FI95381B

FI95381B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, raseemisten tai optisesti aktiivisten pyrido/1,2-a/pyratsiinien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI95381B
Application number: FI913510A
Authority: FI
Inventors: Gene Michael Bright; Kishor Amratlal Desai
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1991-07-22
Publication date: 1995-10-13
Also published as: PT92919B; CN1022186C; WO1990008144A1; NO912863D0; BG51046A3; AU614214B2; NO175978B; EG19306A; ES2053094T3; ATE82574T1; CA2008108C; IE62670B1; EP0380217B1; AP9000158A0; ZA90430B; MY104861A; DD291560A5; KR900011774A; US5122525A; FI95381C

Description

1 95381

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, raseemisten tai optisesti aktiivisten pyrido[l,2-a]pyratsiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään raseemisten ja optisesti aktiivisten pyrido[l,2-a]pyratsiini-johdannaisten valmistamiseksi, jotka määritellään jäljempänä kaavalla I ja jotka ovat käyttökelpoisia masennus-10 lääkkeinä ja anksiolyyttisinä aineina; sekä niiden välituotteisiin, jotka on määritelty jäljempänä kaavalla XXVII.

Levottomuus ja masennus ovat yleisiä vaivoja, jotka haittaavat merkittävää osaa ihmisten. Usein nämä vai-15 vat esiintyvät samassa yksilössä yhdessä. Monien vuosien ajan on tiedetty, että ihmisten levottomuusoireita voidaan lievittää tietyillä kemiallisilla aineilla, joita tässä yhteydessä kutsutaan levottomuuslääkkeiksi eli anksiolyy-teiksi. Nykyaikaisessa lääketieteessä laajasti käytetty 20 anksiolyyttiluokka on bentsodiatsepiinit, esimerkiksi di-atsepaami, mutta näillä tuotteilla on tiettyjä haitallisia ominaisuuksia kuten ei-toivottava rauhoittava vaikutus. Äskettäin on esitetty anksiolyyttisinä aineina joukko 1-(2-pyrimidinyyli)-4-[4-(syklinen imido)butyyli]piperidii-25 nijohdannaisia, joilta yleensä puuttuu tällainen rauhoittava vaikutus. Näitä ovat busipironi, jossa syklinen imi-doryhmä on 4,4-tetrametyleenipiperidiini-2,6-dion-l-yyli (Wu et ai., US-patentit 3 717 634 ja 3 907 801; Casten et ai., US-patentti 4 182 763); gepironi, jossa ryhmä on 4,4-30 dimetyylipiperidiini-2,6-dion-l-yyli (Temple, Jr., US-pa tentti 4 423 049); ja ipsapironi, jossa ryhmä on 1,1-diok-sobentso[d]isotiatsoli-2(2H)-on-2-yyli (Dompert et ai., saksalainen patenttijulkaisu 3 321 969-Al). Katso myös Ishizumi ei ai., US-patentit 4 507 303 ja 4 543 355; Freed 35 et ai., US-patentti 4 562 255; Stack et ai., US-patentti 4 732 983; sekä New et ai., US-patentti 4 524 026.

2 95381

Sellaisilla aineilla kuin busipironi ja gepironi on nykyään osoitettu olevan masennuksen vastaista vaikutusta. Katso esimerkiksi Schweizer et ai., Psychopharm. Bull. 22 (1986) 183 - 185 sekä Amsterdam et ai., Current Therap.

5 ees. 41, (1987) 185 - 193. Katso myös Stack, US-patentti 4 788 290, jossa esitetään tietyillä 2-pyrimidinyylipipe-ratsiinijohdannaisilla olevan sekä anksiolyyttistä että masennuksen vastaista vaikutusta.

Esillä olevilla bis-atsa-bisyklisillä yhdisteillä 10 on yleisesti minimaalinen dopaminergisten systeemien in vivo -stimulointi, mikä heijastuu vähempinä tai minimaalisina neurologisina sivuvaikutuksina näiden yhdisteiden kliinisessä käytössä.

Kansainvälisestä patenttijulkaisusta 87/05022 tun-15 netaan uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä rakenteeltaan muistuttavat yhdisteet II ja III, joilla mainitaan olevan masennusta ja levottomuutta ehkäisevää vaikutusta. Yhdisteen II rengasrakenne käsittää substitutoidun fenyyliren-kaan, joka on yhdistetty piperidiinirenkaaseen, mutta yh-20 diste ei sisällä rakenteessaan bisyklorengasta. Yhdisteen III rengasrakenteessa on 3-okso-oktahydropyrido[l, 2-a]pyr-atsiinirengas, mutta se on yhdistetty substituoituun fe-nyylirenkaaseen. Myös yhdisteiden II ja III pyrido-[1,2-a]pyratsiinirenkaan substituentti Y eroaa rakenteel-25 taan uusien kaavan I mukaisten vastaavasta substituentis-ta.

EP-patenttijulkaisusta 107 825 tunnetaan rakenteeltaan uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä muistuttavia, masennusta ja levottomuutta ehkäisevää vaikutusta omaavia 30 pyratsino[l,2-a]isokinoliineja, joissa on substituoitu fuusioitunut rengassysteemi, joka käsittää fuusioituneet piperatsinyyli-, fenyyli- tai heksyylirenkaat yhdistettynä substituoituun fenyylirenkaaseen.

Yhteenveto keksinnöstä 35 Keksintö koskee menetelmää bis-atsa-bisyklisten yh disteiden, nimittäin raseemisten tai optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava il sa i 3:lii I I i ia i 3 95381 5 L π jossa X on N tai CH; 10 Y on 0

r^N r^N· N^N. —\/“X

N— , Γ N—, - N—, X N-,

^ Ncv ^ W

15 (VIII) (IX) (X) 0 (XI) 0 0 0 0

rPt A

• - ' V” V~' lCHH' 0 0 0 0 (X11) (XIII) (XIV) (XV)

.:·. 25 HN-A C"3'nA

(chL^N (Ch'wn~ o 0 (XVI) (XVII) 30 jolloin kaavojen XV, XVI ja XVII mukaiset ryhmät ovat mahdollisesti hiiliatomista substituoituja enintään kahdella metyyliryhmällä; ja n on 1 tai 2.

35 Menetelmälle on tunnusomaista, että a) raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on kaava 95381 4

H

1 Lh (XVIII) 5 jossa X on N tai CH, saatetaan reagoimaan kaavan YH mukai-10 sen yhdisteen kanssa, jossa Y on edellä määritelty, kyt-kentäreagenssin läsnä ollessa; b) raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on kaava 15 . ^ CH3S02°X,VSKVS1 (χιχ) 20 jossa X on N tai CH,

saatetaan reagoimaan anionin kanssa, jolla on kaava Y* ja joka muodostuu emäksen vaikutuksesta yhdisteeseen YH; tai 25 c) kun Y on jonkin kaavoista XI, XII, XIII, XIV, XV

tai XVII mukainen ryhmä, raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on kaava

H

30 ·-' (XX) 35 5 95381 saatetaan reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava 0 0 0 0 • °C:- Φ ¢- (XXI) (XXII) 0 o (XXII) (XXIII) (XXIV) 10 0 0 Λ_ CH·'^

iCHH

0 0 ^301^ (XXVI) jolloin kaavojen XXV ja XXVI mukaiset ryhmät ovat mahdol-20 lisesti hiiliatomista substituoituja enintään kahdella metyyliryhmällfi ja n on 1 tai 2, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä helpon valmistuksen ,, 25 ja korkean aktiivisuuden vuoksi edullinen X-arvo on N.

Maksimaalisen anksiolyyttisen aktiivisuuden vuoksi edullisia ovat optisesti aktiiviset yhdisteet, joilla on kaavan I määrittämä absoluuttinen stereokemia. Kaikkein edullisin yhdiste on 7S,9aS-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(sukkinimi-30 dometyyli )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l, 2-a]pyr- .1 atsiini.

Tässä käytetty nimistö on I.U.P.A.Ctn Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergammon Press, New York, mukainen, vaihtoehtoisia nimityksiä kaavan I mukaisten 35 bis-atsa-bisyklisten yhdisteiden ytimelle ovat perhydro- 6 95381 lH-pyridotl,2-a]pyratsiini, 2,4a-diatsaperhydronaftaleeni sekä 1,4-diatsabisyklot 5.5.0]dekaani.

Mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja ovat muun muassa mutta niihin rajoittumatta 5 HCl:n, HN03:n, H2S04:n, H3P04:n, pCH3C6H4S03H:n tai HOOCCH2CH2COOH:n kanssa muodostetut suolat.

