FI91751B - Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91751B FI91751B FI860492A FI860492A FI91751B FI 91751 B FI91751 B FI 91751B FI 860492 A FI860492 A FI 860492A FI 860492 A FI860492 A FI 860492A FI 91751 B FI91751 B FI 91751B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxazolidine
- phenyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- AFGJBWXNHJKAQZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine phenol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)O.O1CNCC1 AFGJBWXNHJKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 15
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- -1 betaxolol Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XGTFFRCLROZLAD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1OCC1OC1 XGTFFRCLROZLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUKXSBOAIJILRY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCO)C=C1 CUKXSBOAIJILRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFWPAASNXLBIO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy]methyl]-2-phenyl-3-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound O1C(C=2C=CC=CC=2)N(C(C)C)CC1COC(C=C1)=CC=C1CCOCC1CC1 PZFWPAASNXLBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCPBOOCGDWIBE-UHFFFAOYSA-N C(COCC1CC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1OCCN1 Chemical compound C(COCC1CC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1OCCN1 BPCPBOOCGDWIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K5/00—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus
- H05K5/10—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus comprising several parts forming a closed casing
- H05K5/15—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus comprising several parts forming a closed casing assembled by resilient members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Connector Housings Or Holding Contact Members (AREA)
- Casings For Electric Apparatus (AREA)
- Buckles (AREA)
- Clamps And Clips (AREA)
Description
91751
Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee orgaanisen kemian synteesiä ja 5 erityisemmin farmaseuttisten yhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisten yhdisteiden synteesiä.
Kemiallinen yhdiste 1-[4-(2-syklopropyylimetoksi)-etyyli) fenoksi)-3-[(1-metyylietyyli)amino]-2-propanoli, jota 10 jäljempänä kutsutaan nimellä betaksololi, on esitelty äskettäin julkisuudessa ja ehdotettu käytettäväksi farmaseuttisesti ihmis- ja eläinlääkehoidossa kardiovas-kulaarisella alueella lähinnä β-adrenergisenä salpaajana.
Sen kemiallinen kaava on: 15 f /f> xch-nh-ch2-ch.ch2.o-/ i ) Vch2-ch2-o-ch2-<^h
Ch[ \-/ CH2 20 3
Seuraavan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmä, johon kuuluu myös betaksololi,
. 25 OH /-V
R-NH.CH2.CH.CH2.0-/^^)\-CH2.CH2-0- (CH2)n-CH^j)::H21n1 30 jossa kaavassa m on jokin kokonaisluku 2-5, n on jokin kokonaisluku 1-4 ja R on 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä haarautunut alkyyli tai 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, tämän raseemiset ja optisesti aktiiviset 35 muodot sekä tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-ditiosuolat on esitetty kanadalaisessa patentissa 1,072,981 Synthelabo, samoin kuin menetelmät näiden 2 91751 valmistamiseksi.
Betaksololin nykyisen tekniikan tason mukaisessa synteesissä on lähtöaineena helposti saatavilla oleva rea-5 genssi p-hydroksifenetyylialkoholi, jolla on kaava:
HO CH2 " CH2 °H
joka muutetaan viisivaiheisella synteesillä betaksololin hydrokloridiadditiosuolaksi. Happamampi fenoliryhmän 15 hydroksyyli suojataan kemiallisesti bentsyyliryhmällä esim. antamalla fenoksidin reagoida bentsyylikloridin kanssa. Toisessa vaiheessa eetteröidään sitten hydrok-sietyyliryhmä antamalla sen reagoida syklopropyylikar-binyylihalidin kanssa, jolloin tuloksena saadaan haluttu 20 ryhmä lopputuotteen tähän asemaan. Fenoliasemasta poistetaan sitten suojaryhmä hydrauksen avulla ja fenoliasema eetteröidään uudelleen epihalogeenihydriinillä, jolloin tuloksena saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: 25 / \ yCH2
CH_-CH.CH_.0-/ ( ) )-CH.CH_.0.CH -CH
\2/ 2 \w/ 2 2 2 \ o N-/ m:h2 30 . Tämän neljännen vaiheen tuotteen annetaan sitten reagoida 2-aminopropaanin kanssa, jolloin tuloksena saadaan betak-sololiemäs. Synteesin viidestä vaiheesta kaksi on siten 35 fenoliryhmän hydroksyylin suojaus ja vastaavasti suojauksen poisto. Kumpikin on erillinen ja välttämätön vaihe.
