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PT98372A - Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas Download PDF

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PT98372A
PT98372A PT98372A PT9837291A PT98372A PT 98372 A PT98372 A PT 98372A PT 98372 A PT98372 A PT 98372A PT 9837291 A PT9837291 A PT 9837291A PT 98372 A PT98372 A PT 98372A
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PT
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salt
hydrogen
calmodulin
ethyl
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PT98372A
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Patricia Caldirola
Hendrik Timmerman
Original Assignee
Akzo Nv
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Description

72 810 0/3781-619
\ -3
MEMÓRIA DESCRITI.VA 0 invento refere-se ao processo de preparação de derivados do benzidrilo que têm a fórmula (I)
(I) onde cada um dos grupos R2 e R3 representa um a quatro subs-tituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo e CF3, e pelo menos um dos grupos R^» R2 e R3 é halogéneo ou CF3; R4 representa hidrogénio ou metilo; n é 2, 3 ou 4; m é 1, 2 ou 3; e x representa 0 ou S; ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis- 0 invento refere-se também ao processo de preparação de preparações farmacêuticas que contêm os derivados de benzidrilo e ao seu, bem como um método de tratamento de pacientes com estes derivados de benzidrilo.
Para o tratamento da angina e da isquemia a utilização dos antagonistas do cálcio é uma terapêutica de eleição. Recentemente tornou-se conhecido, contudo, que a eficácia das drogas maís efectivas pode estar dependente principalmente da redução do efeito dos iões cálcio através da inibição da calmodulina em vez de estar dependente da redução da disponibilidade dos iões cálcio através da inibição do canal Ca2+. Assim os bloqueadores maís potentes da enzima calmodulina tem vantagens sobre a terapia existente em termos de eficácia e dado que a calmodulina é uma proteína receptora de cálcio nas plaquetas mas não no músculo cardíaco, os antagonistas da calmodulina possuem actividade anti-agregação embora sejam destituídos de actividade inotrópica 4~ 72 810 0/3781-619 negativa acentuada. Este alargado perfil de actividade sobre os bloqueadores da entrada de cálcio existentes correntemente utilizados na terapia da angina de peito proporciona não só o alívio dos sintomas mas também interfere com as causas principais responsáveis pela doença da isquemia cardíaca. São conhecidos os derivados do benzidrilo afins, com actividade inibidora da calmodulina são conhecidos Os mais conspícuos exemplos são fendilina (NSP 3,262,977) e prenilamina (patente Alemã 1,100,031) ambos assinalados produtos com actividade vasodilatadora. A fendilina e a prenilamina ligam-se nos canais do cálcio tipo-L no sarcolema das células excitáveis e apresentam também actividade inibidora da calmodulina.
Foram mesmo divulgados recentemente por S. Corsano e outros, Arch. Pharm., 322, 873-878 (1989), derivados do benzidrilo ainda com maior actividade. Estes compostos, que se diz terem actividade antagonista do Ca, tem anéis fenilo e benzidrilo não substituídos.
Os derivados de benzidrilo deste invento, contudo, são em geral cerca de 3-50 vezes mais potentes no que respeita à sua actividade inibidora da calmodulina do que os compostos conhecidos fendilina e prenilamina, e aproximadamente 2-5 vezes mais ponten-tes do que os compostos divulgados por Corsano e outros. Os compostos deste invento são, portanto, melhores candidatos para o tratamento das doenças que são influenciadas pela calmodulina, tais como angina, isquemia, asma, distúrbios gastrintestinais e para a recuperação da sensibilidade dos tumores aos citostáticos. 0 termo halogéneo usado na definição da fórmula I significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 cloro e em particular o flúor são os halogéneos preferidos. 0 termo alquilo inferior significa um grupo alquilo selecci-onado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec--butilo e terc-butilo. Q metilo é o grupo alquilo preferido. 72 810 0/3781-619 _ rx_
Cada um dos anéis aromáticos pode ser substituído, independentemente, com um a quatro substituintes, o que quer dizer que cada grupo Rj_, R2» e R3 pode representar mais do que um substituinte. Os compostos preferidos têm anéis aromáticos sem substituintes ou com um substituinte, desde que pelo menos um dos anéis aromáticos esteja substituído com halogéneo ou CF3. De preferência, R3 é halogéneo ou CF3. Mais preferidos são os derivados do benzidrilo em que R3 é CF3.
Além disso nos compostos preferidos, X é S e n e m são 2 ou 3.
