FI91254C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91254C FI91254C FI892497A FI892497A FI91254C FI 91254 C FI91254 C FI 91254C FI 892497 A FI892497 A FI 892497A FI 892497 A FI892497 A FI 892497A FI 91254 C FI91254 C FI 91254C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- het
- thiadiazol
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
91254
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdan-naisten valmistamlseksi Tåma keksintO koskee menetelmaa uusien bentsamidi-5 yhdisteiden valmistamlseksi ja erityisestl menetelmaa, jolla valmistetaan N-heterosykli-4-guanyylialkyylibents-amidijohdannaisia, jotka ovat kdyttOkelpoisia proteaasi-inhibiittoreina. Nailia yhdisteilia on kayttoa proteaasi-inhibiittoreina, erityisestl antiplasmiiniaineina.
10 US-patentin 4 563 527 patenttivaatimusten kohteena on sarja furaani-, bentsofuraani- ja tiofeenikarboksyyli-happojen amidinonaftyyliestereita proteaasi-inhibiittorei-na. US-patentin 4 732 916 patenttivaatimusten kohteena on sarja 4-guanyylimetyylibentsamidijohdannaisia haavauman 15 vastaisina aineina.
Nyt on havaittu, etta uudet yhdisteet, joilla on kaava (1) 20 8y=\ liH !
HET-NH-C-U^ Λ-(CH2) nNHC-NHR I
25 jossa HET on pyrimid-2-yyli, dimetyylipyrimid-4-yyli, tiatsol-2-yyli, 4-fenyylitiatsol-2-yyli, 4-fenyyli-5-karb-etoksitiatsol-2-yyli, 4-bifenylyylitiatsol-2-yyli, pyrat-30 sin-2-yyli, 6-klooripyratsin-2-yyli, kinol-8-yyli, 6-me- toksikinol-8-yyli, kinol-3-yyli, l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli, 5-trifluorimetyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 5-metyyli-isoksatsol-3-yyli, 5-klooripyrid-2-yyli, 4,5-disyaani-imidatsol-2-yyli, 5-kloo-35 ribentsoksatsol-2-yyli, indatsol-5-yyli-2-karbetoksi-in- 2 dol-5-yyli tai bentsimidatsol-2-yyli, jolla on kaava -N.-R2
5 X—|- |l JL
jossa X on vety tai metyyli, Y on vety, metyyli, bentsoyy-10 li, nitro, kloori, fluori, bromi tai metoksi ja R2 on vety, (Cx.3)alkyyli, fenetyyli, fenasyyli, N- (C1.3)alkyylikarbamo-yyl i metyyli, N,N-di-(C1.3)-alkyylikarbamoyylimetyyli, N-(Cj.g) alkyylikarbamoyyli, (Cx_3) alkoksikarbonyylimetyyli tai N-(p-klooribentsyyli)karbamoyylimetyyli; n on kokonaisluku 15 0 - 2; ja R1 on vety tai (C1_3)alkyyli, ja niiden farmaseut- tisesti hyvaksyttavat suolat ovat proteaasi-inhibiittorei-ta, joilla on erityisesti kayttoa seriiniproteaasi-inhi-biittoreina, ja ne ovat kayttOkelpoisia antiplasmiini- tai antitrombiiniaineina.
20 Edullisen ryhman naita yhdisteita muodostavat yh- disteet, joissa R1 on vety ja n on 0. Erityisen edullisia tassa ryhmassa ovat yhdisteet, joissa HET on pyratsin-2-yyli, pyrimidin-2-yyli, l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, kinol-8-yyli, tiatsol2-yyli tai indatsol-5-yyli.
25 Toisen edullisen ryhman muodostavat yhdisteet, joissa HET on bentsimidatsoli-2-yyli, jolla on kaava -N.-R2
30 X
jossa X on vety. Erityisen edullisia tassa ryhmassa ovat yhdisteet, joissa Y ja R2 ovat molemmat vetyja, joissa Y 35 on 5-nitro ja R2 on vety, joissa Y on 5-kloori ja R2 on 3 91254 vety, tai joissa Y on vety ja R2 on N,N-dietyylikarbamoyy-limetyyli.
TassS kaytettyna termi (C^ )alkyyli maarittelee alkyylin, jossa on yhdesta kolmeen hiiliatomia; samanlai-5 sia terme ja voidaan kayttaa maarittelemaan alkoksia jne.
Taman keksinnOn puitteissa tarkastellaan myiJs kaa- vojen
in 0 xvyx NH
10 II 7] »1
HET-NHC-\— --(CH-) NHCNHR
ja
1 c O JS NH
15 11 rr^ \ 11 1
HET NHC--Η- (CH2)nNHCNHR
^ N
mukaisia yhdisteita, joissa kaavoissa HET, n ja R1 ovat 20 tassa maaritellyt.
Taman keksinnbn yhdisteita valmistetaan asyloimalla sopiva aminosubstituoitu heterosyklinen yhdiste bentsoe-happojohdannaisella, jonka karboksiryhma on aktivoitu.
Aktivoitu happo voi olla happohalogenidi tai akti-25 voitu esteri tai seka-anhydridi. Edullinen asylointiaine on joko N-hydroksisukkiini-imidiesteri tai happokloridi.
Kytkentareaktio voidaan saada aikaan saattamalla yksi mooli sopivaa bentsoehappo-N-hydroksisukkiini-imidi-esteria kosketuksiin 1-2 moolin kanssa tarpeellista ami-30 nosubsdtituoitua heterosyklia ja noin 0,01 moolin kanssa hydrokinonia reaktion suhteen inertissa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai N-metyyli-2-pyrrolidonissa. Reaktioseosta kuumennetaan pime-assa noin 1-36 tuntia 20 - 180 °C:n reaktioiampbtilassa.
35 Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktioseos laimen- 4 netaan metanolilla, suodatetaan jos se on tarpeen ja suo-dos lisStaan ioninvaihtohartsin (pH 5 - 6), kuten GC 50:n (Aldrich Chemical Co., Inc.) protonoituun muotoon. Hartsi-tuotekompleksi laitetaan sitten pylvdaseen ja pylvasta 5 pestaan metanolilla, vedelia, dimetyylisulfoksidilla, di-metyyliformamidilla tai asetonitriililia tai niiden seok-silla riittavasti kaiken jaljelia olevan reagoimattoman aminosubstituoidun heterosyklisen yhdisteen poistamiseksi.
