FI96691B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96691B FI96691B FI943363A FI943363A FI96691B FI 96691 B FI96691 B FI 96691B FI 943363 A FI943363 A FI 943363A FI 943363 A FI943363 A FI 943363A FI 96691 B FI96691 B FI 96691B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- oxazino
- compound
- phenylpropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
96691
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 914 905
Keksintö koskee uusien [l,4]oksatsino[3,4-a][2]-bentsatsepiinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on 10 H h 11
\ \J H
Y>0 ^ch^s-r3 coor4 «2 20 jossa R2 on bentsyyli; R3 on vety tai asetyyli; ja R4 on vety, metyyli, difenyylimetyyli tai pivaloyylioksime-tyyli. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 25 enkefalinaasin ja ACE:n inhibiittoreina.
Enkefalinaasi tai tarkemmin sanottuna endopeptidaa-si-24.11 on nisäkkään ektoentsyymi, joka liittyy tiettyjen verenkiertoa säätelevien peptidien metaboliseen hajoamiseen. Tämä entsyymi, joka on Zn*2-metallopeptidaasi, vai-30 kuttaa siten, että se lohkaisee solun ulkopuoliset peptidit hydrofobisten ryhmien aminoryhmästä ja siten inaktivoi peptidit säätelevinä välittäjinä.
Enkefalinaasi liittyy erilaisten verenkiertoa säätelevien peptidien metaboliseen hajoamiseen, joita pepti-35 dejä ovat mm. endorfiinit kuten 8-endorfiini ja enkefalii- 2 96691 nit, eteisnatriureettinen peptidi (ANP) ja muut verenkiertoa säätelevät peptidit.
Endorfiinit ovat luonnossa esiintyviä polypeptide-jä, jotka sitoutuvat opiaattireseptoreihin aivojen eri 5 alueilla ja siten aikaansaavat analgeettisen vaikutuksen korottamalla kipukynnystä. Endorfiinit esiintyvät erilaisissa muodoissa, joita ovat mm. α-endorfiini, B-endorfii-ni, -endorfilni sekä enkefaliinit. Enkefaliinit, so. Met-enkefallini ja Leu-enkefaliini, ovat pentapeptidejä, 10 jotka esiintyvät aivokudoksen, selkäytimen ja gastro-intestinaalisen alueen hermopäätteissä. Kuten muut endorfiinit, enkefallini aikaansaa analgeettisen vaikutuksen sitoutumalla opiaattireseptoreihin aivoissa. Enkefalinaa-sin inhiboinnilla luonnossa esiintyvien endorfiinien ja 15 enkefaliinien metabolinen hajoaminen inhiboituu, jolloin aikaansaadaan tehokas endorfilni- tai enkefaliinivälittei-nen analgeettinen vaikutus. Sen vuoksi enkefaiinaasin in-hibltio olisi käyttökelpoinen potilaassa, joka kärsii akuutista tai kroonisesta kivusta. Enkefalinaasin inhibi-20 tio olisi myös käyttökelpoinen antidepressiivisen vaikutuksen aikaansaamisessa ja opiaatin tai morfiinin antamisen loppumiseen liittyvien vieroitusoireiden vakavuuden vähenemisen aikaansaamisessa.
ANP viittaa ryhmään luonnossa esiintyviä peptidejä, 25 jotka liittyvät verenpaineen homeostaattiseen säätelyyn sekä natrium- ja vesiarvoihin. ANP:n pituuden on todettu vaihtelevan noin 21:stä noin 126:een aminohappoon niin, että tavallinen rakenneosa on yksi tai useampia 17 aminohapon disulfidisilmukallista sekvenssiä, joissa aminoha-30 poissa erilaiset amino- ja karboksipäätteiset sekvenssit ovat kiinnittyneet kystiiniryhmään. ANP:n on todettu sitoutuvan spesifisiin sitoutumiskohtiin erilaisissa kudoksissa, joita ovat mm. munuaisen, lisämunuaisen, aortan ja verisuonen sileä lihas, affiniteeteilla, jotka vaihtelevat 35 noin 50 pikomolaarlsuudesta (pM) noin 500 nanomolaarisuu- 3 96691 teen (nM) [Needleman, Hypertension, 7 (1985) 469]. Lisäksi uskotaan, että ANP sitoutuu spesifisiin reseptoreihin aivoissa ja mahdollisesti toimii hermosäätelijänä sekä tavanomaisena periferisenä hormonina.