Keksintö koskee myös välituotteita, jotka ovat optisesti aktiivisia yhdisteitä, joilla on kaava 10 (XXVII) jossa X on N tai CH; Y3 on HO-, RS020-, R^OO- tai H2N-; 20 R on metyyli; ja R1 on Cj^-alkyyli; tai näiden optisesti aktiivinen happo-suola, kun Y3 on H2N.

Edullinen suola on (-)-mantelihapposuola.

Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä 25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat helppoja valmistaa keksinnön mukaisilla menetelmillä. Menetelmävaihtoehdossa a) edullinen kytkentäreagenssi on suunnilleen 1:1 mooli-seos dietyyliatsodikarboksylaatista ja trifenyylifosfii-nista. Tavallisesti näitä reagensseja käytetään noin 2 -30 2,1 mooliekvivalenttia kytkettäessä ekvimolaarinen määrä .! YH:ta ja alkoholia (V). Edullisia liuottimia ovat suhteel lisen polaariset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, diok-saani tai 1,2-dimetoksietaani, näistä ensimmäisen ollessa erityisen hyvin sopiva. Lämpötila ei ole ratkaiseva, jos-35 kin jonkin verran korotetut lämpötilat (esim. tetrahydro- 7 95381 furaanin refluksoitumislämpötila) ovat edullisia täyteen reaktioon pääsemiseksi järkevässä ajassa.

Menetelmävaihtoehdossa b) V on anioni suolasta MY, jossa M yksinkertaisimmillaan on alkalimetalli, kuten nat-5 rium. Kun tarvittava suola ei ole kaupallisesti saatavissa, kuten useimmin on laita, on edullista muodostaa tarvittava suola in situ natriumsuolan muodossa, esim. palautumattomasi! natriumhydridin vaikuttaessa kaavan Y-H mukaiseen yhdisteeseen; tai käänteisesti reaktiossa emäksen, 10 esimerkiksi Na2C03:n, joka ei itsessään ole nukleofiilinen, kanssa. Menetelmä edustaa yleisesti näitä korvausreaktioi-ta. Yleensä se suoritetaan reaktiolle inertissä liuotti-messa, edullisesti sellaisessa, joka on aproottinen, ja varmuudella sellaisessa, joka on vähemmän hapan kuin yh-15 diste Y-H. Erityisen käyttökelpoisia liuottimia tässä yhteydessä ovat asetonitriili ja dimetyyliformamidi. Lämpötila tässä menetelmävaihtoehdossa ei yleensä ole ratkaiseva, mutta täyden konversion saavuttamiseksi järkevän lyhyessä ajassa edullisia ovat yleensä korotetut lämpötilat, ’1 20 esim. 90 - 120 eC. Kyseisen toisen asteen korvausreaktion loppuun viemiseksi järkevässä ajassa menetelmävaihtoehdossa b) käytetään yleensä myös toisen reagenssin, tavallisesti helpommin saatavan suolan MY, molaarista ylimäärää. Tuote eristetään tavallisilla konsentrointi-, haihdu-25 tus-, uutto-, kromatografia- ja kiteytysmenetelmillä, ja • · jos halutaan happoadditiosuolan muodostuvan suoraan, sopivan hapon lisäyksellä sopivana määränä, esim. yhden HC1-mooliekvivalentin lisäyksellä, jos halutaan monovetykloo-rihappo.

30 Edellisessä kappaleessa ja muualla hakemuksessa käytetty ilmaisu "reaktiolle inertti" liuotin tarkoittaa liotinta, jolla ei ole vuorovaikutusta reagoivien aineiden, reagenssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen 35 saantoon.

e 95381

Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti amiini (VI) ja anhydridi (VII), yleensä suunnilleen ekvivalenttisina moo-limäärinä, kuumennetaan noin 100 - 160 °C:seen reaktiolle inertissä liuottimessa. Erityisen hyvin tähän sopiva liuo-5 tin on ksyleeniseos, joka kiehuu alueella 138 - 142 °C. Reaktio suoritetaan sitten edullisesti kyseisen ksyleeni-seoksen refluksointilämpötilassa.

Tarvittavat raseemiset ja optisesti aktiiviset lähtöaineet valmistetaan kaaviossa 1 esitetyn synteesitien 10 mukaisesti. Vaikka tie kokonaisuudessaan ja erilaiset välituotteet ovatkin uusia, ovat yksittäiset kemialliset vaiheet yleensä analogisia tunnetuille kemiallisille muutoksille. Yleiset sopivat olosuhteet on esitetty tekniikan tasossa. Erityisen hyvin sopivat olosuhteet on esitetty 15 esimerkeissä jäljempänä.

• · • · 1

· I

β 95381

Kaavio 1

MeOjC^^ Μβ020γ^\ Me02C^^\ 5 \N^CO-Me ^N^CO.Me ^N^C02Me

2 H

(±)-cis/trans CN

(i)-cis/trans 10 15 O'"

/W

d) - (iv) \ 20 I jf ° ^vh \ »-* ^ cl».

u „ Q = faali-imido ’ (-)-(VI) tai .

30 y (-)-(iv) 4---

(-)-(V) ^ I I

(-) 35 10 95381

Kaavan I mukaisten yhdisteiden anksiolyyttinen aktiivisuus on osoitettu ja mitattu käyttäen muunnelmaa Vogelin antikonfliktitestistä, katso Vogel et ai., Psycho-pharmacologia 21 (1971) 1. Tässä testissä rottaryhmä oli 5 48 tuntia ilman vettä ja sitten niille annettiin tilaisuus juoda vettä sähköistetystä letkusta. Niiden kertojen määrä lasketaan, jolloin rotat juovat vettä (ja saavat tällöin myös sähköiskun), 10 minuutin kuluessa rotilla, joille testiyhdistettä oli annettu (käsitellyt rotat). Tätä lukua 10 verrataan vertailurotilla, ts. rotilla, jotka eivät olleet saaneet testiyhdistettä, saatuun lukuun. Sen luvun kasvu, kun käsitellyt rotat juovat vettä, siihen lukuun nähden, kun vertailurotat juovat vettä, osoittaa levottomuuden vastaista aktiivisuutta testattavassa yhdisteessä. Tulok-15 siä kaavan I mukaisia yhdisteitä edustaville yhdisteille on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1

Yhdiste Koeannos Juomakertojen lukumäärän 20 esimerkistä_(mg/kg)_suhde Koe/kontrolli_ 1 1,0 3,0 3,2 3,5 5,6 5,5 2 10,0 5,4 .. 25 2 5,6 3,9 2 10,0 2,2 2 10,0 2,7 2 10,0 3,0 2 10,0 2,4 30 2 10,0 4,1 :. 2 10,0 4,8 2 17,8 2,8 2 5,6 5,1 2 5,6 5,4 35 2 3,2 3,3 11 95381

Taulukko 1 (jatkoa)

Yhdiste Koeannos Juomakertojen lukumäärän esimerkistä_(mg/kg)_suhde Koe/kontrolli_ 5 2 10,0 3,5 2 5,6 3,8 2 3,2 3,8 2 10,0 2,5 2 1,78 1,9 10 2 3,2 5,1 2 10,0 4,6 3 5,6 2,7 3 17,8 3,3 3 1,0 4,1 15 3 10,0 2,2 3 1,78 4,9 3 5,6 4,1 3 10,0 3,7 .3 10,0 5,4 20 3 0,56 4,0 3 5,6 7,4 3 3,2 7,0 3 10,0 6,3 3 5,6 3,3 25 3 5,6 4,7 3 5,6 5,8 3 10,0 7,4 6 1,0 2,8 1,78 3,5 30 3,2 6,0 7 10 2,5

Kaavan I mukaisten yhdisteiden masennuksen vastainen aktiivisuus määritettiin tutkimalla niiden kykyä hei-35 kentää klonidiinin aiheuttamaa hypolokomootiota rotilla.

12 95381 Tässä testissä rottaryhmälle annettiin p.o apuainetta ja testiyhdistettä apuaineessa kerran päivässä neljän päivän ajan. 24 tuntia viimeisen käsittelyn jälkeen puolet verrokeista, apuaineella käsitellyistä rotista, ja kaikki 5 loput rotat saivat klonidiinia (0,1 mg/kg) s.c. toisessa apuaineessa. Loput verrokkirotat saivat pelkkää apuainetta s.c. Vaakasuoraa siirtymisaktiivisuutta mitattiin sitten 6 tunnin ajan. Klonidiini alentaa merkittävästi tutkivaa liikeaktiivisuutta ("risteilyä"). Tämä vaikutus 10 heikkeni merkittävästi myös kaavan I mukaista testiyhdistettä saaneissa rotissa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kliinisesti tehokkaat masennuksen vastaiset käsittelyt heikentävät alfa2-adrenergisen agonistin, kloni-diinin, käyttäytymisvastetta. Viitteenä katso Cohen et 15 ai., Eur. J. Pharmcol., v. 81, ss. 145 - 148 (1982); Pile et ai., Brain Res., v. 238, ss. 499 - 504 (1982) sekä Eur. J. Pharmacol., v. 80, ss. 109 - 113 (1982). Taulukossa 2 esitetään kaavan I mukaisia yhdisteitä edustavalla esimerkin .6 mukaisella yhdisteellä saadut tulokset.

