FI97542C - Uusi menetelmä 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

97542

Uusi menetelmä 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 9-amino-5 1,2,3,4-tetrahydroakridiinien valmistamiseksi, joiden kaa va on: NH2 10 II Jk JL ) antamalla 2-aminobentsonitriilin ja sykloheksanonin reagoida p-tolueenisulfonihappomonohydraatin läsnäollessa ksyleenissä. Vapaa emäs voidaan helposti muuttaa hydroklo-15 ridisuolaksi, tunnettu nimellä takriini, antamalla reaktion tapahtua kloorivetyhapon kanssa.

Takriinin on osoitettu olevan tehokkaan käyttökelpoinen hoidettaessa erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille on tyypillistä alentunut koliinivaikutuksinen toi-20 minta, kuten Alzheimerin sairautta.

Keksintö koskee takriinin helppoa synteesiä antamalla 2-aminobentsonitriilin, jonka kaava on: ,, „ cc • · · reagoida sykloheksanonin kanssa enemmän kuin yhden p-to-lueenisulfonihappomonohydraatti-ekvivalentin läsnäollessa 30 ksyleeneissä.

Takriinin ja sen johdannaisten valmistus on hyvin • · · tunnettua Journal of Hetereocyclic Chemistry, voi. 5, 1968, s. 737-39 esittää tetrahydroakridonien synteesin käyttämällä p-tolueenisulfonihappoa seuraavassa reaktios-35 sa; 2 97542

O

aCN TsOH

„ · Ö

Me NH2 10 OH' , s'v/Avn<As^

Me+ oOo

Me 20 J. Bielavsky julkaisussa Collection Czechoslov Chem. Commun., voi. 42, 1971, s. 2802-2808 esittää takriiniana-logien valmistuksen amidien Hofmann-degradaation avulla. Erityisesti sitä väitetään edulliseksi menetelmäksi tak-: ·* 25 riinin valmistamiseksi. Kuitenkin se antaa vain noin ‘•J/ 65 %:n saannon.

: Tetrahedron Letters, no. 20, 1963, s. 1277-81, • · · :*·.· esittää aminokinoliinien suoran synteesin takriini mukaan lukien. Kuitenkin tähän menetelmään sisältyy sinkkiklori-30 din ja erittäin korkeiden lämpötilojen käyttö.

Tetrahedron Letters, nro 27, 1986, s. 5323-26 esit- • · · tää tetrahydroakridiinin synteesin imiinistä käyttämällä 2,0 ekvivalenttia litiumdi-isopropyyliamidia (LDA) tetra-hydrofuraanissa. Tämä viite kuitenkaan ei esitä takriinin 35 synteesiä.

3 97542

Synthesis, 1985, s. 547-8 esittää takriinin synteesin ainoastaan 30 %:n saannoin käyttämällä fosforipentok-sidia.

Millään edellä siteeratuista valmistusmenetelmistä 5 ei ole tämän keksinnön etuja, joilla tuotetta saadaan suurin saannoin ja erittäin puhtaana.

Eräitä tämän uuden menetelmän etuja ovat: 1) Yksivaiheisen menetelmän mukavuus, jota voidaan käyttää tämän tärkeän yhdisteen kaupalliseen tuottamiseen; 10 2) kelpoisuus saada takriinia suurin saannoin; 3) menetelmä on ympäristölle turvallinen koska siihen ei sisälly toksisten metallien, kuten sinkin käyttöä; 4) menetelmä suoritetaan lämpötilan ollessa korkeintaan 150 °C, mikä voidaan toteuttaa sopivasti panos- 15 prosessina.

5) liuotin-ksyleenit ovat helposti saatavissa takaisin ja kierrätettävissä uudelleen, mikä myötävaikuttaa edullisesti menetelmän hintaan ja ympäristöystävällisyyteen; ja 20 6) menetelmä on helposti toteutettavissa ilman haihtuvia kaasumaisia reagensseja tai sivutuotteita, joita muodostuu, esimerkiksi menetelmässä, jossa käytetään fos-forioksikloridia tai ammoniakkia ja bromia amidien Hoffmann 'in degradaation yhteydessä. Kaikki nämä edut tekevät : “ 25 tämän menetelmän alan aikaisempia menetelmiä paremmaksi, i,·.· Takriinia valmistetaan seuraavan reaktion mukaises- : : ti: • t

Liuos, jossa on 2-aminobentsonitriiliä ksyleeneissä ja 0,02 - 0,05 ekvivalenttia p-tolueenisulfonihappomono- 30 hydraattia, kuumennetaan sekoittaen palautusjäähdytettä väksi. Palautusjäähdyttäen lisätään ksyleeneissä olevaa • · · sykloheksanonia. Seosta palautusjäähdytetään 8-12 tuntia, jäähdytetään ja lisätään toiset 1,0 - 1,5 ekvivalenttia p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Seosta lämmite- 35 tään palautusjäähdyttäen 3-7 tuntia. Tuote, p-tolueeni- 4 97542 sulfonihapposuolana, eristetään suodattamalla. Tekemällä tämä tuote emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uuttamalla dikloorimetaanilla saadaan haluttua tuotetta, takriinia, vapaana emäksenä.