5 ANP:n biologiset ominaisuudet käsittävät tehokkaat virtsan eritys- / natriumin eritys- ja verisuonia laajentavat / verenpainetta alentavat vaikutukset sekä inhiboivan vaikutuksen reniinin ja aldosteronin eritykseen [deBold, Science 230 (1985) 767]. Enkefalinaasin inhiboin-10 nilla luonnossa esiintyvän ANP:n metabolinen hajoaminen inhiboituu, jolloin aikaansaadaan tehokkaat ANP-välittei-set virtsan eritys-, natriumin eritys-, verenpainetta alentavat ja hypoaldosteroneemiset vaikutukset. Enkefalinaasin inhibitio olisi sen vuoksi käyttökelpoinen poti-15 laassa, joka kärsii sairaustiloista, joille on luonteenomaista poikkeavuudet nesteen, elektrolyytin, verenpaineen, silmän sisäisen paineen, reniinin tai aldosteronin homeostaasissa, kuten korkeasta verenpaineesta, munuaissairauksista, hyperaldosteronemiasta, sydämen hypertro-20 fiästä, silmänpainetaudista ja kongestiivisesta sydämen toiminnan vajavuudesta näihin kuitenkaan rajoittumatta.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat lisäksi angioten-siiniä muuttavan entsyymin (ACE:n) inhibiittoreita. ACE on peptidyylidipeptidaasi, joka katalysoi angiotensiinin I 25 muuttumista angiotensiiniksi II. Angiotensiini II on verisuonien supistaja, joka stimuloi myös aldosteronin eritystä lisämunuaiskuorella. ACE:n inhibitio olisi sen vuoksi käyttökelpoinen potilaassa, joka kärsii sellaisista sairaustiloista kuin korkea verenpaine ja kongestiivinen sy-30 dämen toiminnan vajavuus [katso William W. Douglas, "Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", kappale 27 julkaisussa GOODMAN AND GILLMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7. PAINOS, 1985, S. 652 -653, MacMillan Publishing Co., New York, New York]. Lisäk-35 si on huomattu, että ACE-inhibiittorit ovat käyttökelpoi- 4 96691 sla hoidettaessa kognitiivisia sairauksia [saksalainen hakemus nro 3901-291-A, julkaistu 3. elokuuta 1989].
Edellä esitetyssä kaavassa II merkintä "—" viittaa sidokseen kiraaliseen atomiin, jolle ei ole ilmoitettu 5 stereokemiaa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli; yhdiste, 10 jonka kaava on
15 H2N
n \ m 0 yj COOR* 20 jossa R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H 5R3
02H
25 jossa R3 on asetyyli ja R2 on bentsyyli, kytkentäaineen « läsnä ollessa, tai b) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava 0n y.
30 II I
\ H
°yN\ K
/Τ' N \ ° \ o
35 IV
ch«/\ts-r3 coor4 r2 5 96691 jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, tai c) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 joissa R3 on vety ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava on
H\ H /—''X
10 Ύ I 0 CH*/vrS-R3 C(X>R4 R2 15 jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3 on asetyyli, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, tai d) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on metyyli, difenyylimetyyli tai pivaloyylioksimetyyli; yhdiste, jonka kaava on 20
H\ H I^X
: * ° ^ch^s-r3 coor4 R2 30 jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on vety, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa sopivan metyylihalogenidin, kloorimetyylipivalaatin tai di-fenyylimetyylihalogenidin kanssa.
6 96691
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla A.
Kaavio A
5
V* 29 A
HZN ''"V _HN /^-1.
10 /f~ N * vaihe a n / /7~* n \
• F K F
28 C°2R« R2 C02R4 15 r3s^ /H BO 31
vaihe b N>C02H
20 fl Ί
H /V
°^/ >* 1 I μ
. 25 J "SRj J
R2 C02R4 32 30 Vaiheessa a sopiva aminoyhdiste, jolla on rakenne 28, saatetaan reagoimaan sopivan (S)-tioasetaatin kanssa, * jolla on rakenne 29, jolloin saadaan vastaava (S)-tioase- taattiyhdiste, jolla on rakenne 31.
Vaihtoehtoisesti vaiheessa b sopiva aminoyhdiste, 35 jolla on rakenne 28, saatetaan reagoimaan sopivan (R)- 7 96691 tioasetaatin kanssa, jolla on rakenne 30, jolloin saadaan vastaava (R)-tioasetaattiyhdiste, jolla on rakenne 32.
Vaikka kaavio C tarjoaa menetelmän kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa 4-karboksi-5 funktionaalisuudella on (S)-konflguraatio, kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa 4-karboksifunktionaalisuudella on (R)-konfiguraatio, voidaan valmistaa substituoimalla sopiva (4R)-karboksiyhdiste, jolla on rakenne 28.
Aminoyhdisteet, joilla on rakenne 28, voidaan valio mistaa kuten reaktiokaaviossa B on kuvattu.
i 8 96691
Kaavio B‘ rh jf^i .—1) oksal^ylikloridi PhthN,'\ 2> C|°iM' PhthN'''\
Jr oh hox/\NHj ^nh
O O OH
2 vaihe a 39 k 40 C02Me
10 NH
A 41 “ JÖ _Syklisointi vaihe b PhthN^\ vaihe c
15 V" NH
o Y^o/^· 42 C02Me
” , jO
PhthN /==\ Syklisointi ^ phthN
^—* 0 ^ A- N1
O \ / vaihe d O7 . O
25 43 * co2r4 1 C02R4 44
30 "ΓΎ, Suojauksen * H
\ .· poisto 2J \ .
PhthN H2N
>~N ' Vaihe e f n ' 0,0 o' , o
H H
35 C°2R4 CO2R4 44 45 9 96691
Vaiheessa a sopiva ftaali-imidisuojattu (S)-fenyy-lialaniinijohdannainen, jolla on rakenne 2, muutetaan vastaavaksi happokloridiksi, sitten saatetaan reagoimaan sopivan L-seriinimetyyliesterin kanssa, jolla on rakenne 39, 5 jolloin saadaan vastaavat l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se-riinimetyyliesteri, jolla on rakenne 40.