Tuote vapautetaan hartsikompleksista eluoimalla 10 pylvas 0,1 - 0,01 molaarisella happoliuoksella, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, metaanisulfonihapol-la, maitohapolla tai etikkahapolla sellaisissa liuottimis-sa kuin vesi, metanoli tai asetonitriili. Pesunesteet yh-distetaan ja konsentroidaan. Tuote, joka on eristetty pe-15 suun kaytetyn hapon suolana, saostuu, kun liuos konsentroidaan, ja se kerataan suodattamalla. Lisapuhdistus voi-daan tehda uudelleenkiteyttamaiia sellaisista liuottimis-ta kuin dimetyyliformamidista, tetrahydrofuraanista, etyy-liasetaatista, kloroformista, dimetyylisulfoksidista, N-20 metyyli-2-pyrrolidonista, dietyylieetterista tai metano-lista tai niiden seoksista.
Taman menetelman modifikaatiossa yksi mooli 4-gua-nidinobentsoehappojohdannaista, joka on happoadditiosuola-na, saatetaan kosketuksiin silyloivan aineen, bis-trime-25 tyylisilyyliasetamidin kanssa, mita seuraa happokloridin muodostus kayttamaiia tionyylikloridia. Happokloridia ka-siteliaan sitten tetrahydrofuraanissa sopivalla aminosubs-tituoidulla heterosykliselia yhdisteelia, jota kaytetaan niin paljon kuin kaksinkertainen ylimaara tai jonka maarå 30 on yksinkertainen ylimaara, jolloin lisaksi kaytetaan yli-maarin hapon huuhteluainetta, kuten trietyyliamiinia.
Noin 30 minuutin reaktioajan kuluttua huoneeniampd-tilassa reaktioseos laimennetaan riittavalia maaraiia vet-ta tuotteen saostamiseksi ja tuote uudelleenkiteytetaan 35 kuten edelia kuvattiin.
5 91254
Taman keksinndn yhdisteet, joissa HET on
-NH
5 muutetaan yhdisteiksi, joissa HET on -NfR2 jossa R2 on edelia mddritelty lukuunottamatta vetyd.
Bentsimidatsolitypen asylointi isosyanaateilla ta-15 pahtuu reaktion suhteen inertiss& liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, N-metyyli-2-pyrrolidonissa. Reaktio voidaan suorittaa ldmpdtilassa noin huoneenlåmpOtilasta 100 °C:seen. Reaktioaika on noin 24 tuntia huoneen l&npOtilassa ja 30 minuutista muutamaan 20 tuntiin korotetuissa lampOtiloissa.
Kun isosyanaatti saatetaan reagoimaan mainittujen yhdisteiden kanssa, on vSlttSmatOntå kayttaa guanidino-bentsamidireagenssin happoadditiosuolaa, jotta estetaan guanyyliosan vuorovaikutu isosyanaatin kanssa. Lisaksi 25 reaktion loppuunsaattamiseksi on edullista kayttaa apuna isosyanaattiylimaaraa, suhde yksi mooli bentsimidatsoli-johdannaista isosyanaatin viitta moolia kohti antaa toivo-tun tuotteen.
Reaktioseos laimennetaan reaktiojakson lopussa di-30 etyylieetterilia ja saostunut tuote suodatetaan ja puhdis-tetaan.
Bentsimidatsolitypen alkylointi suoritetaan siten, etta kaytetaan yksi mooli yhdistetta, jossa on bentsimi-datsoliosa, ja noin 5-6 moolia alkylointiainetta. Lisak-35 si alkyloinnissa kaytetaan 1-4 ekvivalenttia emasta lah- 6 tOaineen yhta moolia kohti. Tailaisiin emaksiin kuuluvat alkalimetallialkoksidit ja -karbonaatit. Liuotin, reaktio-ajat ja lampOtilat ovat suunnilleen samat alkylointireak-tiolle kuin vastaavalle asylointireaktiolle.
5 Kuten edelia mainittiin, tamSn keksinnOn piiriin kuuluvat biologisesti aktiivisten yhdisteiden farmaseutti-sesti hyvflksyttavat suolat. Naita ovat suolat, jotka eivat ole toksisia annettuina annoksina. Farmaseuttisesti hyvak-syttaviin happoadditiosuoloihin kuuluvat esim. vetyklori-10 di-, vetybromidi-, vetyjodidi-, sulfaatti-, bisulfaatti-, fosfaatti-, hapan fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, ma-leaatti-, mesylaatti-, fumaraatti-, sitraatti-, hapan sit-raatti-, tartraatti-, bitartraatti-, sukkinaatti-, gluko-naatti- ja sakkaraattisuolat. Happoadditiosuolojen muodos-15 tamiseksi voidaan kayttaa tavanomaisia menetelmia.
Plasmiini, veresså oleva seriiniproteaasientsyymi, on tuloksena plasminogeeniaktivaattorin vaikutuksesta pro-entsyymiplasminogeeniin. Plasmiinilla on tarkea tehtava hiussuoniverenkierrossa ja fibriinin hajottamisessa. Jos 20 tata entsyymia kuitenkin on lasna epånormaalej a maaria, se aiheuttaa verenvuotosairauksia. Sellaisissa tapauksissa antiplasmiiniaineen kSyttO on aarimmaisen tarkeata. Puhee-na olevilla yhdisteilia on tama antiplasmiiniaktiivisuus, joka voidaan helposti osoittaa kokeella, joka on esitetty 25 julkaisussa H. Zimmerman et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 75 (1978) s. 750.
