PL208977B1 - Sposób otrzymywania o-hydroksybenzyloamin - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania o-hydroksybenzyloamin o wzorze ogólnym A, w którym R oznacza grupę alkilową Ci-C₁₂, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną, grupę aryloalkilową, ewentualnie z jednym lub dwoma podstawnikami o charakterze niższych alkilów C₁-C₆, a R₁, R₂, R₃, R4 oznaczają atom wodoru, chlorowca, podstawnik alkilowy od C1 do C12, prosty, rozgałęziony lub cykliczny i mogą być takie same lub różne.

Jedną ze specyficznych cech o-hydroksybenzyloamin jest zdolność tworzenia kompleksów z jonami niektórych metali. Takie kompleksy z jonami żelaza stosowano, jako katalizatory regioselektywnego utleniania związków alifatycznych i aromatycznych, prowadzącego do wytworzenia pierwszorzędowych alkoholi. Niektóre kompleksotwórcze o-hydroksybenzyloaminy zastosowano, jako inhibitory korozji stali.

Znanych jest kilka metod wytwarzania o-hydroksybenzyloamin typu A, przy czym ich wydajna, a równocześnie prosta, selektywna i niskonakładowa synteza z surowców podstawowych jest zadaniem niełatwym [K. Bujnowski, A. Adamczyk, L. Synoradzki. Organie Preparations and Procedures International, 39 (2), 1 53 (2007)].

I tak, otrzymano je w wyniku monoalkilowania pierwszorzędowych amin odpowiednimi halogenkami alkilowymi lub benzylowymi, jednak z niską wydajnością, rzędu 20-38% [J. H Burckhalter, F. H. Tendick, E M. Jones, P. A. Jones, W. F. Holcomb, A L. Rawlins, J. Am. Chem. Soc, 70, 1363 (1948)]. Zastosowanie amin w postaci kompleksów z 9-BBN (9-borabicyclo[3.3.1]nonanem) spowodowało wprawdzie wzrost wydajności syntezy benzyloamin (wg autorów publikacji - do 95%), ale wiązało się ze znacznym wzrostem kosztu substratów [G. Bar-Haim, M. Kol, Org. Letf., 6, 3549 (2004)].

o-Hydroksybenzyloaminy otrzymywano w reakcji estrów alkoholu o-hydroksy-benzylowego z pierwszorzędowymi aminami [B. Loubinoux, J. Miazimbakana, P. Gerardin, Tetrahedron Lett., 30, 1939 (1989); N. Haddad, Y. Xu, J. A. Baron, N. K. Yee, Tetrahedron Lett., 42, 1135 (2002)]. Ograniczeniem zastosowania tej metody jest konieczność syntezy substratów nie będących produktami handlowymi.

Znaną metodą wytwarzania o-hydroksybenzyloamin o wzorze A jest redukcja ich i minowych analogów, będących produktami kondensacji odpowiednich aldehydów aromatycznych z pierwszorzędowymi aminami. Z wyjściowego fenolu typu B należy najpierw uzyskać aldehyd, z niego - iminę, którą następnie poddaje się redukcji do pożądanego produktu A. Ta wieloetapowość metody powoduje wzrost kosztów i spadek wydajności otrzymywania o-hydroksybenzyloamin [P. Butvin, S. Lϋbkeovά,

K. Ćapalovά, Z. Pikulikovś, Chem. Pap.-Chem. Zvesti, 48, 15 (1994); Chem. Abstr., 121, 164934a (1994); K. Thomae, DE Patent 2251891, 1974; Chem. Abstr., 81, 25327 (1974)].