• 1 3 91751 Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota uusi menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen farmaseuttisesti aktiivisten fenolieet-tereiden, kuten betaksololin, valmistuksessa.
5
Tarkoituksena on lisäksi tarjota menetelmä, jolla vältytään edellä kuvatun, nykyisen tekniikan tason mukaisen synteesin kalliilta ja potentiaalisesti vaaralliselta hydrausvaiheelta ja jossa tarvitaan vähemmän synteesivai-10 heitä.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käsitellään ensiksi p-hydroksifenetyylialkoholin fenoliryhmä. Fenoli-ryhmä on niin paljon reaktiivisempi kuin primäärinen 15 alkoholiryhmä, että jälkimmäinen ryhmä ei tarvitse suojausta, kun fenoliryhmää käsitellään. Ensiksi p-hydroksi-fenetyylialkoholi muutetaan fenoksidianionikseen emäksen avulla ja annetaan sitten reagoida epihalogeenihydriinin kanssa, jolloin tuloksena saadaan kaavan I mukainen 20 yhdiste: OH en-CHl
25 0] -» O
IWJ X-CVCH-CH, (1) CM, ^ C\
i I
30 CH^OH CMlOH
jossa kaavassa X on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi. Seuraavaksi annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida primäärisen amiinin R.NH2 kanssa, jossa R 35 on 3-4 hiiliatomia sisältävä haarautunut alkyyli tai 3-4 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, jolloin tuloksena , saadaan kaavan II mukainen yhdiste: 4 91751
R
OH MH
5 I ( O-CM—CM—CHt O— 0)-C«-CHt 'o' P -r^ p
10 X
c-H. (1) chl (Ti )
LHioH C\OH
15
Erityisen edullinen piirre tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on se, että välituotetta I ei tarvitse eristää tai puhdistaa. Tarvitsee vain suodattaa pois epäorgaaniset sivutuotteet, poistaa liuotin ja ylimääräi-20 nen alkyloiva reagenssi ja jatkaa samassa reaktioastiassa välituotteen II valmistamisvaiheeseen.
Jotta sitten voitaisiin muuttaa yhdiste II halutuksi fenolieetteriemäkseksi, on sekundäärinen alkoholi-amiini-25 ryhmä suojattava primäärisen alkoholin sopivalla tavalla suoritetun eetteröinnin ajaksi. Tämän keksinnön mukaisesti tämä suoritetaan antamalla yhdisteen II reagoida sopivan aldehydin kanssa, jolloin tuloksena saadaan alla esitetyn, yleisen kaavan III mukainen yhdiste: 30 35 i.
91751
OH ° VR
OH . I / 0-CHx~CH-CHl O-CH^CH-CHj (ϋ) ((3) CM CHU ^ L f Ul 10 \ 7, < !_
CM 1.0 h — C HtOH
jossa kaavassa R on kuten edellä on esitetty ja R* on fenyyli, alempialkyylillä substituoitu fenyyli tai C2-C„ suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli.
15
Yhdisteen eristäminen ennen välituotteen III muodostukseen tarvittavaa reaktiota ei ole tarpeellista, joten reaktio voi jälleen jatkua samassa reaktioastiassa liuottimien yksinkertaisen poistamisen jälkeen. Muodostunut 20 oksatsolidiinirengas toimii pysyvänä, mutta helposti poistettavana suojaryhmänä lopulliseen molekyyliin (esim. betaksololiin) tarvittavalle sekundääriselle alkoholi-amiiniryhmälle, kun primääristä alkoholiryhmää käsitellään halutun lopputuotteen valmistamiseksi.
