[go: up one dir, main page]

FI91254B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91254B
FI91254B FI892497A FI892497A FI91254B FI 91254 B FI91254 B FI 91254B FI 892497 A FI892497 A FI 892497A FI 892497 A FI892497 A FI 892497A FI 91254 B FI91254 B FI 91254B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
het
hydrogen
reaction
thiadiazol
formula
Prior art date
Application number
FI892497A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI892497A0 (fi
FI892497A (fi
FI91254C (fi
Inventor
Rodney Caughren Schnur
Anton Franz Josef Fliri
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI892497A0 publication Critical patent/FI892497A0/fi
Publication of FI892497A publication Critical patent/FI892497A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91254B publication Critical patent/FI91254B/fi
Publication of FI91254C publication Critical patent/FI91254C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

91254
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bentsamidi-5 yhdisteiden valmistamiseksi ja erityisesti menetelmää, jolla valmistetaan N-heterosykli-4-guanyylialkyylibents-amidijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia proteaasi-inhibiittoreina. Näillä yhdisteillä on käyttöä proteaasi-inhibiittoreina, erityisesti antiplasmiiniaineina.
10 US-patentin 4 563 527 patenttivaatimusten kohteena on sarja furaani-, bentsofuraani- ja tiofeenikarboksyyli-happojen amidinonaftyyliestereitä proteaasi-inhibiittorei-na. US-patentin 4 732 916 patenttivaatimusten kohteena on sarja 4-guanyylimetyylibentsamidijohdannaisia haavauman 15 vastaisina aineina.
Nyt on havaittu, että uudet yhdisteet, joilla on kaava (1) 20 8 /=\ Γ 1
HET-NH-C-U^ Λ-(CH2) nNHC-NHR I
25 jossa HET on pyrimid-2-yyli, dimetyylipyrimid-4-yyli, tiatsol-2-yyli, 4-fenyylitiatsol-2-yyli, 4-fenyyli-5-karb-etoksitiatsol-2-yyli, 4-bifenylyylitiatsol-2-yyli, pyrat-30 sin-2-yyli, 6-klooripyratsin-2-yyli, kinol-8-yyli, 6-me- toksikinol-8-yyli, kinol-3-yyli, l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli, 5-trifluorimetyyli- l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 5-metyyli-isoksatsol-3-yyli, 5-klooripyrid-2-yyli, 4,5-disyaani-imidatsol-2-yyli, 5-kloo-35 ribentsoksatsol-2-yyli, indatsol-5-yyli-2-karbetoksi-in- 2 dol-5-yyli tai bentsimidatsol-2-yyli, jolla on kaava -N.-R2
5 X—|- |l JL
jossa X on vety tai metyyli, Y on vety, metyyli, bentsoyy-10 li, nitro, kloori, fluori, bromi tai metoksi ja R2 on vety, (Cx.3)alkyyli, fenetyyli, fenasyyli, N- (C1.3)alkyylikarbamo-yyl ime tyyli, N,N-di-(C1.3)-alkyylikarbamoyylimetyyli, N-(Cj.g) alkyylikarbamoyyli, (Cx_3) alkoksikarbonyylimetyyli tai N-(p-klooribentsyyli)karbamoyylimetyyli; n on kokonaisluku 15 0 - 2; ja R1 on vety tai (C1_3)alkyyli, ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttävät suolat ovat proteaasi-inhibiittorei-ta, joilla on erityisesti käyttöä seriiniproteaasi-inhi-biittoreina, ja ne ovat käyttökelpoisia antiplasmiini- tai antitrombiiniaineina.
20 Edullisen ryhmän näitä yhdisteitä muodostavat yh disteet, joissa R1 on vety ja n on 0. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat yhdisteet, joissa HET on pyratsin-2-yyli, pyrimidin-2-yyli, l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, kinol-8-yyli, tiatsol2-yyli tai indatsol-5-yyli.
25 Toisen edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa HET on bentsimidatsoli-2-yyli, jolla on kaava -N.-R2
30 X
jossa X on vety. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat yhdisteet, joissa Y ja R2 ovat molemmat vetyjä, joissa Y 35 on 5-nitro ja R2 on vety, joissa Y on 5-kloori ja R2 on 3 91254 vety, tai joissa Y on vety ja R2 on N,N-dietyylikarbamoyy-limetyyli.
Tässä käytettynä termi (C^ )alkyyli määrittelee alkyylin, jossa on yhdestä kolmeen hiiliatomia; samanlai-5 siä termejä voidaan käyttää määrittelemään alkoksia jne.
Tämän keksinnön puitteissa tarkastellaan myös kaavojen
in 0 NH
10 H 7] »1
HET-NHC-\— --(CH-) NHCNHR
2 n ja
i c O JS NH
15 II \ II 1
HET NHC--H- Λ- (CH2)nNHCNHR
^ N
mukaisia yhdisteitä, joissa kaavoissa HET, n ja R1 ovat 20 tässä määritellyt.
Tämän keksinnön yhdisteitä valmistetaan asyloimalla sopiva aminosubstituoitu heterosyklinen yhdiste bentsoe-happojohdannaisella, jonka karboksiryhmä on aktivoitu.
Aktivoitu happo voi olla happohalogenidi tai akti-25 voitu esteri tai seka-anhydridi. Edullinen asylointiaine on joko N-hydroksisukkiini-imidiesteri tai happokloridi.
