à 5,2 et les pH préférés sont d'environ 3 et environ 5.
Dans les solutions selon l'invention, la concentration de l'anthracyclineglucoside peut varier dans des limites étendues; elle est de préférence de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml, plus spécialement
de 0,1 mg/ml à 50 mg/ml et mieux encore de I mg/ml à 20 mg/ml.
Les intervalles de concentration préférés peuvent être légèrement différents pour des anthracycline-glucosides différents. Ainsi par exemple, les concentrations préférées pour la doxorubicine sont d'environ 2 mg/ml à 50 mg/ml, plus spécialement de 2 mg/ml à 20 mg/ml et mieux encore de 2 mg/ml et 5 mg/ml. Les concentrations préférées sont analogues pour la 4'-épi-doxorubicine,
la 4'-désoxy-doxorubicine et la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine.
Les intervalles de concentration préférés pour la daunorubicine et la 4déméthoxy-daunorubicine sont de 0,1 mg/ml à 50 mg/ml, plus spécialement de 1 mg/ml à 20 mg/ml et mieux encore de 1 mg/ml et mg/ml.
Les emballages convenant pour les solutions d'anthra-
cycline-glucoside peuvent consister en tous les récipients convenant pour l'usage parentéral, par exemple des récipients de matière plastique et de verre, des seringues prêtes à l'emploi et des récipients analogues. De préférence, le récipient est en verre fermé hermétiquement, consistant par exemple en une fiole ou une
ampoule.
Dans un mode de réalisation particulièrement apprécié de l'invention, la solution selon l'invention est une solution stérile, apyrogène, de doxorubicine consistant essentiellement en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxorubicine en solution dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique,
cette solution n'ayant pas été reconstituée à partir d'un lyophi-
lisat et présentant un pH de 2,5 à 6,5.
Dans ce mode de réalisation préféré de L'invention, le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxorubicine peut consister par exemple en un sel d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou un acide analogue, ou
en un sel d'acide organique comme l'acide acétique, l'acide succi-
nique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide glutamique, l'acide benzo5que, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique ou un acide analogue. Le chlorhydrate
est particulièrement apprécié.
Pour la solution décrite ci-dessus dans le mode de réalisation préféré de l'invention les solvants, agents solubilisants, agents pour réglage de la tonicité et conservateurs qui conviennent
peuvent consister en ceux qui ont été déjà mentionnés ci-dessus.
L'eau constitue un solvant particulièrement apprécié.
De même, l'acide acceptable pour l'usage pharmaceutique qu'on peut ajouter pour régler le pH dans l'intervalle de 2,5 à 5, si on le désire et l'agent alcalinisant qu'on peut ajouter pour régler le pH si on le désire à un niveau d'environ 5,5 à 6,5 peuvent consister en ceux qui ont été mentionnés ci-dessus. Lorsqu'on désire régler le pH de la solution préférée à un niveau de 2,5 à environ, l'acide chlorhydrique constitue un acide particulièrement apprécié. Les pH préférés pour les solutions préférées selon l'invention vont de 2,5 à 5,5, plus spécialement d'environ 3 à 5,2,
les pH de 3 et 5 étant les plus appréciés.
Quoique la concentration de doxorubicine dans la solution du mode de réalisation préféré de l'invention puisse varier dans l'intervalle étendu de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml, les
concentrations préférées sont de 2 mg/ml à 50 mg/ml, plus spécia-
lement de 2 mg/ml à 20 mg/ml; comme exemples de concentrationsde doxorubicine parmi les plus appréciées, on citera les concentrations
de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
L'invention comprend également un procédé pour préparer une solution stérile, apyrogène, d'anthracycline-glucoside à un pH de 2,5 à 6,5, procédé qui consiste à dissoudre un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthracycline-glucoside, sel qui n'est pas sous la forme d'un lyophilisat, dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique; à ajouter facultativement un acide ou tampon acceptable pour l'usage pharmaceutique afin de régler le pH dans l'intervalle spécifié si on le désire; et à faire passer la solution obtenue au travers d'un filtre stérilisant. On peut ajouter à la solution, avant de la faire passer au travers du filtre stérilisantun ou plusieurs-autres composants tels que des agents solubilisants, des agents pour réglage de la tonicité et des conservateurs, par exemple du type mentionné plus
haut.
Avec les solutions selon l'invention, il est possible d'obtenir des compositions à une très haute concentration de la substance active, l'anthracycline-glucoside, ces concentrations pouvant aller jusqu'à 50 mg/ml et même au-dessus. Il s'agit Là d'un gros avantage sur les compositions lyophilisées dont on disposait antérieurement, avec lesquelles on ne pouvait obtenir
que très difficilement des fortes concentrations d'anthracycline-
glucoside en raison des problèmes de solubilisation rencontrés
à la reconstitution, principalement avec du sérum physiologique.
La présence de l'excipient, par exemple du lactose, dans le gâteau lyophilisé, et sa proportion générale forte par rapport à la substance active, qui peut atteindre 5 parties d'excipient par partie de substance active, a un effet négatif sur la solubilisation de sorte qu'on peut se heurter à des difficultés pour dissoudre le
gâteau lyophilisé, spécialement à des concentrations d'anthracycline-
glucoside supérieures à 2 mg/ml.