Szereg o-hydroksybenzyloamin otrzymano w reakcji Mannicha, w której substratami były fenole typu B, formaldehyd oraz pierwszorzędowe aminy [W. J. Burke, E. L. M. Glennie, C. Weatherbee, J. Am. Chem. Soc, 29, 909 (1964); M. K. Dewar, R. B. Johns, D. P. Kelly, J. F. Yates, Aust. J. Chem., 28, 917 (1975)]. Wydajność syntezy o-hydroksybenzyloamin (17-86%) zależała od struktury wyjściowych fenoli, proporcji molowych reagentów oraz czasu reakcji. Proces najczęściej prowadzono w środowisku wodno-organicznym, stosując formaldehyd w postaci jego nasyconego roztworu wodnego (formaliny) [E. C. Horswill, D. A. Lindsay, K. U. Ingold, Can. J. Chem., 48, 579 (1970); D. Sparfel, J. Baranne-Lafont, N. K. Cuong, P. Capdevielle, M. Maumy, Tetrahedron, 46, 803 (1990)], a jako rozpuszczalniki organiczne - metanol lub dioksan. Alternatywnie, źródłem formaldehydu był paraformaldehyd, a rozpuszczalnikami - alkohole - metanol bądź etanol. Reakcje prowadzono przez 1-3 godz. w temperaturze wrzenia układu. [H. A. Bruson,. J. Am. Chem. Soc, 58, 1741 (1936); H. Mohrle, K. Troster, Arch. Pharm. (Weinheim), 315, 619 (1982); G. K. Abdullaev, E. A. Agamalieva, N. A. Abasova, I. A. Mamedcw et al., Azerb. Neft. Khoz., 53, 35 (1973)]. o-Hydroksybenzyloaminy wyodrębniano najczęściej w formie chlorowodorków, krystalizujących z mieszanin poreakcyjnych zakwaszonych stężonym kwasem solnym lub gazowym chlorowodorem. [W. J. Burke, E. L. Mortenson Glennie, C. Weatherbee, J. Am. Chem. Soc, 29, 909 (1964); (E. C. Horswill, D. A. Lindsay, K. U. Ingold, Can. J. Chem., 48, 579 (1970)]. Sole te przeprowadzano w wolne aminy przez działanie na ich roztwór lub zawiesinę stałym K2CO3 [W. J. Burke, C. W. Stephens, J. Am. Chem. Soc, 74, 1518 (1952)], etanoloaminą [W. J. Burkę, E L. M. Glennie, C. Weatherbee, J. Am. Chem. Soc, 29, 909 (1964)] lub wodą amoniakalną [E. C. Horswill, D. A. Lindsay, K. U. Ingold, Can. J. Chem., 48, 579 (1970)]. Niekiedy o-hydroksybenzyloaminy krystalizowały bezpośrednio z mieszanin po reakcji Mannicha, a następnie były oczyszczane przez rekrystalizację [E. C. Horswill, D A. Lindsay, K. U. Ingold, Can. J. Chem., 48,

PL 208 977 B1

579 (1970); [W. J. Burke, J. Am. Chem. Soc, 71, 609 (1949)]. W mieszaninach poreakcyjnych, obok o-hydroksybenzyloamin, obserwowano liczne produkty uboczne, a stosunkowo mała selektywność reakcji przyczyniała się do obniżania wydajności wyodrębniania produktu i niskiej wydajności końcowej wytwarzania o-hydroksybenzyloamin tą metodą.

W patencie US 2750416 opisano metodę syntezy o-aminometylowych pochodnych fenoli typu A w bezpośredniej reakcji fenolu typu B oraz N-metyleno-tert-alkiloamin (tert-alkiloazometynów) o wzorze CH2=NCR1R2R3 (gdzie: R1, R2, R3 = grupa alkilowa o sumarycznej liczbie atomów węgla nieprzekraczającej 18). Reakcje prowadzono w temp. poniżej 110°C, w układach bezrozpuszczalnikowych lub w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak nafta, benzen, toluen, dichloroetylen. Produkty typu A wyodrębniano w postaci surowego oleju lub kryształów, wydzielających się ze schłodzonej mieszaniny poreakcyjnej, niekiedy rozcieńczanej ww. rozpuszczalnikami lub ich mieszaniną. W kilku opisanych przypadkach uzyskano wydajności A powyżej 80%, ale zazwyczaj produkty te wymagały dodatkowego oczyszczania poprzez rekrystalizację.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania o-hydroksybenzyloamin o wzorze ogólnym A, gdzie R oznacza grupę alkilową C₁-C₁₂, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną, grupę aryloalkilową, ewentualnie z jednym lub dwoma podstawnikami o charakterze niższych alkilów C1-C6, R1, R2, R3, R4 oznaczają atom wodoru, chlorowca, podstawnik alkilowy od C1 do C12, prosty, rozgałęziony lub cykliczny i mogą być takie same lub różne, w reakcji fenoli o wzorze ogólnym B, gdzie R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, z N-metylenoalkiloaminą o wzorze D, gdzie R ma wyżej podane znaczenie i/lub z produktem jej trimeryzacji o wzorze C, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku węglowodorowym alifatycznym, cykloalifatycznym lub ich mieszaninie, a N-metylenoalkiloaminę stosuje się w ilości 1-1,3 mola na 1 mol fenolu o wzorze B.