Tdman keksinnOn yhdisteita voidaan antaa antiplas-miiniaineina joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ul-kopuolisesti, edellisen ollessa edullisempi potilaan muka-30 vuus- ja soveliaisuussyista. Yleensa naita antiplasmiini-yhdisteita annetaan normaalisti suun kautta annoksina, jotka vaihtelevat noin 6 mg:sta noin 400 mg:aan kehonpai-nokiloa ja paivaa kohti, ja 1 mg:sta noin 200 mg:aan ke-honpainokiloa ja paivaa kohti, kun annetaan ruoansulatus-35 kanavan ulkopuolisesti; vaihtelua tapahtuu vaittamatta 7 91254 kSsittelyn kohteena olevan tilan ja kulloinkin kåytetyn yhdisteen mukaan. On huomattava, etta nSita yhdisteita voidaan antaa yhdessa farmaseuttisesti hyvaksyttavien kantajlen kanssa jonunalla kummalla edelia mainituista tavois-5 ta ja etta sellainen anto voidaan suorittaa seka yksittai-sina etta moninkertaisina annoksina.
Taman keksinnOn uusia yhdisteita voidaan antaa suun kautta hyvin erilaisina annosmuotoina, so. ne voidaan formuloida erilaisten farmaseuttisesti hyvaksyttavien 10 inerttien kantajien kanssa tablettien, kapselien, pastillien, laakenappien, kovien makeisten, jauheiden, suihkei-den, vesipitoisten liuosten, eliksiirien, siirappien ja niiden kaltaisten muotoon. Tailaisiin kantajiin kuuluu kiinteita laimentimia tai tayteaineita, steriileja vesi-15 pitoisia vdliaineita ja erilaisia ei-toksisia orgaanisia liuottimia, jne. Lisaksi sellaisia suun kautta annettavia farmaseuttisia valmisteita voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa erilaisilla aineilla, joita tavallisesti kaytetaan tailaisiin tarkoituksiin. Yleensa taman keksin-20 ηϋη yhdisteita on tailaisiaa suun kautta annettavissa an-nostelumuodoissa pitoisuuksina, jotka vaihtelevat noin 0,5 paino-%:sta noin 90 paino-%:iin kokonaiskoostumuksesta, maarina, jotka ovat riittavia antamaan toivotut yksikkb-annokset.
25 Suun kautta tapahtuvaa annostelua vårten voidaan kayttaa tabletteja, joissa on erilaisia tSyteaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsium-fosfaattia yhdessa erilaisten hajottavien aineiden, kuten tarkkelyksen, edullisesti peruna- ja tapiokatarkkelyksen, 30 alginiinihapon ja tiettyjen kompleksisten silikaattien, ja sideaineiden, kuten polvyinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akasian kanssa. Lisaksi voitelevat aineet, kuten magnesiumtearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyddyllisia tabletointitarkoituk-35 siin. Samankaltaisia kiinteita koostumuksia voidaan kayt- 8 taa tSyteaineina mytis pehmeS- ja kovataytteisissa gelatii-nikapseleissa; edullisiin materiaaleihin tMssM yhteydesså kuuluisivat myds laktoosi ell maitosokeri seka suurimole-kyyliset polyetyleenlglykolit. Kun halutaan vesipitoisia 5 suspensiolta ja/tai eliksiireja suun kautta tapahtuvaa annostelua vårten, siina oleva olennainen aktiivinen aine-osa voldaan yhdistaa erilaisten makeutus- tal mausteainei-den, vSriaineiden tal vérlen ja haluttaessa myds emulgoln-tl- ja/tal suspendolntlainelden kanssa yhdessa sellaisten 10 lalmentimien kuln veden, etanolln, propyleenlglykolin, glyserolln ja naiden erl yhdistelmien kanssa.
Seuraavat esimerkit valalsevat keksintda, mutta niiden el ole tarkoitus rajoittaa sita.
Esimerkki 1 15 4-guanidino-N-(pyratsin-2-yyli )bentsamidivetyklo- ridi (n = 0, R1 * H Ja HET = 2-pyratsinyyli)
Liuosta, jossa oli 1,84 g (19,3 mmol) 2-aminopy-ratsiinla, 3,0 g (9,6 m.mol) 4-guanidinobentsoehapon N-hydroksisukkiini-imidiesteria ja 300 mg hydrokinonia 25 20 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidonia, kuumennettiin pimeSssa inertissa ilmakehassa 170 °C:ssa 7 tuntla. Jaahtynyt reak-tioseos laimennettiin 300 ml:11a metanolia ja 3 ml:11a pyridiinia ja sita kasiteltiin 50 g:11a CG50-ioninvaihto-hartsia (H*-muoto). Liuos dekantoitiin ja kasiteltiin viela 25 25 g:11a hartsia. Liuos dekantoitiin uudelleen ja kdsitel- tiin 25 g:11a hartsia. Hartsifraktiot laitettiin pylvaa-seen siten, etta viimeinen hartsifraktio laitettiin ensim-maisena, ensimmainen viimeisena. PylvMs eluoitiin 2 1:11a metanolia ja sitten 0,02 N suolahapon metanoliliuoksella. 30 Tuotetta sisaitavat fraktiot yhdistettiin ja konsentroi-tiin tyhjdssa kiinteaksi aineeksi. Jaannds liuotettiin metanoliin ja saostettiin dietyylieetterilia. Tuote suoda-tettiin, pestiin i-propanolilla ja kuivattiin, 232 mg, sp. 278 - 280 °C.