Mencionam-se especificamente os seguintes compostos preferidos: N-[2-(difenilmetiltio)etil]-2-(trifluorometil)-benzenoetanamina; N-[2-(bis(4-fluorofenil)metiltio)etil]-2-(trifluorometil)benzeno-etanamina; e N-[2-(bis(4-fluorofenil)metiltio)etil]-3-(trifluorometil)benzeno-etanamina.
Os novos compostos de fórmula I podem ser isolados de uma mistura reaccional na forma de um sal farmacêuticamente aceitável. Os sais farmacêuticamente aceitáveis podem também ser obtidos tratando a base livre de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como HC1, HBr, Hl, H2S04, H3P04, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido ascórbico.
Os compostos deste invento podem possuir um átomo de carbono quiral quando R^ e R2 são diferentes, e podem portanto ser obtidos como enantiómeros puros ou como uma mistura de enantiómeros, entre os quais a mistura racémica. Os métodos para obter os enantiómeros puros são bem conhecidos na arte, p. ex., sínteses com indução quiral, cristalização dos sais que são obtidos a partir de ácidos opticamente activos e da mistura racémica, ou por cromatografia utilizando colunas quirais. Os compostos que têm os mesmos grupos R^ e R2 são preferidos porque carecem do tal átomo
72 810 0/3781-619 de carbono quiral. 0 processo para a preparação destes derivados de benzídrilo consiste na condensação de uma amina de fórmula (II)
ou de um seu sal de adição, em que R^, R2, R4, n e X tem os significados dados anteriormente, com um aldeído (quando R4 é hidrogénio) ou halogeneto de fórmula III
(III) em que m e Rj têm os significados dados anteriormente e Θ repre-
senta o grupo aldeído CHO ou o grupo halogeneto Ct^Hal, no qual Hal significa cloro, bromo ou iodo. Quando Q é um grupo aldeído a condensação faz-se sob condições de redução aplicando quaisquer meios de redução apropriados, tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio num solvente apropriado tal como te-tra-hidrofurano ou metanol. Quando Q é um grupo halogeneto, a condensação é efectuada sob condições fracamente alcalinas, por exemplo com carbonato de potássio em metil-isobutil-cetona; ou por condensação de uma amina com a fórmula IV R4HN—(CHo)m
(IV)
/V ou de um seu sal de adição, em que m, R3 e R4 tem os significados previamente indicados, com um aldeído (quando R4 é hidrogénio) ou -7- 72 810 0/3781-619
halogeneto de fórmula V
em que R1? R2, η, Θ e X têm os significados previamente dados, sob condições que são semelhantes às descritas previamente para a condensação dos compostos II e III.
Os compostos que têm a fórmula I em que R4, é hidrogénio podem ser convertidos em compostos que têm a fórmula I em que R4 é metilo, por metilação de forma conhecida per se. por exemplo por reacção com iodeto de metilo num solvente apropriado ou por reacçao com uma mistura de formaldeído e ácido fórmico. A preparação de compostos II-V é efectuada de acordo com procedimentos conhecidos, tais como os descritos em Tetrahedron, 23, 3923-29 (1967) e J. Am. Chem. Soc., 72, 2786-88 (1950), e concretizados nos exemplos.
Os compostos do invento podem ser administrados entérica ou parenteralmente, e para humanos de preferência numa dosagem diária de 0,001-10 mg por kg de peso corporal. Misturado com auxiliares apropriados para uso farmacêutico, p. ex., conforme descrito na referência padrão, Chase e outros, Remington’s Pharmaceutical Sciences, os compostos podem ser comprimidos em unidades de dosagem sólidas, tais como pílulas, comprimidos, ou podem ser processados em cápsulas ou supositórios. Por meio de líquidos apropriados para uso farmacêutico os compostos podem também ser aplicados como uma preparação injectável na forma de solução, suspensão, emulsão ou como pulverização, p. ex. uma pulverização nasal. 0 invento é a seguir ilustrado pelos seguintes exemplos:
72 810 0/3781-619 -8-
Exemplo 1
Sal (1:1) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(difenilmetiltio)--etil]-2-(trifluorometil)-benzenoetanamina . a) O cloridrato de 2-mercaptoetanamina (0,10 mol) e o difenilmetanol (0,105 mol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (100 ml) seguindo-se a adição de BF3 em éter dietílico (0,11 mol de BF3). A solução agitada foi aquecida a 80-90*0 durante 15 minutos. 0 produto bruto foi precipitado pela adição de éter (1,2 1). 0 sal branco foi separado por filtração e seco no vácuo sobre hidróxido de sódio em pelotas. Este sal seco foi dissolvido em etanol quente, e a solução foi depois filtrada e concentrada obtendo-se 80 % do sal cloridrato. 