20 Taulukko 2

Esikäsittely Käsittely Keskimääräinen SEM1 pb siirtymäaktiivi- suus 25 -

Apuaine Apuaine 229,00 23,16 2

Apuaine Klonidiini 70,75 11,62

Desipramiini Klonidiini 119,38 8,17 1

Esimerkin 6 30 yhdiste Klonidiini 137,75 17,76 1

Il I l»-fc UIN |:lin I

Keskiarvon vakiovirhe 2 b Ero apuainetta ja klonidiinia saaneeseen kontrolliryhmään määritettynä ANOVA- ja Dunnettin testillä (1, 2 1 35 p < 0,05, 0,01 vastaavasti) 13 95381 Käytettäessä levottomuus- ja/tai masennusoireisiin Ihmisillä kaavan I mukaista yhdistettä annetaan levottomuuden tai masennuksen vastainen määrä, noin 2 -200 mg/päivä, kerta- tai jaettuna päiväannoksena. Erityis-5 tapauksissa alueen ulkopuolisia annosmääriä voidaan määrätä hoitavan lääkärin valvonnassa. Edullinen antotapa on yleensä suun kautta, mutta parenteraalinen anto (esim. lihaksensisäinen, suonensisäinen, ihonsisäinen) saattaa olla edullinen erikoistapauksissa, esim. kun imeytyminen suun 10 kautta on heikentynyt sairauden vuoksi tai kun potilas ei kykene nielemään.

Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleensä lää-kekoostumuksina, jotka käsittävät vähintään yhden kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan yhdessä farmaseutti-15 sesti hyväksyttävän apuaineen tai laimentimen kanssa.

Koostumukset formuloidaan yleensä tavalliseen tapaan käyttäen kiinteitä tai nestemäisiä apuaineita tai laimenti-mia, niin kuin halutun antotavan kannalta on sopivaa: suun kautta annettaessa tabletteina, kovina tai pehmeinä gela-20 tiinikapseleina, suspensioina, rakeina, jauheina tai vastaavina; ja paranteraalisesti annettaessa injektoitavina liuoksina tai suspensioina ja vastaavina.

Esillä olevaa keksintöä havainnollistetaan seuraa-villa esimerkeillä.

25 Esimerkki 1 cis-2-(2-pyrimidinyyli)-7-(sukkinimidometyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyr ido [ 1,2-a] pyrat-siini

Menetelmä A

30 Liekkikuivattuun pulloon, jossa oli magneettise- -· koittaja ja typpivirtaus, pantiin sukkinimidiä (0,95 g; 9,6 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml). Natrium-hydridi (0,49 g 60-%:ista mineraaliöljydispersiota; 12,2 mol) lisättiin yhdellä kertaa, ja saatua seosta se-35 koitettiin ja kuumennettiin 70 °C:ssa yhden tunnin ajan.

14 95381 cis-7-(metaanisulfonyylioksimetyyli)-2-(2-pyrimidyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini (1,56 g? 4,8 mmol) lisättiin, ja sekoitettua seosta kuumennettiin 110 °C:ssa 18 tuntia. Vakuumikonsentroinnilla 5 saatiin kiinteä aine, joka liuotettiin 25 ml:an CH2Cl2:ta. Sama tilavuus vettä lisättiin, ja hyvin sekoitetun seoksen pH asetettiin 2,0:ksi (6 N HC1). Erotettu orgaaninen faasi uutettiin toisen kerran samalla määrällä vettä pH:ssa 2,0. Lopuksi orgaaninen faasi uutettiin samalla määrällä vettä 10 pH:ssa 10,0 (kyllästetty Na2C03). Emäksinen vesifaasi erotettiin ja uutettiin 2 x 150 ml:11a CH2Cl2:ta. Jälkimmäiset orgaaniset kerrokset yhdistettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin väritön amorfinen vaahto, joka kiteytyi 15 35 ml:sta isopropanolia, jolloin saatiin 1,14 g (72 %) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä, sp.

183 - 184 eC. TLC Rf 0,43 (9:1 CH2C12:CH30H). HRMS 329,1906, lask. 329,1854. 13C-NMR (250 MHz, CDC13) delta 177,4, 161,4, 157,.7, 109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5, 40,7, 32,2, 20 28,1, 24,9, 24,4.

Menetelmä B

Magneetilla sekoitettuun trifenyylifosfiinin (262 mg, 1,0 mmol) ja dietyyliatsodikarboksylaatin (0,174 ml, 192 mg, 1,05 mmol) liuokseen 8 ml:ssa kuivaa 25 tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka käsitti cis-7-(hydroksimetyyli)-2-(2-pyrimidi-nyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrat-siinia (248 mg, 1,0 mmol) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia ja seos 30 konsentroitiin sitten vakuumissa öljyksi, öljy liuotettiin metyleenikloridi/vesi-seokseen (35 ml kumpaakin). Hyvin sekoitetun seoksen pH asetettiin sitten arvoon 2 6 N HCl:llä ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi yhdistettiin sitten 10 ml:an vettä, ja seoksen pH säädettiin sa-35 moin arvoon 2. Kaksi hapanta vesiuutosta yhdistettiin ja 15 95381

sekoitettiin samaan tilavuuteen metyleenikloridia, samalla kun pH asetettiin arvoon 10 kyllästetyllä Na2C03:lla. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti tuoreilla 50 ml:n annoksilla metyleenikloridia. Kolme orgaanista 5 uutosta yhdistettiin, käsiteltiin hiilivedyllä, kuivattiin (Na2S04) ja stripattiin öljyyn ja kiteytettiin isopropano-lista, jolloin saatiin 31 mg (9,5 %) otsikon mukaista tuotetta, joka oli identtinen menetelmän A tuotteen kanssa. Menetelmä C

10 cis-7-(aminometyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini-liuosta (149 mg, 0,6 mmol), meripihka-anhydridiä (60 mg, 0,6 mmol) ksyleeneissä (9 ml, vakiokiehumisalue 138 -142 eC) refluksoitiin 18 tuntia. Reaktiotuote konsentroi-15 tiin vakuumissa öljyksi, joka otettiin talteen metyleeni-kloridiin (30 ml). Sama tilavuus vettä lisättiin, ja hyvin sekoitetun seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 (6 N HC1). Faasit erotettiin, ja orgaaninen faasi uutettiin tuoreella annoksella vettä, jonka pH oli 2. Yhdistettyjä happamia 20 uutoksia sekoitettiin metyleenikloridissa (40 ml), ja pH asetettiin arvoon 10,0 (kyllästetty Na2C03). Faasit erotettiin, ja vesifaasi uutettiin kahdesti tuoreella 40 ml:n annoksella metyleenikloridia. Emäksiset orgaaniset uutteet yhdistettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin .. 25 (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin 7 ml:sta isopropanolia, jolloin saatiin 164 g (83 %) värittöminä kiteinä otsikon mukaista tuotetta, joka oli sama kuin menetelmillä A ja B saatu tuote. Esimerkki 2 30 cis-7-(substituoitu metyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)- ~ 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrat- siinit

Seuraavassa olevat muut otsikon mukaiset tuotteet valmistettiin edellisen esimerkin menetelmän A mukaisesti 35 korvaamalla sopiva imidi tai heterosykli sukkinimidillä.

16 95381

Substituentti, tuotteen saanto ja ominaisuudet on esitetty. Kaikki 13C-NMR-arvot mitattiin 300 MHz:ssä, ellei toisin mainita. Ellei muuta mainita, TCL-eluentti oli 9:1 CH2C12:CH30H 0,25 mm piidioksidigeeli 60F254-levyillä.

5 3,3,4-trimetyylisukkinimido (9,7 %); kiteytetty etyyliasetaatti:heksaanista; TLC Rf 0,58; HRMS 371,2274, lask. 371,2321. 13C-NMR 183,2, 179,4, 161,3, 157,6, 109,5, 60,9, 57,9, 54,7, 48,8, 45,8, 43,5, 43,0, 40,2, 32,3, 32.1, 24,7, 24,3, 21,2, 10,2 10 Tiatsolidiini-2,4-dion-3-yyli (19,5 %); amorfinen; HRMS 347,1478, lask. 347,1426. 13C-NMR 171,9, 171,6, 161,3, 157.6, 109,6, 60,9, 57,8, 54,7, 48,9, 43,9, 43,6, 33,7, 32.2, 24,9, 24,5 meso-3,4-dimetyylisukkinimido (50 %); kiteytetty 15 CH2Cl2:isopropanolista; sp. 141 - 142 °C; TLC Rf 0,56.