Korzystnie, jako rozpuszczalnik węglowodorowy stosuje się węglowodór alifatyczny, najkorzystniej n-heksan.

Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia układu, pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym, w czasie od 1 do 20 godzin.

Optymalną metodą wydzielania produktu A jest jego krystalizacja z mieszaniny poreakcyjnej po jej zatężeniu i schłodzeniu.

Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie o-hydroksybenzyloamin A z wydajnością powyżej 70%, a stopień przereagowania fenolu B przekracza 90%. W mieszaninie poreakcyjnej powstaje stosunkowo niska, w odniesieniu do znanych metod, ilość produktów ubocznych. Możliwa jest bezpośrednia krystalizacja z mieszaniny poreakcyjnej o-hydroksybenzyloamin A o wysokiej czystości. Produkty te na ogół nie wymagają rekrystalizacji, co maksymalnie ogranicza koszt i upraszcza proces ich wytwarzania. W sposobie według wynalazku zastosowano tani, łatwy do odzyskania rozpuszczalnik.

P r z y k ł a d 1 Synteza związku o wzorze ogólnym A, gdzie: R - izopropyl, R1, R3, R4 - atomy wodoru, a R2-tert-oktyl.

W kolbie kulistej umieszczono 60 g heksanu, 18,2 g (0,088 mol) p-tert--oktyIofenolu i 6,2 g (0.029 mol) 1,3,5-triizopropylo-heksahydro-1,3,5-triazyny. Podczas mieszania, do zawartości kolby wlano 1 ml (~ 0,0088 mol) izopropyloaminy. Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze 65°C przez 10 godz. Po tym czasie, mieszaninę schłodzono do temperatury -10°C. Krystaliczny produkt odfiltrowano, przemyto zimnym heksanem i wysuszono (15,7 g, wyd. 64%).

t.t. 76.1-77.7°C ¹H NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm: 7.14 (dd, J = 8.45, 2.48 Hz, 1H, Ar-H), 6.95 (d, J = 2.39 Hz, 1H, Ar-H), 6.74 (d, J = 8.44 Hz, 1H, Ar-H), 3.98 (s, 2H, N-CH2), 2.89 (sept., J = 7 6.56 Hz, 1H, N-CH), 1.67 (s, 2H, CH2), 1.32 (s, 6H, 2 CH3), 1.15 (d, J = 6.32 Hz, 6H, 2 CH3), 0.71 (s, 9H, 3 CH3) ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 155.66, 140.36, 126.11, 125.67, 121.91, 115.49, 57.03, 50.56, 48.18, 37.76, 32.30, 31.74, 31.64, 22.51

EA. obliczono dla: C18H31NO; C: 77.92, N: 5.05, H. 11.26; oznaczono: C. 77.69 N. 5.12, H: 10.99

IR (1.6 mg/200 mg KBr) cm^-1: 3276, 2964, (ν (N-H), s), 2896 (ν (C-H), -CH2-, m)

MS (ES, MeOH): obliczono dla: C18H31NO: 277 [M]⁺; oznaczono: m/z (%) = 278 [M + H]⁺ (100)

P r z y k ł a d 2. Synteza związku o wzorze ogólnym A, gdzie: R-tert-butyl, R1, R3, R4 - atomy wodom, a R2-tert-butyl.

W kolbie kulistej umieszczono 60 g heksanu, 13,2 g (0,088 mol) p-tert-butylofenolu i 7,5 g (0,029 mol) 1,3,5-tert-butylo-heksahydro-1,3,5-triazyny. Podczas mieszania, do zawartości kolby wlano 1 ml

PL 208 977 B1 (~ 0,0088 mol) tert-butyloaminy, a całość mieszano i ogrzewano w temperaturze 65°C przez 10 godz. Po tym czasie, mieszaninę schłodzono do temperatury 4°C.