0 composto foi recristalisado a partir de acetato de etilo para dar cloridrato de 2-(difenil-metiltio)etanamina, p. f. 167-168*0. A base livre foi obtida dissolvendo o sal cloridrato em água quente, adicionando carbonato de sódio até pH 10, e extraindo em seguida com éter dietílico. b) 0 2-(trifluorometil)etanol foi agitado durante a noite à temperatura ambiente em éter dietílico na presença de tribrometo de fósforo. A fase etérea foi lavada duas vezes com hidróxido aquoso a 5 % e água, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. 0 brometo foi purificado por destilação para se obter l-(2-bromoetil)-2-(trifluorometil)benzeno, p.e. 80*C a 0,4 mm Hg. c) Uma mistura de 2-(difenilmetiltio)etanamina (0,1 mol), l-(2--bromoetil)-2-(trifluorometil)benzeno (0,1 mol) e carbonato de potássio anidro (10 g) em metil-isobutil-cetona (50 ml) foi submetida a refluxo sob azoto durante 40 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida num copo contendo gelo e em seguida adicionada com acetato de etilo. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre carbonato de potássio e concentrada para se obter um óleo. 0 composto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" e convertido em sal (1:1) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(dife-nilmetiltio)etil]-2-(trifluorometil)-benzenoetanamina, p.f. 145--146eC, com 50 % de rendimento. 72 810 0/3781-619
Exemplo 2
De forma análoga à descrita no exemplo 1, foram preparados: Sal(l:1) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)metil-tio)etil]benzenopropanamina, p.f. 155-157*C.
Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bís(4-fluorofeníl)metil-tio)etil]-2-trifluorometil)benzenoetanamina, p.f. 151-152*0. Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)metil-tío)etil]-3-(trifluorometil)benzenoetanamina, p.f. 129-131*0. Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(difenilmetiltio)etil]-2--fluorobenzenoetanamina.
J
Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)metiltio)-etil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzenoetanamina.
Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)metiltio)-etil]-N-metil-2-(trifluorometil)benzenoetanamina.
Exemplo 3 (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)metoxi)-etil]benzenoetanamina.
0 bis(4-fluorofenil)metanol foi submetido a refluxo em tolueno com uma quantidade equimolar de bromoetanol em presença de uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico. A mistura foi submetida a refluxo durante 12 h num aparelho Dean-Stark. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em éter, lavado com água (três vezes) e salmoura (três vezes). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por destilação para se obter, com um rendimento de 80 %, 1-bromo-2-[bis(4-fluorofenil)-metoxi)etano, p.e. 170*C a 0,1 mm Hg. 0 l-bromo-2-[bis(4-fluorofenil)metoxi]etano foi submetido a refluxo durante a noite sob azoto em N,N-dimetilformamida (0,5 1 para 0,1 mol do composto) com uma quantidade equimolar de ftali-mida e carbonato de potássio seco a 120*C. Após arrefecimento o material sólido foi separado por filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo orgânico foi dissolvido em diclorometano. Esta solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio 0,2N (duas vezes) e depois com água, seca e evaporada. 0 sólido foi 72 810 0/3781-619
10-triturado com éter e o derivado ftalimido foi recolhido por filtração (rendimento 80 %).
Dissolveram-se 0,017 Mol deste derivado ftalimido em etanol e foi adicionado cloridrato de hidrazina (0,088 mol). A mistura foi aquecida a 100°C durante três horas, depois a mistura reaccional foi arrefecida, a ftal-hidrazida formada durante a reacção foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 derivado amino obtido foi purificado por transformação, em éter, em cloridrato com um rendimento de 70 %, de cloridrato de 2-[bis(4-fluorofenil)metoxi]etanamina.
Quantidades equimolares de cloridrato de 2-[bis(4-fluorofe-nil)metoxi3-etanamina, benzenoetanol e NaBH3CN foram dissolvidas em tetra hidrofurano seco (50 ml para 0,01 mol) e foram adicionados alguns ml de metanol. A mistura foi deixada à temperatura ambiente sob agitação durante a noite. 0 material sólido foi separado por filtração, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. Esta solução foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 composto foi purificado por cro-matografia em coluna "flash" utilizando uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo na proporção 7:3 aumentando para 6:4. 0 eluente foi previamente saturado com gás amoníaco. A base livre obtida foi transformada em (Z)-2-butenodioato por adição de ácido maleico em éter, o qual foi cristalizado a partir de uma mistura de éter e metanol (10:1) para dar sal (1:1) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)-metoxi)eti13 benzenoetanamina, p.f. 145--147°C.
