JPH0797373A - フェノールエーテルの製造のための環状中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ベータキソロール及び類似化合物の合成の為の
新規中間体を提供する。 【構成】式III （Ｒ：Ｃ₃ 〜Ｃ₄ 枝分れアルキル基又は
Ｃ₃ 〜Ｃ₄ シクロアルキル基、Ｒ¹ ：アリール基、置換
アリール基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₁直鎖又は枝分れアルキル基）の
構造を有するオキサゾリジンフェノールアルコール化合
物。 【効果】本中間体を用いたプロセスによると、従来製法
における、高価で潜在的に危険な水添分解を避け、かつ
合成工程数の減少が可能になる。ベータキソロールは心
血管の分野にてβ−アドレナリン作用抑制剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有機化学の合成、特に
医薬化合物の合成に係り、そしてより詳しくは、フェノ
ールエーテルの製造のための環状中間体としてのオキサ
ゾリジンフェノールアルコール化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】化合物１−〔４−〔２−（シクロプロピ
ルメトキシ）−エチル〕フェノキシ〕−３−〔（１−メ
チルエチル）アミノ〕−２−プロパノールは、以下これ
をベータキソロールというが、近年人間の及び獣医学的
療法における薬剤の用途において、心血管の分野にて、
主としてβ−アドレナリン作用抑制剤として紹介され、
提案されている。これは、化学式：

【化３】 で表わされる。

【０００３】ベータキソロールを含み、次の一般式Ｉ：

【化４】 （式中、ｍは２ないし５の整数を表わし、ｎは１ないし
４の整数を表わし、そしてＲは炭素原子数３もしくは４
の枝分れアルキル基、または炭素原子数３もしくは４の
シクロアルキル基を表わす。）で表わされる化合物、そ
のラセミ形態及び光学活性形態、並びに、薬学的に容認
できるその酸付加塩の系統は、カナダ国特許第１，０７
２，９８１号 シンセラボ（Synthelabo）において、そ
の製造方法と共に記載されている。

【０００４】ベータキソロールの従来の合成技術は、
式：

【化５】 で表わされる、容易に入手できる試薬のｐ−ヒドロキシ
フェネチルアルコールより出発し、そして５工程の逐次
合成により、これをベータキソロールの塩酸付加塩に変
換するものである。より酸性のフェノール性水酸基はベ
ンジル部分にて例えばフェノキシドの塩化ベンジルとの
反応によって化学的に封鎖される。第２工程において、
ヒドロキシエチル基は続いてハロゲン化シクロプロピル
カルビニルとの反応によってエーテル化されて、最終生
成物のための所望の形態をこの位置で与える。次いでフ
ェノール位置は水添分解によって保護が解かれそしてフ
ェノール位置はエピハロヒドリンにより再エーテル化さ
れて、式：

【化６】 で表わされる化合物を与える。その後この第４工程生成
物は２−アミノプロパンと反応させると、ベータキソロ
ール塩を得る。従って、合成における５工程のうち２つ
はフェノール性水酸基の保護及びその解除である。各々
は別工程でありかつ必要な工程である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ベー
タキソロール及び類似化合物の合成における中間体とし
て、利用されるところの新規オキサゾリジンフェノール
アルコール化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】明確には、本発明は、一
般式III ：

【化７】 （式中、Ｒは炭素原子数３もしくは４の枝分れアルキル
基または炭素原子数３もしくは４のシクロアルキル基を
表わし、Ｒ¹ はアリール基、置換アリール基、炭素原子
数２ないし１１の直鎖または枝分れアルキル基を表わ
す。）で表わされる構造を有することを特徴とするオキ
サゾリジンフェノールアルコール化合物に関する。

【０００７】本発明による、特に好ましいオキサゾリジ
ンフェノールアルコール化合物は、式：

【化８】 で表わされる構造を有するものである。

【０００８】本発明に従い、式III のオキサゾリジンフ
ェノールアルコール化合物を中間体として用いることに
より、ベータキソロール及びその類似化合物を新規なプ
ロセスで以て製造することができる。この新規プロセス
の採用により、上述した、従来のベータキソロール等の
製造方法における、高価でかつ潜在的に危険な水添分解
を避けそして合成工程数の減少が可能になるという利点
が得られる。

【０００９】以下、本発明のオキサゾリジンフェノール
アルコール化合物を用いたベータキソロール及びその類
似化合物の製造プロセス全般を説明する。最初に、ｐ−
ヒドロキシフェネチルアルコールをそのフェノール末端
にて合成する。そのフェノール基は第一アルコール基よ
りずっと反応性が高いので、第一アルコール基はフェノ
ール末端が合成される間保護を必要としない。まず、ｐ
−ヒドロキシフェネチルアルコールを塩基で以てそのフ
ェノキシド陰イオンに変換し、次いで、これをエピハロ
ヒドリンと反応させて、式Ｉで表わされる化合物を生成
する。従って、