Les solutions selon l'invention se caractérisent par une bonne stabilité. On a constaté que des solutions dans des solvants variés, à des pH et des concentrations différents étaient stables pendant de longues durées aux températures acceptables pour la conservation de compositions pharmaceutiques. Cette stabilité
est mise en évidence dans les exemples ci-après.
En raison de l'activité antitumeur bien connue de la
substance active, l'anthracycline-glucoside, les compositions pharma-
ceutiques selon l'invention sont utiles notamment pour le traitement des tumeurs des humains et des animaux. Comme exemples de tumeurs qu'on peut ainsi traiter, on citera les sarcomes, y compris Les
sarcomes ostéogéniques et Les sarcomes de tissus mous, les carci-
nomes, par exempLe Les carcinomes du sein, de La poitrine, de La vessie, de la thyroïde, de La prostate et des ovaires, Les Lymphomes, y compris les tymphomes de Hodgkin et non Hodgkin, les neuro- blastomes, Les mélanomes, les myéLomes, la tumeur de Wilms et les Leucémies, y compris la Leucémie Lymphoblastique aiguë et La
Leucémie myéLobLastique aiguë.
Comme exempLes de tumeurs spécifiques qu'on peut traiter, on citera te sarcome viral de Moloney, le sarcome
ascitique 180, Le sarcome solide 180, la leucémie de Gross trans-
plantée, la Leucémie L 1 210 et la Leucémie lymphocytique P 388.
Ainsi donc, et conformément à l'invention, on a également trouvé un procédé pour inhiber la croissance d'une tumeur, en particulier l'une de celles indiquées ci-dessus, procédé qui consiste à administrer à un patient souffrant de ladite tumeur une solution injectable selon l'invention contenant le médicament actif en quantité suffisante pour inhiber La croissance de ladite tumeur. Les solutions injectables selon l'invention sont administrées par injection intraveineuse rapide ou par perfusion selon des programmes de dosage variés. Une posologie appropriée pour la doxorubicine peut consister par exempLe en 60 à 75 mg de médicament actif par m de surface du corps, administrés par perfusion rapide unique répétée à 21 jours; une autre posologie peut consister en 30 mg/m2.j par voie intraveineuse pendant 3 jours
tous les 28 jours. Les posologies qui conviennent pour la 4'-épi-
doxorubicine et La 4'-désoxy-doxorubicine peuvent consister par exemple en 75 à 90 mg/m2 administrés par perfusion unique à répéter à 21 jours, et des posologies analogues peuvent convenir également
pour la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine.
L'idarubicine, c'est-à-dire la 4-déméthoxy-daunorubicine, peut être administrée par exemple par voie intraveineuse à une dose unique de 13 à 15 mg/m2 tous Les 21 jours pour le traitement des tumeurs solides, alors que pour le traitement des leucémies, une posologie préférée consiste par exemple en 10 à 12 mg/m2.j administrés par voie intraveineuse pendant 3 jours, à répéter tous les 15 à 21 jours; on peut respecter des posologies analogues par exemple
pour la daunorubicine.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples également, les contrôles de stabilité sur les solutions prêtes à l'emploi ont été effectués par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) dans les conditions d'expériences suivantes: chromatographe à liquide détecteur spectrophotométrique enregistreur intégrateur soupape d'injection colonne chromatographique température de colonne phase mobile débit de la phase mobile longueur d'onde analytique sensibilité de l'enregistreur intégrateur vitesse du diagramme : Varian modèle 5 010 : Knauer modèle 8 700 : Varian modèle CDS 401 : Rheodyne modèle 7 125 garni d'une boucle d'échantillon de 10 mcl : Waters g-Bondapak C18 (longueur 300 mm; diamètre intérieur 3,9 mm; dimension de particules moyenne 10 mcm) : ambiante (environ 22 + 2 C) : eau/acétonitrile, 69:31 en volume,
réglée à pH 2 par l'acide phospho-
rique, filtrée (filtre en verre fritté, porosité 1 mcm ou plus fin) et désaérée : 1,5 ml/min : 254 + 1 nm : 512
: 1 cm/min.
Dans ces conditions, le pic de l'anthracycline-glucoside présente une durée de rétention d'environ 6 min. Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux annexés. L'extrapolation des résultats d'analyse en vue de déterminer le temps au bout duquel on peut attendre 90 % dela valeur trouvée à l'origine (valeur t90) a été faite selon l'équation d'Arrhenius. Ce traitement de résultats analytiques est bien connu et très utilisé; il a été décrit à de nombreuses reprises; cf. par exemple Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, éditeurs John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1979. Lorsqu'on parle de "Teflon", il s'agit du TM,,
produit du commerce "Teflon ".
ExemDle 1 Composition pour 80 fioles (pour 1 fic Doxorubicine, HCL 0,8 g (10 mg) Eau pour injections, q.s. pour 0,4 I (5 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections prévue, et on désaère par barbo-
tage d'azote. On ne règle pas le pH de la solution. On complète alors au volume final de 0,40 I par addition d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution au travers d'une membrane micro-
poreuse de 0,22 4 sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on
ferme hermétiquement par des capsules d'aluminium.
On a étudié la stabilité des solutions dans les fioles. On a conservé ces fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et à 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
12 semaines (4WC).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité, sont rapportés dans le tableau I annexé.