9 91254
Esimerkki 2 Kåyttåen esimerkin 1 menetelmåå, paitsi misså on toisin mainittu, ja låhtien sopivista reagensseista val-mistettiin seuraavat yhdisteet vetykloridisuolana:
8/r==\ iiH
HET-NHC-^ /)-(CH2)nNH-C-NH2 10 i
O
α a <d 9 * 4 4 ^
ΌΝΟ τι Ν Ο Ο Ο S
m οο co ø ιη (Ν η μ -¾ Ν Ν Η £ Ν Ρ) 00 00 * ιιι «ιι ι ι τΐ • in in co οο οο ο οο oo oo αη ό οο ν ν οο ιη η ο ο 9 tlloiNNHNNNn 00 00 1 Η μ Ο c (0
I -Η +J
ο c α) i-ι ο ε Ό C + +ΙΙΙΙΙ ι ι ι >1 *Η -Η as χ ε u . . ° •Η -μ Λ ° μο οοοοοοο ο ο 5 α ο. ο ι—ι ι—ι ι—ι ι—ι c^· c*- η (06ο ·—ΙΉι—I μ μ μ μ μ i—I ν' 0) ΜΟ & H ao Η •Η ao 6 ι *0 ο c μ Η Ή μ £ Λ £ J5 Æ £ X: ε Λ Χ >, ν «ι *0 "S ν ν ν ν ο in ιη οο οο α: Ο) μ ^ ^ (Ν 05 <ο μ «ο ιΗ c οοοοοοο ο ο 9 _ μ 0) (0 Ό μ Λ οι 3 μ μ 11 Ο W Ό ZJ ^ η η μ w μ sL Τ1 ΟΟ 0 3 6 C £ mm 6 3 0 , ί* μ μ μ +j o > 6 ·ΗΗ0 0 l-l (0 i-l
μ 7 7 ί* ϊμ μ -η jiHO
μ _Η μ I >1 >1 Ό Ό to μ μ S o hCiiio 0 ao μ μ tu m μ (Ν <N μ μ > μ ijj ρμ •ο ι ι μ μ μ ^ <ν ^ μ 1 ^ η μ ι ι >· μ >ί ι É μ cm ε ο ο ** -μ· α··μ hjjSit4«*»' * ιη φ & Og >iG μ μ cm cm s ·. 6 ω μ 5 ι μ >< ø ø - μ οο μ χ μ^ΓΜΜΛμμμ μ μ μ ό β η ι μ L μ ό · · α) ^
Ό c C ø μ 0 μ μ μ C
μ m μ b m μ μ μ μ W ø μ 6ηΌ>·3:><μ>ι >ι μ μ μ μγ^ο-οριΐ S μ S μ ό μ ο « «Βΐ^β^αμβΗ J503 μομμι® · 01 Ν 01 »1 3 Φ μ
c ζ ι^ ο ό μ co μ >· μ >ι α, cn J
Q) I >1 I ν ι - ι ι ι ι ΛΐηαΌΝ·»μρ)'ίοοιη « Δ 11 91254
Esimerkkl 4 4-guanidino-N-(kinol-8-yyli)bentsamidi (HET * 8- kinolyyli; n = 0; ja R1 » H)
Seosta, jossa oli 200 mg (0,92 mmol) 4-guanidino-5 bentsoehappovetykloridia ja 190 mg (0,93 mmol) bis-trime-tyylisilyyliasetamidia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa-nia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen, kunnes saatiin liuos, ja sitten jaahdytettiin huoneen lampOtilaan. Lisat-tiin tionyylikloridia (380 mg, 1,86 mmol) ja reaktioseok-10 sen annettiin sekoittua 5 minuuttia. Lisattiin 8-aminoki-noliinia (670 mg, 4,64 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja annettiin seoksen sekoittua 30 minuuttia. Lisattiin vetta (0,2 ml) reaktioseokseen ja kiintea aine suodatet-tiin ja liuotettiin 60 ml:aan metanolia ja 120 ml:aan klo-15 roformia. Dietyylieetterin lisays saosti toivotun tuot- teen, 153 mg, sp. 271 - 273 °C.
Esimerkki 5
Kayttaen esimerkin 4 menetelmaa, paitsi milloin on toisin mainittu, ja lahtien tarvittavista reagensseista, 20 valmistettiin seuraavat tuotteet:
0 r.—Λ NH
11 // 11 HET-NHC-r 'Vnh-c-nh2 12 a a U ^ocoinn-oinoco-oinot^T-» o vo N co (0 ίο η h co (OoOTfn to Τ» nncoh.c.cninn.cnnn.c g V I I I I III III g • ΝίΛίοοιηιηπιηνοιηΐΝΐηοοο m 0« ^inNcocor^HOcococococoH g 05 NNCOHNHNNNNNNNN g, a M 10 P Λ , <0 I * v O · 3 H 4-* h
p O ininininoininininioinintnin Tj ΖΓ ΖΓ ZT
*α NNNNONNNNNNNNN qj 'O'O'O
5| I Δ £ £ 3 ™ H 3 3 3
K 1-1 H CO 01 CO
. O CO 03 CO
0 C C C C £(5333 •Η ·Η "ΗλΉοοΉ-ο-οΉ jj E££££E£E££E££E q> to λ; οιοη^νο^οοοοοο^^ο ? Zj Z! 3
03 Η η Η N N WNn^^ONtSH Λ Tj Tj TJ
OS (0 g ^ II. »*.
0 in <n ^ a . g Zl * ~
<0 > Q
^ Ή *H *H *H
\ i> v c c c •Haitf «HiHrHiHiHiHrHiHi—(0(0^0 •h vovDC^c^intnininininvoininvo 2t 222 e o’ h 3 3 3 1 S ϊο *p <p <p
κ °* E Ο Ο O
30 p p p •Η Η 4-> Ό Ό Ό Η H 4-> N >i >i >i >i Pi £ £ £ >i >i 30 3 (0 (0 II 3C h h μ
CN <N 4-> +J +J
I -Η I (0 0) 0) 0) Η Η Η H -P 4-> 4-> O >1 Ο Ή Hill
CO Pi CO -H i—I (0 Η -H -H
P I -P H P, HCCC
(0 (S (0 P, >, «4-ΙΟΟΟ Η I -H Pi I (0 Ό Ό Ό
Ό H 4-> H I CM p Η Η H
10 O ^ HH (N I 03 HHH
Η H CO H pi Η H IH O OOO
Η 4-3 -P H Pi Pi H HO 4-> P P P
Pi I CO >i I Pi Pi OCOH (0 ^ p p p >i ^J< H Pi N I pi CQ4JH E 0) >i >i >i i ‘+jc ini 4J to pi oOaaa
CO Η ΓΟ Η Ο HIN (0 Ό Pi P £ I I I
I H - CO <4-1 OHI Ό Η I Al 3 N N N
H Pi H .id H CO O H H £ in CO CO I I I