25
Primäärinen alkoholiryhmä eetteröidään seuraavaksi sopivalla tavalla, esim. emäksen ja sykloalkyylikarbinyyliha-lidin avulla, jolloin tuloksena saadaan kaavan IV mukainen suojattu fenolieetteriyhdiste: 30 » 35 » 6 91751 jn-f—λ Χ?Ύ~ΐ
rV~Vl C> N- R I (/Λΐ o, N-R
Y /V τ >/Ν»' <-«ν _ ^ ijv) CHtOH (“0 ^_ o-(<Α)„-CMK)v
Valmistettaessa yhdisteestä IV farmaseuttisesti ak-15 tiivisia fenolieettereitä suoritetaan yhdisteelle IV
happohydrolyysi, jolla poistetaan suojaryhmät ja saadaan aikaan fenolieetteriemäs. Tämä happohydrolyysivaihe voidaan suorittaa erillisenä vaiheena, mutta suoritetaan mieluummin edellisen eetteröintivaiheen lopussa.
20 Käytettäessä tämän keksinnön mukaista oksatsolidiinifeno-lieetteriä farmaseuttisesti aktiivisten fenolieetterei-den, kuten betaksololin, valmistuksessa, vältytään nykyisen tekniikan tason mukaisen menetelmän ei-toivotulta 25 hydrausvaiheelta ja siihen sisältyviltä vaaroilta sekä haittapuolilta. Keksinnön mukaisen oksatsolidiinifenoli-eetterin käyttö mahdollistaa betaksololin valmistusmenetelmän, jossa synteesivaiheiden kokonaismäärä on vähentynyt neljäksi (suoritettaessa suojauksen poisto primää-30 risen alkoholin eetteröintivaiheen lopussa). Vaiheet voidaan suorittaa nopeasti peräkkäin, toinen toisensa • jälkeen, koska ei ole tarpeen eristää ja puhdistaa väli tuotteita I, II, III ja mahdollisesti IV. Tarpeellista on vain reaktioseoksen suodattaminen liuottimien ja niihin 35 liuenneiden tuotteiden poistamiseksi, mahdollisesti ylimääräisten reagenssien poistaminen tislaamalla korkeammalla kiehuvista liuottimista, jonka jälkeen voidaan « li 7 91751 edetä suoraan seuraavaan valmistusvaiheeseen ainakin valmistettaessa välituotteita I, II, III ja IV. Betak-sololin valmistus suoritetaan siten käytännössä kahdessa vaiheessa, joista ensimmäinen on tuotteen IV monivaihei-5 nen valmistaminen p-hydroksifenetyylialkoholista ja toinen betaksololin tai sen analogien valmistus tästä sekä talteenotto. Kaikissa vaiheissa saadaan lisäksi haluttua tuotetta suurella saannolla.
10 Ensimmäisessä valmistusvaiheessa muutetaan p-hydroksife-netyylialkoholi ensiksi fenoksidianionikseen emäksen avulla sopivassa liuottimessa. Emäs voidaan valita suuresta joukosta, mutta edullisimpia ovat epäorgaaniset emäkset kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkar-15 bonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natrium-hydridi jne. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat asetonitriili, alempialifaattiset alkoholit (suoraket-juiset tai haarautuneet), asetoni, 2-butanoli, tetrahyd-rofuraani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, bent-20 seeni, tolueeni jne. Reaktio suoritetaan edullisesti palautusjäähdyttäen. Reaktion loputtua seos jäähdytetään, suodatetaan ja ylimääräinen liuotin poistetaan tislaamalla. Välituote I muodostuu valkoisena kiinteänä aineena.
25 Toisessa valmistusvaiheessa välituote I reagoi primäärisen amiinin R*NH2 kanssa. Ryhmän R valinnan määrää, halutaanko oksatsolidiinifenolieetteristä valmistaa edelleen esim. betaksololia, jolloin edullisesti R on isopropyyli ja amiinireagenssi on isopropyyliamiini.
30 Valmistusta voidaan jatkaa ilman lisäliuotinta, jolloin reagenssi I liuotetaan isopropyyliamiiniin ja reaktio suoritetaan edullisesti palautusjäähdyttäen. On parasta poistaa seoksesta kaikki jäännösamiini tämän valmistusvaiheen lopussa esim. liuottamalla yhdiste lämpimään 35 tolueeniin ja poistamalla se alipaineessa seuraavien valmistusvaiheiden sivureaktioiden minimoimiseksi.