On peut trouver des résultats analogues aux contrôles de stabilité pour des solutions contenant soit du chlorhydrate de
doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine, à l'état de chlorhydrates, à des concentrations de 2 mg/ml
et 5 mg/ml.
oLe)
Exemple 2
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCL 0,8 g (10 mg) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections q.s. pour 0,4 l (5 ml) On dissout 0,8 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage du pH de la solution à 3. On porte alors la solution au volume final de 0,4 I par addition de compléments d'eau désaérée
pour injections.
On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 t sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement à l'aide de capsules d'aluminium.
On a étudié la stabilité des solutions dans les fioles.
On a conservé les fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et à 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 C et 35 C) et
12 semaines (4 C).
Les résultats obtenus aux contrôles de stabilité par
chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour déter-
mination de l'activité, sont rapportés dans le tableau II annexé.
On trouve des résultats semblables aux contrôles de stabilité pour des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate
de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine à l'état de chlorhydrates
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 3
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine 8,0 g (100 mg) acide chlorhydrique O,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections q.s. pour 0,4 l (5 ml) On dissout 8,0 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de la quantité d'eau pour injections prévue, désaérée par barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage du pH de la solution à 3. On porte ensuite La solution au volume final de 0,4 l par des compléments d'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme les fioles par des bouchons de caoutchouc de
chlorobutyle revêtus de Teflon et on applique des capsules d'alu-
minium pour fermeture hermétique.
On a étudié la stabilité des solutions dans les fioles.
On a conservé ces dernières à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 C et 35 C) et
12 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité
par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour déter-
mination de l'activité sont rapportés dans le tableau III annexé.
On peut trouver des résultats analogues aux contrôles
de stabilité sur des solutions semblables contenant de la 4'-épi-
doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine à l'état de chlor-
hydrates, à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 4
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) polyvinylpyrrolidone 20,00 g (250,0 mg) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ne règle pas le pH de la solution. On ajoute la polyvinylpyrro-
lidone et on la dissout sous agitation et barbotage d'azote. On porte enfin la solution au volume de 0,40 l par addition de
compléments d'eau pour injections désaérée.
on filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 j sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles en verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité, sont rapportés dans le tableau IVannexé.
On peut observer des résultats analogues aux contrôles de stabilité de solutions semblables contenant soit du chlorhydrate
de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine, à l'état de chlorhydrates, à des concentrations de 2 mg/ml
et 5 mg/ml.
Exemple 5
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,800 g (10, 00 mg) N,N-diméthylacétamide 0,060 I (0,75 ml) propylèneglycol 0,048 l (0, 60 ml) éthanol 0,012 l (0,15 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,400 I (5,00 ml) On dissout 0,800 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite le N,N-diméthylacétamide, le propylèneglycol et l'éthanol sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à
goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3.
On porte la solution au volume final de 0,400 l par addition de
compléments d'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 g sous
pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
On conserve les fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 C et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau V annexé.
On peut observer des résultats analogues aux contrôles de stabilité sur des solutions de même type contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la
4-déméthoxy-daunorubicine, à l'état de chlorhydrates, à des concen-
trations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 6
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,8 g (10,0 mg) polyvinylpyrrolidone 20,0 g (250,0 mg) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,4 l (5,0 ml) On dissout 0,8 g de doxorubicine, HCL dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute la polyvinylpyrrolidone et on la dissout sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute l'acide chlorhydrique goutte à goutte pour réglage du pH de la solution à 3. On porte la solution au volume final de 0,4 l par addition de compléments d'eau désaérée
pour injections.
On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 g sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche ensuite les fioles par des bouchons
de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles. Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces essais de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau VI annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité de solutions analogues contenant soit du chlorhydrate
de doxorubicine à la concentration de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-dauno-
rubicine, à L'état de chlorhydrates, à des concentrations de 2 mg/ml
et 5 mg/ml.
Exemole 7 Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 8, 00 g (100,0 mg) N,N-diméthylacétamide 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 8,00 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le N,N-diméthylacétamide sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3. On porte la solution au volume final de 0,40 l par addition de compléments de l'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit dps volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans Les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau VII annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant de la 4'-épi-doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine à l'état de
chlorhydrates, à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 8
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) éthanol 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute l'éthanol sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage du pH de la solution à 3. Finalement, on porte la solution au volume de
0,40 I par addition de compléments d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 g sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
* Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
12 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau VIII annexé. On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-
doxorubicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la dauno-
rubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine, à l'état de chlor-
hydrates, aux concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 9
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCL 8,000 g (100, 00 mg) N,N-diméthylacétamide 0,060 I (0,75 mL) propylèneglycol 0,048 l (0, 60 ml) éthanol 0,012 l (0,15 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,400 l (5,00 ml) On dissout 8,000 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite le N,N-diméthylacétamide, le propylèneglycol et l'éthanol sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à
goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3.
On porte la solution au volume final de 0,400 l par addition de
compléments d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau IX annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant de la 4'-épi-doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine
à l'état de chlorhydrates à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 10
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 8,0 g (100,0 mg) polyvinylpyrrolidone 20,0 g (250,0 mg) acide chlorhydrique 0,1N q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,4 l (5,0 ml) On dissout 8,0 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute la polyvinylpyrrolidone et on la dissout sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage du pH de la solution à 3. On porte la solution au volume final de 0,4 l par addition de compléments d'eau désaérée
pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 mI. On bouche ensuite les fioles par des bouchons
de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme hermé-
tiquement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau X
annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant de la 4'-épi-doxorubicine ou de la 4'-désoxy-doxorubicine
à l'état de chlorhydrates à la même concentration de 20 mg/ml.