13C-NMR (250 MHz) 179,7, 161,5, 157,7, 109,5, 61,1, 58,0, 54.8, 49,0, 43,7, 43,0, 40,6, 32,3, 25,0, 24,5, 15,2 3-metyylisukkinimido (46,5 %); kiteytetty CH2C12:isopropanolista; sp. 168 - 172 eC; TLC Rf 0,51; HRMS ·* 20 344,2011, lask. 344,2086. 13C-NMR (250 MHz) 180,7, 176,7, 161.5, 157,1, 109,6, 61,1, 58,1, 54,8, 49,0, 43,7, 40,7, 36.5, 34,6, 32,3, 25,0, 24,5, 17,0 3-metyyll-lmldatsolidiini-2,5-dioni-l-yyli (28,9 %); kiteytetty eetteristä; sp. 106 - 108 °C; TLC Rf 25 0,42; HRMS 344,1968, lask. 344,1960. 13C-NMR 170,0, 161,3, 157.7, 157,1, 109,5, 61,0, 57,9, 54,8, 51,6, 48,9, 43,6, 40.9, 32,5, 29,6, 24,8, 24,4 3-atsabisyklo[3.2.l]oktaani-2,4-dion-3-yyli (21 %); TLC Rf 0,44; HRMS 369,2205, lask. 369,2167. 13C-NMR 176,7, 30 161,2, 157,6, 109,4, 60,9, 58,3, 54,7, 48,8, 44,8, 44,7, 43.5, 40,5, 32,5, 32,4, 27,1(2), 24,8, 24,7

Piperidiini-2,6-dion-l-yyli (10 %); kiteytetty CH2Cl2:heksaanista; sp. 146 - 148 °C; TLC Rf 0,37; HRMS 343,2011, lask. 343,2011. 13C-NMR 172,7, 161,4, 157,7, 35 109,5, 61,1, 58,5, 54,8, 48,9, 43,6, 41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8, 17,2 il . Hl *1111 · 17 95381 4.4- dimetyylipiperidiini-2,6-dion-l-yyli (14,5 %); kiteytetty etyyliasetaatista; sp 212 - 213 °C; TLC Rf 0,51; HRMS 371,2276, lask. 371,2322. 13C-NMR 172,2, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,6, 54,9, 48,9, 46,5, 43,6, 41,5, 5 32,9, 29,0, 27,7, 25,1, 24,8 8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dion-8-yyli (31,9 %); kiteytetty isopropanolista; sp. 172 - 173 eC; TLC Rf 0,49; HRMS 397,2450, lask. 397,2480. 13C-NMR (250 MHz) 172,4, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,9, 48,9, 45,0, 43,5, 10 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,7, 24,2 5.5- dimetyylioksatsolidiini-2,4-dioni-3-yyli (20,8 %); kiteytetty etyyliasetaattiiheksaanista; sp.

162 - 163 eC; TLC Rf 0,65; HRMS 359,1936, lask. 359,1957. 13C-NMR 176,1, 161,2, 157,5, 154,6, 109,5, 83,2, 60,8, 15 57,5, 54,6, 48,8, 43,5, 41,5, 32,0, 24,6, 24,3, 23,5, 23,4

Imidatsolldiinl-2,5-dlonl-l-yyli (33,6 %); kiteytetty CH2C12:eetteristä; sp. 191 - 192 °C; TLC Rf 0,30; HRMS 330,1804, lask. 330,1804. 13C-NMR 171,8, 161,3, 159,1, 157,.6, 109,6, 61,0, 57,7, 54,7, 48,9, 46,4, 43,5, 40,4, 20 32,4, 24,7, 24,4 3,3-dlmetyylisukkinimido (55,6 %); kiteytetty CHCl2:isopropyylieetteristä; sp. 145 - 147 °C; TLC Rf 0,53; HRMS 357,2126, lask. 357,2164. 13C-NMR 183,4, 175,9, 161,3, 157.6, 109,5, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5(2), 40,4, 39,8, 25 32,2, 25,6, 24,8, 24,4

Pyratsolo (23,8 %); kiteytetty eetteristä; sp. 86 -88 °C; TLC Rf 0,46; HRMS 298,1895, lask. 298,1906.

13C-NMR 161,3, 157,8, 139,4, 129,8, 109,7, 104,8, 61,0, 56.6, 54,7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0, 24,7 30 1,2,4-triatsol-l-yyli (62,3 %); kiteytetty etyyli-

·' asetaattiiheksaanista; sp. 150 - 152 °C; TLC Rf 0,37; HRMS

299,1853, lask. 299,1858. 13C-NMR 161,3, 157,6, 152,0, 145,7, 109,8, 60,9, 56,2, 54,6, 50,4, 48,9, 43,6, 33,9, 24,9, 24,6 18 95381 4,4-dimetyyll-imidatsolldiini-2,5-dion-l-yyli (25 %); kiteytetty CH2C12:eetteristä, sp. 189 - 190 °C; TLC Rf 0,35; HRMS 358,2074, lask. 358,2000. 13C-NMR 177,8, 161,2, 157,6, 156,9, 109,5, 60,9, 58,4, 57,6, 54,6, 48,8, 5 43,5, 40,0, 32,3, 25,0, 24,6, 24,3

Tetratsol-2-yyli (30,5 %); amorfinen; TLC Rf 0,64; HRMS 300,1792, lask. 300,1809. 13C-NMR 161,2, 157,5, 152,8, 109,6, 60,8, 56,6, 54,5, 54,1, 48,8, 43,5, 34,3, 24,9, 24,4 10 4,5-dihydro-lH,3H-pyrlmldiini-2,6-dion-l-yyli (46 %); kiteytetty isopropanoli:eetteristä, sp. 190 -192 eC; TLC Rf 0,36; HRMS 344,1919, lask. 344,1960.

13C-NMR 169,8, 161,4, 157,7, 155,5, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,4, 24,8 15 5-metyyli-4,5-dihydro-lH,3H-pyrimidiini-2,6-dioni- 1-yyll (23 %); kiteytetty etanolista; sp. 201 - 202 °C; TLC Rf 0,35; HRMS 358,2118, lask. 358,2117. 13C-NMR 172,9, 161.4, 157,7, 155,4, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42.4, 42,3, 42,1, 35,8, 33,2, 33,0, 24,9, 13,4 (ylimääräi-20 set piikit johtuvat diastereomeereista) 4-metyyli-4,5-dihydro-lH,3H-pyrimidiini-2,6-dioni-1-yyli (55 %); kiteytetty CH2C12:eetteristä; sp. 202 -208 °C; TLC Rf 0,38; HRMS 358,2128, lask. 358,2117.

13C-NMR 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5, 61,1, 58,4, 25 54,9, 48,9, 43,5, 42,4, 42,0, 39,3, 33,2, 32,9, 24,9, ·· 24,8, 20,8 (ylimääräiset piikit johtuvat diastereomeereista)

Esimerkki 3 cis-7-(substituoitu metyy1i)-2-(2-pyridyy1i)-30 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- ΙΗ-pyr ido [ 1,2 -a ] pyrat- siinit • ·«

Korvaten analogisella 2-(2-pyridyyli)mesylaatties-terillä 2-(2-pyrimidinyyli)mesylaattiesteri valmistettiin seuraavat muut otsikon mukaiset yhdisteet (eritelty kuten 35 edellisessä esimerkissä) esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti.

Il ; II I III) 1)13# ; » 95381 3-metyyli-imidatsolldlinl-2,5-dion-l-yyli (8,9 %); kiteytetty CH2C12:isopropyylieetteristä; sp. 142 - 143 eC; TLC Rf 0,43; HRMS 343,1978, lask. 343,2018. 13C-NMR 170,0, 159.2, 157,0, 147,8, 137,3, 112,8, 106,8, 60,7, 57,7, 5 54,6, 51,5, 50,5, 45,0, 40,7, 32,5, 29,5, 24,7, 24,5 4.4- dimetyylipiperidilni-2,6-dion-l-yyli (31,7 %); kiteytetty eetteristä; sp. 134 - 135 eC; HRMS 370,2321, lask. 370,2368. 13C-NMR 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106.9, 60,9, 58,5, 54,8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9, 10 29,1, 27,7, 25,1, 24,9

