FI91862C - 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistusmenetelmä - Google Patents
2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI91862C FI91862C FI895564A FI895564A FI91862C FI 91862 C FI91862 C FI 91862C FI 895564 A FI895564 A FI 895564A FI 895564 A FI895564 A FI 895564A FI 91862 C FI91862 C FI 91862C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- piperazinyl
- ethoxy
- dihydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
91862 2-[2-[4- [ (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyy-li]etoksi]-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistus-menetelmå Forfarande for framstållning av 2-[2-[4- [ (4-klorfenyi)fenylmetyl]-1-piperazinyl] etoxi]-åttiksyra och dess dihydroklorid Kåsilla olevan keksinnon kohteena on uusi menetelmå val-mistaa kaavan I mukaisen 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyy-limetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahapon ci-C\ CH —f/ \j -(CH2)2-0-CH2-COOH (i) c/ vasemmalle tai oikealle kiertåvåå muotoa tai niiden seosta tai sen dihydrokloridia.
2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyy-li] etoksi]-etikkahapon, joka tunnetaan myos geneerisellå ^ I nimellå setiritsiini, dihydrokloridi, on åskettåin otettu kåyttoon uutena allergisten syndroomien, kuten kroonisen ja akuutin allergisen riniitin, allergisen konjunktivitii-tin, kutinan urtikarian jne. hoitoon tarkoitettuna lååk-keenå.
2 91862
Hakijan nimisså olevassa eurooppalaisessa patentissa no. 58,146 on kuvattu 2-[2-[4-[ (4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-1-piperatsinyyli] etoksi] -etikkahapon ja sen di-hydrokloridin synteesi. Låhtoaine tåsså synteesisså on 1- [ (4-kloorifenyyli) -fenyylimetyyli)piperatsiini, joka saatetaan reagoimaan metyyli (2-kloorietoksi)-asetaatin kanssa, jolloin saadaan metyyli 2-[2-[4-[ (4-kloorifenyyli) fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-asetaatti 27,8 % saannolla. Sen jålkeen tåmå metyyliesteri hydro-lysoidaan epåorgaanisella emåksellå (natrium- tai kalium-hydroksidi), jolloin saadaan natrium- tai kaliumsuola, joka voidaan helposti muuntaa vapaaksi hapoksi ja sen jålkeen setiritsiini-dihydrokloridiksi.
Tåmån menetelmån pååhaitta on, ettå 2-[2-[ (4-kloorifenyyli) -fenyylimetyyli] -1-piperatsinyyli] etoksi] -etikkahappo-dihydrokloridin saanto on vain 10,6 %, laskettuna kåyte-tystå 1-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-piperatsiini-mååråstå.
Kåsillå olevan keksinnon mukaisesti tuodaan esiin uusi synteesimenetelmå, jonka avulla voidaan 2-[2-[(4-kloorifenyyli) -fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahapon oikealle tai vasemmalle kiertåvå muoto, nåiden seos • tai sen dihydrokloridi valmistaa paremmilla saannoilla.
Kåsillå olevan keksinnån mukaisesti valmistetaan kaavan I mukaisen 2-[2-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli] etoksi]-etikkahapon 1 — 3 91862 CH—N N 1 (CHj)j-O-CHj-COOH {I)
/ W
c/ oikealle tai vasemmalle kiertåvå muoto, nåiden seos tai sen dihydrokloridi menetelmållå, jolle on tunnusomaista, ettå kaavan II mukaisen 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-asetonitriilin /—\ CH—N N - (CH2)2-0-CH.-CN (II) oikealle tai vasemmalle kiertåvå muoto tai nåiden seos hydrolysoidaan emåksellå tai vesi-alkoholipitoisessa våli-aineessa ja ettå haluttaessa muunnetaan nåin saatu kaavan I mukainen happo dihydrokloridikseen.