Exemple 11
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) N,N-diméthylacétamide 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 I (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le N,N-diméthylacétamide sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage de la solution à pH 3. On porte finalement la solution au volume de 0,40 l par addition de compléments d'eau
désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 i sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
8 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la
détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XI annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxoru-
bicine, de la 4'-épi-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de La 4-déméthoxy-daunorubicine, à L'état de chlorhydrates,
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/mL.
Exemple 12
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) propylènegLycol 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N,q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 tl (5,0 mL) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le propylèneglycol sous agitation et barbotage d'azote.
On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage de la solution à pH 3. Finalement, on porte la solution au volume de 0,40 l par addition de compléments d'eau désaérée pour
injections.
On filtre la solution sur une membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On ferme ensuite les fioles par des bouchons de caoutchouc de chlorobutyle revêtus de TefLon et on assure
l'herméticité par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
On conserve les fioles à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
4 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XII
annexé.
On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxoru-
bicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine, à L'état de chlorhydrates,
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 13
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,80 g (10,0 mg) polyéthylèneglycol 400 0,12 l (1,5 ml) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,40 l (5,0 ml) On dissout 0,80 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute le polyéthylèneglycol 400 sous agitation et barbotage d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique 0,1N pour réglage de la solution à pH 3. Finalement, on porte la solution au volume de 0,40 l par addition d'eau désaérée pour injections. On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
On conserve celles-ci à des températures de 55, 45 et 35 C (contrôles accélérés de stabilité) et de 4 C pendant des durées allant jusqu'à 3 semaines (55 C), 4 semaines (45 et 35 C) et
4 semaines (4 C).
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XIII annexé. On peut observer des résultats semblables aux contrôles de stabilité effectués sur des solutions analogues contenant soit du chlorhydrate de doxorubicine à la concentration
de 5 mg/ml, soit de la 4'-épi-doxorubicine, de la 4'-désoxy-doxoru-
bicine, de la 4'-désoxy-4'-iodo-doxorubicine, de la daunorubicine ou de la 4-déméthoxy-daunorubicine, à l'état de chlorhydrates,
à des concentrations de 2 mg/ml et 5 mg/ml.
Exemple 14
Composition pour 80 fioles (pour 1 fiole) doxorubicine, HCl 0,8 g (10 mg) acide chlorhydrique 0,1N, q.s. pour pH 3 (pH 3) eau pour injections, q.s. pour 0,4 l (5 ml) On dissout 0,8 g de doxorubicine, HCl dans 90 % de
la quantité d'eau pour injections désaérée par barbotage d'azote.
On ajoute ensuite goutte à goutte l'acide chlorhydrique pour réglage de la solution à pH 3. On porte la solution au volume
final de 0,4 l par addition d'eau désaérée pour injections.
On filtre la solution sur membrane microporeuse de 0,22 p sous pression d'azote. On répartit des volumes de 5 ml de la solution dans des fioles de verre incolore de type I d'une capacité de 5/7 ml. On bouche les fioles par des bouchons de
caoutchouc de chlorobutyle revêtus de Teflon et on ferme herméti-
quement par des capsules d'aluminium.
On étudie la stabilité des solutions dans les fioles.
Celles-ci sont conservées à des températures de 4 et 8 C pendant
des durées allant jusqu'à 6 mois.
Les résultats obtenus à ces contrôles de stabilité par chromatographie de liquide à haute performance (HPLC) pour la détermination de l'activité sont rapportés dans le tableau XIV annexe. Dans les mêmes conditions, on observe d'une manière générale des stabilités semblables pour les autres solutions
mentionnées dans les exemples qui précèdent.