Vaiheessa b rakenteen 40 omaavan sopivan l-okso-3-fenyylipropyy1i-L-seriinimetyyliesterinhydroksi funktionaalisuus allyloidaan allyyli-imidaatilla, jolla on raken-10 ne 41, jolloin saadaan vastaava l-okso-3-fenyylipropyyli-L-seriini-O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42.
Esimerkiksi sopiva l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se-riinimetyyliesteri, jolla on rakenne 40, saatetaan kosketukseen 2 mooliekviValentin kanssa allyyli-imidaattia, 15 jolla on rakenne 41 ja mooliekvivalentin kanssa sopivaa happoa kuten trifluorimetaanisulfonihappoa. Reagenssit saatetaan tavallisesti kosketuksiin sopivassa orgaanisessa liuotinseoksessa kuten metyleenikloridissa/sykloheksaanis-sa. Reagensseja sekoitetaan tavallisesti yhdessä huoneen-20 lämpötilassa inertissä atmosfäärissä aika, joka vaihtelee välillä 2-24 tuntia. l-okso-3-fenyylipropyyli-L-seriini- O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42, saadaan talteen reaktiosta uuttomenetelmillä kuten alalla tiedetään. Se voidaan puhdistaa silikageelikromatografialla tai ki-. 25 teyttämällä.
Vaiheessa c sopiva l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se-riini-O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42, sykli-soidaan, jolloin saadaan vastaava (4S)-enamiini, jolla on rakenne 43.
30 Esimerkiksi sopiva l-okso-3-fenyylipropyyli-L-se- riini-O-allyylimetyyliesteri, jolla on rakenne 42, saatetaan ensin kosketukseen mooliylimäärän kanssa otsonin ja hapen seosta. Reagenssit saatetaan tavallisesti kosketuksiin sopivassa orgaanisessa liuotinseoksessa kuten mety- 10 96691 leenikloridissa/metanolissa. Reagensseja sekoitetaan tavallisesti yhdessä aika, joka valhtelee 5 minuutista 30 minuuttiin, tai kunnes sininen väri jää pyvyväksi, ja lämpötila-alueella, joka on -78 °C:sta -40 eC:seen. Reaktio 5 pysäytetään metyyllsulfldiyllmäärällä ja välituotealdehy-diyhdiste otetaan talteen reaktiosta uuttomenetelmillä, kuten alalla tiedetään.
Sen jälkeen välltuotealdehydiyhdlste saatetaan kosketukseen trlfluorletlkkahapon kanssa, jolloin saadaan 10 vastaava (4S)-enamlinl, jolla on rakenne 43, kuten edellä kaavion A valheessa d on kuvattu.
Valheessa d sopiva ja (4S)-enamilnl, jolla on rakenne 43, sykllsoidaan, jolloin saadaan vastaava (4S)-trl-syklinen yhdiste, jolla on rakenne 44. Saadaan myös valh-15 televat määrät (4R)-enamiinia, ja se voidaan erottaa käyttäen HPLC:tä kuten edellä kaavion A vaiheessa d on kuvattu.
Vaiheessa e rakenteen 44 omaavan sopivan (4S)-tri-syklisen yhdisteen ftaali-imidisuojaryhmä poistetaan, jol-20 loin saadaan vastaava (4S)-amlnoyhdiste, jolla on rakenne 45.
Vaihtoehtoisesti (4R)-aminoyhdiste, jolla on rakenne 45, voidaan valmistaa korvaamalla L-seriinimetyyli-esteri, jolla on rakenne 39, D-seriinimetyyliesterillä 25 vaiheessa a, jolloin saadaan vastaava l-okso-3-fenyylipro-pyyli-D-seriinimetyyliesteri. Sopivalle l-okso-3-fenyyli-propyyli-D-seriinimetyyliesterille toteutetaan sitten vaiheet b - e, kuten edellä on kuvattu, jolloin saadaan vastaava (4R)-aminoyhdiste, jolla on rakenne 28.
30 Kaavioissa A ja B käytettävät lähtöaineet ovat ta vallisen alan ammattimiehen helposti saatavissa. Esimerkiksi (R)- Ja (S)-3-fenyyli-2-asetyylitiopropionihappo kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., 51. (1986) 3664, N°- (bentsyylioksikarbonyyli)-8-(amino)-L-alaniini kuvataan 35 julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 107(24) (1985) 7105, N-(fe- 11 96691 nyylimetyleeni)glysiinimetyyliesteri kuvataan julkaisussa J. Org. Chem. 41 (1976) 3491 ja allyylitriklooriasetimi-daattl kuvataan julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) (1985) 2247.
5 Seuraavat kokeet valaisevat kaavan II mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta enkefalinaasi-inhibiitto-reina ja ACE-inhibiittoreina.