! Låhtoaineena kåytetty kaavan II 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli) fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli] etoksi]-asetonitriili on uusi yhdiste, joka voidaan helposti saada saattamalla kaavan III mukainen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiini reagoimaan kaavan IV mukaisen 2-halogeeni-etoksiasetonitriilin kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: 4 91862 c,<X π CH-N N-H X- (CH2) 2-0-CH2-CN > rj ^ \_// (III) (IV) ciO\ ^
CH-N N-(CH2)2-0-CH2-CN
O7 w jossa X on halogeeniatomi.
Tåmå reaktio suoritetaan happoakseptorin, kuten alkalime-tallikarbonaatin låsnåollessa ja reaktiota nopeuttavan pienen alkalimetallijodidi-måårån låsnåollessa inertisså orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa (esimerkiksi n-butanoli jne), mieluuramin låmpotilassa, joka on låhellå refluksointilåmpotilaa.
Kun tåsså reaktiossa kåytetåån optisesti aktiivista kaavan III 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinia rasemaatin asemesta, låhtoenantiomeeri voidaan saada erottamalla vastaava raseeminen yhdiste sinånså tunnetuil-la menetelraillå.
il 5 91862
Optisesti aktiivisista hapoista, joita tåsså erottamisessa voidaan kåyttåå, kåytetåån mieluummin viinihappoa.
Mitå taas tulee kaavan IV mukaisiin 2-halogeenietoksiasetonit-riileihin ja erityisesti 2-kloorietoksiasetonitriiliin, niin nåinå tuotteet voidaan valmistaa E.J. SALMEN et al. kuvaamalla · menetelmållå, Suomen Kemistilehti , 17B. (19441.17-19 (Chem.
Abstr. 40.(1946). 6491).
Kaavan I mukainen 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo saadaan hydrolysoimalla kaavan II mukainen 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-asetonitriili seuraavan kaavion mukaisesti: \ / \ ca-N n-(ch2)2-o-ch2-cn-> cd o7 (II) Tåmå hydrolyysi voidaan suorittaa kahdella tavalla, toinen emåsmediumissa ja toinen happomediumissa.
1. Nitriilin hvdrolvvsi emåsmediumissa
Kaavan II mukaista nitriiliå kuumennetaan epåorgaanisen emåksen, kuten alkalimetal1ihydroksidin låsnåollessa, vesipitoisessa, alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa mediumissa (metanoli, etanoli jne), låmpotilassa, joka on 60°C:n ja reaktioseoksen refluksointilåmpotilan vålillå.
6 91862
Muodostunut kaavan I happo on reaktioseoksessa sen alkalimetallisuolana, josta happo vapautetaan tekemållå reaktioseos happameksi epåorgaanisen hapon avulla (kuten suolahappo). Sen jålkeen kaavan I mukainen happo uutetaan orgaanisella liuottimella (dikloorimetaani, tolueeni jne) ja eristetåån kiteyttåmållå.
a
Lopuksi muunnetaan kaavan I happo dihydrokloridikseen menetelmållå, joka sinånså on tunnettu.
2. Nitriilin hydrolyysi happomediumissa
Kaavan II mukaista nitriiliå kuumennetaan epåorgaanisen hapon, kuten suolahapon låsnåollessa, mieluummin vesipitoisessa mediumissa, låmpotilassa, joka on 60°C:n ja reaktioseoksen refluksointilåmpotilan vålillå. Sen jålkeen uutetaan muodostunut kaavan I happo reaktioseoksesta orgaanisen liuottimen avulla (dikloorimetaani, tolueeni jne) ja puhdistetaan kiteyttåmållå. Kaavan I mukainen vapaa happo muunnetaan sen jålkeen dihydrokloridiksi sinånså tunnetulla menetelmållå .
Tållå uudella synteesimenetelmållå saadaan setiritsiini-dihydrokloridia saannoilla, jotka kåytetystå l-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiini-mååråstå laskettuna ovat 60% tai enemmån happohydrolyysisså ja 65% tai enemmån emåshydrolyysisså. Tållå menetelmållå voidaan lisåksi saada tåmån yhdsteen optisesti aktiivisia yhdisteitå erittåin korkeilla saannoilla. Nåmå korkeammat saannot låhdettåesså 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinista ovat huomattava teknillinen etu verrattuna eurooppalaisessa patentissa n:o 58.146 kuvattuun menetelmåån.