TABLEAU I
Valeurs initiales Concentration: 1,994 mg/ml pH = 5,2 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température Temps. ..... ....... . ___ (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,992 99,9 1,917 96,1 1,768 88,7 1,493 75,0
2 1,843 92,4 1,618 81,1 1,166 58,5
3 1,774 89,0 1,506 75,5 0,830 41,6
4 1,974 99,0 1,720 86,3 1,393 69,9
12 1,980 99,3
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 815 jours t90 à 8 C = 480 jours Ln Cv C%f J'
TABLEAU II
Valeurs initiales Concentration: 1,992 mg/ml pH = 3,0 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
I 1,995 100,2 1,952 98,0 1,919 96,3 1,493 75,0
2 1,889 94,8 1,851 92,9 1,036 51,9
3 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7
4 1,979 99,4 1,808 90,8 1,393 69,9
12 1,972 99,0
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 3 970 jours t90 à 8 C = 2 000 jours w' 4,- ru Ln Co en Ln os %O
TABLEAU III
Valeurs initiales Concentration: 20,06 mg/ml pH = 2,95 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 20,06 100,0 19,56 97,5 17,84 88,9 12,31 61,4
2 18,87 94,1 15,61 77,8 7,09 35,3
3 18,24 90,9 13,41 66,8 3,13 15,6
4 19,91 99,2 17,51 87,3 11,07 55,2
12 19,80 98,7
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 3 700 jours t90 à 8 C = 1 780 jours rn Lnl ro Ln CO Ln Ln Olx
TABLEAU IV
Valeurs initiales Concentration: 1,986 mg/ml pH = 4,6 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,984 99,9 1,928 97,1 1,797 90,5 1,605 80,8
2 1,847 93,0 1,616 81,4 1,293 65,1
3 1,828 92,0 1,527 76,9 1,018 51,3
4 1,928 97,1 1,797 90,5 1,403 70,7
8 1,989 100,1
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 460 jours t90 à 8 C = 835 jours Or ro tn CO %.n Lh CI%
TABLEAU V
Valeurs initiales Corrcnentration: 2,000 mg/ml pH = 3,03 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,892 94,6 1,735 86,7 1,495 74,7
2 1,993 99,7 1,927 96,4 1,624 81,2 1,212 60,6
3 1,908 95,4 1,432 71,6 1,032 - 51,6
4 2,00 100,0 1,863 93,2 1,266 63,3
8 1,960 98,0
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 40C = 4 360 jours t90 à 8 C = 2 200 jours f'i Il Cs a, 0%
TABLEAU VI
Valeurs initiales Concentration: 1,973 mg/ml pH = 2,71 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 2,028 102,8 1,944 98,5 1,791 90,8 1,477 74,9
2 1,885 95,5 1,582 80,2 0,972 49,3
3 1,840 93,2 1,402 71,0 0,632 32,0
4 1,913 97,0 1,853 93,9 1,273 64,5
8 1,972 99,9
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 5 560 jours t90 à 8 C = 2 670 jours ria on on Ln Ln Ux Os
TABLEAU VII
Valeurs initiales Concentration: 19,32 mg/ml pH = 2,96 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température Temps (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 20,1 103,5 19,14 99,1 17,34 89,8 15,57 80,6
2 19,20 99,4 15,77 81,6 12,94 67,0
3 18,06 93,5 14,85 76,9 11,61 60,1
4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 71,3
8 19,99 103,5
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 310 jours t90 à 8 C = 770 jours ré Lé o, Ln Ln No
TABLEAU VIII
Valeurs initiales Concentration: 1,979 mg/ml pH = 3,11 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C * 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 2,010 101,6 1,965 99,3 1,947 98,4 1,750 88,4
2 1,957 98,9 1,910 96,5 1,645 83,1
3 1,895 95,8 1,737 87,8 1,356 68,5
4 1,927 97,3 1,818 91,9 1,678 84,8
12 1,939 97,9
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = I 270 jours t90 à 8 C = 780 jours U4 O rlu LnI co Ln No
TABLEAU IX
Valeurs initiales Concentration: 20,07 mg/ml pH = 2,99 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température Temps (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
I 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9
2 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 81,1 12,36 61,6
3 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0
4 20,06 99,9 18,03 89,8 13,20 65,8
8 19,69 98,1
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 846 jours t90 à 8 C = 505 jours tW ré) LJn Co LJu Lni Co' %O
TABLEAU X
Valeurs initiales Concentration: 19,57 mg/ml pH = 2,62 Concentration relative, %: 100,0 Temps ___________Température Temps (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 19,54 99,9 19,11 97,6 16,88 86,2 12,48 63,8
2 18,43 94,2 14,13 72,2 6,00 30,7
3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 13,3
4 19,58 100,1 17,36 88,7 9,23 47,2
8 19,34 98,8
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 2 540 jours t90 à 8 C = 1 290 jours N r%) Là Co Ln Lq Chl %O
TABLEAU XI
Valeurs initiales Concentration: 1,826 mg/ml pH = 3,14 Concentration relative, %: 100,0 Temps" Température T e m p s _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,830 100,2 1,812 99,2 1,784 97,7 1,605 87,9
2 1,818 99,6 1,781 97,5 1,554 85,1 1,292 70,8
3 1,743 95,4 1,409 77,2 1,018 55,7
4 1,823 99,8 1,734 95,0 1,369 75,0
8 1,792 98,2
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 5 815 jours t90 à 8 C = 2 920 jours rl n Ln n os% %o
TABLEAU XII
Valeurs initiales Concentration: 1,982 mg/ml pH = 3,11 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 35 C 45 C 55 C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,972 99,5 1,934 97,6 1,889 95,3 1,705 86,0
2 1,952 98,5 1,795 90,6 1,483 74,8
3 1,935 97,6 1,699 85,7 1,153 58,2
4 2,056 103,7 1,788 90,2 1,460 73,7
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 794 jours t90 à 80C = 1 025 jours m- ro Lt o, Ln Ln os Sa 0 J %O
TABLEAU XIII
Valeurs initiales Concentration: 1,970 mg/ml pH = 3,07 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (semaines) 4 C 350C 45 C 550C concentration concentration concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative % mg/ml relative %
I 1,871 98,1 1,797 94,2 1,668 87,5 1,484 77,8
2 1,710 89,7 1,608 84,3 1,237 64,9
3 1,739 91,2 1,551 81,3 1,007 52,8
4 1,873 98,2 1,693 88,8 1,453 76,2
t90 (jours) par extrapolation selon équation d'Arrhenius: t90 à 4 C = 1 130 jours t90 à 8 C = 680 jours rO Ul Ln os Ln
TABLEAU XIV
Valeurs initiales Concentration: 2,039 mg/ml pH 3,06 Concentration relative, %: 100,0 Temps Température (mois) 4C 80 C concentration concentration mg/ml relative % mg/ml relative %
1 1,983 97,3 1,959 96,1
3 1,984 97,3 1,983 97,3
6 2,012 98,7 2,002 98,2
o ra Ll Co Ln Ln %O
Claims (30)
1. Solution stérile, apyrogène d'un anthracycline-glucoside
consistant essentiellement en un sel acceptable pour l'usage pharma-
ceutique d'un anthracycline-glucoside en solution dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique, cette solution n'ayant pas été reconstituée à partir d'un lyophilisat et présentant un pH de
2,5 à 6,5.