Enkefalinaasi osittain puhdistetaan rotan munuaisesta. Entsyymi uutetaan mikronukkalisäke£raktiosta käytit) täen Triton X-100:a Malfroyn ja Schwartzin kuvaaman menetelmän mukaisesti [J. Biol. Chem. 259 (1984) 14365 - 14370] tai käyttäen proteolyyttistä käsittelyä Almenoffin ja Orlowskin menetelmän mukaisesti [Biochem. 22 (1983) 590 - 599]. Entsyymi jatkopuhdistetaan anioninvaihtokro-15 matografiällä (Mono Q™ -pylväs, Pharmacia) käyttäen Pharmacia FPLC -järjestelyä. Entsyymiaktiivisuus voidaan mitata Florentin et ai:n [Anal. Biochem. 141 (1984) 62 - 69] tai Almenoffin ja Orlowskin [J. Neurochemistry 42 (1984) 151 - 157] fluorometrisillä menetelmillä. Entsyymi analy-20 soidaan 50 mM HEPES-puskurissa (pH 7,4) 3,0 ml:n reaktio-tilavuutena, joka sisältää 12 μΜ substraatti-dansyyli-D-AlaGly(p-nitro)PheGly:ä (K^ = 40 μΜ) 25 °C:ssa. Substraatti (ja inhibiittori) lisätään väkevästä varastoiiuoksesta DMS0:hon (0,1 ml:ksi DMS0:ta lopputilavuus). Entsyymi li-25 sätään pienenä määränä (suunnilleen 0,1 pg FPLC-puhdistet-tua proteiinia) reaktion alkuun saamiseksi ja fluoresens-silisäyksen nopeus tallennetaan jatkuvatoimisesti käyttäen fluorometriä (jännitys 339 nm:ssa, emissio 562 nm:ssa).
30 ACE:n entsymaattista aktiivisuutta tarkkaillaan käyttäen spektrofotometristä substraattia, jonka ovat kuvanneet Holmguist et ai. [Anal. Biochem. 95 (1979) 540 - * 548], ja puskurisysteemiä, jonka on kuvannut Ryan [Methods of Entzymatic Analysis, 3. painos, H.U. Bergmeyer, julkai-35 sija; voi. V, Verlag Chemie, Weinham, 1983, s. 20 - 34].
12 96691
Entsymaattisen aktiivisuuden analyysin tulokset, jotka on kuvattu taulukossa 1, osoittavat, että kaavan II mukaiset yhdisteet ovat enkefalinaasin inhibiittoreita sekä ACE:n inhibiittoreita.
5 Taulukko 1 K±:t kaavan (II) mukaisille yhdisteille enkefalinaasin ja ACE:n inhibiittoreina
Kaavan (I) mu- Enkefalinaasi, ACE, Kf (nM) 10 kainen yhdiste Kt (nM) 101,519 <1 <7 102,179 <1 <7 15 101,519 - [4S-[4a,7o(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fe-nyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-1H-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-happo 20 102,179 - [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyyli- tio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro- 6-okso-lH-[l,4]-oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini-4-kar-boksyy1ihappo
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon difenyylimetyyliesterin valmistus 30 Kaavio B, vaihe a: N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso- 2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -L-seriinin metyyliesteri
Lietä N-ftaloyyli-(S)-fenyylialaniinia (90 g, 0,3 mol) metyleenikloridiin (450 ml) ja lisää tipoittain 35 oksalyylikloridia (54 ml, 0,62 mol). Laita kuivaan atmosfääriin (CaS04-putki) ja käsittele dimetyyliformamidilla (10 μΐ). Sekoita 5 tuntia, suodata ja väkevöi tyhjössä, * 13 96691 jolloin saadaan N-ftaloyyl±-(S)-fenyylialan±±nin happok-loridi, luonnonvalkoinen amorfinen kiinteä aine.
Liuota serlinlmetyyliesterivetykloridla (56 g, 0,36 mmol) tetrahydrofuraaniin (300 ml), jäähdytä sitten 5 0 °C:seen ja lisää 4-metyyllmorfoliinia (88 ml, 0,8 mol).
Lisää tipoittain N-ftaloyyli-(S)-fenyylialaniinin happok-loridin liuos tetrahydrofuraanissa (200 ml). Anna lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoita 3 tuntia. Suodata ja väkevöi suodos tyhjössä. Liuota jäännös etyyliasetaattiin ja erota 10 orgaaninen faasi. Pese vedellä, sitten kylläisellä natri-umkloridilla ja kuivaa (MgS04). Haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Puhdista silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 50 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa etyyliasetaattiin), jolloin saadaan otsikon yhdiste 15 (80,8 g, 67 %), sp. 129 - 132 eC.
Kaavio B, vaihe b: N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso- 2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -O-2-prope-nyyli-L-seriinin metyyliesteri
Liuota N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-20 yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-L-seriinin metyyliesteriä (25 g, 63 mmol) metyleenikloridin ja sykloheksaanin seokseen (1:1, 600 ml). Lisää triklooriasetimidaattia (26 g, 128 mmol) ja trifluorimetaanisulfonihappoa (5 ml, 56,6 mmol). Sekoita huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä 5 25 tuntia ja laimenna metyleenikloridilla. Pese kylläisellä ( vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, vedellä, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatograf iällä (gradienttieluointi 20 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa 35 %:iin etyyliasetaattia heksaanis-30 sa), jolloin saadaan otsikon yhdiste; sp. 95 - 97 °C.