【化９】 （式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素
原子または沃素原子を表わす。）。

【００１０】次に、式Ｉで表わされる化合物を、第一ア
ミンＲ・ＮＨ₂ （式中、Ｒが炭素原子数３もしくは４の
枝分れアルキル基または炭素原子数３もしくは４のシク
ロアルキル基を表わす。）と反応させて、式IIで表わさ
れる化合物を生成する。従って、

【化１０】 中間体Ｉを単離または精製する必要がないことは、本発
明の中間体を用いた製造方法の重要な有利な特徴であ
る。無機の副生成物を濾過し、溶媒及び過剰のアルキル
化剤を除去し、そして中間体IIを同じ反応容器中におい
て製造するように進めるだけでよい。

【００１１】さて、所望のフェノールエーテル塩基への
化合物IIの合成を完全にするためには、第二アルコール
−アミン基は、第一アルコールが適当にエーテル化され
るまで、保護されていなければならない。本発明によれ
ば、この合成は、化合物IIと適当なアルデヒドとの反応
により、下記の一般式III で表わされる化合物を得ると
いう手順により、成し遂げられる。従って、

【化１１】 （式中、Ｒは上記に与えられた意味を有し、そしてＲ¹
はアリール基、置換アリール基または炭素原子数２ない
し１１の直鎖もしくは枝分れアルキル基を表わす。）中
間体III を形成する反応の前に化合物IIを単離する必要
がなく、このため、再び反応を同じ反応容器中で、溶媒
の単なる除去の後、進めることができる。生成されたオ
キサゾリジン環は、最終分子において必要とされる第二
アルコール−アミン基に対し安定であるが容易に除去で
きる保護基を提供し、一方、第一アルコール官能基は仕
上げられて所望の最終生成物を生成する。

【００１２】次に、第一アルコール基を適当に、例えば
塩基及びハロゲン化シクロアルキルカルビニルとエーテ
ル化して、式IVで表わされる、保護されたフェノールエ
ーテル化合物を生成する。従って、

【化１２】

【化１３】

【００１３】その後、最終工程において、化合物IVを酸
加水分解に受けさせて、保護を解くように働きそして最
終のフェノールエーテル塩基を生成する。この酸加水分
解工程は、分離工程として行うこともできるが、好まし
くはそれ以前のエステル化工程の作業完了近くの間に行
なう。

【００１４】従って、本発明の中間体を用いた製造プロ
セスは、従来の製造プロセスにおける望まない水添分解
を、それに伴う危険及び不便さと共に避けることができ
る。前記のプロセスは、合成工程の総数を４に減らすプ
ロセス計画を提供する（保護解除を第一アルコールのエ
ーテル化の作業完了近くの間に行なうとき）。中間体
Ｉ、II、III 及びおそらくIVを単離して精製する必要が
ないので、各工程は急速な連続で順々に行なうことがで
きる。少くとも中間体Ｉ、II、III 及びIVの製造の場合
において、溶媒及びその中に溶解された反応生成物を除
去し、おそらく過剰の試薬をより高沸点の溶媒からの蒸
留によって除去し、そして続いてプロセスの次段階に直
接移行せしめるので、反応混合物は単に濾過する必要が
あるにすぎない。従って、実用の点から、プロセスを２
工程で処理する。第１の工程はｐ−ヒドロキシフェネチ
ル アルコールからの中間体IVの多段階製造であり、そ
して第２の工程はそれよりのベータキソロールまたはそ
の類似物の製造及び回収である。その上、全ての工程は
高収率の所望生成物を供給する。

【００１５】プロセスの第１工程において、最初に塩基
を用いて、適当な溶媒中でｐ−ヒドロキシフェネチル
アルコールをそのフェノキシド陰イオンに変換する。塩
基は種々様々な無機塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の中か
ら最も好ましいものを選択することができる。適する溶
媒の具体例には、アセトニトリル、低級脂肪族アルコー
ル（直鎖または枝分れ鎖）、アセトン、２−ブタノン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドベンゼン、トルエン等が含まれる。反応は
還流下で適当に行なわれる。反応が完了したとき、混合
物を冷却し、濾過し、そして過剰の溶媒を留去する。中
間体Ｉが白色固体として形成される。