Seuraavat esimerkit on annettu keksinnon havainnol1istamiseksi.
ti 7 91862
Esimerkki 1. Kaavan I raseemisen 7-r2-r4-r(4-kloorifenvyii)-fenyylimetyyli1-1-pjperatsinyyliletoksi1-etikkahappo-dihydrokloridin valmistaminen.
1· Kaavan II raseeminen 2-Γ2-Γ4-Γ(4-·;' kl oorif enyyl i) fenyylimetyylil-l-pjperatsinvvliletoksi 1 - : asetonitriili.
200 ml n-Butanolia, 43.05 g (0.15 mol) raseemista l-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinia, 24 g (0.174 mol) 2-kloorietoksiasetonitriilia, 26.1 g (0.246 mol) natriumkarbonaattia ja 0.78 g (0.0047 mol) kaliumjodidia lisåtåan peråkkåin kolmikaulaiseen pyoreåpohjaiseen kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lauhduttimella ja lampomittarilla. Seosta kuumennetaan 110°C:ssa 11 tuntia samalla sekoittaen, jååhdytetåån, suodatetaan ja våkevoidåån pyorohaihduttimessa. Eristetåån 60 g kellanruskeaa oljyå ja kromatografoidaan pylvååsså, joka sisåltåa 1 kg silikaa, ·' kåyttåmållå seosta, jossa tilavuudesta laskettuna on 98% dikloorimetaania ja 2% metanolia. Tama haluttu nitriili keråtåån kahtena jakeena, joista liuottimet poistetaan ja joiden puhtaus mitataan suuren suorituskyvyn nestekromatografialla.
Raseeminen 2—[2—[4—[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetonitriili saadaan nåin kahtena jakeena, joista toisen, 33.6 g jakeen puhtaus on 100% ja toisen, 14.4 g jakeen puhtaus on 97.4%.
Saanto: 86.4% Nåin saatu tuote voidaan karakterisoida dihydrokloridinaan, joka valmistetaan kaasumaisen suolahapon etanoli 1iuoksesta.
Sp.: 201-202°C.
Analyysi C21H24CIN3O.2HC1 %:na lask.: C 56.96 H 5.91 N 9.48 Cl“ 16.01 Cltot. 24.02 91862 2 . Kaavan I raseeminen 2-Γ 2-Γ 4-Γ (4-kloorif enyyli ^ f gnwi-j-metyyli 1-1-piperatsinvvli 1etoksi1-etikkahappo (hydrolysoimalla emasmediumissa) 250 ml of etanolia, 23 g (0.062 mol) raseemista 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-asetonitriilia ja 31 ml kaliumhydroksidin 4N etanoliliuosta
• I
lisåtåån peråkkåin kolmikaulaiseen pyoreåpohjaiseen kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lauhduttimella ja låmpomittarilla. Reaktioseosta refluksoidaan 10 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan jååhtyå ja sen pH såådetåån arvoon 6 lisååmållå 37% våkevåå suolahappoa. Etanoli haihdutetaan ja reaktioseos laimennetaan 100 ml :1la vettå ja uutetaan kolme kertaa 200 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetåån, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja våkevoidåån pyorohaihduttimessa. Saadun oljyn annetaan kiteytyå lisååmållå 100 ml 2-butanonia sen ollessa yhå kuumaa. Muodostunut kiinteå aine suodatetaan, peståån ja kuivataan.
Nåin saadaan 18.9 g raseemista 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fe- • · nyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappoa.
18,9 g nåin saatua happoa suspendoidaan uudelleen 150 ml:aan vettå: pH såådetåån arvoon 0,8 lisååmållå våkevåå suolahappoa. Vesiliuos haihdutetaan pyorohaihduttimessa ja sen jålkeen jåånnos laimennetaan lisååmållå 75 ml 2-butanonia ja våkevoidåån uudelleen. Raseeminen 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo-dihydro-kloridi saadaan kiteytymåån lisååmållå nåin saatuun jåånnokseen 150 ml n-butanonia. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin tuotetta saadaan 2,17 g.