Kaavio B, vaihe c: [S-(R*,R*)]-N-[2-(l,3-dihydro- 1.3- diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]- 3.4- dihydro-2H-l,4-oksatsiini-3-karboksyylihapon metyyli-esteri 14 96691
Liuota N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyyllpropyyli]-0-2-propenyyli-L-seriinin metyyllesterltt (13 g, 29,8 mmol) metyleenlklorldin ja me-tanoiin seokseen (10:1, 220 ml). Jäähdytä -78 °C:seen ja 5 johda reaktloseokseen otsonin ja hapen seosta suunnilleen 10 minuuttia, kunnes sininen väri jää pysyväksi. Johda seokseen typpeä 10 minuuttia -78 °C:ssa ylimääräisen otsonin poistamiseksi. Käsittele metyylisulfidillä (60 ml, 0,82 mmol) ja anna lämmetä huoneenlämpötilaan. Sekoita 10 huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia, haihduta liuotin tyhjössä ja liuota jäännös etyyliasetaattiin (200 ml). Pese vedellä, kylläisellä natriumkloridilla, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan välituote, N-[2-(1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fe-15 nyylipropyyli]-0-2-oksoetyyli-L-seriinin metyyliesteri vaahtona (13,6 g).
Liuota N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-0-2-oksoetyyli-L-seriinin metyyliesteriä (13,6 g), metyleenikloridin ja trifluori-20 etikkahapon seokseen (10:1/300 ml). Sekoita huoneenlämpö- tilassa 2,5 tuntia ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografiällä (35 % etyyliasetaatti/heksaa-ni) ja uudelleenkiteytä (etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon yhdiste (8,52 g, 68 %); sp. 70 -25 72 °C.
Kaavio B, vaihe d: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l,3- dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )]-3,4,6,7,8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH-[1,4] -oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini- 4-karboksyy1ihapon di fenyy1imetyy1iesteri 30 Liuota [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso- 2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -3,4-dihydro-2H-1,4-oksatsiini-3-karboksyylihapon metyyliesteriä (2,5 g, 5,9 mmol) metyleenikloridiin (5 ml) ja lisää ti-poittain edellä valmistettuun trifluorimetaanisulfonihapon 35 (4,0 ml, 45 mmol) ja trifluorietikkahappoanhydridin 15 96691 (1,0 ml, 7,1 mmol) liuokseen. Laita typpiatmosfääriin ja sekolta huoneenlämpötilassa 123 tuntia. Kaada erotussup-plloon, joka sisältää jäätä (200 g) ja etyyliasetaattia (200 ml). Erota orgaaninen faasi, pese vedellä (3 x 5 200 ml) ja kylläisellä vesipitoisella natriumklorldllla (100 ml). Uuta orgaanista faasia 10-palno-%:lsella kalium-vetykarbonaatilla (4 x 40 ml) ja vedellä (40 ml). Lisää yhdistettyihin emäksisiin vesipitoisiin faaseihin etyyliasetaattia (100 ml) ja jäähdytä jäähauteessa. Lisää ti-10 poittain 6 N vetykloridihappoa pH:n säätämiseksi arvoon 1 samalla pitäen lämpötila 5-10 °C:ssa. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), pese kylläisellä natriumkloridilla ja kuivaa (MgS04). Haihduta liuotin tyhjössä ja kuivaa jäännös suur-15 tyhjössä 56 eC:ssa 24 tuntia, jolloin saadaan välituotteena [4S-[4a,7a(R*),12b6]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H- isoindol-2-yyli )]-3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1,4]-oksatsino[3,4-a]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo (1,75 g, 73 %).
20 Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3- diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-ΙΗ-[1,4]-oksatsino[3,4-a]bentsatsepiini-4-karboksyy-lihappoa (500 mg, 1,23 mmol) metyleenikloridiin (12 ml) ja käsittele difenyylidiatsometaanilla (360 mg, 1,86 mmol). 25 Sekoita 5,5 tuntia ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista t silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 20 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa 35 %:iin etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste (563 mg, 80 %); sp. 178 - 181 eC (isopropanoli).
30 Kaavio B, vaihe e: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-(ami no )-3,4,6,7,8, 12b-heksahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksatsino-[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon difenyylime-tyyliesteri
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(1,3-dihydro-1,3-35 diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6- 4 16 96691 okso-lH-[l,4]-oksatslno[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon difenyylimetyyllesteriä (296 mg, 0,517 mmol) metanoliln (5 ml) ja käsittele hydratslinimonohydraatilla (1,1 ml, 1 M liuosta metanolissa, 1,1 mmol). Sekolta huo-5 neenlämpötilassa 44 tuntia, haihduta liuotin tyhjössä ja lietä jäännös metyleenikloridiin (10 ml). Suodata ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste (218 mg, 95 %).
Kaavio A, vaihe a: (4S-[4a,7o(R*),12b8]]-7-[(l-ok-10 so-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]1,2,3,4,6,7,- 8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1,4] -oksatsino [3,4-a][2] bents-atsepiini-4-karboksyy1ihapon difenyy1imetyyliesteri
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bS]]-7-(amino)-3,4,6,7,8,-12b-heksahydro-6-okso-lH-[l,4] -oksatsino[3,4-a] [2]bentsat-15 sepiini-4-karboksyylihapon difenyylimetyyllesteriä (450 mg, 1,018 mmol) ja (S)-3-fenyyli-2-asetyylitiopropio-nihappoa (250 mg, 1,12 mmol) metyleenikloridiin (10 ml). Lisää EEDQ:ta (280 mg, 1,13 mmol) ja sekoita huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista 20 silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 20 %:sta etyyliasetaattia heksaanissa 35 %:iin etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste (505 mg, 77 %).