91 751 8 Välituote II suojataan antamalla sen reagoida sopivan aldehydin kanssa oksatsolidiinirenkaan sisältävän yhdisteen, välituotteen III muodostamiseksi. Oksatsolidiinin muodostuminen on käänteinen reaktio, jossa on poistettava 5 vettä reaktion ajamiseksi loppuun. Edulliset aldehydit ovat siten yleisen kaavan R'-CHO mukaisia, jossa R' on fenyyli, alempialkyylillä substituoitu fenyyli tai C2-Cu suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä. Alkyyleistä edullisia ovat C4-C8 suoraketjuiset alkyylit. Edullisin 10 on reaktiotehokkuutensa ja helpon saatavuutensa takia bentsaldehydi, eli R' on fenyyli. Reaktio bentsaldehydin kanssa on puhdas, tehokas, suhteellisen nopea, ja sen tuloksena saadaan tyydyttävän pysyvä välituote, mutta on itse asiassa helposti käänteinen sopivissa olosuhteissa.
15 Reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen, esim. bentseenin tai tolueenin läsnäollessa palautusjäähdyttäen ja käyttäen pientä molaarista (esim. 10-25%) ylimäärää bentsaldehydiä. Suuremmat ylimäärät bentsaldehydiä aiheuttavat reaktion nopeamman kulkemisen loppuun, mutta 20 hankaloittavat seuraavaksi suoritettavaa ylimääräisen bentsaldehydin poistamista. Täten muodostunutta välituotetta III ei tarvitse eristää eikä puhdistaa. Reaktion lopussa voidaan reaktioseos yksinkertaisesti tislata alipaineessa ja lopuksi tyhjössä ylimääräisen bentsal-25 dehydin poistamiseksi.
Kun välituote III muutetaan käsittelemällä primääristä alkoholia, on välttämätöntä toimia aikalisissä olosuhteissa. Täten lisätään emäs, kuten esimerkiksi litium-, 30 kalium- tai natriumhydridi tai kalium-t-butoksidi jne, ja sen jälkeen kaavan X-(CH2)-CH (CH2)m mukainen yhdiste sekä • liuotin. Kun muodostuvasta oksatsolidiinifenolieetteristä halutaan valmistaa edelleen betaksololi, on reagenssi syklopropyylikarbinyylihalidi (edullisesti kloridi).
35 Edullisia liuottimia ovat dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni, 1,2-dimetoksietaa-ni, tetrahydrofuraani jne. Edullisimpia ovat polaariset 9 91751 aproottiset liuottimet. Reaktio sujuu tyydyttävällä tavalla huoneen lämpötilassa. Tuote IV voidaan eristää esim. kaatamalla reaktioseos veteen, uuttamalla toluee-nilla, kuivaamalla ja haihduttamalla.
5
Valmistettaessa tuotteesta IV farmaseuttisesti aktiivisia fenolieettereitä,kuten betaksololia, suoritetaan happo-hydrolyysi suojaryhmien poistamiseksi ja farmaseuttisesti aktiivisen fenolieetterin muodostamiseksi. Tämä voidaan 10 suorittaa käsittelemällä sopivalla epäorgaanisen tai orgaanisen hapon vesiliuoksella, jossa on mukana apuliuo-tin, kuten esimerkiksi isopropanoli. Muodostunut yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.
15 Keksintöä esitellään ja kuvataan lisää seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1; 20 1-(4-(2-hydroksietyyli)fenoksi)-2,3-epoksipropaani 30,0 g p-hydroksifenetyylialkoholia, 60 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 50,28 g epikloorihydriiniä keitettiin palautusjäähdyttäen 250 ml:ssa asetonitriiliä 5 h 25 ajan. Jäähdytyksen, suodatuksen ja asetonitriilin alipaineessa suoritetun poistamisen jälkeen lisättiin 300 ml tolueenia, ja tolueeni poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy kiinteytyy seisotettaessa, ja se käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa. Saanto = 43,2 g, noin 30 100%:n saanto. Tällä kiinteällä aineella on vedestä suo ritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulamispiste 56-58,5eC.