Chromatograficznie czysty, krystaliczny produkt odfiltrowano, przemyto zimnym heksanem i wysuszono (10,9 g, wyd. 54%).

t.t. 93.1-93.7°C ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.18 (dd, J = 8.44, 2.50 Hz, 1H, Ar-H), 7.01 (d, J = 2.47 Hz, 1H, Ar-H), 6.76 (d, J = 8.44 Hz, 1H, Ar-H), 3.94 (s, 2H, N-CH2), 1.29 (s, 9H, 3 CH3), 1.22 (s, 9H, 3 CH3) ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 155.88, 141.51, 125.20, 124.80, 122.62, 115.88, 50.92, 46.39, 33.91, 31.57, 28.56

IR (1.2 mg/200 mg KBr), cm^-1: 3280 (ν (N-H), s), 2968 - 2868 (ν (C-H), CH2, s, m)

EA: obliczono dla: C15H25NO: C: 76.55, N: 5.95, H: 10.71; oznaczono: C: 76.73, N: 6.02, H: 10.55

MS (ES, MeOH): obliczono dla C15H25NO: 235 [M]⁺, oznaczono: m/z (%) = 236 [M + H]⁺ (100) 163 [M-C4H10N]⁺ (19)

P r z y k ł a d 3. Synteza związku o wzorze ogólnym A, gdzie: R - cykloheksyl, R1, R3, R4 - atomy wodoru, a R2-tert -oktyl.

Roztwór 18,2 g (0,088 mol) p-tert-oktylofenolu, 9,7 g (0,029 mol) 1.3,5-tricycloheksyloheksahydro-1,3,5-triazyny oraz 1 ml (0,0088 mol) cykloheksyloaminy w heksanie (60 g) ogrzewano prze 10 godz. w temp. wrzenia. Po tym czasie, mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Produkt w postaci białych kryształów odfiltrowano, przemyto zimnym heksanem, wysuszono (19,2 g, wyd. 69%).

t.t. 83.4-84.6°C ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.13 (dd, J = 8.45, 2.46 Hz, 1H, Ar-H), 6.94 (d, J = 2.36 Hz, 1H, Ar-H), 6.73 (d, J = 8.45 Hz, 1H, Ar-H), 4.00 (s, 2H, N-CH2), 2.52 (tt, J = 10.09, 3.73, Hz, 1H, N-CH), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.82-1.50 (m, 6H), 1.40-1.03 (m, 12H, 6 CH2), 0.70 (s, 9H, 3 CH3) (AA-217) ¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 155.76, 140.33, 126.11, 125.77, 122.06, 115.52, 57.11, 55.60, 50.11, 37.80, 33.06, 32.33, 31.80, 31.70, 25.92, 24.81

EA: obliczono dla C21H35NO: C: 79.44, N: 4.41, H: 11.11; oznaczono: C: 78.37, N: 4.37, H: 10.85

IR (1.5 mg/200 mg KBr) 3268 (ν (N-H), s), 2956 - 2856 (ν (C-H), CH2, s, m)

MS (ES, MeOH): obliczono dla: C21H35NO: 317 [M]⁺; oznaczono: m/z (%) = 318 [M + H]⁺ (100)

P r z y k ł a d 4 Synteza związku o wzorze ogólnym A, gdzie: R-cykloheksyl, R1, R3, R4 - atomy wodoru, a R2-metyl.

P r z y k ł a d 4.1

W kolbie trójszyjnej o pojemnoś ci 100 cm³ umieszczono 30 g heksanu oraz 4,8 g (0,044 mol) 99% p-krezolu. Podczas mieszania, do kolby wlano 0,5 ml (~ 0,0054 mol = 0,45 g) cykloheksyloaminy, a następnie wsypano 5 g (0,015 mol) 1,3,5-tricykloheksylo-heksahydro-1,3,5-triazyny. Całość mieszano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia układu (~65°C) przez 10 godz. W celu uzyskania produktu w postaci krystalicznej, mieszaninę schłodzono do temp. ~4°C. Po 10 godz. osad w postaci kremowych kryształów odfiltrowano (4,4 g, wyd. 46%).

P r z y k ł a d 4.2

Roztwór 13,9 g (0,042 mol) 1,3,5-tricykloheksylo-heksahydro-1,3,5-triazyny, 13,7 g (0,126 mol) p-krezolu oraz 1,5 ml cykloheksyloaminy w 130 ml heksanu umieszczono w stalowym reaktorze ciśnieniowym i ogrzewano w temperaturze 105°C przez 10 godz. Następnie układ schłodzono do temperatury 4°C. Po 10 godz. wyodrębniono krystaliczny produkt przez filtrację (13,8 g, wyd. 50%).

P r z y k ł a d 4.3

W kolbie trójszyjnej o pojemnoś ci 100 cm³ umieszczono 30 g metanolu oraz 4,8 g (0,044 mol) 99% p-krezolu. Podczas mieszania do kolby wlano 2 ml (~ 0,0176 mol) cykloheksyloaminy, a następnie wsypano 7,4 g (0,022 mol) 1,3,5-tricykloheksylo-heksahydro-1,3,5-triazyny. Całość mieszano pod chłodnicą zwrotną w temp 65°C przez 10 godz.