*H NMR (CDC13) δ 7,44 (6,89 (m, 18H), 6,66 - 6,63 (m, 2H), 25 6,31 (s, 1H), 5,64 - 5,53 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,37 (t, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,51 (ABX:n B-osa, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,51 (ABX:n A-osa, 1H), 2,40 (s, 3H).
Esimerkki 2 MDL-102,179 30 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-35 tyylitio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-hek- 17 96691 sahydro- 6-okso- 1H- [ 1,4 ] -oksat slno [3,4-a][2] bent satsepllni - 4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä (505 mg, 0,78 mmol) metyleenikloridiin (10 ml) ja käsittele aniso-lilla (150 μΐ, 1,38 mmol) ja trifluorietikkahapolla 5 (0,8 ml, 10,4 mmol). Sekoita 3,25 tuntia huoneenlämpöti lassa typpiatmosfäärissä. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi 35 %:sta etyyliasetaattia heksaanlssa 0,5 %:iin etikkahap-poa etyyliasetaatissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste 10 (349 mg, 93 %).
XH NMR (CDC13) 6 7,62 - 7,00 (m, 10H), 5,65 - 5,56 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,64 (ABX:n B-osa, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,73 (ABX:n A-osa, 15 1H), 2,36 (s, 3H).
Esimerkki 3 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio- 3- fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karbok- 20 syylihapon pivaloyylioksimetyyliesterin valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7, 8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH- [1,4] -oksatsino [3,4-a][2] bentsatsepiini- 4- karboksyylihappoa (134 mg, 0,28 mmol) metyleenikloridiin 25 (3 ml) ja kuivaa vedettömällä MgS04:lla (60 mg). Suodata ja pese metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliform-amidiin (2 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesium-karbonaattia (99 mg, 0,3 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Lisää kloorimetyylipi- valaattia (101 mg, 0,67 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (3 ml) ja vedellä (0,6 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 6 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvety-35 karbonaatilla (6 ml), vedellä (6 ml) ja kylläisellä nat- 18 96691 riumkloridilla (6 ml). Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 4 MDL-101,519 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyy-5 lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1.4] -oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-£enyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-hek-10 sahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksatsino[3,4-a] [2]bentsatsepiini- 4-karboksyylihappoa (45 mg, 0,093 mmol) tetrahydrofuraanin ja metanoiin seokseen (1:1, 4 ml) ja johda reaktioseokseen typpeä 10 minuuttia 0 °C:ssa. Lisää tipoittain 4 tunnin aikana litiumhydroksidiliuosta (0,249 ml 1 M litiumhydrok-15 sidiliuosta, josta on poistettu kaasu käyttäen pakastus-sulatustekniikkaa). Sekoita 0 °C:ssa 7 tuntia, käsittele 1 N vetykloridihapolla (0,5 ml) 0 °C:ssa ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografiällä (gradi-enttieluointi etyyliasetaatista 0,2 %:iin etikkahappoa 20 etyyliasetaatissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste (32,4 mg, 79 %).
XH NMR (CDC13) δ 7,67 - 6,84 (m, 10H), 5,66 - 5,56 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,27 25 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,76 (ABX:n A-osa), 2,06 (d, 1H). Esimerkki 5 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyy-lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH- [1.4] -oksatsino [ 3,4-a] [ 2 ] bent sat sepiini -4-karboksyylihapon 30 pivaloyylioksimetyylieetteriesterin valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12b6]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH- [1,4] -oksatsino [3,4-a] [2]bentsatsepiini- 4-karboksyylihapon pivaloyylimetyylieetteriesteriä (55 mg, 35 0,093 mmol) tetrahydrofuraanin ja metanolin seokseen (1:1, 19 96691 4 ml) ja johda reaktioseokseen typpeä 10 minuuttia 0 *C:ssa. Lisää tipoittain 4 tunnin aikana litiumhydrok-sidiliuosta (0,249 ml 1 M litiumhydroksidiliuosta, josta on poistettu kaasu käyttäen pakastussulatusteknllkkaa).