【００１６】プロセスの第２工程においては、中間体Ｉ
を第一アミンＲ・ＮＨ₂ と反応させる。基Ｒの選択は、
所望の最終生成物により定める。Ｒがイソプロピル基を
表わし、そしてアミン反応体がイソプロピルアミンを表
わすとき、ベータキソロールの製造のより好ましい場合
になる。プロセスは他の溶媒を用いず行ってもよく、反
応体Ｉをイソプロピルアミン中に溶解し、そして反応を
還流下適当に行なう。プロセスの逐次工程において副反
応を最小限にするために、例えば化合物を温かいトルエ
ンに溶解し、そしてこれを減圧下で取り除くことによ
り、プロセスのこの工程の終了時に全ての残存アミンを
混合物より除去することが最良である。

【００１７】オキサゾリジン環を有する化合物、中間体
III を形成するために、中間体IIは適当なアルデヒドと
の反応によって保護する。オキサゾリジン形成は反応を
完成させるために水の除去を必要とする可逆反応であ
る。従って、好ましいアルデルドは、一般式Ｒ¹ −ＣＨ
Ｏ（式中、Ｒ¹ はアリール基、置換アリール基または炭
素原子数２ないし１１の直鎖もしくは枝分れアルキル基
を表わす。）で表わされるものである。好ましいものは
フェニル基、低級アルキル置換フェニル基及び炭素原子
数４ないし８の直鎖アルキル基である。反応効率及び入
手容易さのため、最も好ましいものはベンズアルデヒ
ド、即ちＲ¹ がフェニル基を表わすものである。ベンズ
アルデヒドとの反応は清潔であり、効率的であり、相対
的に迅速であり、そして満足な安定性のある中間体を得
るものであるが、実際のところ適当な条件下では容易に
逆行し得るものである。好ましくは反応を不活性溶媒例
えばベンゼンまたはトルエンの存在下で還流下で、そし
て少モル過剰（例えば１０−２５％）のベンズアルデヒ
ドを使用して行なう。大量過剰のベンズアルデヒドは反
応のより早い終了を導くが、過剰ベンズアルデヒドのそ
の後の除去についてより大きな問題をひき起こす傾向が
ある。従って、生成された中間体III は単離かつ精製す
る必要がない。反応終了における反応混合物は、過剰の
ベンズアルデヒドを除去するために、単に減圧下で留去
しかつ真空ポンプにより吸引することができる。

【００１８】第１アルコール鎖を合成するための中間体
III の変換においては、塩基性条件下で操作することが
必要とされる。従って塩基、例えば水素化リチウム、水
素化カリウム、もしくは水素化ナトリウムまたはカリウ
ムｔ−ブトキシド等を加え、続いて式Ｘ−（ＣＨ₂ ）−
ＣＨ（ＣＨ₂ ）_m で表わされる適当な化合物及び溶媒を
加える。所望の生成物がベータキソロールであるとき、
試薬はハロゲン化シクロプロピルカルビニル（好ましく
は塩化物）である。好ましい溶媒はジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロール
イジノン、グライム、テトラヒドロフラン等から選択さ
れる。最も好ましいものは、極性、非プロトン性溶媒で
ある。反応は室温にて満足に進行する。生成物、中間体
IVは、例えば反応混合物を水中に注ぎ入れ、トルエンで
抽出し、乾燥かつ蒸発させることにより単離してもよい
が、このような単離は不可欠なものではない。

【００１９】最後に、中間体IVを酸加水分解に受けさせ
て、保護を解きそして、次の一般式

【化１４】 で表わされる最終生成物、例えばベータキソロールを形
成する。これは、適当な水溶性無機または有機酸を補助
溶剤例えばイソプロパノールとともに用いての処理によ
り、達成することができる。生成物は、通常の手順に従
って単離かつ精製してよい。

【００２０】

【実施例】本発明を次の非限定の実施例によりさらに詳
述する。 −実施例−

【００２１】手順１ １−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕−
２，３−エポキシプロパン ３０．０ｇのｐ−ヒドロキシフェネチル アルコール、
６０ｇの無水炭酸カリウム及び５０．２８ｇのエピクロ
ロヒドリンを２５０mlのアセトニトリル中に５時間還流
加熱した。冷却、濾過、そして減圧下でのアセトニトリ
ルの除去の後、３００mlのトルエンを加えそしてトルエ
ンを減圧下で除去する。残渣油は放置すると凝固しそし
て直接次の工程に使用する。収量＝４３．２ｇ、収率１
００％。水中での再結晶後のこの固体は、５６−５８．
５℃の融点を有する。