Exemolo 4
De forma análoga à descrita no exemplo 3 foi preparado: Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)metoxi)-etil]-2-(trifluorometil)benzenoetanamina.
Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(bis(4-fluorofenil)metoxi)-etil]-3-(trifluorometil)benzenoetanamina.
Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(difenilmetoxi)etil]-2--(trifluorometil)benzenoetanamina.
Sal(1:1) (Z)-2-butenodioato de N-[2-(difenilmetoxi)etil]-2- 72 810 0/3781-619
-11--fluorobenzenoetanamina.
Sal(l:l) (Z)-2-butenodioato de 2-cloro-N-[2-(difenilmetoxi)etil]-benzenoetanamina.
Exemplo 5
Os compostos da invenção podem ser alternativamente preparados como segue: N- r2-fbisf 4-f luorofenil)metiltio)etil~l-3-f tríf luorometil)benzeno-etanamina.
Dissolveram-se 18 g (0,088 mol) de ácido 3-(trifluorometi1)benzenoacético em 100 ml de tolueno e submeteram-se a refluxo na presença de 0,1 mol de cloreto de tionilo durante 2 h. 0 tolueno foi evaporado conjuntamente com o excesso de cloreto de tionilo. 0 resíduo foi dissolvido em tolueno (25 ml) e adicionado gota a gota a 19,66 g (0,088 mol) de 2-[bis(4-fluorofenil)metiltio]etanoamina em 25 ml de tolueno. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 h, após o que a solução quente foi vertida numa mistura de água, ácido acético e clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com ácido acético, hidróxido de sódio aquoso e água, e seca sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o resíduo foi cristalizado a partir de éter de petróleo. A amida obtida (0,05 mol) foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente com fluoborato de trietiloxónio recentemente preparado (0,06 mol) em diclorometano (100 ml). 0 solvente foi evaporado e substituído por etanol absoluto (100 ml), arrefecido em banho de gelo, e adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,12 mol) em pequenas porções sob agitação a uma temperatura inferior a 10°C. Após a adição estar completada, a mistura foi agitada por mais 3 h à temperatura ambiente, após o que foi adicionado ácido clorídico 0,01N. Os solventes foram removidos, o resíduo foi dissolvido em diclorometano, e a solução foi alcalinizada com hidróxido de sódio aquoso a 5 %. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada, após o que o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica para dar N-[2-(bis-(4-fluorofenil)metiltio)etil3-3-(trifluorometil)benzenoetanamina com 40 % de rendimento.

Claims (5)

  1. 72 810 0/3781-619
    12- REIVINDICftCÕES 1 - Processo de preparação de um derivado de benzidrilo com a fórmula:
    (I) na qual cada um dos grupos R^, R2 e R3 representa um de quatro substituintes escolhidos, independentemente uns dos outros, entre os do grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, halogé-neo e CF3, e pelo menos um dos grupos Rlf R2 e R3 é halogéneo ou R4 representa hidrogénio ou metilo; n é 2, 3 ou 4; m é 1, 2 ou 3; e X representa 0 ou S; ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por um composto de fórmula II
    ou um seu sal de adição, onde Rj_, R2, R4, n e X têm os significados anteriormente mencionados, ser condensado com um aldeído (quando R4 é hidrogénio) ou com um halogeneto com a fórmula III Q-ích^.,
    (III) onde m e R3 têm os significados anteriormente mencionados e Q representa o grupo aldeído CHO ou o grupo halogeneto CH2Hal, onde Hal significa cloro, bromo ou iodo; ou por uma amina com a fórmula IV (IV) -13- 72 810 0/3781-619
    R4HN— (CHo)m ou um seu sal de adição, onde m, R3 e R4 têm os significados anteriormente mencionados, ser condensada com um aldeído (quando R4 é hidrogénio) ou com halogeneto, com a fórmula V
    (V) onde R^, R2, n, Q e X têm os significados anteriormente mencionados, após o que o composto obtido pode ser opcionalmente convertido num sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X ser S.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por R3 ser CF3.
  4. 4 - Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado por nem serem, independentemente um do outro, 2 ou 3.
  5. 5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um derivado de benzi-drilo de acordo com a reivindicação 1, com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, -,¾ juj. 1991 Por AKZO N.V. =0 AGENTE 0FICIAL=
PT98372A 1990-07-19 1991-07-18 Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas PT98372A (pt)

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