Saanto: 75.9%. Sp.:220.15°C (Differential Scanning Calorimetry: DSC) (hajoaa sulaessaan) 9 91862
Analyysi C21H25CIN2O3.2HC1 %:na
Lask.: C 54,56 Η 5,84 Ν 6,06 Cl" 15,37 Cl^ot. 23,05 saatu: C 54,60 Η 5,86 Ν 6,02 Cl" 15,33 Cltot. 23,26 2-[2—[4—[(4-Kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahapon dihydrokloridin kokonaissaanto, laskettuna kåytetystå l-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-piperatsiini-mååråstå, on 65.6%.
3. Kaavan I raseeminen 2-Γ2-Γ4-Γ(4-kloorifenvvli)fenvvli-metyvli 1-1-pjperatsinvyli 1etoksi1-etikkahappo (hydrolysoimal1a happomediumissa) 45,3 g (0,123 mol) raseemista 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyy-limetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-asetonitriiliå lisåtåån reaktoriin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lauhduttimella, låmpomittarilla ja tiputussuppilolla, ja kuumennetaan 45°C:een samalla sekoittaen. Sen jålkeen lisåtåån .. tipottain 41 ml 37% våkevåå suolahappoa. Reaktioseoksen låmpotila nousee 92°C:een ja reaktioseosta kuumennetaan 95°C:ssa 90 minuuttia samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan jååhtyå ja våkevoidåån pyorohaihduttimessa, jåånnos otetaan 150 mlraan tolueenia ja reaktioseos våkevoidåån uudelleen pyorohaihduttimessa. Jåånnos liuotetaan 200 ml:aan vettå ja saatu vesiliuos såådetåån pH-arvoon 5 lisååmållå natriumhydroksidia. Liuos uutetaan kolme kertaa 300 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetåån liuotin poistetaan pyorohaihduttimessa. Nåin saadun oljyn annetaan kiteytyå dispergoimal1a se yhå kuumana 250 mlraan 2-butanonia.
’ Seos jååhdytetaan ja suodatetaan ja kiteet kuivataan. Nåin eristetåån 34 g raseemista 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyy-limetyyli]-l-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappoa. 34 g Nåin saatua happoa suspendoidaan uudelleen 300 mlraan vettå: pH såådetåån arvoon 0,8 lisååmållå våkevåå suolahappoa. Vesiliuos 10 91 862 våkevoidåån pyorohaihduttimessa, minkå jålkeen jåånnos laimennetaan lisååmållå 150 ml 2-butanonia ja seos våkevoidåå uudelleen. Kun nåin saatuun jaånnokseen lisåtåån 300 ml 2-butanonia, saadaan raseeminen 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fe-nyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo-dihydro-kloridi kiteytymåån. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin tuotetta saadaan 39,7 g.
Saanto: 70%. Sp.: 227,02°C (DSC) (hajoaa sulaessaan)
Analyysi C21H25CIN2O3.2HC1 %:ina
Lask.: C 54,56 H 5,84 N 6,06 Cl" 15,37 23,05 saatu: C 54,30 H 5,88 N 6,83 Cl“ 15,56 Cltot· 23,06 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli] -1--piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo-dihydrokloridin kokonaissaanto, laskettuna kåytetystå l-[(4- kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiini-mååråstå, on 60.5%.
Esimerkki 2. Kaavan I oikealle kiertåvån 2-Γ2-Γ4-ΓΜ- kloorifenvvli)fenvviimetyyli 1-l-pioeratsinvvi i 1-etikkahappo-dihvdrokloridin valmistaminen.