Sukkinimido (36,3 %); kiteytetty CH2C12:eetteristä; sp. 164 - 165 eC; TLC Rf 0,41; HRMS 328,1880, lask. 328,1899. 13C-NMR 177,4, 159,2, 147,8, 137,3, 112,9, 106,8, 60.7, 57,9, 54,6, 50,5, 45,0, 40,6, 32,1, 28,1, 24,8, 24,5 15 8-atsospiro[4.5]dekaani-7,9-dion-8-yyli (25,3 %); TLC Rf 0,42 (etyyliasetaatti); HRMS 396,2562, lask. 396,2525. 13C-NMR 172,4, 159,3, 147,9, 137,3, 112,9, 106,9, 60.9, 58,5, 54,8, 50,6, 45,0(2), 41,5, 39,3, 37,6, 32,9, 25,0., 24,9, 24,2 20 5,5-dimetyylioksatsolidiini-2,4-dlon-3-yyli (27,3 %); kiteytetty CH2C12:eetteristä; sp. 171 - 173 °C; HRMS 358,2040, lask. 358,2005; TLC Rf 0,56. 13C-NMR 176,3, 159.2, 154,8, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 83,4, 60,7, 57.5, 54,6, 50,6, 45,1, 41,6, 32,1, 24,7, 24,5, 23,6(2) 25 4-metyylisukkinimido (28 %); kiteytetty isopropyy-

lialkoholista; sp. 145 - 150 eC; TLC Rf 0,47; HRMS

342,2036, lask. 342,2056. 13C-NMR 180,8, 176,6, 159,3, 147.9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9, 58,0, 54,7, 50,7, 45,1, 40.6, 36,4, 34,6, 32,3, 24,9, 24,6, 16,9 30 Tetratsolo (36 %); amorfinen; TLC Rf 0,48 (etyyli asetaatti); HRMS 299,1778, lask. 299,1859. 13C-NMR 159,1, 152.7, 147,8, 137,3, 113,0, 106,9, 60,6, 56,6, 54,4, 54,1, 50,5, 45,1, 34,3, 24,9, 24,5

4.4- dimetyylisukkinimido (49 %); kiteytetty etyyli-35 asetaatti:heksaanista; TLC Rf 0,45 (etyyliasetaatti); HRMS

356,2230, lask. 356,2218 13C-NMR 183,5, 176,0, 159,3, 20 95381 147.9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9, 57,9, 54,7, 50,6, 45,1, 43,6, 39,9, 32,3, 25,6(2), 24,8, 24,6 4.4- dimetyyli-imidatsolidilni-2,5-dion-l-yyll (37 %); kiteytetty CH2Cl2:isopropyylieetteristä; sp. 170 - 5 171 °C; TLC Rf 0,28 (etyyliasetaatti); HRMS 357,2203, lask. 357,2166. 13C-NMR 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5, 113.0, 107,0, 60,9, 58,6, 57,7, 50,7, 45,1, 40,3, 32,5, 25,1(2), 24,7, 24,6

Imidatsolidiini-2,5-dion-l-yyli (45 %); TLC Rf 10 0,22; HRMS 329,1903, lask. 329,1854. 13C-NMR 171,9, 159,3, 159.1, 147,8, 137,5, 113,1, 107,1, 60,8, 57,7, 54,6, 50,7, 46.5, 45,1, 40,5, 32,4, 24,7, 24,6 1.2.4- triatsol-l-yyli (18,7 %); kiteytetty isopro-pyylieetteri:heksaanista; sp. 109 - 110 “C; HRMS 298,1943, 15 lask. 298,1906; TLC Rf 0,37. 13C-NMR (250 MHz) 159,2, 152.1, 147,9, 143,6, 137,4, 113,2, 107,0, 60,8, 56,2, 54.6, 50,6, 50,5, 45,2, 33,9, 25,0, 24,7

Piperidiini-2,6-dion-l-yyli (22,8 %); kiteytetty CH2C12:isopropyylieetteristä; sp. 114 - 115 eC; TLC Rf 20 0,44; HRMS 342,2043, lask. 342,2055. 13C-NMR (250 MHz) 172,8, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 54,8, 50.6, 45,0, 41,5, 33,0, 32,8, 25,0(2), 17,2 4-metyyli-4,5-dlhydro-lH, 3H-pyrimidiini-2,6-dion-1-yyli (47 %); kiteytetty isopropanolista; sp. 184 -25 186 eC; TLC Rf 0,35; HRMS 357,2155, lask. 357,2164.

13C-NMR 169,6, 159,3, 155,0, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60.9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,0, 42,4, 42,1, 39,4, 33,2, 32.9, 24,9, 20,8 (ylimääräiset piikit johtuvat diastereo-meereista).

30 5-metyyli-4,5-dihydro-lH, 3H-pyrimidiini-2,6-dion- l-yyli (40 %); kiteytetty isopropanolista; sp. 182 -183 eC; TLC Rf 0,34; HRMS 357,2147, lask. 357,2165.

13C-NMR 172,9, 159,4, 155,5, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60.9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4, 42,3, 42,0, 35,7, 35 33,3, 33,0, 25,0, 13,4 !l IH I tilli lit |.tf 1 21 95381

Dihydro-IH,3H-pyrimidiini-2,6-dloni-l-yyli (67 %); kiteytetty isopropanolista; sp. 190 - 191 “C; TLC Rf 0,28, HRMS 343,1975, lask. 343,2011. 13C-NMR 169,8, 159,4, 155,4, 147.9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 5 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,0, 24,9

Tiatsolidiini-2,4-dion-3-yyli (63 %); kiteytetty

isopropanolista; sp. 159 - 160 ®C; TLC Rf 0,47 (19:1 etyyliasetaatti :CH30H); HRMS 346,1528, lask. 346,1463. 13C-NMR

171.9, 171,7, 159,3, 148,0, 137,5, 113,1, 107,0, 60,8, 10 57,8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0, 33,7, 32,2, 24,9, 24,6.

Esimerkki 4 cls-7-(sukkinimidometyyli)-2-(2-pyridyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- ΙΗ-pyr i do [ 1,2 - a ] pyr a t -siini 15 Esimerkin 1 menetelmällä B muutettiin cis-7- (hydroksimetyyli )-2-(2-pyridyyli )-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta-hydro-lH-pyrido[l,2-a]pyratsiini (247 mg, 1,0 mmol) ja sukkinimidi 231 mg:ksi (70 %) otsikon mukaista tuotetta, joka oli identtinen edellisessä esimerkissä valmistetun 20 aineen kanssa, kiteinä isopropyylialkoholista.

Esimerkki 5 cis-7-[(8-atsasp.iro[4.5]dekaani-7,9-dion-8-yyli)-metyyli ] -2- (2-pyrimidinyyli )-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta-hydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini 25 Esimerkin 1 menetelmällä C muutettiin cis-7-(amino- metyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyratsiini (142 mg, 0,57 mmol) ja 3,3-tet-rametyleeniglutaarianhydridi (96 mg, 0,57 mmol) 105 mg:ksi (46 %) otsikon mukaista tuotetta, joka oli identtinen esi-30 merkissä 2 valmistetun aineen kanssa, värittöminä kiteinä isopropyylialkoholista.

• ·»

Esimerkki 6 (7S, 9aS) -2- (2-pyrimidinyyli) -7- (sukkinimidometyy-11)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l, 2-a]pyr-35 atsiini (7R,9aS)-7-(aminometyyli)-2-(2-pyrimididyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyratsiinin 22 95381 (6,30 g, 0,025 mol) ja meripihka-anhydridin (2,80 g, 0,028 mol) seos 280 ml:ssa ksyleeniseosta (kp. 139 -143 °C) kuumennettiin 100 °C:seen, jossa kohtaa lisättiin dimetyyliformamidia (4 ml) täydellisen liukenemisen ai-5 kaansaamiseksi. Dean-Stark-ansaa käyttäen seosta refluk-soitiln voimakkaasti kaksi tuntia. Reaktioliuos dekantoltiin tervaisesta jäännöksestä ja konsentroitiin vakuumissa amorfiseksi kiintoaineeksi, joka siirrettiin metyleeni-kloridin ja veden (250 ml kumpaakin) hyvin sekoitettuun 10 seokseen, ja pH asetettiin 13:ksi 6 N NaOHzlla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa värittömäksi vaahdoksi (6,4 g). Kun koko näyte kiteytettiin kuumasta isopropyylialkoholista (250 ml), saatiin 4,7 g (56 %) otsikon mukaista tuotetta, sp. 211 -15 212 °C; [<x]“ * -35° (CH2C12). HRMS 329,1809, lask.

329,1854. 13C-NMR oli identtinen esimerkin 1 mukaisen ra-seemisen tuotteen kanssa.

Vaihtoehtoisesti valmistettiin 5,0 mg (17 %) identtistä tuotetta, samoin isopropanolista kiteytettynä, esi-20 merkin 1 menetelmän A mukaisesti (7S,9aS)-7-(hydroksimet-yyli )-2-(2-pyrimidinyyli )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyratsiinista (17,1 mg, 0,069 mol).

Esimerkki 7 cis-7-(pyratsolometyyli)-2-(2-pyridyyli)-25 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrat- siini cis-7-(metaanisulfonyyliokslmetyyli )-2-(2-pyridyy-11)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- ΙΗ-pyr ido [ 1,2 -a ] pyratsiinia (350 g, 1,0 mmol), pyratsolia (439 mg, 6,5 mmol), natrium-30 karbonaattia (228 mg, 2,2 mmol) ja 15 ml:a asetonitriiliä refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, stri- • · pattiin liuottimesta, ja jäännös jaettiin CH2Cl2:n ja veden kesken, kumpaakin 20 ml. Hyvin sekoitetun kaksifaasiseok-sen pH asetettiin arvoon 10 kyllästetyllä Na2C03:lla. Vesi-35 kerros uutettiin 1 X 20 ml:11a CH2Cl2:sta. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja stripattiin !l SH-i. Silti liitti 23 95381 kiinteäksi aineeksi, joka flash-kromatografoitiin 6 g:11a piidioksidigeeliä etyyliasetaatti eluenttina, jolloin saatiin 134 mg (42 %) otsikon mukaista tuotetta amorfisena kiintoaineena. TLC Rf 0,43 (9:1 CH2C12:CH30H); HRMS 5 297,1962, lask. 297,1957. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 159,3, 147,9, 139,3, 137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 104,9, 60,9, 56,6, 54,6, 53,1, 50,7, 45,2, 34,7, 25,0, 24,9.

Valmistus 1

Dimetyylipyridiini-2,5-dikarboksylaatti 10 2,5-pyridiinidikarboksyylihapon (2 407 g; 14,4 mol) sekoitettuun lietteeseen -5 - -10 °C:isessa metanolissa (8,0 1) lisättiin tionyylikloridia (3 430 g; 2,10 1; 28,8 mol) tipoittain pitäen lämpötila -5-10 eC:ssa. Kun kaikki oli lisätty, annettiin reaktioseoksen lämmetä val-15 litsevaan lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 18 tuntia.

Saatu liuos konsentroitiin vakuumissa 4 litran tilavuuteen, ja sama määrä vettä lisättiin. Hyvin sekoitetun seoksen pH säädettiin sitten arvoon 10 kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Kiintoaine poistettiin 20 suodattamalla. Suodoksesta erotettiin orgaaninen kerros, se pestiin vedellä (18 1) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta (2 250 g; saanto 80 %) amorfisena kiintoaineena.

Valmistus 2 25 Dimetyyli- cis- ja trans-piperidiini-2,5-dikarbok- sylaattiasetaatti Jääetikassa (25 1) oleva edellisessä valmistuksessa saatu tuote (2 250 g; 11,53 mol) hydrattiin käyttäen katalyyttinä platinaoksidia (57 g) paineessa 3,52 kg/cm2 18 30 tuntia. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla, ja suoli dos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mu kaisia asetaattisuoloja viskoosina, kullanruskeana siirappina (2 300 g, saanto 100 %), joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi suoraan seuraavassa vaiheessa.

95381

Valmistus 3

Dimetyyli- cis- ja trans-1-(syaanimetyyli)piperi- diini-2,5-dikarboksylaatti

Hyvin sekoitettua seosta edellisen valmistuksen 5 mukaisesta tuotteesta (3 000 g, 11,53 mol), klooriasetoni-triilistä (1,00 kg; 13,25 mol; 1,1 ekvivalenttia), natriumkarbonaatista (8,00 kg; 75,5 mol; 6,5 ekvivalenttia) ja kaliumjodidista (320 g; 1,90 mol; 0,17 ekvivalenttia) metyyli-isobutyyliketonissa (36 litraa) refluksoitiin voi-10 makkaasti 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja kiintoaineet poistettiin suodattamalla imulla. Suodatuskakku uutettiin ensin metyyli-isobutyyli-ketonilla (12 litraa) ja sitten metyleenikloridilla (30 litraa). Alkuperäinen suodos ja molemmat suodatetut uuttet 15 yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mukaisia tuotteita (1 400 g; saanto 51 %) kullanruskeana öljynä.

Valmistus 4

Metyyli- cis-l-okso-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-20 pyrido[l,2-a]pyratsiini-7-karboksylaatti

Edellisen esimerkin mukainen tuote (60,0 g, 0,25 mol) metanolissa (1 litra) ja etyyliasetaatissa (0,4 litraa) hydrattiin Raney-nikkelillä (pestiin vedellä pH-arvoon 9 suodatussuppilossa; 93 g vesikosteana) paineessa 25 3,52 kg/cm2 18 tuntia. Katalyytti suodatettiin, ja suodos »4 konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Yön yli kestäneessä kiteytyksessä metyleenikloridi/isopropyylieetteristä (90 ml/120 ml vastaavasti) saatiin pelkästään toivottua cis-isomeeria (otsikkotuote) värittöminä kiteinä, sp.

30 166 - 168 °C (haj.), (24,99 g; saanto 47 %); HRMS

212,1156, lask. 212,1162. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 173,9, 171,2, 64,8, 64,7, 56,3, 56,2, 51,7, 50,8, 40,6, 39,5, 25,0, 24,4 25 95381

Valmistus 5 ' cis-7-hydroksimetyyli-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiini

Liekkikuivattuun pulloon, jossa oli magneettise-5 koittaja, jäähdyttäjä ja typpivirtaus, pantiin litiumalu- miinihydridilietettä (14,88 g, 0,46 mol) 500 mltssa kuivaa tetrahydrofuraania. Edellisen valmistuksen mukainen tuote (53,61 g, 0,25 mol) lisättiin annoksina kiinteässä muodossa hyvin sekoitettuun seokseen tunnin jakson aikana. 10 Seosta refluksoitiin sitten typessä 18 tuntia. 15 eC:seen jäähdytyksen jälkeen reaktio päätettiin lisäämällä vettä varovasti tipoittain (100 ml). Sitten seos suodatettiin ja suodatuskakku pestiin 150 ml:11a tetrahydrofuraania. Suo-dos konsentroitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka 15 uutettiin kolmesti litran erillä metyleenikloridia. Tetrahydrof uraani- ja metyleenikloridiuutteet konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta amorfisena kiintoaineena (42,06 g, saanto 97,8 %). HRMS 170,1413, lask. 170,1419. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 20 65,6, 62,6, 57,8, 56,0, 51,8, 45,8, 34,7, 26,4, 26,0

Valmistus 6 cis-7-hydroksimetyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- ΙΗ-pyr ido [ 1,2 -a ] pyratsiini 25 Liuosta, joka koostui edellisen valmistuksen mukai- »· sesta tuotteesta (19,7 g; 0,12 mol), natriumkarbonaatista (30,45 g; 0,29 mol) ja 2-klooripyrimidiinistä (13,6 g; 0,12 mol) vedessä (150 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 95 °C:ssa 14 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutet-30 tiin sitten 200 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella (200 ml kumpaakin), sekoitettiin aktiivihiilen kanssa, suodatettiin, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja konsentroitiin kullanruskeaksi öljyksi. Kiteytettäessä koko näyte mety-35 leenikloridi/heksaanista (45 ml/150 ml, vastaavasti) saa- 26 95381 tiin 21,5 g (saanto 76,7 %) otsikon mukaista tuotetta värittöminä kiteinä, sp. 135 - 136 °C. HRMS 248,1622, lask. 248,1637. l3C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 5 26,1, 25,8

Valmistus 7 cis-7- (metaanisulfonyylioksimetyyli )-2-( 2-pyrimi-dinyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[1,2-a]pyratsiini 10 Hyvin sekoitettuun liuokseen edellisen valmistuk sen mukaista tuotetta (1,5 g; 6,0 mmol) ja trietyyliamii-nia (1,68 ml; 12 mmol) metyleenikloridissa (28 ml), joka oli jäähdytetty 5 eC:seen, lisättiin tipoittain 15 minuutin kuluessa metaanisulfonyylikloridin (0,70 ml; 9,0 mmol) 15 metyleenikloridiliuos (7 ml). Metaanisulfonyylikloridin lisäystä seuranneen 10 minuutin sekoituksen (5 °C) jälkeen reaktionäytteiden tutkimus ohutkerroskromatografiällä (piidioksidigeelilevyt; eluointi metyleeniklori/metanolin kanssa, 9:1 tilavuussuhde; UV-detektio) osoitti reaktion 20 olevan täydellinen. Reaktioseokseen lisättiin vettä (50 ml), ja hyvin sekoitetun seoksen pH asetettiin 9,5:ksi kyllästetyllä natriumkarbonaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin viidesti 150 ml erillä vettä, kuivattiin (vedetön natriumkarbonaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, ·· 25 jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta (1,87 g, saanto 95,4 %) riittävän puhtaana käytettäväksi seuraavassa vaiheessa ilmanlisäpuhdistusta. Koko näyte liuotettiin 3 ml:an kuumaa metyleenikloridia, johon lisättiin tipoittain heksaania (noin 3 ml), kunnes liuos tuli sameaksi.