2. Solution selon la revendication 1, dans un récipient
fermé hermétiquement.
3. Solution selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'anthracycline-glucoside est choisi parmi la doxorubicine,
la 4'-épi-doxorubicine, la 4'-désoxy-doxorubicine, la 4'-désoxy-4'-
iodo-doxorubicine, la daunorubicine et la 4-déméthoxy-daunorubicine.
4. Solution selon la revendication 3, caractérisée en ce
que l'anthracycline-glucoside est la doxorubicine.
5. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 4, caractérisée en ce que le sel acceptable pour l'usage pharma-
ceutique de l'anthracycline-glucoside est un sel d'un acide accep-
table pour l'usage pharmaceutique choisi parmi les acides chlor-
hydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acé-
tique, succinique, tartrique, ascorbique, citrique, glutamique,
benzoique, méthanesulfonique et éthanesulfonique.
6. Solution selon la revendication 5, caractérisée en
ce que le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthra-
cycline-glucoside est le sel de l'acide chlorhydrique.
7. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 6, caractérisée en ce qu'elle présente un pH de 2,5 à 5,5.
8. Solution selon la revendication 7, caractérisée en
ce qu'elle présente un pH de 3 ou 5.
9. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 8, caractérisée en ce que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthracycline-glucoside est choisi parmi l'eau, l'éthanol, le polyéthylèneglycol, le diméthylacétamide et leurs mélanges.
10. Solution selon la revendication 9, caractérisée en ce
que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique est l'eau.
25855 9
11. Solution selon l'une quelconque des revendications 1
à 10, caractérisée en ce que la concentration de l'anthracycline-
glucoside est de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml.
12. Solution selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration de l'anthracycline-glucoside est de 0,1 mg/ml
à 50 mg/ml.
13. Solution selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration de l'anthracycline-glucoside est de 1 mg/ml
à 20 mg/ml.
14. Solution stérile, apyrogène de doxorubicine consistant essentiellement en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de doxorubicine en solution dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique, cette solution n'ayant pas été reconstituée à partir
d'un lyophilisat et présentant un pH de 2,5 à 6,5.
15. Solution selon la revendication 14, dans un récipient
fermé hermétiquement.
16. Solution selon la revendication 14 ou 15, caractérisée
en ce que le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de doxoru-
bicine est un sel d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, succinique, tartrique, ascorbique,
citrique, glutamique, benzo;que, méthanesulfonique et éthanesulfo-
nique.
17. Solution selon la revendication 16, caractérisée en
ce que le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxo-
rubicine est le sel de l'acide chlorhydrique.
18. Solution selon l'une quelconque des revendications 14
à 17, caractérisée en ce qu'elle présente un pH de 2,5 à 5,5.
19. Solution selon la revendication 18, caractérisée en
ce qu'elle présente un pH de 3 ou 5.
20. Solution selon l'une quelconque des revendications 14
à 19, caractérisée en ce que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique de la doxorubicine est choisi parmi l'eau, l'éthanol,
le polyéthylèneglycol, le diméthylacétamide et leurs mélanges.
21. Solution selon la revendication 20, caractérisée en
ce que le solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique est l'eau.
22. Solution selon l'une quelconque des revendications 14
à 21, caractérisée en ce que la concentration de doxorubicine est
de 0,1 mg/ml à 100 mg/ml.
23. Solution selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration de doxorubicine est de 2 mg/ml à 50 mg/ml.
24. Solution selon la revendication 23, caractérisée en ce
que la concentration de doxorubicine est de 2 mg/ml à 20 mg/ml.
25. Solution selon la revendication 24, caractérisée en ce
que la concentration de doxorubicine est de 2 mg/ml ou de 5 mg/ml.
26. Procédé de préparation d'une solution stérile apyrogène
d'anthracycline-glucoside selon l'une quelconque des revendications 1
à 25, ce procédé se caractérisant en ce que l'on dissout un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthracycline-glucoside, ce sel n'étant pas sous la forme d'un lyophilisat, dans un solvant acceptable pour l'usage pharmaceutique, on ajoute facultativement un acide ou tampon acceptable pour l'usage pharmaceutique afin de régler le pH dans l'intervalle voulu, et on fait passer la solution
obtenue à travers un filtre stérilisant.
27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'on ajoute à la solution, avant de la faire passer à travers un filtre stérilisant, un composant supplémentaire choisi parmi les agents solubilisants, les agents de réglage de la tonicité
et les conservateurs.
28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce
que l'agent solubilisant est la polyvinylpyrrolidone.