Po tym czasie układ schłodzono do temp. 0°C, a następnie podczas mieszania i chłodzenia wkraplano stężony kwas solny do momentu, w którym pH mieszaniny osiągnęło wartość -1,0. Temperatura mieszaniny reakcyjnej w czasie zakwaszania nie przekroczyła 10°C. Produkt wykrystalizował z mieszaniny w postaci białego chlorowodorku o-hydroksybenzyloaminy i był wyodrębniony przez filtrację (6,6 g, wyd. 60%, t.t. 221 2-222 4°C).

PL 208 977 B1

W celu przekształcenia chlorowodorku w wolną o-hydroksybenzyloaminę, w kolbie stożkowej o pojemnoś ci 100 cm³ umieszczono 3 g osadu oraz po 20 cm³ heksanu i wody demineralizowanej. Do tak otrzymanego, trójfazowego układu wkraplano wodę amoniakalną aż do osiągnięcia pH silnie alkalicznego (~ 10,0) (kontrola za pomocą uniwersalnego papierka wskaźnikowego). Mieszanie kontynuowano jeszcze przez pół godziny, a następnie rozdzielono fazy. Fazę wodną odrzucono, jako odpad, natomiast fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą demineralizowaną. Po rozdziale faz, fazę organiczną suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po odfiltrowaniu środka suszącego, roztwór zatężono do połowy objętości i schłodzono do temp. ~4°C. Uzyskany produkt w postaci kremowych kryształów odfiltrowano (2 g, wyd. 81%). Sumaryczna wydajność: 48 %.

t.t. = 63.9-64.6°C ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm. 6.95 (dd, J = 8.14, 1.73 Hz, 1H, Ar-H), 6.79 (d, J = 1.78 Hz, 1H, Ar-H), 6.73 (d, J = 8.15 Hz, 1H, Ar-H), 3.98 (s, 2H, CH2), 2.53 (tt, J = - 10.18, 3.76 Hz, 1H, N-CH), 2.24 (s, 3H, CH3), 1.54 (m, 10H, CH2) ¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm: 156.00, 128.87, 128.60, 127.81, 122.68, 116.11, 55.52, 49.59, 32.96, 25.86, 24.76, 20.39 ¹³C NMR/DEPT 135 (101 MHz CDCl3): δ ppm 128.73 (+), 128.45 (+), 115.97 (+), 55.38 (+), 49.45 (-), 32.82 (-), 25.72 (-), 24.62 (-), 20.26 (+)

EA obliczono dla: C14H21NO; C: 76.67, N: 6.39, H: 9.65; oznaczono: C: 76.58, N: 6.43, H: 9.62

IR (0.9 mg/200 mg KBr) cm^-1: 3440 (ν (C-O, O-H, br), 3300, (ν (N-H), s), 2932, 2852 (ν (C-H), -CH2-, s)

MS (ES, MeOH): obliczono dla: C14H21NO: 219 [M]⁺; oznaczono, m/z (%) = 221 [M + 2H]⁺ (100), 144 [M-C6H12N + Na] (15)

Claims (5)

1. Sposób otrzymywania o-hydroksybenzyloamin o wzorze ogólnym A, gdzie R oznacza grupę alkilową C1-C12, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną, grupę aryloalkilową, ewentualnie z jednym lub dwoma podstawnikami o charakterze niższych alkilów C₁-C₆, R₁, R₂, R₃, R₄ oznaczają atom wodoru, chlorowca, podstawnik alkilowy od C1 do C12, prosty, rozgałęziony lub cykliczny i mogą być takie same lub różne, w reakcji fenoli o wzorze ogólnym B, gdzie R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że fenol o wzorze ogólnym B poddaje się reakcji z N-metylenoalkiloaminą o wzorze D, gdzie R ma wyżej podane znaczenie i/lub z produktem jej trimeryzacji o wzorze C, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku węglowodorowym alifatycznym, cykloalifatycznym lub ich mieszaninie, a N-metylenoalkiloaminę stosuje się w ilości 1-1,3 mola na 1 mol fenolu o wzorze B.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik węglowodorowy stosuje się węglowodór alifatyczny.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się, n-heksan.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia układu, pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 20 godzin.