Kytkentäreaktio voidaan saada aikaan saattamalla yksi mooli sopivaa bentsoehappo-N-hydroksisukkiini-imidi-esteriä kosketuksiin 1-2 moolin kanssa tarpeellista ami-30 nosubsdtituoitua heterosykliä ja noin 0,01 moolin kanssa hydrokinonia reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai N-metyyli-2-pyrrolidonissa. Reaktioseosta kuumennetaan pimeässä noin 1-36 tuntia 20 - 180 °C:n reaktiolämpötilassa.
35 Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktioseos laimen- 4 netaan metanolilla, suodatetaan jos se on tarpeen ja suo-dos lisätään ioninvaihtohartsin (pH 5 - 6), kuten GC 50:n (Aldrich Chemical Co., Inc.) protonoituun muotoon. Hartsi-tuotekompleksi laitetaan sitten pylvääseen ja pylvästä 5 pestään metanolilla, vedellä, dimetyylisulfoksidilla, di-metyyliformamidilla tai asetonitriilillä tai niiden seoksilla riittävästi kaiken jäljellä olevan reagoimattoman aminosubstituoidun heterosyklisen yhdisteen poistamiseksi.
Tuote vapautetaan hartsikompleksista eluoimalla 10 pylväs 0,1 - 0,01 molaarisella happoliuoksella, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, metaanisulfonihapol-la, maitohapolla tai etikkahapolla sellaisissa liuottimis-sa kuin vesi, metanoli tai asetonitriili. Pesunesteet yhdistetään ja konsentroidaan. Tuote, joka on eristetty pe-15 suun käytetyn hapon suolana, saostuu, kun liuos konsentroidaan, ja se kerätään suodattamalla. Lisäpuhdistus voidaan tehdä uudelleenkiteyttämällä sellaisista liuottimista kuin dimetyyliformamidista, tetrahydrofuraanista, etyyliasetaatista, kloroformista, dimetyylisulfoksidista, N-20 metyyli-2-pyrrolidonista, dietyylieetteristä tai metano-lista tai niiden seoksista.
Tämän menetelmän modifikaatiossa yksi mooli 4-gua-nidinobentsoehappojohdannaista, joka on happoadditiosuola-na, saatetaan kosketuksiin silyloivan aineen, bis-trime-25 tyylisilyyliasetamidin kanssa, mitä seuraa happokloridin muodostus käyttämällä tionyylikloridia. Happokloridia käsitellään sitten tetrahydrofuraanissa sopivalla aminosubs-tituoidulla heterosyklisellä yhdisteellä, jota käytetään niin paljon kuin kaksinkertainen ylimäärä tai jonka määrä 30 on yksinkertainen ylimäärä, jolloin lisäksi käytetään ylimäärin hapon huuhteluainetta, kuten trietyyliamiinia.
Noin 30 minuutin reaktioajan kuluttua huoneenlämpö-tilassa reaktioseos laimennetaan riittävällä määrällä vettä tuotteen saostamiseksi ja tuote uudelleenkiteytetään 35 kuten edellä kuvattiin.
5 91254 Tämän keksinnön yhdisteet, joissa HET on
-NH
5 muutetaan yhdisteiksi, joissa HET on -NfR2 jossa R2 on edellä määritelty lukuunottamatta vetyä.
Bentsimidatsolitypen asylointi isosyanaateilla ta-15 pahtuu reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, N-metyyli-2-pyrrolidonissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta 100 °C:seen. Reaktioaika on noin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja 30 minuutista muutamaan 20 tuntiin korotetuissa lämpötiloissa.
Kun isosyanaatti saatetaan reagoimaan mainittujen yhdisteiden kanssa, on välttämätöntä käyttää guanidino-bentsamidireagenssin happoadditiosuolaa, jotta estetään guanyyliosan vuorovaikutu isosyanaatin kanssa. Lisäksi 25 reaktion loppuunsaattamiseksi on edullista käyttää apuna isosyanaattiylimäärää, suhde yksi mooli bentsimidatsoli-johdannaista isosyanaatin viittä moolia kohti antaa toivotun tuotteen.
Reaktioseos laimennetaan reaktiojakson lopussa di-30 etyylieetterillä ja saostunut tuote suodatetaan ja puhdistetaan.
Bentsimidatsolitypen alkylointi suoritetaan siten, että käytetään yksi mooli yhdistettä, jossa on bentsimi-datsoliosa, ja noin 5-6 moolia alkylointiainetta. Lisäk-35 si alkyloinnissa käytetään 1-4 ekvivalenttia emästä läh- 6 töaineen yhtä moolia kohti. Tällaisiin emäksiin kuuluvat alkalimetallialkoksidit ja -karbonaatit. Liuotin, reaktio-ajat ja lämpötilat ovat suunnilleen samat alkylointireak-tiolle kuin vastaavalle asylointireaktiolle.
5 Kuten edellä mainittiin, tämän keksinnön piiriin kuuluvat biologisesti aktiivisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Näitä ovat suolat, jotka eivät ole toksisia annettuina annoksina. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoadditiosuoloihin kuuluvat esim. vetyklori-10 di-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fosfaatti-, hapan fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, ma-leaatti-, mesylaatti-, fumaraatti-, sitraatti-, hapan sit-raatti-, tartraatti-, bitartraatti-, sukkinaatti-, gluko-naatti- ja sakkaraattisuolat. Happoadditiosuolojen muodos-15 tamiseksi voidaan käyttää tavanomaisia menetelmiä.
Plasmiini, veressä oleva seriiniproteaasientsyymi, on tuloksena plasminogeeniaktivaattorin vaikutuksesta pro-entsyymiplasminogeeniin. Plasmiinilla on tärkeä tehtävä hiussuoniverenkierrossa ja fibriinin hajottamisessa. Jos 20 tätä entsyymiä kuitenkin on läsnä epänormaaleja määriä, se aiheuttaa verenvuotosairauksia. Sellaisissa tapauksissa antiplasmiiniaineen käyttö on äärimmäisen tärkeätä. Puheena olevilla yhdisteillä on tämä antiplasmiiniaktiivisuus, joka voidaan helposti osoittaa kokeella, joka on esitetty 25 julkaisussa H. Zimmerman et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., 75 (1978) s. 750.
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa antiplas-miiniaineina joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta edellisen ollessa edullisempi potilaan muka-30 vuus- ja soveliaisuussyistä. Yleensä näitä antiplasmiini-yhdisteitä annetaan normaalisti suun kautta annoksina, jotka vaihtelevat noin 6 mg:sta noin 400 mg:aan kehonpai-nokiloa ja päivää kohti, ja 1 mg:sta noin 200 mg:aan ke-honpainokiloa ja päivää kohti, kun annetaan ruoansulatus-35 kanavan ulkopuolisesta vaihtelua tapahtuu välttämättä 7 91254 käsittelyn kohteena olevan tilan ja kulloinkin käytetyn yhdisteen mukaan. On huomattava, että näitä yhdisteitä voidaan antaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa jommalla kummalla edellä mainituista tavois-5 ta ja että sellainen anto voidaan suorittaa sekä yksittäisinä että moninkertaisina annoksina.
Tämän keksinnön uusia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta hyvin erilaisina annosmuotoina, so. ne voidaan formuloida erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien 10 inerttien kantajien kanssa tablettien, kapselien, pastillien, lääkenappien, kovien makeisten, jauheiden, suihkeiden, vesipitoisten liuosten, eliksiirien, siirappien ja niiden kaltaisten muotoon. Tällaisiin kantajiin kuuluu kiinteitä laimentimia tai täyteaineita, steriilejä vesi-15 pitoisia väliaineita ja erilaisia ei-toksisia orgaanisia liuottimia, jne. Lisäksi sellaisia suun kautta annettavia farmaseuttisia valmisteita voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa erilaisilla aineilla, joita tavallisesti käytetään tällaisiin tarkoituksiin. Yleensä tämän keksin-20 nön yhdisteitä on tällaisiaa suun kautta annettavissa an-nostelumuodoissa pitoisuuksina, jotka vaihtelevat noin 0,5 paino-%:sta noin 90 paino-%:iin kokonaiskoostumuksesta, määrinä, jotka ovat riittäviä antamaan toivotut yksikkö-annokset .
25 Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten voidaan käyttää tabletteja, joissa on erilaisia täyteaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsium-fosfaattia yhdessä erilaisten hajottavien aineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti peruna- ja tapiokatärkkelyksen, 30 alginiinihapon ja tiettyjen kompleksisten silikaattien, ja sideaineiden, kuten polvyinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akasian kanssa. Lisäksi voitelevat aineet, kuten magnesiumtearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletointitarkoituk-35 siin. Samankaltaisia kiinteitä koostumuksia voidaan käyt- 8 tää täyteaineina myös pehmeä- ja kovatäytteisissä gelatii-nikapseleissa; edullisiin materiaaleihin tässä yhteydessä kuuluisivat myös laktoosi eli maitosokeri sekä suurimole-kyyliset polyetyleeniglykolit. Kun halutaan vesipitoisia 5 suspensioita ja/tai eliksiirejä suun kautta tapahtuvaa annostelua varten, siinä oleva olennainen aktiivinen aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai mausteainei-den, väriaineiden tai värien ja haluttaessa myös emulgoin-ti- ja/tai suspendointiaineiden kanssa yhdessä sellaisten 10 laimentimien kuin veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyserolin ja näiden eri yhdistelmien kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, mutta niiden ei ole tarkoitus rajoittaa sitä.
Esimerkki 1 15 4-guanidino-N-(pyratsin-2-yyli )bentsamidivetyklo- ridi (n = 0, R1 * H Ja HET = 2-pyratsinyyli)
Liuosta, jossa oli 1,84 g (19,3 mmol) 2-aminopy-ratsiinia, 3,0 g (9,6 m.mol) 4-guanidinobentsoehapon N-hydroksisukkiini-imidiesteriä ja 300 mg hydrokinonia 25 20 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidonia, kuumennettiin pimeässä inertissä ilmakehässä 170 °C:ssa 7 tuntia. Jäähtynyt reak-tioseos laimennettiin 300 ml:11a metanolia ja 3 ml:11a pyridiiniä ja sitä käsiteltiin 50 g:11a CG50-ioninvaihto-hartsia (H*-muoto). Liuos dekantoitiin ja käsiteltiin vielä 25 25 g:11a hartsia. Liuos dekantoitiin uudelleen ja käsitel tiin 25 g:11a hartsia. Hartsifraktiot laitettiin pylvääseen siten, että viimeinen hartsifraktio laitettiin ensimmäisenä, ensimmäinen viimeisenä. Pylväs eluoitiin 2 1:11a metanolia ja sitten 0,02 N suolahapon metanoliliuoksella. 30 Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Jäännös liuotettiin metanoliin ja saostettiin dietyylieetterillä. Tuote suodatettiin, pestiin i-propanolilla ja kuivattiin, 232 mg, sp. 278 - 280 °C.
9 91254
Esimerkki 2 Käyttäen esimerkin 1 menetelmää, paitsi missä on toisin mainittu, ja lähtien sopivista reagensseista valmistettiin seuraavat yhdisteet vetykloridisuolana:
8/=\ iiH
HET-NHC-^. /)- (CH2 ) nNH-C-NH2 10
O
a a <ö 9 * 4 4 ^
ΌΝΟ τι CN O O O S
vd co co (0 in n h f—t * N N H £ N (O 00 CO *
III «Il I I
• in in co co oo o co co co t, an Ό co n n co in h o o 9
WoiCsinjiHmnjNco co co 1
H
P
0 c (0 I -H p 0 C d) i-i o ε Ό C + +11111 i i i
>1 P -H
s x e u . . ° P P Λ u PO OOOOOOO O O o
X a rj C-^ P P P P f·- N- F- H
OEo PPPPPPP rH i—I v*
Q) MO
01 P MO
H
•H
MO
ε
I MO
o CP
H -H P
£ £ £ £ £ ^ C ε Λ £ >ι jm; (0
«j n n n n o in in co co X
ΦΉ ^ ^ (N
K <0 rH <5
pH
C OOOOOOO o o 9 _ p 0) <0 o P Λ 01 3 Ti P 1 I O W Ό ZJ -h h h p w -h
sL T1 OO O 3 E
C £ ra μ ε 3 ra
, ί* P P P p O > E
· P H O (0 POP
•H | >h Sh P P JiHO
p _!i p ' Sh Sh ό Ό ra p p
Sh n pCiito o MO P P
>H m Sh P (N IN P P > H
lä >i *5 I I P P P ·* Sh ηί (rt P 1 P P P I I Sh p Sh i £ p cn e o o <* χ* a ·· p P Jj ίΗ I T4 M W * » in ra
Fh O e Sh C Ppp<N (N 3 - E
Ex3 ra 5 I p >< o Ο - P CO P
XPm^raCXppHP ΡΡΌ e“ipip<0i I (D -- •Ό c G (0^P (OP P P c
PmPP rnPPH H ra O P
EnOSHSC^P* >h P P P
P,paO>il S P Sh P Ό W O
m «giwc^icHCH jo o 3 poPHio * ra sh ra Sh 3 ra p c z poopcop Sh p >i a m j
Q) I >1 I - I - I I I I
ja m aON^nn'icoin « Δ 11 91254
Esimerkki 4 4-guanidino-N-(kinol-8-yyli)bentsamidi (HET * 8- kinolyyli; n = 0; ja R1 » H)
Seosta, jossa oli 200 mg (0,92 mmol) 4-guanidino-5 bentsoehappovetykloridia ja 190 mg (0,93 mmol) bis-trime-tyylisilyyliasetamidia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen, kunnes saatiin liuos, ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin tionyylikloridia (380 mg, 1,86 mmol) ja reaktioseok-10 sen annettiin sekoittua 5 minuuttia. Lisättiin 8-aminoki-noliinia (670 mg, 4,64 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja annettiin seoksen sekoittua 30 minuuttia. Lisättiin vettä (0,2 ml) reaktioseokseen ja kiinteä aine suodatettiin ja liuotettiin 60 ml:aan metanolia ja 120 ml:aan klo-15 roformia. Dietyylieetterin lisäys saosti toivotun tuot teen, 153 mg, sp. 271 - 273 °C.
Esimerkki 5 Käyttäen esimerkin 4 menetelmää, paitsi milloin on toisin mainittu, ja lähtien tarvittavista reagensseista, 20 valmistettiin seuraavat tuotteet:
0 r.—Λ NH
11 // 11 HET-NHC-r 'Vnh-c-nh2 12 a a U ^ocomn-oinoco-oinot^T-» O T* VO <N CO (0 ffl H H CÖ d (D 4 n (0 rn cs<scoH.c.ccscses.ccsrscs.c g
Villi III III g • csinvoominHinvomesincoo m 0« ^incscocor^HOcococococoH g 05 NNOHNHNNNNNNNN g, a M 10 P Λ , ffl I V v 0 · 3
H 4-* H
p O ininininominininininininin Tj λιΤιλ^
*α NNNNONNNNNNNNN qj 'O'O'O
5| I Δ Λ -C
S 2 -H 3 3 3
κ 1-1 H CO CO CO
. O «0 CD ÖJ
0 C CC C C S 3 3 3 •H H "ΗλΉοιιΉό-οΉ jj ΒΛΛΛΛΒΛΒΛΛΒΛΛΒ © © £ © to λ; ovor-iaioJO^ococoo^Tiio ? Zj Z! 3 ©h n h n (s π)Νην»^ρ)Ν«Η Λ T] TJ Tj OS to g ^ II. »*.