• · « 91 751 10
Esimerkki 2: 1- [4-(2-hydroks ietyy1i)fenoks i]-3-[(1-metyy1ietyy1i)ami-no]-2-propanoli 5 10 g l-(4-(2-hydroksietyyli)fenoksi]-2,3-epoksipropaania, valmistettu esimerkissä 1, keitettiin palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa isopropyyliamiinia 16 tuntia. Amiini poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin lämpimään toluee-10 niin ja tolueeni poistettiin alipaineessa. Öljy kiinteytyi seisoessaan. Saanto = 12,8 g (98%). Tällä kiinteällä aineella on petrolieetteristä suoritetun uudel-leenkiteytyksen jälkeen sulamispiste 77-78°C.
15 Esimerkki 3: 2- fenyy1i-3-i sopropyyli-5-[4-[(2-hydroks ietyyli)fenoks i]-metyyli]-oksatsolidiini 20 26,2 g l-[4-(2-hydroksietyyli]fenoksi]-3-[(1-metyylietyy li) amino] -2-propanolia esimerkistä 2, 12,96 g bentsalde-hydiä ja 200 ml tolueenia keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, ja vettä poistettiin samalla atseotrooppises-ti. Liuottimen tilavuus pienennettiin 50 ml:ksi palautus-25 jäähdytyksen viimeisten tuntien aikana, ja jäljelle ·. jäänyt liuotin poistettiin alipaineessa. Saanto = 33,75 g (96% keltaista öljyä).
Esimerkki 4: 30 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-[[4-(2-(syklopropyylimetoksi)-etyyli)fenoksi]-metyyli]oksatsolidiini 2,0 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-[4[(2-hydroksietyyli)fe-35 noksi]metyyli]-oksatsolidiini esimerkistä 3 liuotettiin 15 mlraan DMS0:a, ja lisättiin 15 mlraan DMS0:a, johon on lisätty 0,78 g t-BuOK+ra. Liuosta sekoitettiin 1/2 tuntia • · f! 11 91751 ja lisättiin 0,64 g kloorimetyylisyklopropaania. 16 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin vielä 0,20 g kloorimet-yylisyklopropaania ja 0,33 g t-BuOTC^a ja sekoitusta jatkettiin 16 tuntia, jolloin lisättiin lopuksi vielä 5 0,10 g t-BuO"K+:a ja sekoitusta jatkettiin 8 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan vettä, ja tuote uutettiin kahdesti 20 ml:11a tolueenia. Kun liuotin oli poistettu alipaineessa, saatiin tuloksena 2,25 g keltaista öljyä. Saanto on 96 % teoreettisesta.
10
Esimerkki 5: 1-[4-[2-(syklopropyylimetoksi)etyyli]fenoksi]-3-[(1-me-tyylietyyli)amino]-2-propanoli 15 2,25 g 2-fenyyli-3-isopropyyli-5-[[4-[2-(syklopropylime-toksi)etyyli]-fenoksi]metyyli]oksatsolidiinia esimerkistä 4 liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml isopropanolia, 10 ml isopropanolia, 10 ml kloorivetyhapon 5%:ista vesi-20 liuosta. Sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Isopropanoli poistettiin alipaineessa, jonka jälkeen lisättiin 30 ml l%:ista kloorivetyhappoa. Vesifaasi pestiin 15 ml:11a tolueenia, tehtiin sen jälkeen emäksiseksi ja uutettiin kahdesti 10 ml:n tolueeniannoksilla.
25 Kun liuotin oli poistettu alipaineessa, saatiin tuloksena 1,3 g valkoista kiinteää ainetta (raakasaanto 74% betak-sololiemästä). Betaksololiemäs muunnettiin hydrokloridi-suolakseen liuottamalla tolueeniin ja käsittelemällä 1 ekvivalentilla kloorivetyhappoa etanolissa. Kun isopropa-30 noli oli poistettu alipaineessa ja tolueeniliuos oli jäähdytetty, saatiin tuloksena betaksololin hydrokloridi-suola. Tämä suola kiteytettiin uudelleen kahdesti asetonista, 4 mg/1, joista toisen kerran hiilikäsiteltynä, jolloin tuloksena saatiin valkoinen kiinteä aine, jonka 35 sulamispiste on 111,5-112,5eC.
• ·
Claims (4)
1. Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen farmaseuttisesti aktiivisten fenolieettereiden, kuten betaksololin valmistuksessa, ja jolla on yleinen kaava IV H R’ \ / C / \ R-N O r-. 1 / /r\ CH2-CH-CH2-0- f ))- CH2-CH2.0. (CH2)n-CH (CH^^ (IV) '-' jossa kaavassa R on haarautunut, 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 3 tai 4 hiiliatomia sisältävä syk-loalkyyli, R1 on fenyyli, alempialkyylillä substituoitu fenyyli tai suoraketjuinen tai haaroittunut C2-Cn-alkyyli, m on kokonaisluku 2-5 ja n on kokonaisluku 1-4, tunnettu siitä, että suoritetaan peräkkäin seuraavat kemialliset menetelmävaiheet: (1) p-hydroksifenetyylialkoholi saatetaan reagoimaan epihalohydriinin kanssa emäksen läsnäollessa kaavan I mukaisen epoksiyhdisteen valmistamiseksi C^2^CH"CH2"°"{^^)-CH2'CH2-0” <D . (2) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan primäärisen amiinin RNH2 kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 13 91751 R-NH OH --, <1h2-ch-ch2-o-/^ \\ -ch2.ch2.oh (II) (3) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aldehydin R'CHO kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamiseksi H R' \/ A f / /A\ CH2-CH-CH2-0-M ) >-CH2.CH2.OH (III) ja lopuksi (4) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan mukaisen sykloalkyylikarbinyylihalidin kanssa, jossa kaavassa X on fluori, kloori, bromi tai jodi, emäksen läsnäollessa, edellä mainitun oksatsolidiinifenolieette-rin valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-propyyli, m on 2, n on 1 ja R' on fenyyli, alempialkyylisubstituoitu fenyyli tai suoraketjuinen tai haaroittunut C2-C11-alkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' on fenyyli. 14 91751
4. Yleisen kaavan IV mukainen oksatsolidiinifenyylieette-ri H R' \ / C / \ R-N O a-y CH2-CH-CH2-0- (O) CH2.CH2-0. (CH2)n CH (^-^2) m (IV) '-' jossa kaavassa R, R*, m ja n tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, valmistettuna patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä, tai sen ilmeinen kemiallinen ekvivalentti. » 15 91751
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000473827A CA1265523A (en) | 1984-08-21 | 1985-02-07 | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates |
| CA473827 | 1985-02-07 | ||
| DE3541610 | 1985-11-25 | ||
| DE8533142 | 1985-11-25 | ||
| DE8533142U DE8533142U1 (de) | 1985-02-07 | 1985-11-25 | Gehäusegurt |
| DE19853541610 DE3541610A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-11-25 | Gehaeusegurt |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860492A0 FI860492A0 (fi) | 1986-02-03 |
| FI860492A FI860492A (fi) | 1986-08-08 |
| FI91751B true FI91751B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91751C FI91751C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=37877040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860492A FI91751C (fi) | 1985-02-07 | 1986-02-03 | Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760182A (fi) |
| EP (1) | EP0223944A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0662519B2 (fi) |
| BE (1) | BE904316A (fi) |
| CH (1) | CH670637A5 (fi) |
| DE (3) | DE8533142U1 (fi) |
| ES (3) | ES8609190A1 (fi) |
| FI (1) | FI91751C (fi) |
| FR (1) | FR2576896B1 (fi) |
| IT (1) | IT1191991B (fi) |
| NL (1) | NL8600605A (fi) |
| SE (1) | SE465461B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8814029U1 (de) * | 1988-11-09 | 1990-03-15 | Grote & Hartmann Gmbh & Co Kg, 5600 Wuppertal | Gurtbares Kunststoffgehäuse |
| DE8814032U1 (de) * | 1988-11-09 | 1990-03-22 | Grote & Hartmann Gmbh & Co Kg, 5600 Wuppertal | Maschinell verarbeitbares Kunststoffgehäuse |
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
| US5003115A (en) * | 1990-03-28 | 1991-03-26 | Hoechst Celanese Corporation | Production of 4-hydroxyphenethyl alcohol |
| KR960003498B1 (ko) * | 1992-06-18 | 1996-03-14 | 금성일렉트론주식회사 | 반도체장치의 캐패시터 제조방법 |
| US5263876A (en) * | 1992-09-15 | 1993-11-23 | Amphenol Corporation | Modular EMI-EMP connector assembly |
| DE4243598C2 (de) * | 1992-12-22 | 1996-05-15 | Grote & Hartmann | Gurteinrichtung für ein ein- oder mehrpoliges Kontaktgehäuse |
| TW275614B (fi) * | 1993-02-15 | 1996-05-11 | Senju Pharma Co | |
| US5685743A (en) * | 1994-11-07 | 1997-11-11 | Grote & Hartmann Gmbh & Co. Kg | Connector housing for an air bag connector and a method for contacting a connector housing |
| DE4439786A1 (de) * | 1994-11-07 | 1996-05-09 | Grote & Hartmann | Airbag-Stecker |
| US5942633A (en) * | 1996-06-19 | 1999-08-24 | Abbott Laboratories | Process for the selective alkylation of betaxolol intermediates |
| US5731463A (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-24 | Abbott Laboratories | Selective alkylation of an alcohol substituted phenol compound |
| US7019172B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-03-28 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of S-(-)-betaxolol and salts thereof |
| US6989465B1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-01-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | S-(−)-1-{4-[2-(allyloxy)-ethyl]phenoxy}-3-isopropylamino propan-2-ol, process for preparation thereof and process for preparation of S-(−)betaxolo |
| CN1300079C (zh) * | 2004-12-03 | 2007-02-14 | 南京大学 | 合成4－[2－(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工艺 |
| CN111689868A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-09-22 | 山东省食品药品检验研究院 | 1-【（4-羟乙基）苯氧基】-3-（异丙基氨基）丙-2-醇的制备方法与应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US27822A (en) * | 1860-04-10 | Isaac mott | ||
| FR1336265A (fr) * | 1962-07-20 | 1963-08-30 | Wonder Piles | Boîte de raccordement pour pile ronde |
| GB1128052A (en) * | 1965-06-08 | 1968-09-25 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| NL6708605A (fi) * | 1967-06-21 | 1968-12-23 | ||
| GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| DE2147615C3 (de) * | 1971-09-23 | 1981-09-03 | Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart | Tragbares Gehäuse für elektrische Geräte |
| US4018778A (en) * | 1972-05-24 | 1977-04-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production |
| FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| DE2646616C3 (de) * | 1976-10-15 | 1980-08-07 | C. A. Weidmueller Kg, 4930 Detmold | Anreihbares Einbauteil |
| GB2041254B (en) * | 1978-09-22 | 1982-09-22 | Burndy Corp | Method of forming electrical connectors |
| DE2933818C2 (de) * | 1979-08-21 | 1982-05-06 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Gehäuse zur Aufnahme elektrischer Geräte |
| FR2536390B1 (fr) * | 1982-11-22 | 1986-03-21 | Synthelabo | Isomere s du betaxolol, sa preparation et son application en therapeutique |
| DE3335665A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-04-04 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Vorrichtung zum sichern der verbindung zweier gehaeuseschalen eines fuer die aufnahme elektrischer bauelemente bzw. baugruppen dienenden gehaeuses |
| DE3328242A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-02-21 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Vorrichtung zum sichern der verbindung zweier gehaeuseschalen eines fuer die aufnahme elektrischer bauelemente bzw. baugruppen dienenden gehaeuses |
| GB8330617D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Molex Inc | Electrical connectors |
| DE3346243C2 (de) * | 1983-12-21 | 1986-09-18 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Schnappverbindung zwischen zwei Elementen |
-
1985
- 1985-07-02 ES ES544803A patent/ES8609190A1/es not_active Expired
- 1985-11-25 DE DE8533142U patent/DE8533142U1/de not_active Expired
- 1985-11-25 DE DE19853541610 patent/DE3541610A1/de active Granted
-
1986
- 1986-02-03 FI FI860492A patent/FI91751C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-04 IT IT67082/86A patent/IT1191991B/it active
- 1986-02-07 FR FR868601728A patent/FR2576896B1/fr not_active Expired
- 1986-02-17 ES ES552089A patent/ES8707943A1/es not_active Expired
- 1986-02-17 ES ES552088A patent/ES8707942A1/es not_active Expired
- 1986-02-25 US US06/832,637 patent/US4760182A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-27 SE SE8600887A patent/SE465461B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-27 CH CH794/86A patent/CH670637A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 BE BE0/216340A patent/BE904316A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 NL NL8600605A patent/NL8600605A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-03-10 JP JP61052327A patent/JPH0662519B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE19863609679 patent/DE3609679A1/de not_active Withdrawn
- 1986-09-10 EP EP86112557A patent/EP0223944A3/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE8533142U1 (de) | 1987-08-13 |
| IT1191991B (it) | 1988-03-31 |
| JPH0662519B2 (ja) | 1994-08-17 |
| US4760182A (en) | 1988-07-26 |
| ES8707943A1 (es) | 1987-09-01 |
| ES552089A0 (es) | 1987-09-01 |
| NL8600605A (nl) | 1987-10-01 |
| DE3609679A1 (de) | 1987-09-24 |
| FR2576896A1 (fr) | 1986-08-08 |
| SE465461B (sv) | 1991-09-16 |
| CH670637A5 (fi) | 1989-06-30 |
| FR2576896B1 (fr) | 1989-02-17 |
| ES544803A0 (es) | 1986-07-16 |
| EP0223944A3 (de) | 1988-10-05 |
| ES8707942A1 (es) | 1987-09-01 |
| ES552088A0 (es) | 1987-09-01 |
| DE3541610C2 (fi) | 1989-12-28 |
| BE904316A (fr) | 1986-06-16 |
| IT8667082A0 (it) | 1986-02-04 |
| SE8600887D0 (sv) | 1986-02-27 |
| SE8600887L (sv) | 1987-08-28 |
| FI860492A0 (fi) | 1986-02-03 |
| FI860492A (fi) | 1986-08-08 |
| FI91751C (fi) | 1994-08-10 |
| DE3541610A1 (de) | 1987-05-27 |
| JPS62212354A (ja) | 1987-09-18 |
| EP0223944A2 (de) | 1987-06-03 |
| ES8609190A1 (es) | 1986-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91751B (fi) | Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi | |
| US20220024885A1 (en) | Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof | |
| WO1996002525A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| WO2007069266A2 (en) | A novel process for the synthesis of bisodprolol and its intermediate | |
| US7915421B2 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| KR20070097502A (ko) | 아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법 | |
| JP2017036262A (ja) | ピペリジン化合物の製造方法 | |
| HU180375B (en) | Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-4-amino-butoxy-bracket closed-stylbene derivatives | |
| EP2062881B1 (en) | Process for making N-(diphenylmethyl)piperazines | |
| KR100864799B1 (ko) | 11-(4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 | |
| BR112013000236B1 (pt) | método de produzir um composto, e, sal protonado | |
| FI78906B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat. | |
| KR950002832B1 (ko) | 페놀에테르의 제조 방법 | |
| WO1994002473A1 (fr) | Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CN110627704B (zh) | 巴多昔芬的制备方法 | |
| JPS6317071B2 (fi) | ||
| CA1265523A (en) | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates | |
| EP0165682B1 (en) | The preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenethyl amino)-3-(substituted phenoxy)-2-propanols | |
| CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
| IE59103B1 (en) | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates | |
| DK166497B1 (da) | Ammoniumsalte afledt af hexahydrodibenzooeb,eaaoe1,4aadioxin samt mellemprodukter | |
| GB2187190A (en) | Preparation of phenol ether derivatives | |
| CZ2005473A3 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| JPH0797373A (ja) | フェノールエーテルの製造のための環状中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TORCAN CHEMICAL LTD. |