O pi I 0 3 -P CO O EHI 30MHHH
CO I H 4-* CO (0 4-3 CO -HCOH > 3 Η Η H
Eh 4-> (N H Q) Η Ό (0 4-> CD-PO H 3 Pi Pi Pi Μ <0 I Pi £ Η Ή CO 10 4-· C Ό Pi P Pi Pi Pi K CO C Pi P pi ε Ji *H H C 0) C O. <0 4-> 4-> +->
Ji-H C (0 Pi -Η H 0 4-3 Η H Q) £ -H H 0) 0) φ
Ο Ό 0) C Η i CO H Pi H 43 Η i 3HEEE
CO Ή Ή I 0) >iH4->H Pi >i Η Η Η 4->4-> I I I
-HP-HtnM-lPiCCpil Pi H Pi 10 4-> 2 2 2 iPiPiOitooPiinipiPi-ii a> ·*
-HaOHPCS(0£HI00Pi4->O 4->HCCC
Η -H 3 H 4-> I Pi -H Pi i—t I 00)4-3 CO · · 1-H *H *H
PiPHPiHHCDPCOCCDEa) H in 4-> 4-> 4->
Pi Ο H Pi C O-H O 03 CO Η -P -Η £ Ό ·· O O O
4-3 Ο H C I COO Ο <4-1 £ H CO P £»333
0)HP<Ua-PlHH(0OQ)l(0 3HHHH
EJi-P'PwtOin.M.QOCjQvoJ* a^jjj
IIIIIH-IICHI - I
inminitin+JiitiniiHJiininN „ a ut> 91254 13
Esimerkkl 6 4-guanidino-N- (5-kloori-imidatsol-2-yyli )bentsamldl (HET « 5-kloori-imidatsol-2-yyli, N = O ja R1 = H)
Seosta, jossa oli 970 mg (4,48 m.mol) 4-guanidino-5 bentsoehappoa ja 910 mg (4,48 mmol) bis-trimetyylisilyyli-asetamidia kuivassa tetrahydrofuraanissa, kuumennettiin palautusjaahdyttaen viisi minuuttia. Sen jalkeen, kun saa-tu liuos oli jaahdytetty, lisattiin 1,07 g (8,95 mmol) tionyylikloridia ja sen jalkeen 20 minuutin kuluttua 1,5 g 10 (8,95 mmol) 2-amino-5-kloori-imidatsolia ja 1,81 g (17,9 mmol) trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jalkeen, kun seos oli ollut 16 tuntia huoneen lampdtilas-sa, lisattiin 0,40 ml vetta ja kiintea aine suodatettiin, pestiin kloroformilla ja uudelleenkiteytettiin metanoli-15 kloroform!-dietyylieetteriseoksesta, 435 mg, sp. 263 - 265 °C.
Esimerkki 7
Kayttaen esimerkin 6 menetelmaa ja lahtien sopivista reagenssesta valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20
O /-=r\ NH
HETNH-c!-/ \nHCNH2 14 Λ υ οο ο τ-> 5 β VO C— (0 m
CM CM £ O
- I I flj
• in in o S
a <ό <ό æ n ω (S (N N Q, a ,, « F .c I - tJi O · vj •H !Zj 4-> o in in tn Tj Λ; a cm cm cm m n) E i 0) »0 T-i OS Η h
' C
•H *H j> +J £ £ E a
λ; to I
ιο x n co o i 0) -H Tf 00 Jj
« * E
μ
O
4-1
O
0 h a o a , ·—i ® « ·* £ 5 Tf Tf Tf \ ζ 30 —i < > 3 ω jtf 5 HQ) 1 ao μ 1 -p a · >i <0 > 30
Λ -Η X
S > MX 10 CO) NON Η •Η Η -Η ν (0 Ε Ο -Η <5 a *w •Η (0 ιΗ μ •Η &>ι Ο) Η >ι Ο
>ι I V
>ι CM (0 II Ε 0) CM Η Ή -Η Ο Ό I Ο Η C Μ Δ Η 0) ίΗ ri JC 3
Ο -Ρ -Η Μ W
0) (0 I Ε 30 Μ μ Ό 00 <0 > 3 Εη (0 -Η I -Η Η 3 ω >0 Ε C Η >1 > 55 ιΗ *Η -Η >ι a (0 g Μ Η >ι Η •Η -Ρ Ο -μ 3 -Η a c c α) -μ -μ +> Φ -η -η μ» c λ λ μ α) - 0) -Η -Η *) μ Η Λ Η (0 Μ ·· •ri ^ Λ II -Η m Ε >1 Ο Ό ·· ο -μ -μ < λ οο μ α) α) ω 3 η
XI Ε Ε Η a W
I I I
ιη η νο c μ 15 91254
Esimerkki 8 4-guanidino-N-( 1-N-metyylikarbamoyylibentsimidat-sol-2-yyli )bentsamidi (n * 0, R1 = H ja HET « 1-(N-metyyli-karbamoyyli)bentsimidatsol-2-yyli) 5 Esimerkin 1 tuote (600 mg, 1,81 mmol) ja 520 mg (9,07 mmol) metyyli-isosyanaattia lisattiin 10 ml:aan kui-vaa N-metyyli-2-pyrrolidonia ja sekoitettiin huoneeniampO-tilassa 24 tuntia. Seos kaadettiin 200 ml:aan dietyylieet-teriS ja muodostunut sakka suodatettiin ja kromatografoi-10 tiin silikageelilia kSyt-tSen eluenttina kloroformi-metano-li-etikkahapposeosta (18:5:1; tllavuussuhde). Tuotetta sisSltSvat fraktiot yhdistettiin, haihdutettlln kuiviin tyhjidssa ja jaannOsta trituroitiin metanolin kanssa, 76 mg, sp. 188 - 190 °C.
15 Esimerkki 9
Kayttaen esimerkin 8 menetelmaa ja lahtien esimerkin 1 tuotteesta ja sopivista alkylointiaineesta ja emak-sesta syntetisoitiin seuraavat yhdisteet: i—<r2 S /=\ C-\. /Vnhc-nh, yH 2
H
16 υ υ υ υ ο (ν <ν <ν σ ί· . Ο CN r-* Τ ΟΙ 'Τ
λ · « (Ν CN <Ν CN CM CN
W Ο I I I I I I
(— ο ο -η ιη ο _ <η cn —* ·<τ οο 'τ ™ i-t ΓΜ «Ν CN CN CN ^ to ό
I Ή (D
0 -Η cn •Η -Ρ ο
+J Ο (X
g g* ο ο ο ο ο ο ^
såou 2 S S S S S I
Λ!