29. Nouveau médicament utile pour inhiber la croissance d'une tumeur choisie parmi les sarcomes, les carcinomes, les lymphomes, les neuroblastomes, les mélanomes, les myéLomes, les leucémies et la tumeur de Wilms, caractérisé en ce qu'il consiste en une solution stérile apyrogène d'un anthracycline-glucoside selon l'une quelconque
des revendications 1 à 25, contenant l'ingrédient actif en quantité
suffisante pour inhiber la croissance de ladite tumeur.
30. Médicament selon la revendication 29, utile pour inhiber la croissance d'une tumeur choisie parmi le sarcome viral de Moloney, le sarcome ascitique 180, le sarcome solide 180, la leucémie de Gross
transplantée, la leucémie L 1210 et la leucémie lymphocytique P 388.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519452A GB8519452D0 (en) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | Injectable solutions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2585569A1 true FR2585569A1 (fr) | 1987-02-06 |
| FR2585569B1 FR2585569B1 (fr) | 1990-01-19 |
Family
ID=10583216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR868608964A Expired - Lifetime FR2585569B1 (fr) | 1985-08-02 | 1986-06-20 | Solutions injectables, pretes a l'emploi, contenant un agent antitumeur du type anthracycline-glucoside |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4946831A (fr) |
| JP (1) | JPH0655667B2 (fr) |
| KR (1) | KR920001773B1 (fr) |
| CN (1) | CN1064531C (fr) |
| AT (1) | AT397463B (fr) |
| BE (1) | BE905202A (fr) |
| BG (1) | BG60425B2 (fr) |
| CA (1) | CA1291037C (fr) |
| CH (2) | CH668911C1 (fr) |
| CS (1) | CS277561B6 (fr) |
| CY (1) | CY1592A (fr) |
| DE (1) | DE3621844C2 (fr) |
| DK (1) | DK167557B1 (fr) |
| ES (1) | ES8801580A1 (fr) |
| FI (1) | FI86800C (fr) |
| FR (1) | FR2585569B1 (fr) |
| GB (2) | GB8519452D0 (fr) |
| GR (1) | GR861556B (fr) |
| HK (1) | HK93990A (fr) |
| HU (1) | HU196123B (fr) |
| IE (1) | IE59297B1 (fr) |
| IL (1) | IL79129A (fr) |
| IT (1) | IT1204906B (fr) |
| NL (2) | NL191507C (fr) |
| NO (1) | NO170913C (fr) |
| NZ (1) | NZ216604A (fr) |
| PH (1) | PH22332A (fr) |
| PT (1) | PT82865B (fr) |
| RU (2) | RU1837883C (fr) |
| SE (1) | SE466383C (fr) |
| SG (1) | SG80690G (fr) |
| UA (1) | UA29383C2 (fr) |
| YU (1) | YU44788B (fr) |
| ZA (1) | ZA864792B (fr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977082A (en) * | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124318A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| DE3752368T2 (de) * | 1986-12-05 | 2004-02-12 | Pharmacia Italia S.P.A. | Doxorubicin enthaltende einspritzbare gebrauchsfertige Lösungen gegen Krebs |
| FI883338A (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Co | Vattenloesningar av doxorubicinhydroklorid. |
| FI883337A (fi) * | 1987-07-16 | 1989-01-17 | Bristol Myers Co | Icke-vattenloesningar av doxorubicinhydroklorin. |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE68905577T2 (de) * | 1988-12-05 | 1993-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Doxorubicin-loesungen. |
| FI895733A0 (fi) * | 1988-12-05 | 1989-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Vattenloesningar av doxorubicin. |
| GB9200247D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation |
| DE19544532C2 (de) * | 1995-11-29 | 1997-12-11 | Pharma Dynamics Gmbh | Verfahren zum Herstellen eines Doxorubicin-Lyophilisats |
| PT848009E (pt) * | 1996-12-16 | 2000-11-30 | Pharmachemie Bv | Processo para a preparacao de epirubicina ou seus sais de adicao de acido a partir de daunorubicina |
| DE69737510T2 (de) | 1996-12-30 | 2007-12-06 | Battelle Memorial Institute, Columbus | Verwendung eines unverkapselten Antikrebs-Arzneimittels zur Herstellung einer Zubereitung zur Behandlung von Neoplasmen durch Inhalation |
| US20090253220A1 (en) * | 2003-10-28 | 2009-10-08 | Sukanta Banerjee | Absorbing Biomolecules into Gel-Shell Beads |
| US20070004653A1 (en) * | 2005-05-11 | 2007-01-04 | Roberto Arosio | Stable lyophilized anthracycline glycosides |
| JP6138140B2 (ja) * | 2011-10-25 | 2017-05-31 | ネクター セラピューティクス | 癌患者の治療 |
| CN102614118B (zh) * | 2012-03-15 | 2014-04-30 | 北京协和药厂 | 注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2314726A1 (fr) * | 1975-06-16 | 1977-01-14 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du naphtagene, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2405957A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-05-11 | Stanford Res Inst Int | N-benzylanthracyclines et composition pharmaceutique les contenant |
| FR2433027A1 (fr) * | 1978-08-08 | 1980-03-07 | Rhone Poulenc Ind | Nouveau procede de preparation de derives de la doxorubicine |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| GB1457632A (en) * | 1974-03-22 | 1976-12-08 | Farmaceutici Italia | Adriamycins |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| DE2738656A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-08 | Microbial Chem Res Found | Anthracyclinglycoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4177264A (en) * | 1977-10-17 | 1979-12-04 | Sri International | N-benzyl anthracyclines |
| FR2430425A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4325947A (en) * | 1981-05-12 | 1982-04-20 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| US4464529A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-07 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
| JPS6092212A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ドキソルビシン塩の製剤 |
| DE3752368T2 (de) * | 1986-12-05 | 2004-02-12 | Pharmacia Italia S.P.A. | Doxorubicin enthaltende einspritzbare gebrauchsfertige Lösungen gegen Krebs |