1. Kaavan III vasemmalle kiertava 1-Γ(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli1-piperatsiini.
Liuosta, jossa on 300 g (2 mol) (2R,3R)-viinihappoa 2 litrassa etanolia, kuumennetaan 72-74°C:ssa ja lisåtåån sekoittaen liuos, joka sisåltåå 286,5 g (1 mol) raseemista l-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinia 1 litrassa etanolia. Seosta refluksoidaan 5 minuuttia ja sen jålkeen annetaan palautua huoneenlåmpotilaan samalla sekoittaen (haluttu suola alkaa kiteytyå låhellå 57°C:a). Nåin saatu suola erotetaan suodattamalla ja kiteytetåån kolme kertaa peråkkåin uudelleen, ensin seoksessa, jossa on 2 1 etanolia ja 0,8 1 metanolia, sen jålkeen 1 litrassa etanolia ja lopuksi 11 91862 seoksessa, joka sisåltåå 0,5 1 etanolia, 65 ml metanolia ja 5 ml vettå. Suodattamisen ja kuivaamisen jålkeen saadaan 118 g diastereoisomeerisesti epåpuhdasta 1-[(4-kloorifenyyli)fenyy-1imetyy1 i]-piperatsiini (2R,3R)-tartraattia. Sp.: 170,4°C (DSC). [a]25o: + 7,8° (c = 1, metanoli).
Sen jålkeen tåmå suola hajotetaan lisååmållå liuos, joka sisåltåå 22 g (0,55 mol) natriumhydroksidia 750 ml:ssa vettå. Nåin vapautunut vasemmalle kiertåvå 1-[(-4-kloorifenyy1 i)fenyy-limetyylij-piperatsiini uutetaan useita kertoja dikloorimetaa-nilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaa-tilla, suodatetaan ja våkevoidåån pyorohaihduttimessa. Saadaan 80 g optisesti epapuhdasta vasemmalle kiertåvåå l-[(4-kloorife-nyyli)fenyylimetyy1 i]-piperatsiinia: Tåmå tuote puhdistetaan kiteyttåmållå peråkkåin uudelleen heksaanista, jolloin saadaan lopuksi 18,2 g vasemmalle kiertåvåå 1-[(4-kloorifenyyli)fenyy-1imetyy1 i]-piperatsiinia.
Sp.: 90-92°C. . Sp.: 90,35<>C (DSC) [a]2SD ; -19,4° (c = 1, :· tolueeni) .
Saanto: 12,7% 2. Kaavan II vasemmalle kiertåvå 2-Γ2-Γ4-Γ(4-kloorifenyy1 i)-fenvvlimetyy1 i 1-1-pioeratsinyyli 1-etoksi1-asetonitrii 1 i. 1 100 ml of n-butanolia, 20 g (0,07 mol) vasemmalle kiertåvåå 1- [(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinia, 11,2 g (0.0937 mol) 2-kloorietoksiasetonitriiliå, 12,18 g (0,115 mol) natriumkarbonaattia ja 0,36 g (0,002 mol) of kaliumjodidia lisåtåån peråkkåin kolmikaulaiseen pyoreåpohjaiseen kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lauhduttimella : ja 1åmpomittari11 a. Seosta kuumennetaan 110°C:ssa 7 tuntia samalla sekoittaen ja sen jålkeen jååhdytetåån, suodataan ja våkevoidåån pyorohaihduttimessa. Eristetåån 26 g kel 1anruskeaa oljyå ja kromatografoidaan pylvååsså, jossa on 1 kg silikaa, kåyttåmållå seosta, joka sisåltåå tilavuudesta laskettuna 98% 91862 12 dikloorimetaania ja 2% metanolia. Saadaan 17,8 g vasemmalle kiertåvåå 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyy1imetyyli]-l-piperatsinyy1 i]etoksi]-asetonitril1 ia oljynå.
[a]25365‘. -31,8® (c = 1, metanoli). Saanto: 69%.
Tuote voidaan karakterisoida dihydrokloridinaan, joka valmistetaan kaasumaisen suolahapon etanoli 1iuoksesta.
Sp.: 211-2i2°C [a]2536s: +7,18° (c = 1, metanoli)
Analyysi C21H24CIN3O.2HC1 %:ina
Lask.: C 56,96 H 5,91 N 9,49 Cl~ 16,01 24,02 saatu: C 56,92 H 5,93 N 9,33 Cl- 15,76 Cl1®1· 23,65 3. Kaavan I oikealle kiertåvå 2-Γ 2-Γ 4-Γ (4-kl oorif enwl i ) -fenvviimetyyli 1-l-pjperatsinvvli 1-etoksi1-etikkahappo-dihvdrokloridi.