5 Sekoita 0 °C:ssa 7 tuntia, käsittele 1 N vetykloridihapol-la (0,5 ml) 0 eC:ssa ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografiällä (gradienttieluointi etyyliasetaatista 0,2 %:iin etikkahappoa etyyliasetaatissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,4]oksatsino[3,4-a][2]bentsatsepiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joiden kaava on \ * /Ύ 11
10. N V" Y 0 ch^s-r3 coor4
15 R2 jossa R2 on bentsyyli; R3 on vety tai asetyyli; ja
20 R4 on vety, metyyli, difenyylimetyyli tai pivaloyylioksime-tyyli; tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli; yhdiste, 25 jonka kaava on
30 H2N \ III ° coor4 966 91 21 jossa R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, Jonka kaava on H &
5 Rf\:o2H jossa R3 on asetyyli ja R2 on bentsyyli, kytkentäalneen läsnä ollessa, tai b) kaavan 11 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava 10 on \ -rO \ \J Y H 15 °5s/N λ- 'S T °^0 c&r.rs-R3 coor4
20 R2 jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, tai 25 c) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vety ja R4 on vety; yhdiste, jonka kaava on \ -r0 3° ' ^jT 'y H T^N \ V ° CH«/\rS-R3 COOR4 35 / R2 22 96691 jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3 on asetyyli, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, tai d) kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on asetyyli ja R4 on metyyli, difenyylimetyyli 5 tai pivaloyylioksimetyyli; yhdiste, jonka kaava on H\ 8 10. r\ V ” r >o CH«/\rS-R3 C00R4 /
15 R, jossa R2 on bentsyyli, R3 on asetyyli ja R4 on vety, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa sopivan metyylihalogenidin, kloorimetyylipivalaatin tai di-20 fenyylimetyylihalogenidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4s-[4a,7a(R*),12bp]]- 7-[ (l-okso-2( s)-tio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,-8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksatsino[3,4-a] [2]bents- 25 atsepiini-4-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4s-[4a,7a(R*),12bp]]- 7- [ (l-okso-2( s) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2, -3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksatsino- 30 [3,4-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo. 23 96691
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60005290A | 1990-10-18 | 1990-10-18 | |
| US60005290 | 1990-10-18 | ||
| US73549691A | 1991-07-25 | 1991-07-25 | |
| US73549691 | 1991-07-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI943363A0 FI943363A0 (fi) | 1994-07-14 |
| FI943363A FI943363A (fi) | 1994-07-14 |
| FI96691B true FI96691B (fi) | 1996-04-30 |
| FI96691C FI96691C (fi) | 1996-08-12 |
Family
ID=27083513
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914905A FI95255C (fi) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI943363A FI96691C (fi) | 1990-10-18 | 1994-07-14 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914905A FI95255C (fi) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0481522B1 (fi) |
| JP (1) | JP3181335B2 (fi) |
| KR (1) | KR100372491B1 (fi) |
| CN (2) | CN1036590C (fi) |
| AT (1) | ATE161536T1 (fi) |
| AU (1) | AU642535B2 (fi) |
| CA (1) | CA2053340C (fi) |
| DE (1) | DE69128516T2 (fi) |
| DK (1) | DK0481522T3 (fi) |
| ES (1) | ES2114870T3 (fi) |
| FI (2) | FI95255C (fi) |
| GR (1) | GR3026222T3 (fi) |
| HU (1) | HU210008B (fi) |
| IE (1) | IE913648A1 (fi) |
| IL (1) | IL99769A (fi) |
| NO (1) | NO180718C (fi) |
| NZ (1) | NZ240230A (fi) |
| PT (1) | PT99267B (fi) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| DK0492369T3 (da) * | 1990-12-21 | 1997-10-13 | Merrell Pharma Inc | Hidtil ukendte tricycliske amino- og nitro-forbindelser med ACE-hæmmende virkning |
| DK0534363T3 (da) * | 1991-09-27 | 1997-09-22 | Merrell Pharma Inc | 2-substituerede indan-2-mercaptoacetylamid-forbindelse med inhiberende virkning på enkephalinase og ACE. |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| CA2078759C (en) * | 1991-09-27 | 2003-09-16 | Alan M. Warshawsky | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| AU668707B2 (en) * | 1992-02-14 | 1996-05-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Aminoacetylmercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| WO1993023403A1 (en) * | 1992-05-15 | 1993-11-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NOVEL MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[1,2]PYRIDAZINE, PYRAZOLO[1,2]PYRIDAZINE, PYRIDAZO[1,2-a][1,2]DIAZEPINE AND PYRAZOLO[1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE |
| RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| US5298492A (en) * | 1992-08-04 | 1994-03-29 | Schering Corporation | Diamino acid derivatives as antihypertensives |
| NZ254656A (en) * | 1992-08-24 | 1995-12-21 | Merrell Dow Pharma | Tricyclic benzazepine derivatives; preparation and pharmaceutical compositions |
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| NZ256589A (en) * | 1992-10-30 | 1996-05-28 | Merrell Dow Pharma | Condensed azepine analogues and medicaments (where a is c, o or s and b is o or s) |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| GB9310075D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| AU680512B2 (en) * | 1993-06-11 | 1997-07-31 | Eisai Co. Ltd. | Amino acid derivative |
| US5679671A (en) * | 1993-06-11 | 1997-10-21 | Eisai Co., Ltd. | Amino acid derivative |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| AU7186094A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| ES2076096B1 (es) * | 1993-07-14 | 1996-03-16 | Squibb & Sons Inc | Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos. |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| PT750631E (pt) * | 1994-02-14 | 2000-07-31 | Merrell Pharma Inc | Novos derivados de dissulfureto de mercapto-aacetilamido-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo¬c)azepin-3-ona uteis como inibidores de encefalinase e ace |
| DE69416873T2 (de) * | 1994-02-14 | 1999-07-29 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| CA2183314C (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-31 | Gary A. Flynn | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| HUT74584A (en) * | 1994-02-14 | 1997-01-28 | Merrell Pharma Inc | Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| DE69514912T2 (de) * | 1994-03-24 | 2000-10-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Hypocholesterolemische, antiatherosklerotische und hypotriglyceridemische verwendung von aminoacetylmercapto derivaten |
| DK0751774T3 (da) * | 1994-03-24 | 2003-12-08 | Merrell Pharma Inc | Hypocholesterolæmiske mercaptoacetylamiddisulfid-derivater |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US5641880A (en) * | 1994-12-21 | 1997-06-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof |
| DK0800527T3 (da) * | 1994-12-21 | 2000-06-05 | Aventis Pharma Inc | Nye fremgangsmåder til fremstilling af mellemprodukter for inhibitorer af enkephalinase og angiotensinomdannende enzym og m |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| ATE302012T1 (de) | 1998-06-17 | 2005-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| IL148127A0 (en) | 1999-08-30 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| EE05272B1 (et) * | 2001-04-12 | 2010-02-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Merkaptoatsetlamiidi derivaadid, nende valmistamismeetod ja kasutamine |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| US6984645B2 (en) | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US7009047B2 (en) | 2002-03-19 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ethane-1,2-diaminium bis[(2R)-2-bromo-3-phenylpropanoate], processes for its preparation and its use |
| DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
| DE10229180A1 (de) * | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| EP1787982B1 (en) | 2003-04-11 | 2010-05-12 | High Point Pharmaceuticals, LLC | 11Beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7273881B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| CA2565630C (en) | 2004-05-07 | 2013-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| FR2872164B1 (fr) * | 2004-06-29 | 2006-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE602005017159D1 (de) | 2004-08-30 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| EP2089389A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity |
| CN101573340A (zh) | 2006-11-01 | 2009-11-04 | 百时美施贵宝公司 | 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CN102149710A (zh) | 2008-06-24 | 2011-08-10 | 百时美施贵宝公司 | 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途 |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| BRPI0921299A2 (pt) | 2008-11-21 | 2015-08-25 | High Point Pharmaceuticals Llc | Compostos de benzamida adamantila |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
| ZA874106B (en) * | 1986-06-13 | 1987-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel antihypertensive agent |
| ZA874107B (fi) * | 1986-06-13 | 1987-12-09 | ||
| US4824832A (en) * | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
-
1991
- 1991-10-11 CA CA002053340A patent/CA2053340C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 AU AU85819/91A patent/AU642535B2/en not_active Expired
- 1991-10-15 NZ NZ91240230A patent/NZ240230A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 IL IL9976991A patent/IL99769A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 PT PT99267A patent/PT99267B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 KR KR1019910018256A patent/KR100372491B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 HU HU913282A patent/HU210008B/hu unknown
- 1991-10-17 NO NO914092A patent/NO180718C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 IE IE364891A patent/IE913648A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 FI FI914905A patent/FI95255C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 AT AT91117849T patent/ATE161536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 DK DK91117849.9T patent/DK0481522T3/da active
- 1991-10-18 EP EP91117849A patent/EP0481522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 DE DE69128516T patent/DE69128516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 ES ES91117849T patent/ES2114870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 CN CN91109938A patent/CN1036590C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 JP JP29775891A patent/JP3181335B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-14 FI FI943363A patent/FI96691C/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-02 CN CN97102218A patent/CN1058013C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-25 GR GR980400401T patent/GR3026222T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96691B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2146238C (en) | Novel mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| JP3360079B2 (ja) | エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類 | |
| FI76558C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vid blodtrycksjukdom anvaendbar inhibition foer angiotensinomvandlande enzym. | |
| JPS5890536A (ja) | レニン抑制ペプチド類 | |
| CA2057786C (en) | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace | |
| JPS6388166A (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
| JPH08333372A (ja) | チアゾロベンズアゼピン含有二重作用抑制剤 | |
| NZ226395A (en) | Renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Liu et al. | Synthesis of all the stereoisomers of statine (4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid). Inhibition of pepsin activity by N-carbobenzoxy-L-valyl-L-valyl-statine derived from the four stereoisomers | |
| JP2000510447A (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としての６―置換アミノ―４―オキサ―１―アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン―７―オン誘導体 | |
| KR890004365B1 (ko) | 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법 | |
| NZ331447A (en) | Macrocyclic peptides useful in the treatment of thrombin related disorders | |
| Shiosaki et al. | Potent and selective inhibitors of an aspartyl protease-like endothelin converting enzyme identified in rat lung | |
| US6232305B1 (en) | Substituted amino bicyclic-β-lactam penam and cepham derivatives as cysteine protease inhibitors | |
| JPH11147873A (ja) | 新規スルホンアミド誘導体及び医薬 | |
| US5491143A (en) | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| KR100357354B1 (ko) | 엔케팔리나제및안지오텐신전환효소(ace)의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미드디설파이드유도체 | |
| JP3658408B2 (ja) | エンケファリナーゼおよびアンギオテンシン変換酵素の阻害剤の中間体を製造する新規な方法およびその中間体 | |
| HU225916B1 (en) | Thiazolo[3,2-a]azepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2004083427A (ja) | 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤 | |
| CA2183314C (en) | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| JPH01246257A (ja) | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| EP0957109B1 (en) | Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof | |
| JPH0539266A (ja) | 新規なトリプトフアン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
| MA | Patent expired |