-
1985
- 1985-08-02 GB GB858519452A patent/GB8519452D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-16 YU YU1035/86A patent/YU44788B/xx unknown
- 1986-06-16 GR GR861556A patent/GR861556B/el unknown
- 1986-06-17 IE IE159886A patent/IE59297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-17 IL IL79129A patent/IL79129A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 GB GB8614800A patent/GB2178311B/en not_active Expired
- 1986-06-19 FI FI862629A patent/FI86800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 SE SE8602743A patent/SE466383C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 ES ES556291A patent/ES8801580A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 NZ NZ216604A patent/NZ216604A/xx unknown
- 1986-06-20 HU HU862614A patent/HU196123B/hu unknown
- 1986-06-20 FR FR868608964A patent/FR2585569B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 CH CH2534/86A patent/CH668911C1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 CH CH02158/99A patent/CH690490C2/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 CS CS864708A patent/CS277561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 IT IT20917/86A patent/IT1204906B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-26 NO NO19862587A patent/NO170913C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 DK DK306286A patent/DK167557B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 ZA ZA864792A patent/ZA864792B/xx unknown
- 1986-06-27 PT PT82865A patent/PT82865B/pt unknown
- 1986-06-27 JP JP61149878A patent/JPH0655667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 UA UA5011936A patent/UA29383C2/uk unknown
- 1986-06-27 NL NL8601698A patent/NL191507C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 CA CA000512613A patent/CA1291037C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 RU SU864027713A patent/RU1837883C/ru active
- 1986-06-28 CN CN86104283A patent/CN1064531C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-28 KR KR1019860005231A patent/KR920001773B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 AT AT0176886A patent/AT397463B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-30 PH PH33966A patent/PH22332A/en unknown
- 1986-06-30 DE DE3621844A patent/DE3621844C2/de not_active Revoked
- 1986-07-31 BE BE0/216997A patent/BE905202A/fr not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-27 US US07/385,999 patent/US4946831A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-04 SG SG806/90A patent/SG80690G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK939/90A patent/HK93990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1592A patent/CY1592A/xx unknown
- 1992-06-24 RU SU5011936A patent/RU2110263C1/ru active
-
1993
- 1993-12-21 BG BG098321A patent/BG60425B2/bg unknown
-
2000
- 2000-07-18 NL NL300011C patent/NL300011I1/nl unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2314726A1 (fr) * | 1975-06-16 | 1977-01-14 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du naphtagene, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2405957A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-05-11 | Stanford Res Inst Int | N-benzylanthracyclines et composition pharmaceutique les contenant |
| FR2433027A1 (fr) * | 1978-08-08 | 1980-03-07 | Rhone Poulenc Ind | Nouveau procede de preparation de derives de la doxorubicine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2585569A1 (fr) | Solutions injectables, pretes a l'emploi, contenant un agent antitumeur du type anthracycline-glucoside | |
| US6632799B2 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| JP5670335B2 (ja) | ベンダムスチン液体製剤 | |
| BE1012140A3 (fr) | Composes organiques. | |
| DE69722580T2 (de) | Neue stabile flüssige paracetamolmittel und verfahren zu deren herstellung | |
| CZ2002291A3 (cs) | Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci | |
| US5124317A (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| FR2607702A1 (fr) | Solutions injectables pretes a l'emploi contenant un agent anti-tumeur du type anthracycline-glucoside | |
| US5124318A (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| EP4218719A2 (fr) | Compositions topiques stables de fenoldopam | |
| RU2162699C1 (ru) | Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов | |
| FR2471190A1 (fr) | Composition therapeutique utile dans le traitement de la toux comprenant un moyen antitussif, un moyen antispasmodique, un moyen antihistaminique et un moyen expectorant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| CC | Supplementary protection certificate (spc) laid open to the public (law of 25 june 1990) |
Free format text: 92C0097, 920424 |
|
| CB | Supplementary protection certificate (spc) granted (law of 25 june 1990) |
Free format text: 92C0092, 860620 |
|
| CC | Supplementary protection certificate (spc) laid open to the public (law of 25 june 1990) |
Free format text: 92C0093, 920424 |
|
| CB | Supplementary protection certificate (spc) granted (law of 25 june 1990) |
Free format text: 92C0093, 860620 |
|
| CL | Concession to grant licences | ||
| TP | Transmission of property | ||
| CD | Change of name or company name | ||
| CD | Change of name or company name | ||
| TP | Transmission of property | ||
| SPCT | Total transmission of property of a supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: 92C0092 |
|
| TP | Transmission of property |
Ref country code: FR Ref legal event code: TP Spc suppl protection certif: 92C0092 |