1 *H
O +J
J -C X .q .C 4É .C β) M tO -Η 5-¾ «Ν CN VO CN ΙΟ ΙΟ 1-1 (¾ tO ^ ^ ^ - § to Λ +> _ <1) X -Q .□ x> m jd £
in in in m in m -P
i-i
O
<N Ή *4-t — 4J 0
in m Λ M
• K in m k 0 0
-H _ (N <n κ in κ cn Λ H
£33 U cn κ v) U -¾ C 2—CJ *— CJ ίο Ο κ <0
-Η Ο -r 2 cn cj in 2 -P C
o ok ο ο o —» o -p <d τ' (n io u cj cj cn cj a> :,c
>i 0) 330 cn <n cn K cn C-P
X c O-H KKKUK ·Π -Η -P
»H-H rJO CJ U CJ ^ CJ ' -P to >1 < «ο Ο I -p *—ι *p J-ι -Η X :0 :(0 n· ο o u oa cj ο-ρλ;
X X
:t0 (0 (0 f~~i rp
P <—I
Ό Ί3 nj nj nj nj +J(0t0
cn p -π cn -«r C-P4-I
~ -HQJtO
to q p :0 -H cn c-> m m m -P (0 0
— — —~ „ 2 -P -P
CO mnm rn :r0 +J ιθ 30 332s; 2 Ή q g Q) g CJ CJ CJ m m cj -HOT!
W Τ' Τ' Τ' ° O — :tC Ο P X
P u u cj u CJ ·ρ ή * q ο Ο O <n in o (flyenen « K K K « ic :to λ; :t0 cn g h > q ο to μ q
(0 to M
_, ·Η -H i—! rj +> -p q -p P +j -P -P 4-1 q c -p //\. CD 0) CD ·>
(' Λ iH rH -P i—I
to to 10 ·· I ™ > > -η m '-Οχ P — -P -P Ό ·· NI/ m in > > .q æ T Km in s ^ ^ 3d cn K cn k tn 2 cn WW A —·
Pi o cj (N k vo cj (ΟΛυ k w O io cj k 2 2 CN cj <n 2 o o o o o
o CJ CJ CJ in CJ
<N <N (N CN 53 ΓΜ — S ZZ 3S CJ 21
o O CJ CJ — CJ
Claims (2)
- 91254 Menetelma terapeuttisesti aktiivisten bentsamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 g NH HET-NHC-/ (CH2)hNhUnHR1 10 jossa HET on pyrimid-2-yyli, dimetyylipyrimid-4-yyli, tiatsol-2-yyli, 4-fenyylitiatsol-2-yyli, 4-fenyyli-5-karb-etoksitiatsol-2-yyli, 4-bifenylyylitiatsol-2-yyli, pyrat-sin-2-yyli, 6-klooripyratsin-2-yyli, kinol-8-yyli, 6-me-toksikinol-8-yyli, kinol-3-yyli, 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 15 3-fenyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli, 5-trifluorimetyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 5-metyyli-isoksatsol-3-yyli, 5-klooripyrid-2-yyli, 4,5-disyaani-imidatsol-2-yyli, 5-kloo-ribentsoksatsol-2-yyli, indatsol-5-yyli-2-karbetoksi-in-dol-5-yyli tai bentsimidatsol-2-yyli, jolla on kaava 20 x—Γ 25 jossa X on vety tai metyyli, Y on vety, metyyli, bentsoyy-li, nitro, kloori, fluori, bromi tai metoksi ja R2 on vety, (Ci.3 )alkyyli, fenetyyli, fenasyyli, N-(C1.3)alkyylikarbamo- 30 yylimetyyli, l^N-di-iC^aJ-alkyylikarbamoyylimetyyli, N-(Ci.jJalkyylikarbamoyyli, (C-^Jalkoksikarbonyylimetyyli tai N-(p-klooribentsyyli)karbamoyylimetyyli; n on kokonaisluku 0-2; ja R1 on vety tai (C^Jalkyyli, tunnettu siitå, etta asyloidaan yhdiste, jolla on kaava het-nh2 bentsoehapolla, jolla on kaava 5 /-=r\ NH ho2c-/ \- (CH2)hNHCNHR1 10 jossa karbonyyliryhma on aktivoltu happokloridiksi, seka-anhydridiksi tal aktllvlseksl esteriksl, reaktioinertissa liuottimessa, jossa on lMsnd katalyyttinen maarS hydrokl-nonia, 20 - 180 °C:n reaktioiampOtilassa, ja mikali saadus-sa yhdisteessa R2 on vety, tama muutetaan haluttaessa toi-15 seksi radikaaliksl R2 alkylointi- tal asylointiaineen avul-la, ja mahdollisestl valmistetaan tuotteen farmaseutti-sesti hyvaksyttava suola. 91254 FOrfarande fOr framstailning av terapeutiskt aktiva bensamidderivat med formeln r 5 HET-NHC-/ N-(CH2) nNHi:NHR1 10 vari HET dr pyrimid-2-yl, dimetylpyrimid-4-yl, tiazol-2-yl, 4-fenyltiazol-2-yl, 4-fenyl-5-karbetoxitiazol-2-yl, 4-bifenylyltiazol-2-yl, pyrazin-2-yl, 6-klorpyrazin-2-yl, kinol-8-yl, 6-metoxikinol-8-yl, kinol-3-yl, 1,3,4-tiadi-azol-2-yl, 3-fenyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 5-trifluormetyl-15 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-metylisoxazol-3-yl, 5-klorpyrid- 2-yl, 4,5-dicyanimidazol-2-yl, 5-klorbensoxazol-2-yl, in-dazol-5-yl-2-karbetoxiindol-5-yl eller bensimidazol-2-yl med formeln 20 -N-R2 25 vari X Sr vSte eller metyl, Y ar vSte, metyl, bensoyl, nitro, klor, fluor, brom eller metoxi och R2 Sr vSte, (C1.3) alkyl, f enetyl, fenacyl, N-fCj.jJalkylkarbamoylmetyl, N, N-di- (0Χ.3)alkylkarbamoylmetyl, N- (Cj_3 )alkylkarbamoyl, 30 (C1.3)alkoxikarbonylmetyl eller N-(p-klorbensyl)karbamoyl-metyl; n Sr ett heltal 0-2; och R1 Mr våte eller (C1.3)-alkyl, kSnnetecknat darav, att en forening med formeln
- 35 HET-NH2 4 acyleras med en bensoesyra med formeln O HH (CH2)nNHCNHR1 vari karbonylgruppen aktlverats till en syraklorid, blan-dad anhydrid eller aktiv ester, i ett reaktionsinert 10s-10 ningsmedel i n&rvaro av en katalytisk mångd hydrokinon vid en reaktionstemperatur av 20 - 180 °C:n, och if all R2 i den erhållna foreningen Sr vSte, omvandlas detta, om så Ons-kas, till en annan radikal R2 med hjalp av ett alkyleringseller acyleringsåmne, och eventuellt framstails ett farma-15 ceutiskt godtagbart salt av produkten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19792788 | 1988-05-24 | ||
| US07/197,927 US4874864A (en) | 1988-05-24 | 1988-05-24 | Benzamide protease inhibitors |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892497A0 FI892497A0 (fi) | 1989-05-23 |
| FI892497A FI892497A (fi) | 1989-11-25 |
| FI91254B FI91254B (fi) | 1994-02-28 |
| FI91254C true FI91254C (fi) | 1994-06-10 |
Family
ID=22731305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892497A FI91254C (fi) | 1988-05-24 | 1989-05-23 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874864A (fi) |
| EP (1) | EP0343894B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0667905B2 (fi) |
| KR (1) | KR910004207B1 (fi) |
| AT (1) | ATE77083T1 (fi) |
| AU (1) | AU602294B2 (fi) |