9,2 g (0.0255 mol) vasemmalle kiertåvåå 2—[2-Γ4—[(4— kloorifenyyli)fenyy1imetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-asetonitriiliå laitetaan reaktoriin, joka on varustettu mekaanisel1a sekoittimella, lauhduttimella, låmpomittarilla ja tiputussuppi1olla, ja kuumennetaan 45°C:een samalla sekoittaen.
Sen jålkeen lisåtåån 15 ml 37% våkevåå suolahappoa. Reaktio-seoksen låmpotila nousee 92°C:een. Reaktioseosta kuumennetaan . 60°C:ssa 6C minuuttia samalla sekoittaen. Reaktiosecksen
annetaan jååhtyå , våkevoidåån pyorohaihduttimessa ja jåånnos otetaan 50 millilitraan vettå. Reaktioseoksen pH såådetåån arvoon 5 lisååmållå natriumhydroksidia ja seos uutetaan useita kertoja peråkkåin dikloorimetaanijakei1la. Orgaaniset faasit yhdistetåån, kuivataan magnesiumsulfaati1 la ja liuotin poiste-; taan pyorohaihduttimessa. Nåin saadaan 9,6 g vapaata kaavan I
happoa beigen vårisenå jauheena, joka muunnetaan dihydroklori-diksi suolahapon asetoni1iuoksel1a ja dihydrokloridi kiteyte-tåån. Suodattamisen ja kuivaamisen jålkeen saadaan 9,8 g oikealle kiertåvåå 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l" li 13 91862 piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo-dihydrokloridia. Tåmån tuotteen puhtaus oikealle kiertåvå enentiomeerin suhteen on 95 % mitattuna suuren suorituskyvyn nestekromatografialla, kun kiraalinen stationåårifaasi on ai-AGP (1K3 Company).
Sp.: 199-201°C Sp.:224,4°C (DSC). [a]25365: +9,4® (c = 1, vesi) Saanto: 83%
Analyysi C21H25CIN2O3.2HC1 %:ina lask.: C 54,56 H 5,84 N 6,06 Cl" 15,37 Cltot. 23,05 saatu: C 54,00 K 5,88 N 5,91 Cl" 15,55 Cltot. 23,13
Oikealle kiertåvån 2-[2-[4-[(4kloorifenyy1 i)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahappo-dihydrokloridin kokonais-saanto on 57.3 % laskettuna vasemmalle kiertåvån l-[4-kloori-fenyyli-fenyylimetyyli]-piperatsiinin kåytetystå mååråstå.
Esimerkki 3. Kaavan I vasemmalle kiertåvån 2-Γ2-Γ4-Γ(4-.. kloorifenyyli)fenyylimetyyli1-1-pjperatsinvv- liletoksil-etikkahappo-dihydrokloridin valmis-taminen.
Tåmå tuote saadaan esimerkisså 2 kuvatulla menetelmål1å, mutta låhtemållå oikealle kiertåvåstå 1-[(4-kloorifenyy1 i)fenyy1ime-. tyyli]-piperatsiinista, joka saadaan esimerkin 2.1 mukaisesti kåsittelemållå rasemaatti (2S,3S)-viinihapol1 a.
Kaavan I mukainen vasemmalle kiertåvå happo-dihydrokloridi saadaan saannoilla ja puhtaudella, jotka ovat hyvin låhellå oikealle kiertåvålle happo-dihydrokloridi11e saatuja arvoja: i 95% mitattuna suuren suorituskyvyn nestekromatografialla, kun kiraalinen stationåårifaasi on al-AGP (LKB Company).
Sp.: 198-200°C Sp.: 220.7 (DSC) (hajoaa sulaessaan).