5 Menetelmä voidaan suorittaa useissa erityyppisissä liuottimissa kuten aromaattisissa hiilivedyissä, haloge-noiduissa aromaattisissa hiilivedyissä tai aromaattisissa eettereissä. Esimerkkejä aromaattisista hiilivedyistä ovat ksyleenit, tolueeni ja mesityleeni. Esimerkkejä sopivista 10 halogenoiduista liuottimista ovat klooribentseeni, p-, m-tai o-diklooribentseenit ja 2-, 3- tai 4-klooritolueenit. Aromaattisia eettereitä, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä, ovat anisoli, p-, m-, tai o-dimetoksibentseenit ja 2-, 3- tai 4-metyylianisoli. Keksinnön mukaisesti 15 liuottimena ovat ksyleenit, p-, m-, ja o-isomeerien seoksena .

Liuottimen suhde reagensseihin, tilavuus/paino (v/w), on rajoissa 5:1 - 15:1. Edullisesti suhde on 10:1.

Happokatalyyttiä käytetään reaktion suorittamiseksi 20 yhdessä vaiheessa ja tavallisesti käytettävä tyyppi on Bronsted-happo. Esimerkkejä happokatalyyteistä, joita voidaan käyttää, ovat p-tolueenisulfonihappo ja sen hydraa-tit, metaanisulfonihappo ja rikkihappo. Keksinnön mukaisesti käytetään p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. j ·· 25 Katalyytin suhde reagenssiin, 2-aminobentsonitrii- : liin, on rajoissa 1,02 - 1,6 moolia/mooli. Edullisesti suhde on 1,02.

.’. · Keksinnön synteesi suoritetaan tavallisesti lämpö- tilan ollessa noin 110°C - noin 180 °C. Edullinen lämpöti- • · * 30 la-alue synteesin suorittamiseksi on noin 130 °C - noin . 150 °C, erityisesti noin 145 eC.

• · · « · ·

Reaktio kestää yleensä täydellisesti tapahtuakseen noin 10 - 15 tuntia. Kuitenkin edullinen reaktioaika on 11 - 12 tuntia.

ti 5 97542

Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraa-vissa esimerkeissä, joissa kaikki osat, suhteet, määrät ja prosentit ovat ilmoitettu painon mukaan ellei toisin ole mainittu.

5 Esimerkki 1 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin synteesi 200 ml: n 3-kaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu yläpuolisella sekoittajalla, Dean-Stark-hajulukolla ja lämpömittarilla, pantiin 6,67 g 10 2-aminobentsonitriiliä, 66,7 ml ksyleenejä ja 0,213 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Sekoitettu liuos lämmitettiin kiehuvaksi. Palautusjäähdyttäen 40 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 8,78 ml sykloheksanonia 8,8 mltssa ksyleenejä poistamalla samanai-15 kaisesti vettä aseotrooppisen tislauksen avulla. Seosta kiehutettiin palautusjäähdyttäen toiset 10 tuntia, sitten jäähdytettiin lievästi, ja lisättiin 10,71 g p-tolueeni-sulfonihappomonohydraattia ja seosta kiehutettiin palautus jäähdyttäen vielä 5 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyt-20 tämisen jälkeen raaka tuote eristettiin suodattamalla ja kuivaamalla vakuumissa, jolloin saatiin 20,4 grammaa kiinteätä ainetta. 19 g tätä ainetta jaettiin 95 ml:aan di-kloorimetaania ja 38 ml:aan 5-%:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Emäksinen vesifaasi uutettiin toisella 47,5 : ** 25 ml:n erällä dikloorimetaania ja yhdistetty orgaaninen faa- *.i.: si pestiin 75 ml:lla vettä. Liuosta sekoitettiin 0,56 g:n : _ ’ kanssa aktiivihiiltä ja 11 g:n kanssa kaliumkarbonaattia, suodatettiin Celite'n läpi, huuhdeltiin dikloorimetaanin ·*·*: kanssa ja suodos väkevöitettiin pyörivässä haihduttimessa, * 30 jolloin saatiin 9,7 g (kokonaissaanto 93,4 %) haluttua . tuotetta, 9-amino-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinia, kiinteänä • · · aineena, joka on >99 %:sen puhdasta GC-analyysin perusteella.

6 97542

Esimerkki 2

Vapaan takriiniemäksen muuttaminen takriinihydro- kloridiksi

Takriinia (vapaata emästä, 10 g) sekoitetaan 6-N.

5 kloorivetyhapossa (50 ml) ja lämmitetään kunnes kaikki kiinteä aines liukenee. Kuuma liuos dekantoidaan puhtaaseen pulloon ja lisätään asetonitriiliä (50 ml). Takriinin HCl-suola saostuu jäähdytettäessä ja tämä kiinteä aine eristetään 0 °C:ssa ja kuivataan vakuumissa, jolloin saa-10 daan 90 %:n saannoin kiinteätä ainetta.

Takriini-HCl-suola (7 g) kiteytetään uudelleen ase-tonitriili/vesiseoksesta 3:1 (til./til.) (42 ml). Kiinteän aineen saostuttua lisätään lisää asetonitriiliä (28 ml) lietteen tekemiseksi paremmin sekoitettavaksi. Kiinteä 15 aine eristetään 0 °C:ssa ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 90 %:n saannoin kiinteätä ainetta (>99,9 %:n puhdasta HPLC-analyysin perusteella).

• · I

• · 1 • i1 • »« • t « · i '«· • p i 9 · · 9 91 • tl · 1 * · f • · ·

Claims (2)

97542

1. Menetelmä 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-amino- 5 bentsonitriilin ja sykloheksanonin annetaan reagoida p-tolueenisulfonihappomonohydraatin läsnäollessa ksyleeneis-sä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vapaa emästuote muutetaan 10 hydrokloridisuolaksi antamalla vapaan emäksen reagoida kloorivetyhapon kanssa. • * * • » · « · · i»· ·«« 9 · • · • · • * ( t t « « · · 97542