0 in <N ^ a . g Zl * ~
<0 > Q
^ Ή *H *H *H
\ i> v c c c *H «HiHrHiHiHiHrHiHi—(0(0^0 •h vovoc^c^intnininininvoininvo jft 222 e o’ h 3 3 3 1 S «3 <p <u p < °* ε o o o
30 MMM
•H -H p Ό Ό Ό H H P N >v >i >i >i t* £, £ Λ >i >i ao ro to to il ,!t h h μ
(N <N P +J +J
I -H I (0 © © ©
H H H H -P -μ -P
O >1 O H Hill
CO Pi CO H i—I (OHHH
p i p h p, Hcee «tsto >1>1 <4-1000 H I H 1 © Ό Ό Ό
Ό H P -H I CS μ H H H
©O'— H H (N I 05 H H H
H H ro H p, H H IH O 000
H P P H S Pi H HO 4-> P P P
>1 I ffl Pi I Pi Pi OCOH © ^ p P P
>i CS I >1 ffl +) H E ffl >1 >1 >1 i v+jc ini p © oOaaa
CO H CO H O H I N (0 Ό Pi MXSlII
I H - CO <4-1 OHI OHI Ji 3 N CS CS
h Pi h λ: h cooh h e in ro ro i i i
O Pi I O 3 4-> CD O EHI 30MHHH
M I H 4-* CO © 4-5 CO -H CO H > 3 H H H
Eh 4-> CS H © H Ό © 4-> CD P O H 3 Pt Pi >1 M ffl I >1 Λ H -H CD © P C Ό >1 > >1 Pi >1 x CO C Pi M Pi EJiHH C © C a ffl P P P Ji-H C © Pi -H H O P H H © -H H©©© o ό © λ: e h i ro h Pi h jo -H i sheee
CO H 4-1 I © Pi H P H Pi P H H H P P I I I
•HIsHinpPiCCPiI Pi H Pi CO P 2 2 2 i>iinioi©©>iiniPiP,j«; © ·*
HaOHMCSffli3HICO>iPO PHCCC
i—I *H 3 H P I Pi -H Pi i—I I o © P 10 ·· H Ή Ή S^pHPiHHCDPCOCroE© Htnppp
Pi O <4H Pi C O -H o © eOHP-HXI Ό ·· O O O
POHC I ro-OOPPHCOM JSC0333
©HP©aPlHHfflO©l© 3 H H H H
EJiPPv-fflinÄÄOC-QvDJÄ a J J J
IIIIIHvllCHI v | minin^inPMtin^HJiinincs « a un 91254 13
Esimerkki 6 4-guanidino-N- (5-kloori-imidatsol-2-yyli )bentsamidi (HET « 5-kloori-imidatsol-2-yyli, N = O ja R1 = H)
Seosta, jossa oli 970 mg (4,48 m.mol) 4-guanidino-5 bentsoehappoa ja 910 mg (4,48 mmol) bis-trimetyylisilyyli-asetamidia kuivassa tetrahydrofuraanissa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi minuuttia. Sen jälkeen, kun saatu liuos oli jäähdytetty, lisättiin 1,07 g (8,95 mmol) tionyylikloridia ja sen jälkeen 20 minuutin kuluttua 1,5 g 10 (8,95 mmol) 2-amino-5-kloori-imidatsolia ja 1,81 g (17,9 mmol) trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen, kun seos oli ollut 16 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin 0,40 ml vettä ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin kloroformilla ja uudelleenkiteytettiin metanoli-15 kloroformi-dietyylieetteriseoksesta, 435 mg, sp. 263 - 265 °C.
Esimerkki 7 Käyttäen esimerkin 6 menetelmää ja lähtien sopivista reagenssesta valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20
M /““X NH
HETNH-c!-/ X-NHCNH2 14 Λ U 00 Ο 1-) jj e VO C— (0 m
N OJ JS O
i I I flj
• in tn o S
a VO vO 00 n ω es oi es Q, a F .e
I - M
O · X
•H —J
μ O in tn tn Tj X Ck (N (N es m
(O E I
Φ 30 ^
K H H
' e •H “H jj +J JS JS E a X (0 f <o j* n ω o i a) -h ui oo Λ
«« E
Wi
O
(M
O
0 hi a o a: ή ® « ·* js 5 ^ \ ζ 30 ωχ 5 HQ) 1 30 μ 1 μ a · >ι (O > 30 JS -h x s > MX 10 CO) (S (N (S μ
μ rH
μ v e E O μ <5 a μ •rl (0 μ ύ μ >ι 0)
h >i O
i μ >i CM (0
Il EC) OM H μ μ O Ό
i O H C M JS
H m Sh μ X 3 0 μ >ι μ m m m io i e 30 m μ Ό 00 <0 > 3
Eh (0 μ i μ H 3 Ξ >0 E C H >i >
55 μ μ μ >i a (0 E M H Ch H
μ μ Ο μ 3 μ a e e φ μ μ μ Q) μ μ μ C Λ J Μ 0) ·ν 0) μ μ μ μ μ Λ μ (0 Μ ·· μ >ι Ä ιι μ ιη Ε μ Ο Ό ·· ο μ μ < js οο U O) Q) Cd 3 μ
X) E Ε Η a W
1 I I
ιη μ νο e μ 15 91254
Esimerkki 8 4-guanidino-N-( 1-N-metyylikarbamoyylibentsimidat-sol-2-yyli )bentsamidi (n * O, R1 = H ja HET « 1-(N-metyyli-karbamoyyli)bentsimidatsol-2-yyli) 5 Esimerkin 1 tuote (600 mg, 1,81 mmol) ja 520 mg (9,07 mmol) metyyli-isosyanaattia lisättiin 10 ml:aan kuivaa N-metyyli-2-pyrrolidonia ja sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 24 tuntia. Seos kaadettiin 200 ml:aan dietyylieet-teriä ja muodostunut sakka suodatettiin ja kromatografoi-10 tiin silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformi-metano-li-etikkahapposeosta (18:5:1; tilavuussuhde). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin tyhjiössä ja jäännöstä trituroitiin metanolin kanssa, 76 mg, sp. 188 - 190 °C.
15 Esimerkki 9 Käyttäen esimerkin 8 menetelmää ja lähtien esimerkin 1 tuotteesta ja sopivista alkylointiaineesta ja emäksestä syntetisoitiin seuraavat yhdisteet: —<r2 a /=\ C-\. /VNHC-NH, a, 2
H
16 υ υ υ υ o (n rs <ν σ ν· . O <Ν r-* 'Τ ΟΙ 'Τ λ · « <Ν (N (N CN <Ν <Ν
W Ο I I I I I I
c— o o -h ιη ο _ <η cn —* ν· οο 'τ ™ i-t ΓΜ IN IN CN ΙΝ ^ to ό
I Ή (D
0 -H en •Η -Ρ ο
+J Ο (X
g g* o o o o o o ^
o 222222 I
Λ! λ; 1 ·Η
o -P
M tO -H
5 rt «N IN VO IN VO VO 1-1 rt* ^ ^ - § (0
Λ -P
_ O
•O J3 ja xi m jd £ in in m m vo m -Ή i-i
O
(N -H M-l
— -P O
in m Ä M
• K m m k 0 0 -h _ jN (n re m a: cm rt ή ti k p: u «n e vo cj rt C 2—CJ - CJ vo O a; <0
-H O n· 2 (N u «N 2 -PC
o ok o o o — o -po T* ™ , Ό o CJ u in CJ o «0
>Ί O rt CJ (N (N (N K m C-P
Ä e O -H rt K K CJ X -H -H -P
»H-H rJO CJ U CJ ^ CJ ' -P * >1 < «o Ui «—i >—t i j-i -H jC :0 :rö n· ouucocj o -p rt rt Λ :t0 * f0 f~~i i—t
P <—I
Ό Ό (0 rtj nj «j -P * * CM -H m -«r C -P 4-1 ~ -HO*
* C P
:0 -h en
tn n n -P (0 O
_ Λ -H -P
en <n nm n :* -P * -~ 30 rtKK K >H e H o g CJ CJ CJ tn m cj ·Η O Ό
H Τ', ΓΤ ΓΤ ° ° ~~ :* O P .C
o yyuuu ·ρ ή rt e o O O <n in o en >, tn tn rt rt rt k rt rt :* rt :t0 en ε ή > e O (0 IH e to m a * _, -H -H i—! 77 -p -p s -h O +J -P -P 4-1
C C -P
o o o ·>
(' Λ iH rH -P i—I
to to tn ·· L· I ™ > > -h m V\ S — -H -H Ό ·· \y/ m m > > £ co
T Kin Ifl S rt rt C rH
in rt tN K in K m WW A —· rt o cj in s vd cj (ΟΛυ rt — CJ VO CJ rt 2 2 tN CJ <n 2
o O O o O
u O CJ CJ (N CJ
<N <N (N (N ZZ (N
— 2 ZZ E O S
o o cj cj — cj

Claims (2)

  1. 91254 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 g NH HET-NHC-/ (CH2)hNhUnHR1 10 jossa HET on pyrimid-2-yyli, dimetyylipyrimid-4-yyli, tiatsol-2-yyli, 4-fenyylitiatsol-2-yyli, 4-fenyyli-5-karb-etoksitiatsol-2-yyli, 4-bifenylyylitiatsol-2-yyli, pyrat-sin-2-yyli, 6-klooripyratsin-2-yyli, kinol-8-yyli, 6-me-toksikinol-8-yyli, kinol-3-yyli, 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 15 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli, 5-trifluorimetyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 5-metyyli-isoksatsol-3-yyli, 5-klooripyrid-2-yyli, 4,5-disyaani-imidatsol-2-yyli, 5-kloo-ribentsoksatsol-2-yyli, indatsol-5-yyli-2-karbetoksi-in-dol-5-yyli tai bentsimidatsol-2-yyli, jolla on kaava 20 x—Γ 25 jossa X on vety tai metyyli, Y on vety, metyyli, bentsoyy-li, nitro, kloori, fluori, bromi tai metoksi ja R2 on vety, (C3_3) alkyyli, fenetyyli, fenasyyli, N-(C1.3)alkyylikarbamo- 30 yylimetyyli, N,N-di-(C1.3)-alkyylikarbamoyylimetyyli, N-(Cj.jJalkyylikarbamoyyli, (C-^Jalkoksikarbonyylimetyyli tai N-(p-klooribentsyyli)karbamoyylimetyyli; n on kokonaisluku 0-2; ja R1 on vety tai (Cx_3) alkyyli, tunnettu siitä, että asyloidaan yhdiste, jolla on kaava het-nh2 bentsoehapolla, jolla on kaava 5 /-=r\ NH ho2c-/ \- (CH2)hNHCNHR1 10 jossa karbonyyliryhmä on aktivoitu happokloridiksi, seka-anhydridiksi tai aktiiviseksi esteriksi, reaktioinertissä lluottlmessa, jossa on läsnä katalyyttinen määrä hydroki-nonla, 20 - 180 °C:n reaktlolämpötllassa, ja mikäli saadussa yhdisteessä R2 on vety, tämä muutetaan haluttaessa toi-15 seksi radikaaliksi R2 alkylointi- tai asylointiaineen avulla, ja mahdollisesti valmistetaan tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 91254 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva bensamidderivat med formeIn r 5 8 f \ HET-NHC-/ (CH2)hNhUnHR1 10 väri HET är pyrimid-2-yl, dimetylpyrimid-4-yl, tiazol-2-yl, 4-fenyltiazol-2-yl, 4-fenyl-5-karbetoxitiazol-2-yl, 4-bifenylyltiazol-2-yl, pyrazin-2-yl, 6-klorpyrazin-2-yl, kinol-8-yl, 6-metoxikinol-8-yl, kinol-3-yl, 1,3,4-tiadi-azol-2-yl, 3-fenyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 5-trifluormetyl-15 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-metylisoxazol-3-yl, 5-klorpyrid- 2-yl, 4,5-dicyanimidazol-2-yl, 5-klorbensoxazol-2-yl, in-dazol-5-yl-2-karbetoxiindol-5-yl eller bensimidazol-2-yl med formeln 20 -N-R2 25 väri X är väte eller metyl, Y är väte, metyl, bensoyl, nitro, klor, fluor, brom eller metoxi och R2 är väte, (C1.3) alkyl, fenetyl, fenacyl, N-fCj.jJalkylkarbamoylmetyl, N, N-di- (Cx_3)alkylkarbamoylmetyl, N- ( Cj_3 )alkylkarbamoyl, 30 (C1.3)alkoxikarbonylmetyl eller N-(p-klorbensyl)karbamoyl-metyl; n är ett heltal 0-2; och R1 är väte eller (C1.3)-alkyl, kännetecknat därav, att en förening med formeln
  2. 35 HET-NH2 4 acyleras med en bensoesyra med formeIn OHH (CH2)nNHCNHR1 vari karbonylgruppen aktiverats till en syraklorid, blan-dad anhydrid eller aktiv ester, i ett reaktionsinert lös-10 ningsmedel i närvaro av en katalytisk mängd hydrokinon vid en reaktionstemperatur av 20 - 180 °C:n, och if all R2 i den erh&llna föreningen är väte, omvandlas detta, om sä öns-kas, tili en annan radikal R2 med hjälp av ett alkylerings-eller acyleringsämne, och eventuellt framställs ett f anna -15 ceutiskt godtagbart sait av produkten.
FI892497A 1988-05-24 1989-05-23 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi FI91254C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19792788 1988-05-24
US07/197,927 US4874864A (en) 1988-05-24 1988-05-24 Benzamide protease inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI892497A0 FI892497A0 (fi) 1989-05-23
FI892497A FI892497A (fi) 1989-11-25
FI91254B true FI91254B (fi) 1994-02-28
FI91254C FI91254C (fi) 1994-06-10

Family

ID=22731305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI892497A FI91254C (fi) 1988-05-24 1989-05-23 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4874864A (fi)
EP (1) EP0343894B1 (fi)
JP (1) JPH0667905B2 (fi)
KR (1) KR910004207B1 (fi)
AT (1) ATE77083T1 (fi)
AU (1) AU602294B2 (fi)
DE (1) DE68901746T2 (fi)
DK (1) DK249089A (fi)
ES (1) ES2032229T3 (fi)
FI (1) FI91254C (fi)
GR (1) GR3005072T3 (fi)
HU (1) HU201314B (fi)
IE (1) IE61151B1 (fi)
IL (1) IL90336A (fi)
MY (1) MY104021A (fi)
NO (1) NO173867C (fi)
NZ (1) NZ229235A (fi)
PT (1) PT90623B (fi)
ZA (1) ZA893865B (fi)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05201981A (ja) * 1991-08-06 1993-08-10 Ichikawa Gosei Kagaku Kk ２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類の製造方法
US5290943A (en) * 1991-02-21 1994-03-01 Ichikawa Gosei Chemical Co., Ltd. Method of producing 2-acyl amino 5-halogenopyridine compounds
EP0677043A1 (en) * 1992-12-29 1995-10-18 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1995002586A1 (fr) * 1993-07-14 1995-01-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 5-acetylthiazoline oxime
WO1995029672A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 Sanofi Winthrop, Inc. HALOMETHYL AMIDES AS IL-1β PROTEASE INHIBITORS
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
IL123164A (en) 1995-08-30 2001-03-19 Searle & Co Meta-guanidine urea thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL330814A1 (en) * 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
US6028087A (en) * 1998-01-21 2000-02-22 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US6162791A (en) * 1998-03-02 2000-12-19 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
DK1385823T3 (da) 2001-04-09 2007-03-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Guanidinoforbindelser som melanocortin-4-receptor- (MC4-R) -agonister
ATE511840T1 (de) 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US20050124652A1 (en) * 2002-02-04 2005-06-09 Rustum Boyce Guanidino compounds
US20030207814A1 (en) * 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
US20030229025A1 (en) * 2002-02-25 2003-12-11 Chiron Corporation Intranasal administration of MC4-R agonists
AU2003245325A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-12 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
US7138420B2 (en) 2002-08-08 2006-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Substituted benzimidazole compounds
DE10314761A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-14 Basf Ag Als Katalysator für die Hydrocyanierung von olefinisch ungesättigten Verbindungen geeignetes System
JP2007501861A (ja) * 2003-05-23 2007-02-01 カイロン コーポレイション Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物
AU2004293012A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Rustum S. Boyce Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
EA019357B1 (ru) * 2007-08-03 2014-03-31 Ромарк Лабораториз Л.С. Алкилсульфонилзамещённые n-(тиазол-2-ил)бензамиды и их применение для лечения вирусной инфекции гепатита c
EA021587B1 (ru) 2009-05-12 2015-07-30 РОМАРК ЛЭБОРЕТЕРИЗ Эл. Си. Соединения галогеналкилгетероарилбензамида
CN108042535A (zh) 2009-06-26 2018-05-18 罗马克实验室有限公司 用于治疗流感的化合物和方法
MX2013001313A (es) 2010-08-05 2013-06-13 Amgen Inc Compuestos de bencimidazol y azabencimidazol que inhiben la cinasa del linfoma anaplasico.

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2502528A (en) * 1945-12-07 1950-04-04 Sandoz Ltd Halogenated hydroxybenzamides of the thiazole series and a process for their manufacture
GB1122957A (en) * 1965-06-07 1968-08-07 Smith Kline French Lab Substituted benzimidazoles and anthelmintic compositions containing them
US3458526A (en) * 1966-09-26 1969-07-29 Upjohn Co Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles
NL6913261A (fi) * 1968-09-09 1970-03-11
ZA712295B (en) * 1970-04-15 1972-01-26 Shell Int Research Fungicidal compounds
CH570759A5 (en) * 1972-10-19 1975-12-31 Ciba Geigy Ag 2-Acylamino-5-halo-1,3,4-thiadiazoles as pesticides - e.g. 2-chloroacetamido-5-bromo-1,3,4-thiadiazole
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
GB1551735A (en) * 1975-06-05 1979-09-12 Lilly Industries Ltd Acylated aminothiazoles and aminooxadiazoles
DK351778A (da) * 1977-08-15 1979-02-16 Lilly Co Eli Thiadiazolylbenzamider og fremgangsmaade til deres fremstilling
FR2406634A1 (fr) * 1977-10-19 1979-05-18 Fabre Sa Pierre Immunostimulants derives d'amino thiazoles
US4343945A (en) * 1979-01-23 1982-08-10 Olin Corporation 5-Benzamido-3-trichloromethyl-1,2,4-thiadiazoles and their use as herbicides, fungicides and insecticides
MA19269A1 (fr) * 1980-09-16 1982-04-01 Lilly Co Eli Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides .
GR75537B (fi) * 1981-03-27 1984-07-27 Lilly Co Eli
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
JPS61225168A (ja) * 1985-03-30 1986-10-06 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規ベンズアミド、その製法及び殺虫剤
JPS6229566A (ja) * 1985-07-30 1987-02-07 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
EP0258095B1 (fr) * 1986-08-12 1991-06-12 Roussel-Uclaf Nouveaux dérivés de la décahydroquinoléine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
IT1197259B (it) * 1986-09-23 1988-11-30 Valeas Spa Derivati ammidici eterociclici di acidi benzoici sostituiti e composizione terapeutiche che li contengono come principi attivi

Also Published As

Publication number Publication date
DK249089A (da) 1989-11-27
AU3509789A (en) 1989-11-30
MY104021A (en) 1993-10-30
AU602294B2 (en) 1990-10-04
HUT49860A (en) 1989-11-28
PT90623A (pt) 1989-11-30
PT90623B (pt) 1994-10-31
FI892497A0 (fi) 1989-05-23
IL90336A (en) 1993-01-31
NO173867B (no) 1993-11-08
DE68901746T2 (de) 1992-12-17
ATE77083T1 (de) 1992-06-15
EP0343894B1 (en) 1992-06-10
EP0343894A1 (en) 1989-11-29
IE891668L (en) 1989-11-24
IE61151B1 (en) 1994-10-05
KR890017237A (ko) 1989-12-15
DK249089D0 (da) 1989-05-23
FI892497A (fi) 1989-11-25
FI91254C (fi) 1994-06-10
NO173867C (no) 1994-02-16
JPH0667905B2 (ja) 1994-08-31
NO892058D0 (no) 1989-05-23
US4874864A (en) 1989-10-17
HU201314B (en) 1990-10-28
NZ229235A (en) 1990-06-26
GR3005072T3 (fi) 1993-05-24
NO892058L (no) 1989-11-27
ZA893865B (en) 1991-01-30
KR910004207B1 (ko) 1991-06-24
JPH0217177A (ja) 1990-01-22
ES2032229T3 (es) 1993-01-16
DE68901746D1 (de) 1992-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91254B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi
US5641780A (en) Pyrrolo-indole derivatives
CN1111159C (zh) 作为抗凝剂的硫代酸衍生的单环n－杂环化合物
FI80453C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
AU720239B2 (en) Peptidyl compounds having MMP and TNF- liberation inhibitory activity
PL195551B1 (pl) Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania
WO1997012615A1 (en) Benzimidazole derivatives as 15-lo inhibitors
JPH11506454A (ja) 抗凝固剤としてのｎ，ｎ−ジ（アリールメチル）環式尿素誘導体
CZ282764B6 (cs) Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
WO1992012976A1 (en) Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
US4948891A (en) Benzamide protease inhibitors
EP0599240B1 (en) Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics
US4948901A (en) Benzamide protease inhibitors
WO1999057121A1 (fr) Derives de carbapenem, son utilisation et composes intermediaires a base de carbapenem
US4624956A (en) Ulcer and gastric secretion inhibiting 4,5,6,7-tetrahydrothiazole[5,4-c]pyridine derivatives
WO1998034936A1 (fr) Composes de carbapenem, leur utilisation et composes intermediaires de celui-ci
EP1270569A1 (en) Substituted tryptophan derivatives
US6593323B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
MXPA05002734A (es) Derivados de acilo de 5- (2-(4 -(1, 2-bencisotiazol -3-il) -1-piperazinil) etil)- 6-cloro -1, 3-dihidro -2h- indol -2-ona que presentan actividad neuroleptica.
KR20020038817A (ko) 암 치료를 위한 항세포증식제로서의 치환 피롤
JP4717305B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬
JP3174767B2 (ja) 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
JP4624616B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物
JPH0820584A (ja) イミダゾール誘導体及びその用途
US20040180938A1 (en) Novel butadiene derivatives, process for preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.