Claims (2)
1. Menetelmå valmistaa kaavan I mukaisen 2-[2-[4-[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]-etikkahapon CH-N N - (CH2) -0-CH,-C00H (U <y w vasemmalle tai oikealle kiertåvåå muotoa tai niiden seosta tai sen dihydrokloridia, tunnettu siitå, ettå kaavan II mukaisen 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli] etoksi]-asetonitriilin “A /—\ CH-N n - (C31j) j-O-CHj-CN (II) c/ w oikealle tai vasemmalle kiertåvå muoto tai nåiden seos hydro-lysoidaan emåksellå tai hapolla vesipitoisessa, alkoholipitoi-sessa tai vesi-alkoholipitoisessa våliaineessa ja ettå halut-taessa muunnetaan nåin saatu kaavan I mukainen happo dihydro-kloridikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå hydrolyysi suoritetaan 60°C:n ja reaktioseoksen refluksointilåmpotilan vålisesså låmpotilassa. 11 91862 3 . 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-l-piperatsinyy-li] etoksi]-asetonitriili, jolla on kaava II X /Λ CH-n N - (CHJ -0-CH,-CN (II) <y w ja sen dihydrokloridi vasemmalle kiertåvåsså tai oikealle kiertåvåsså muodossa tai vasemmalle kiertåvån ja oikealle kiertåvån muodon seoksena. 91862
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8827391 | 1988-11-23 | ||
| GB888827391A GB8827391D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895564A0 FI895564A0 (fi) | 1989-11-22 |
| FI91862B FI91862B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91862C true FI91862C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=10647347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895564A FI91862C (fi) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistusmenetelmä |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009728B1 (fi) |
| AT (1) | AT398971B (fi) |
| CA (1) | CA1317300C (fi) |
| CY (1) | CY1671A (fi) |
| DK (1) | DK174543B1 (fi) |
| ES (1) | ES2021907A6 (fi) |
| FI (1) | FI91862C (fi) |
| GB (2) | GB8827391D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000553B (fi) |
| HK (1) | HK95892A (fi) |
| HU (1) | HU205094B (fi) |
| NO (1) | NO172342C (fi) |
| PH (1) | PH25982A (fi) |
| PL (1) | PL161379B1 (fi) |
| PT (1) | PT92364B (fi) |
| SG (1) | SG89492G (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU703690B2 (en) * | 1992-09-24 | 1999-04-01 | Sepracor, Inc. | Methods for treating allergic disorders using optically pure (+)cetirizine |
| CA2145413A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Nancy M. Gray | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| DK0663828T3 (da) * | 1992-09-24 | 1999-06-07 | Sepracor Inc | Behandling af allergisk rhinitis og asthma ved anvendelse af (-)cetirizin |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| US6469009B1 (en) | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| JP3476475B2 (ja) | 1997-06-04 | 2003-12-10 | 株式会社アズウェル | ピペラジンスルホンアミド誘導体およびその塩の製造方法 |
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| JP2002249487A (ja) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。 |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| EP1590323A2 (en) * | 2003-01-23 | 2005-11-02 | Ucb Farchim, S.A. | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
| KR100503443B1 (ko) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| KR101239795B1 (ko) * | 2005-03-03 | 2013-03-06 | 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 | 피로글루타메이트 염 및 덱스트로세티리진 및레보세티리진을 합성하기 위한 중간체의 광학 분리에서의이들의 용도 |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| EA016523B1 (ru) * | 2007-03-12 | 2012-05-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений |
| SI22489A (sl) * | 2007-03-12 | 2008-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov |
| EP2167479B1 (en) | 2007-06-15 | 2013-09-11 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| PL2062881T3 (pl) | 2007-11-21 | 2011-07-29 | Synthon Bv | Sposób wytwarzania N-(difenylometylo)piperazyn |
| AU2009254959B2 (en) | 2008-06-02 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| EP2297122B1 (en) * | 2008-06-11 | 2014-05-21 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| KR100998067B1 (ko) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 |
| US20110172425A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| CN103044355A (zh) * | 2011-10-13 | 2013-04-17 | 湖南九典制药有限公司 | 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法 |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN104045607B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种盐酸西替利嗪的纯化方法 |