【００２２】手順２ １−〔４−〔（２−ヒドロキシエチル）〕フェノキシ〕
−３〔（１−メチルエチル）アミン〕−２−プロパノー
ル 手順１にて生成された１０ｇの１−〔４−（２−ヒドロ
キシエチル）フェノキシ〕−２，３−エポキシプロパン
を５０mlのイソプロピルアミン中で１６時間還流加熱し
た。アミンを減圧下で除去し、残渣を温かいトルエン中
に溶解し、そしてトルエンを減圧下で除去する。この油
は放置すると凝固する。収量＝１２．８ｇ １９８
％）。石油エーテル中での再結晶の後、この固体は７７
−７８℃の融点を有する。

【００２３】手順３ ２−フェニル−３−イソプロピル−５−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）フェノキシ〕メチル〕オキサゾリジン 手順２よりの２６．２ｇの１−〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）フェノキシ〕−３−〔（１−メチルエチル）ア
ミノ〕−２−プロパノール、１２．９６ｇのベンズアル
デヒド及び２００mlのトルエンを、水を共沸除去しなが
ら２４時間還流加熱する。還流の最後の１時間の間、溶
媒の容量を５０mlに減らし残りの溶媒を減圧下で除去し
た。収量＝３３．７５ｇ（９６％の黄色油）。

【００２４】手順４ ２−フェニル−３−イソプロピル−５−〔〔４−〔２−
シクロプロピルメトキシ）エチル〕フェノキシ〕メチ
ル〕オキサゾリジン 手順３よりの２．０ｇの２−フェニル−３−イソプロピ
ル−５−〔４−〔（２−ヒドロキシエチル）フェノキ
シ〕メチル〕オキサゾリジンを１５mlのＤＭＳＯ中に溶
解し、そして０．７８ｇのｔ−ＢｕＯ^- Ｋ⁺ を含む１５
mlのＤＭＳＯを加えた。溶液を１／２時間攪拌しそして
０．６４ｇのクロロメチルシクロプロパンを加えた。１
６時間攪拌の後、更に０．２０ｇのクロロメチルシクロ
プロパン及び０．３３ｇのｔ−ＢｕＯ^- Ｋ⁺ を加えそし
て１６時間連続攪拌し、最後の増分の０．１０ｇのｔ−
ＢｕＯ^- Ｋ⁺ を加え、そして８時間連続攪拌した。反応
混合物を１５０mlの水中に入れて急冷し、そして２０ml
のトルエンを用いて生成物を２度抽出した。減圧下での
溶媒除去により、２．２５ｇの黄色油が得られた。収率
は理論値の９６％である。

【００２５】手順５ １−〔４−〔２−（シクロプロピルメトキシ）エチル〕
フェノキシ〕−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−
２−プロパノール 手順４よりの２．２５ｇの２−フェニル−３−イソプロ
ピル−５−〔〔４−〔２−（シクロプロピルメトキシ）
エチル〕フェノキシ〕メチル〕オキサゾリジンを１０ml
のイソプロパノールと１０mlの５％塩酸水溶液との混合
物の中に溶解した。室温にて１６時間攪拌した。イソプ
ロパノールを減圧下で除去し、そして３０mlの１％塩酸
を加える。水相を１５mlのトルエンにより洗浄し、その
後塩基性にし、そして１０mlのトルエンを用いて二度抽
出した。減圧下での溶媒除去の後１．３ｇの白色固体が
得られた（ベータキソロール塩基の粗収率７４％）。ベ
ータキソロール塩基を、トルエンへの溶解及びイソプロ
パノール中の１当量の塩酸を用いての処理により、その
塩酸塩に変換した。減圧下でのイソプロパノールの除去
及びトルエン溶液の冷却により、ベータキソロールの塩
酸塩が得られた。この固体をアセトン、４ml／ｇより２
度、２度目には活性炭処理を伴って再結晶すると、１１
１．５−１１２．５℃の融点を有する白色結晶性固体が
与えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステフェン ヴィグモンド カナダ国 エム４ヴィー ２ジー９，オン タリオ，トロント，アベニュー ロード 291，アパートメント 701

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式III ： 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数３もしくは４の枝分れアルキル
   基または炭素原子数３もしくは４のシクロアルキル基を
   表わし、Ｒ¹ はアリール基、置換アリール基、炭素原子
   数２ないし１１の直鎖または枝分れアルキル基を表わ
   す。）で表わされる構造を有することを特徴とするオキ
   サゾリジンフェノールアルコール化合物。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 で表わされる構造を有することを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載のオキサゾリジンフェノールアルコー
   ル化合物。