| DE (1) | DE68901746T2 (fi) |
| DK (1) | DK249089A (fi) |
| ES (1) | ES2032229T3 (fi) |
| FI (1) | FI91254C (fi) |
| GR (1) | GR3005072T3 (fi) |
| HU (1) | HU201314B (fi) |
| IE (1) | IE61151B1 (fi) |
| IL (1) | IL90336A (fi) |
| MY (1) | MY104021A (fi) |
| NO (1) | NO173867C (fi) |
| NZ (1) | NZ229235A (fi) |
| PT (1) | PT90623B (fi) |
| ZA (1) | ZA893865B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05201981A (ja) * | 1991-08-06 | 1993-08-10 | Ichikawa Gosei Kagaku Kk | ２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロゲノピリジン類の製造方法 |
| US5290943A (en) * | 1991-02-21 | 1994-03-01 | Ichikawa Gosei Chemical Co., Ltd. | Method of producing 2-acyl amino 5-halogenopyridine compounds |
| EP0677043A1 (en) * | 1992-12-29 | 1995-10-18 | Smithkline Beecham Corporation | Platelet aggregation inhibiting compounds |
| FR2703995B1 (fr) * | 1993-04-16 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| WO1995002586A1 (fr) * | 1993-07-14 | 1995-01-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 5-acetylthiazoline oxime |
| WO1995029672A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | HALOMETHYL AMIDES AS IL-1β PROTEASE INHIBITORS |
| US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
| IL123164A (en) | 1995-08-30 | 2001-03-19 | Searle & Co | Meta-guanidine urea thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| PL330814A1 (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-07 | Regents Board Of | Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application |
| US6028087A (en) * | 1998-01-21 | 2000-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Platelet aggregation inhibiting compounds |
| US6162791A (en) * | 1998-03-02 | 2000-12-19 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes |
| FR2783519B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DZ3415A1 (fr) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Chiron Corp | Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes. |
| DK1385823T3 (da) | 2001-04-09 | 2007-03-26 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Guanidinoforbindelser som melanocortin-4-receptor- (MC4-R) -agonister |
| ATE511840T1 (de) | 2001-10-09 | 2011-06-15 | Amgen Inc | Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel |
| US20030195187A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-10-16 | Chiron Corporation | Guanidino compounds |
| US20050124652A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-06-09 | Rustum Boyce | Guanidino compounds |
| US20030207814A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-11-06 | Chiron Corporation | Novel guanidinyl derivatives |
| US20030229025A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-12-11 | Chiron Corporation | Intranasal administration of MC4-R agonists |
| AU2003245325A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Chiron Corporation | Substituted quinazolinone compounds |
| US7138420B2 (en) | 2002-08-08 | 2006-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Substituted benzimidazole compounds |
| DE10314761A1 (de) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Basf Ag | Als Katalysator für die Hydrocyanierung von olefinisch ungesättigten Verbindungen geeignetes System |
| JP2007501861A (ja) * | 2003-05-23 | 2007-02-01 | カイロン コーポレイション | Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物 |
| AU2004293012A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Rustum S. Boyce | Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation |
| EA019357B1 (ru) * | 2007-08-03 | 2014-03-31 | Ромарк Лабораториз Л.С. | Алкилсульфонилзамещённые n-(тиазол-2-ил)бензамиды и их применение для лечения вирусной инфекции гепатита c |
| EA021587B1 (ru) | 2009-05-12 | 2015-07-30 | РОМАРК ЛЭБОРЕТЕРИЗ Эл. Си. | Соединения галогеналкилгетероарилбензамида |
| CN108042535A (zh) | 2009-06-26 | 2018-05-18 | 罗马克实验室有限公司 | 用于治疗流感的化合物和方法 |
| MX2013001313A (es) | 2010-08-05 | 2013-06-13 | Amgen Inc | Compuestos de bencimidazol y azabencimidazol que inhiben la cinasa del linfoma anaplasico. |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2502528A (en) * | 1945-12-07 | 1950-04-04 | Sandoz Ltd | Halogenated hydroxybenzamides of the thiazole series and a process for their manufacture |
| GB1122957A (en) * | 1965-06-07 | 1968-08-07 | Smith Kline French Lab | Substituted benzimidazoles and anthelmintic compositions containing them |
| US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
| NL6913261A (fi) * | 1968-09-09 | 1970-03-11 | ||
| ZA712295B (en) * | 1970-04-15 | 1972-01-26 | Shell Int Research | Fungicidal compounds |
| CH570759A5 (en) * | 1972-10-19 | 1975-12-31 | Ciba Geigy Ag | 2-Acylamino-5-halo-1,3,4-thiadiazoles as pesticides - e.g. 2-chloroacetamido-5-bromo-1,3,4-thiadiazole |
| GB1400540A (en) * | 1972-12-06 | 1975-07-16 | Smith Kline French Lab | Salicylamides and compositions thereof |
| GB1551735A (en) * | 1975-06-05 | 1979-09-12 | Lilly Industries Ltd | Acylated aminothiazoles and aminooxadiazoles |
| DK351778A (da) * | 1977-08-15 | 1979-02-16 | Lilly Co Eli | Thiadiazolylbenzamider og fremgangsmaade til deres fremstilling |
| FR2406634A1 (fr) * | 1977-10-19 | 1979-05-18 | Fabre Sa Pierre | Immunostimulants derives d'amino thiazoles |