| CN105924409B (zh) * | 2016-05-12 | 2019-01-08 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种(r)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪的拆分方法 |
| CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827391A patent/GB8827391D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614709A patent/CA1317300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100770A patent/GR1000553B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926243A patent/GB2225321B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 PT PT92364A patent/PT92364B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903975A patent/ES2021907A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 HU HU896131A patent/HU205094B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 NO NO894651A patent/NO172342C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895564A patent/FI91862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AT AT0266589A patent/AT398971B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 DK DK198905867A patent/DK174543B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 PL PL1989282410A patent/PL161379B1/pl unknown
- 1989-11-23 PH PH39570A patent/PH25982A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017040A patent/KR970009728B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-05 SG SG894/92A patent/SG89492G/en unknown
- 1992-12-03 HK HK958/92A patent/HK95892A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1671A patent/CY1671A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT53627A (en) | 1990-11-28 |
| NO172342B (no) | 1993-03-29 |
| DK586789D0 (da) | 1989-11-22 |
| ATA266589A (de) | 1994-07-15 |
| ES2021907A6 (es) | 1991-11-16 |
| DK586789A (da) | 1990-05-24 |
| DK174543B1 (da) | 2003-05-19 |
| GR890100770A (en) | 1990-12-31 |
| NO172342C (no) | 1993-07-07 |
| HK95892A (en) | 1992-12-11 |
| CA1317300C (en) | 1993-05-04 |
| GB2225321A (en) | 1990-05-30 |
| KR900007825A (ko) | 1990-06-02 |
| PL161379B1 (pl) | 1993-06-30 |
| FI895564A0 (fi) | 1989-11-22 |
| GB8926243D0 (en) | 1990-01-10 |
| NO894651L (no) | 1990-05-25 |
| NO894651D0 (no) | 1989-11-22 |
| KR970009728B1 (ko) | 1997-06-17 |
| FI91862B (fi) | 1994-05-13 |
| AT398971B (de) | 1995-02-27 |
| GR1000553B (el) | 1992-08-26 |
| GB2225321B (en) | 1992-04-08 |
| CY1671A (en) | 1993-05-14 |
| PT92364A (pt) | 1990-05-31 |
| HU205094B (en) | 1992-03-30 |
| GB8827391D0 (en) | 1988-12-29 |
| HU896131D0 (en) | 1990-02-28 |
| PH25982A (en) | 1992-01-13 |
| PT92364B (pt) | 1995-07-18 |
| SG89492G (en) | 1992-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91862C (fi) | 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistusmenetelmä | |
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| US4524206A (en) | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives | |
| CA1199918A (en) | 2-¬4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl|-acetic acids and their amides | |
| US6143769A (en) | Phenylacetic acid benzylamides | |
| JP3880842B2 (ja) | １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
| KR101639833B1 (ko) | 1-［2-（2,4-디메틸페닐술파닐）페닐］피페라진의 정제 | |
| CA2467118A1 (en) | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives | |
| JPS6215546B2 (fi) | ||
| MXPA04005999A (es) | Derivado de piperazina. | |
| FI91861C (fi) | Menetelmä 2-/2-/4-/(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli/-1-piperatsinyyli/etoksi/-etikkahapon ja sen dihydrokloridin valmistamiseksi | |
| HU209723B (en) | Process for producing of piperazine derivatives | |
| EP0116368B1 (en) | Benzothiazine derivatives | |
| HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
| JP2000086603A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| SU545256A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их солей | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| PT98372A (pt) | Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas | |
| SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
| US5330985A (en) | 2-amino-N-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]-alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2140229A1 (en) | N-cycloalkylpiperazine derivatives, methods of obtaining them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS209918B2 (en) | Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles | |
| SK21993A3 (en) | (r)-4-nitro-alfa-methyl-benzenemethanamine salts | |
| WO2002083658A1 (en) | Piperazine-benzamide derivatives useful as apob-100 and/or mtp inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: UCB S.A. |
|
| MA | Patent expired |