30 Yhden tunnin sekoitus antoi 1,10 g kiteistä otsikon mu-tv kaista tuotetetta (kiteet värittömiä), sp. 141 - 142 eC.

13C-NMR (250 MHz, CDClj) delta 161,3, 157,6, 109,7, 71,1, 60,8, 55,7, 54,6, 48,9, 43,5, 36,9, 33,4, 24,7, 24,2 27 95381

Valmistus 8 cis-7-hydroksimetyyii-2-(2-pyridyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyrido [1,2-a] pyrat-siini 5 Seosta, joka koostui valmistuksen 5 mukaisesta tuotteesta (9,10 g; 53,4 mmol), natriumkarbonaatista (14,1 g; 0,13 mol) ja 2-bromipyridiinistä (25,5 ml; 42,3 g; 0,27 mol) isoamyylialkoholissa (25 ml), refluksoi-tiin 72 tuntia, Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suo-10 doskakku pestiin 50 ml:11a metyleenikloridia. Suodos konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka otettiin talteen 100 ml:an etyyliasetaattia. Sama määrä vettä lisättiin, ja hyvin sekoitetun seoksen pH asetettiin ll,5:ksi (kyllästetty natriumkarbonaatti). Orgaaninen faasi erotettiin, 15 käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin (vedetön natrium- sulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Koko näytteen flash-kromatografia (125 g piidioksidigeeli, 32 -63 mesh; eluointi metyleenikloridi/metanolilla tilavuus-suhteessa 97:3) fraktioiden TLC-ohjauksella [tuote Rf * 20 0,26 (metyleenikloridi/metanoli tilavuussuhteessa 9:1), detektio UV:11a ja Dragendorfin suihkeella] antoi 7,50 g (saanto 56,6, %) otsikon mukaista tuotetta vaaleankeltaisena amorfisena kiintoaineena. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 159,1, 147,8, 137,4, 113,2, 107,0, 65,8, 60,7, 57,3, 25 54,7, 50,6, 45,0, 34,7, 26,2, 26,0

Valmistus 9 cis-7-(metaanisulfonyylioksimetyyli)-2-(2-pyridyyli ) -2 , 3 , 4 ,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]py-ratsiini 30 Valmistuksen 7 mukaisella menetelmällä muutettiin edellisen esimerkin mukainen tuote (240 mg, 0,97 mol) ot- • · sikon mukaiseksi tuotteeksi (0,30 g, 94,7 %) värittömänä öljynä. TLC Rf (etyyliasetaatti). HRMS 325,1475, lask. 325,1460. 13C-NMR (250 MHz, CDC13) delta 159,2, 147,9, 35 137,5, 113,2, 107,1, 71,2, 60,7, 55,7, 54,6, 50,7, 45,2, 37,0, 33,5, 24,9, 24,2 28 95381

Valmistus 10 cis-7-(ftaali-imido)metyyli-2-(2-pyrimidlnyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2 -a ] pyrat-siini

5 Menetelmä A

Esimerkin 1 menetelmän A mukaisesti muutettiin ftaali-imidi (4,13 g, 36,5 mmol) ja valmistuksen 7 mukainen tuote (7,93 g, 2,43 mmol) otsikon mukaiseksi tuotteeksi värittöminä kiteinä lämpimästä isopropyylialkoholista 10 (1,86 g, 20 %); sp. 161 - 162 °C. HRMS 377,1815, lask.

377,1852. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 168,4, 161,3, 157,6, 133,8, 132,0, 123,0, 109,5, 61,0, 57,8, 54,7, 48,9,

43,5, 39,8, 32,9, 24,8, 24,4 Menetelmä B

15 Esimerkin 1 menetelmän B mukaisesti muutettiin ftaali-imidi (147 mg, 1,0 mmol) ja valmistuksen 6 mukainen tuote (248 mg, 1,0 mmol) 31 mg:ksi (9,5 %) samaa otsikon mukaista tuotetta.

Valmistus 11 20 cis-7-(atsidometyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyrido [ 1,2 -a] pyrat-siini

Valmistuksen 7 mukaista tuotetta (57,1 g; 0,175 mol) ja natriumatsidia (71,5 g; 1,1 mol) kuivassa 25 dimetyyliformamidissa (500 ml) sekoitettiin 17 tuntia 100 °C:ssa (öljyhaude). Sekoitus ja kuumennus lopetettiin, ja ylimääräisen natriumatsidilietteen annettiin laskeutua.

Yläpuolinen liuos dekantoitiin varovasti ja konsentroitiin sitten vakuumissa vaaleankeltaiseksi öljyksi. Jäljelle 30 jäänyt natriumkakku uutettiin kahdesti 500 ml annoksilla ·* metyleenikloridia. öljy liuotettiin yhdistettyihin mety- • · leenikloridiuutteisiin. Sama määrä vettä lisättiin, ja hyvin sekoitetun seoksen pH asetettiin ll,5:ksi (6 N nat-riumhydroksidi). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin 35 (vedetön natriumsulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 48,2 g otsikon mukaista yhdistettä vaa- II iti t min lit»· 29 95381 leankeltäisenä öljynä. TLC Rf 0,53 (etyyliasetaatti). HRMS 273,1735, lask. 273,1705. 13C-NMR (250 MHz, CDC13) delta 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 56,7, 54,6, 52,8, 48,9, 43,5, 33,7, 25,3, 24,7 5 Valmistus 12 cis-7-(aminometyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]pyrat-siini

Menetelmä A

10 Susp.ensiota, joka koostui valmistuksen 10 mukai sesta tuotteesta (1,86 g; 4,9 mmol) etanolissa (15 ml) ja vedettömästä hydratsiinista (0,156 ml; 158 mg; 4,9 mmol), refluksoitiin 2,5 tuntia. Seos konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Väkevää suolahappoa (10 ml) lisättiin, ja seosta 15 refluksoitiin 3,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos konsentroitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin kokonaan 15 ml:an vettä, ja pH asetettiin 10:ksi (6 N natriumhydroksidi). Emäksinen liuos uutettiin 5 x 50 ml:11a metyleenikloridia Ja orgaaniset uutteet yh-20 distettiin, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,07 g (88 %) otsikon mukaista tuotetta kullanruskeana öljynä. TLC Rf 0,50 (CH2C12:CH30H:väk. NH3, 3:1:0,3). HRMS 247,1784, lask. 247,1787. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 161,3, 157,6, 25 109,5, 61,1, 57,0, 54,9, 48,9, 43,4, 42,9, 36,6, 25,6, 24,9

Menetelmä B

Liuosta, joka koostui edellisen valmistuksen mukaisesta tuotteesta (48,0 g; 0,176 mol) 800 ml:ssa eta-30 nolia ja 70 ml:ssa etyyliasetaattia, hydrattiin v 3,5 kg/cm2:n paineessa kaksi tuntia käyttäen 24 g 5-%:ista • · hiilellä olevaa palladiumkatalyyttiä. Katalyytin suodatus ja suodoksen vakuumikonsentrointi antoi 34,8 g (80 %) otsikon mukaista tuotetta värittömänä öljynä, joka seisoes-35 saan kiteytyi.

30 95381

Valmistus 13 cis-7-(ftaali-imido)metyyli-2-(2-pyridyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-ΙΗ-pyrido[1,2-a]pyrat-siini 5 Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä B muutettiin ftaali-imidi (0,595 g, 4,1 mmol) ja valmistuksen 8 mukainen tuote (1,00 g, 4,1 mmol) 1,02 g:ksi (67 %) otsikon mukaista tuotetta värittöminä kiteinä isopropanolista, sp. 167 - 168 eC. HRMS 376,1900, lask. 376,1900. 13C-NMR 10 (300 MHz, CDC13) delta 168,6, 159,3, 147,9, 137,4, 133,9, 132,1, 123,2, 113,0, 107,00, 60,9, 57,8, 54,7, 50,7, 45,1, 39,9, 33,0, 24,9, 24,6 Valmistus 14 cis-(atsidometyyli)-2-(2-pyridyyli)-15 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyrido [ 1,2-a] pyrat- siini

Valmistuksen 11 mukaisella menetelmällä muutettiin valmistuksen 9 mukainen tuote (1,0 g, 3,06 mmol) 0,70 g:ksi (84 %) otsikon mukaista tuotetta värittömänä 20 öljynä. HRMS 272,1739, lask. 272,1750. 13C-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 159,2, 147,7, 137,2, 112,8, 106,8, 60,9, 56,9, 54,8, 50,5, 44,9, 43,1, 37,0, 25,6, 25,0 Valmistus 15 cis-7-(aminometyyli)-2-(2-pyridyyli)-25 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrat- siini

Valmistuksen 12 menetelmällä A muutettiin valmistuksen 13 mukainen tuote (0,484 g, 1,29 mmol) 0,311 g:ksi (98 %) otsikon mukaista tuotetta värittömänä, viskoottise-30 na öljynä. TLC Rf 0,51 (CH2C12:CH2CH30H: väk. NH3, 3:1:0,3) HRMS 246,1861, lask. 246,1844.

• · (

Samanlainen tuote (0,60 g, 95 %) valmistettiin edellisen valmistuksen mukaisesta tuotteesta (0,70 g, 2,6 mmol) valmistuksen 12 menetelmällä B.

: *:* nm 111» . .

31 95381

Valmistus 16 (7R-9aS)-7-(aminometyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido [ 1,2-a] pyrat-siini 5 Valmistuksen 12 mukaisen tuotteen (33,54 g, 0,136 mol) liuokseen 1,44 l:ssa lähes kiehuvaa isopropanolia lisättiin (-)-mantelihappoa (20,63 g, 0,136 mol) sekoittaen täyden liukenemisen aikaan saamiseksi. Sekoitetun liuoksen annettiin jäähtyä hitaasti vallitsevaan läm-10 pötilaan; ja 24 tuntia myöhemmin painava kiteinen massa eristettiin imulla suodattaen ja kuivattiin vakuumissa. Koko näyte liuotettiin 1,85 l:an kuumaa isopropanolia ja saadun liuoksen annettiin jäähtyä vallitsevaan lämpötilaan ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 72 tuntia, jona 15 aikana muodostui painava väritön kiteinen massa [14,0 g, saanto 51,7 %, otsikon mukaisen tuotteen (- )-mantelihappo-suolaa, sp. 202 - 203 °C (haj.)]. Koko näyte liuotettiin veteen (200 ml). Sama määrä metyleenikloridia lisättiin ja hyvin sekoitetun seoksen pH asetettiin 9,5:ksi 6 N 20 NaOH:lla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 6,30 g (37,6 %) otsikon mukaista tuotetta värittöminä kiteinä. [a]” = -36,7° metyleenikloridissa (C - 0,0337 g/ml)

Edellisen valmistuksen mukainen tuote liuotettiin 25 samalla menetelmällä (7R,9aS)-7-(aminometyyli)-2-(2-pyri-dyyli )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l, 2-a]pyrat-siinin muodostamiseksi.

Valmistus 17 (7S-9aS) -7- (ase toks ime tyyli) -2- (2-pyrimidinyyli) -30 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro- lH-pyr ido [ 1,2 -a ] pyrat - siini • ♦ · 2 ml:ssa CHCl3:a olevaan edellisen valmistuksen mukaiseen tuotteeseen (180,4 mg, 0,73 mmol) lisättiin etik-kahappoa (0,125 ml, 2,19 mmol) ja isoamyylinitriittiä 35 (0,108 ml, 0,802 mmol). Saatua seosta refluksoitiin neljä 32 95381 tuntia, jäähdytettiin, laimennettiin 25 ml:11a CHCl3:a ja sitten 10 ml:11a H20:ta ja pH asetettiin 10:ksi kyllästetyllä Na2C03:lla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 20 ml:11a CH2Cl2:ta. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, 5 käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin (Na2S04) ja stri-pattiin, jolloin saatiin 188,5 mg öljyä, joka tutkittiin kromatografisesti piidioksidigeelillä käyttäen eluenttina 500 ml 3:2 etyyliasetaatti:heksaania, monitoroitiin TLC:llä (etyyliasetaatti). Halutut tuotefraktiot (Rf 0,30) 10 yhdistettiin ja stripattiin, jolloin saatiin 58,5 mg (28 %) otsikon mukaista tuotetta. [α]£5 = -35,9° (CH2C12). HRMS 290,1752, lask. 290,1742. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 171,2, 161,4, 157,7, 109,6, 65,5, 61,0, 56,4, 54,8, 48,9, 43,5, 33,0, 24,9, 24,7, 21,1.

15 Samalla menetelmällä muutettiin edellisen valmis tuksen 2-(2-pyridyyli)-johdannainen (7S-9aS)-7-(asetoksi-metyyli)-2-(2-pyridyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyratsiiniksi.

Valmistus 18 20 (7S-9aS) -7- (hydroksimetyyli)-2-(2-pyrimidinyyli)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l, 2-a]pyrat-siini

Edellisen valmistuksen mukainen tuote (51,4 mg, 0,177 mmol) liuotettiin 1 ml:an H20:CH30H:ta (1:1), ja 6 N 25 NaOH lisättiin (0,06 ml, 3,6 mmol). Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen seoksesta stripattiin CH30H, ja vedellinen jäännös laimennettiin 25 ml:11a CH2Cl2:ta ja 10 ml:11a H20:ta, ja 2-faasisysteemin pH säädettiin 10:ksi. Erotetut vesikerrokset uutettiin 2 x 10 ml:11a CH2Cl2:a ja orgaani-30 set kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04), stripattiin, ja jäännös kiteytettiin CH2Cl2:sta ja isopropyylieet-teristä, jolloin saatiin 27 mg otsikon mukaista tuotetta, sp. 160 -162 eC. [a]35 = - 34,2° (CH2C12). HRMS 248,1647, lask. 248,1638.

35 Samalla menetelmällä muutettiin edellisen valmis tuksen pyridyylianalogi (7S-9aS)-7-(hydroksimetyyli)-2- il au i mu Min 33 95381 (2-pyridyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-[1,2-a]pyratsiiniksi.

Valmistus 19 (7S-9aS)-7-(metaanisulfonyylioksimetyyli)-2-(2-py-5 rimidinyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido- [1,2-a]pyratsiini

Valmistuksen 9 mukaisella menetelmällä edellisen valmistuksen mukainen tuote (20,5 mg) muutettiin otsikon mukaiseksi tuotteeksi oleellisesti kvantitatiivisella 10 saannolla. TLC Rf 0,50 CH2C12:CH30H, (9:1).

Samalla menetelmällä edellisen valmistuksen pyri-dyylianalogi muutettiin (7S-9aS )-7-(metaanisulfonyylioksimetyyli )-2-(2-pyridyyli)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyratsiiniksi.

« « · * <

Claims

34 95381

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, ra-seemisten tai optisesti aktiivisten pyrido[l,2-a]pyratsii-5 nien valmistamiseksi, joilla on kaava H ^ (I) jossa X on N tai CH; 15. on rirN. r^N. ΝϊΝ O-· £>-' n^n-' Ow- 20 (VIII) (IX) (X) 'q (XI) ooo o ([Ά sA oA fA ^ ' S( ' tCH2W ' 0. o o (XII) (XIII) (XIV) (XV) 30 0 0 il // C H 3 // ην-^λ 3 νΉ I N— I N— (CHj)n^ (CH')n / 35 0 0 (XVI) (XVII) 35 95381 jolloin kaavojen XV, XVI ja XVII mukaiset ryhmät ovat mahdollisesti hiiliatomista substituoituja enintään kahdella metyyliryhmällä; ja n on 1 tai 2; 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksytyn suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on kaava 10. y I Lh (XVIII) jossa X on N tai CH, saatetaan reagoimaan kaavan YH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on edellä määritelty, kytkentäreagenssin läsnä ollessa; *•20 b) raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on kaava H CHgSOaO^I^N 25 (XIX) 30 jossa X on N tai CH, saatetaan reagoimaan anionin kanssa, jolla on kaava Y‘ ja joka muodostuu emäksen vaikutuksesta yhdisteeseen YH; tai c) kun Y on jonkin kaavoista XI, XII, xm, xiv, XV tai XVII mukainen ryhmä, raseeminen tai optisesti aktiivi-35 nen yhdiste, jolla on kaava 95381 H Η2Ν^ί^Ν ι1*! (XX) saatetaan reagoimaan anhydridin kanssa, jolla on kaava ίο 0 0 0 o Q- $- (XXI) (ΧΧΪΧ) 0 0 15 (XXII) (XXIII) (XXIV) ° 0 J{ CH3x // I'd— n-Λ 2° C C H^)n ' (xxv> 0 (XXVI, 0 jolloin kaavojen XXV ja XXVI mukaiset ryhmät ovat mahdol-25 lisesti hiiliatomista substituoituja enintään kahdella • · · metyyliryhmällä ja n on 1 tai 2, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan 1 mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- diste, jossa X on N, Y on kaavan XV mukainen ryhmä ja n on 1.

3. Optisesti aktiivinen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava 35 37 95381 'Hhi- (XXVII) jossa 10. on N tai CH; Y3 on HO-, RS020-, R^OO- tai H2N-; R on metyyli; ja R1 on C1.3-alkyyli; tai näiden optisesti aktiivinen happo-suola, kun Y3 on H2N. • · » · · 38 95381