| US4343945A (en) * | 1979-01-23 | 1982-08-10 | Olin Corporation | 5-Benzamido-3-trichloromethyl-1,2,4-thiadiazoles and their use as herbicides, fungicides and insecticides |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| GR75537B (fi) * | 1981-03-27 | 1984-07-27 | Lilly Co Eli | |
| US4563527A (en) * | 1984-07-19 | 1986-01-07 | Torii & Co., Ltd. | Amidine compounds |
| JPS61225168A (ja) * | 1985-03-30 | 1986-10-06 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ベンズアミド、その製法及び殺虫剤 |
| JPS6229566A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 |
| EP0258095B1 (fr) * | 1986-08-12 | 1991-06-12 | Roussel-Uclaf | Nouveaux dérivés de la décahydroquinoléine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IT1197259B (it) * | 1986-09-23 | 1988-11-30 | Valeas Spa | Derivati ammidici eterociclici di acidi benzoici sostituiti e composizione terapeutiche che li contengono come principi attivi |
-
1988
- 1988-05-24 US US07/197,927 patent/US4874864A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-18 IL IL90336A patent/IL90336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-22 DE DE8989305142T patent/DE68901746T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-22 PT PT90623A patent/PT90623B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-22 EP EP89305142A patent/EP0343894B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-22 AT AT89305142T patent/ATE77083T1/de active
- 1989-05-22 ES ES198989305142T patent/ES2032229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-22 JP JP1128599A patent/JPH0667905B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-23 NO NO892058A patent/NO173867C/no unknown
- 1989-05-23 FI FI892497A patent/FI91254C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-23 DK DK249089A patent/DK249089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-23 MY MYPI89000691A patent/MY104021A/en unknown
- 1989-05-23 AU AU35097/89A patent/AU602294B2/en not_active Ceased
- 1989-05-23 KR KR1019890006888A patent/KR910004207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-23 NZ NZ229235A patent/NZ229235A/en unknown
- 1989-05-23 IE IE166889A patent/IE61151B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-23 ZA ZA893865A patent/ZA893865B/xx unknown
- 1989-05-24 HU HU892579A patent/HU201314B/hu unknown
-
1992
- 1992-07-01 GR GR920401416T patent/GR3005072T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK249089A (da) | 1989-11-27 |
| AU3509789A (en) | 1989-11-30 |
| MY104021A (en) | 1993-10-30 |
| AU602294B2 (en) | 1990-10-04 |
| HUT49860A (en) | 1989-11-28 |
| PT90623A (pt) | 1989-11-30 |
| PT90623B (pt) | 1994-10-31 |
| FI892497A0 (fi) | 1989-05-23 |
| IL90336A (en) | 1993-01-31 |
| NO173867B (no) | 1993-11-08 |
| DE68901746T2 (de) | 1992-12-17 |
| ATE77083T1 (de) | 1992-06-15 |
| EP0343894B1 (en) | 1992-06-10 |
| EP0343894A1 (en) | 1989-11-29 |
| IE891668L (en) | 1989-11-24 |
| IE61151B1 (en) | 1994-10-05 |
| KR890017237A (ko) | 1989-12-15 |
| DK249089D0 (da) | 1989-05-23 |
| FI892497A (fi) | 1989-11-25 |
| NO173867C (no) | 1994-02-16 |
| FI91254B (fi) | 1994-02-28 |
| JPH0667905B2 (ja) | 1994-08-31 |
| NO892058D0 (no) | 1989-05-23 |
| US4874864A (en) | 1989-10-17 |
| HU201314B (en) | 1990-10-28 |
| NZ229235A (en) | 1990-06-26 |
| GR3005072T3 (fi) | 1993-05-24 |
| NO892058L (no) | 1989-11-27 |
| ZA893865B (en) | 1991-01-30 |
| KR910004207B1 (ko) | 1991-06-24 |
| JPH0217177A (ja) | 1990-01-22 |
| ES2032229T3 (es) | 1993-01-16 |
| DE68901746D1 (de) | 1992-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91254C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5958950A (en) | Benzimidazole compounds useful for the treatment of inflammatory disease, atherosclerosis, restenosis or inhibiting lipoxygenase | |
| US4639523A (en) | Aminoalkylphenoxy derivatives | |
| CZ282764B6 (cs) | Benzoisothiazol- a benzoisoxazol-3-karboxamidy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| KR20050084897A (ko) | 세펨 화합물 | |
| JPH01203373A (ja) | チアゾリジン‐４‐カルボン酸の誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする医薬組成物 | |
| US6987115B2 (en) | Antibacterial compounds | |
| FR2514004A1 (fr) | Antibiotiques de dioximino-cephalosporines | |
| US4948891A (en) | Benzamide protease inhibitors | |
| US4786633A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US8119673B2 (en) | Compounds 148 | |
| US4948901A (en) | Benzamide protease inhibitors | |
| FR2585704A1 (fr) | Alkylcarbamoyloxymethylcephemes | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| KR20080003924A (ko) | 염기성 질소를 갖지 않는 신규 티아졸리디논, 그의 제법,및 약제로서의 그의 용도 | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| CZ280952B6 (cs) | N-(alfa-substituovaný pyridinyl) karbonyldipeptidy, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| JP3712529B2 (ja) | ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
| JPH09506854A (ja) | 新規な２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体及びその製造方法 | |
| CN116283920B (zh) | 2,4-二取代吡啶类化合物及其应用 | |
| KR20020038817A (ko) | 암 치료를 위한 항세포증식제로서의 치환 피롤 | |
| WO1999032459A1 (fr) | Inhibiteurs de la chymase | |
| JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
| JPH11508588A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| JPH0820584A (ja) | イミダゾール誘導体及びその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |