[go: up one dir, main page]

FI89920C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI89920C
FI89920C FI884350A FI884350A FI89920C FI 89920 C FI89920 C FI 89920C FI 884350 A FI884350 A FI 884350A FI 884350 A FI884350 A FI 884350A FI 89920 C FI89920 C FI 89920C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
compound
azabicyclo
methyl
endo
Prior art date
Application number
FI884350A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI89920B (fi
FI884350A (fi
FI884350A0 (fi
Inventor
Arturo Donetti
Marco Turconi
Rosamaria Micheletti
Annamaria Uberti
Massimo Nicola
Antonio Giachetti
Ernesto Montagna
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of FI884350A0 publication Critical patent/FI884350A0/fi
Publication of FI884350A publication Critical patent/FI884350A/fi
Publication of FI89920B publication Critical patent/FI89920B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89920C publication Critical patent/FI89920C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

89920
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia bentsimidat-soliini-2-okso-l-karboksyylihappojohdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-l-karboxylsyraderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia bentsimidatsoliini-2-okso-l-karboksyy-lihappojohdoksia, joiden kaava (I) on
O = C - Y - A
r2X I
R
jossa R on vetyatomi, C^.g alkyyli, C^.g alkenyyli tai alkynyyli, R^ ja R2 voivat olla samanaikaisesti tai eri aikaan vetyatomi, halogeeni, trifluorimetyyli, C^_g alkyyli, cl-6 alhoksi, C^_g alkyylitio, C^.g asyyli, karboksyyli,
Ci_g alkoksikarbonyyli, hydroksi, nitro, amino, joka valinnaisesti on Cjl-4 alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu, C^>g asyyli-amino, C^_g alkoksikarbonyyliamino, karbamoyyli, joka valinnaisesti on Ci-4-alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu, syano, cl-6 alkyylisulfinyyli» cl-6 alkyylisulfonyyli, aminosulfonyy-li, joka valinnaisesti on C^-4 alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu C^_4 alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu aminosulfonyy-liamino, aminosulfonyyliamino; Y on happi tai N-R3, jossa R3 on vety, C^_4 alkyyli tai valinnaisesti yhdellä tai useammalla Cj_g alkoksilla substituoitu bentsyyli; A on seuraavista valittu ryhmä: 2 ,89920 R4 (ch2)“ ~/\ ^((CH2)r N - R5 (a) V_v r4 ft', I (b) x? (d) *5 jossa p on O, 1; r on 0, 1, 2, 3; R4 on vetyatomi tai C^_4 alkyyli, R5 on vetyatomi, C^_g al-kyyli, ¢3.3 sykloalkyyli, 03.3 sykloalkyyli 0^_4 alkyyli, substituoitu fenyyli, C^_4 alkyyli tai R5 on ryhmä, jonka kaava on -C = N - R7, jossa Rg on vetyatomi, r6 cl-4 alkyyli tai aminoryhmä ja R7 on vetyatomi tai C^.g alkyyli, niiden tautomeerit ja edellä mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat.
Il 3 89920 Nämä uudet yhdisteet ovat 5-HT-reseptoreiden antagonisteja, jotka ovat hyödyllisiä antiemeettisinä aineina ja mahan prokineettisinä aineina. Serotoniini11 a (5-HT) tiedetään olevan tärkeä osa keskushermosto järjestelmässä (CNS,
Central Nervous System) ja ääreishermosto järjestelmässä (PNS, Peripheral Nervous System). 5-HT-reseptoreiden antagonisteina toimivia yhdisteitä voidaan tehokkaasti käyttää migreenin, sarjoina esiintyvien päänsärkyjen ja kolmoishermosäryn estämisessä tai hoidossa. Niitä voidaan myös käyttää eräiden ääreishermosto järjestelmän tautien kuten tuskaisuuden ja psykoosin hoidossa. Koska 5-HT antagonisteilla voi olla hyödyllinen vaikutus ruoansulatuskanavan liikkuvuuteen näitä yhdisteitä voidaan käyttää myös viivyttämään mahan tyhjenemistä, dyspepsiassa, ilmavaivoissa, takaisinvuotavassa ruokatorvessa, sulatushaavaumassa, ummetuksessa ja ärtyvän suolen syndroomassa. Aivan äskettäin on myös havaittu, että joukko 5-HT antagonisteja voi olla erityisen hyödyllisiä hoidettaessa kemoterapian indu-soimaa pahoinvointia ja oksentamista. J.R. Fozard-Trends, s*
Pharmacological Sciences 544, 1987. Olemme nyt syntetisoineet - tämä on käsillä olevan keksinnön kohde - uuden luokan rakenteellisesti erilaisia yhdisteitä, joilla on : .-i. spesifinen 5-HT-reseptoreita salpaava aktiivisuus ja jotka II*..**.*. voivat olla hyödyllisiä hoidettaessa kemoterapian ja sätei- : ; lytyksen indusoimaa pahoinvointia ja oksentamista ja/tai *:-*.-: hidastunutta mahan tyhjenemistä. Niillä voi olla myös :*:";.*.* käyttöä hoidettaessa matkapahoinvointia, arytmiaa, migree-niä, sarjoittain esiintyviä päänsärkyjä, kolmoishermon särkyä, tuskaisuutta ja psykoosia. Lisäksi niitä voidaan .. . käyttää ruoansulatuskanavan liikkumishäiriöissä kuten : i dyspepsiassa, ilmavaivoissa, takaisinvuotavassa ruokator- ;*:*t._: - vessa, itsesul atushaavaumassa, ummetuksessa, ärtyvän suolen ..*.*. : syndroomassa ja ipokinesiassa.
4 89920
Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytetään farmaseuttista käyttöä varten sellaisenaan tai tautomeereina tai fysiologisesti sopivina happoadditiosuoloina. Nimitys "happoadditio-suolat" käsittää suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Suolan muodostukseen käytettyjä, fysiologisesti sopivia happoja ovat esimerkiksi maleiinihappo, sitruunahappo, viinihappo, fumariinihappo, metaanisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, typpihappo, rikkihappo, fosfo-rihappo, etikkahappo, bentsoehappo, askorbiinihappo. Fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternääriset johdokset, jotka on saatu saattamalla edellä olevat yhdisteet reagoimaan kaavan Rg - 0 mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Rg on C^.g alkyyli, fe-nyyli C^_g alkyyli tai 03.7 sykloalkyyli C1-4 alkyyli ja Q on poistuva ryhmä kuten halogeeni, p-tolueenisulfonaatti, mesy-laatti. Hyvänä pidettyjä Rg-ryhmiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, sykio-propyylimetyyli. Fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sisäiset suolat kuten N-oksidit. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat voivat esiintyä myös fysiologisesti hyväksyttävinä soivaatteina kuten hydraatteina ja nämä muodostavat käsillä olevan keksinnön erään lisätunnusmerkin. Huomattava on, että yleiskaavan (I) mukaisessa asemassa kaksi oleva karbonyyliryhmä voi olla enolimuodossaan, kun R on vety, ja että on myös kaavan (I) mukaisten amidinojohdosten tautomeerejä, joissa R5 on - C = N - R7 ja Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Re Käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat siten nämä tautomee-riset muodot sekä yhdisteinä että valmistusmenetelminä.
Eräät käsillä olevan keksinnön mukaiset, kaavan (I) yhdisteet sisältävät kiraalisia tai prokiraalisia keskuksia. Nämä yhdisteet voivat siten esiintyä erilaisina stereosiomeerisinä muotoina, mukaan lukien (+) ja (-) typpisinä enantiomeereinä tai
II
89920 5 niiden seoksena. Käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset.
Huomattava on, että kun mukana on optisten isomeerien seoksia, ne voidaan erottaa klassisilla erotusmenetelmillä, jotka perustuvat niiden erilaisiin fysiko-kemiallisiin ominaisuuksiin, esimerkiksi fraktio-kiteyttämällä niiden happoadditiosuolat käyttämällä sopivaa optisesti aktiivista happoa tai erottamalla kromatografisesti liuottimien sopivalla seoksella.
Käsillä olevassa keksinnössä tarkoittaa kaavan A nimitys (a) 3-sidottua 8-atsabisyklo/3,2,1/oktaania tai 3-sidottua 9-atsabisyklo/3,3,1/nonaania tai 2-sidottua 7-atsabisyklo /2,2,1/heftaania, 4-sidottua piperidiiniä, kaavan (b) mukainen nimitys (a) tarkoittaa 3- tai 4-sidottua 1-atsabisyklo/2,2,2/ oktaania, kaavan (c) mukainen nimitys a tarkoittaa 4-sidottua 1-atsabisyklo/3,3,1/nonaania ja kaavan (d) mukainen nimitys a tarkoittaa 5-sidottua 2-atsabisyklo/2,2,2/oktaania.
Halogeeni-nimitys tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jo-: : dia. Lisäksi on huomattava, että kaavan (I) mukaisissa yhdis- : teissä ryhmän A atsabisykliset osat voivat olla endo- tai ekso- substituoituja. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka sisältä-vät puhtaita endo- tai ekso-osia, voidaan valmistaa lähtemällä sopivista prekursoreista tai erottamalla ei-stereospesifisesti syntetisoidut endo- tai ekso-isomeerien seokset tavanomaisilla *;V: menetelmillä kuten esimerkiksi kromatograf isesti .
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, kun R on H, voidaan valmis-taa saattamalla yleiskaavan (II) mukainen yhdiste
: H
n 1
./- K! N — CO — Y — A
./.:/ (M) : / k,, NH, 6 89 920 jossa R^, R2, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen reaktiivisen karbonyylijohdoksen kanssa I , <”) X - C - X1 jossa X ja X*· ovat poistuvia ryhmiä, jotka ovat keskenään identtisiä tai erilaisia ja tarkoittavat esimerkiksi halogeenia, halogenoitua alkoksia, alkoksia, heterosykliä. Hyvänä pidettyjä ryhmiä ovat kloriini, trikloorimetoksi, metoksi, etoksi tai imidatsolyyli. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa aproottisessa 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, etyyliasetaatissa, asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa, mety-leenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, metyleeni-formamidissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa tai dimetyyli-formamidissa lämpötila - välillä 0 - 100°C, mieluummin 50°C:ssa tai valitun liuottimen kiehumislämpötilassa. Eräissä tapauksissa voi olla edullista, että mukana on happoakseptoria kuten tri-etyyliamiinia. Yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineena edellä mainitussa menetelmässä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (IV) mukainen yhdiste
H
*1 I
\ H-CO-Y-A
r2 ^ no2 jossa Rj_, R2, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, halogeenilla tai vetyä lahjoittavalla aineella kuten ammoniumformaatilla, syklohekseenillä, sykloheksadieenillä, hydratsiinilla. Pelkistäminen suoritetaan mieluimnin vedyllä sopivan katalyytin mielum-min 5 % tai 10 % Pd/C:n tai Raney-nikkelin läsnäollessa, kun mukana on sopivaa liuotinta kuten metanolia, etanolia, tolu-eenia, vettä tai niiden seosta. Sama pelkistäminen voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa raudalla happamassa mediumissa tai PeCl3:n läsnäollessa, sinkillä etikkahapossa tai suolahapossa, tinakloridilla suolahapossa tai muilla pelkistetyillä
II
39 920 aineilla kuten titaanitrikloridilla, ferrosulfaatilla, rikki-hiilellä tai sen suoloilla, natriumvetysulfiitilla.
Yleiskaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (V) mukainen yhdiste ΝΗ^ (V)
NO
M
jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen reaktiivisen välituotteen kanssa 0 X _ c — Y — A (VI) jossa X, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, tolueenissa, klooribentseenis-sä tai ilman liuottimia ja valinnaisesti happoakseptorin läsnäollessa, mielummin pyridiinissä lämpötila välillä 20°-100°C, mielummin 20° tai 80°C:ssa.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyatomeja ja R, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edel- : lä, voidaan tarkoituksenmukaisesti saada saattamalla kaavan
*· · K
: : (VII) mukainen yhdiste I
:V: ^ | 0 (v,l) ΜΘ jossa M on metalliatomi, kuten natrium, kalium tai litium, mielummin natrium reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio suoritetaan mielummin polaarisessa aprootti-sessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydro-·.·.· furaanissa lämpötila välillä 0°-100°C, mielummin huoneen lämpö- · tilassa.
8 39920
Yhdiste (VII) muodostetaan "in situ" vastaavista vety-yhdisteistä natriumin, kaliumin, natriumhydridin, kaiiumhydridin, kaliumtert-butylaatin, butyylilitiumin, litium di-isopropyyli-amidin, mielummin natriumhydridin avulla.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R-j ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyatomeja, R, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan myös valmistaa saattamalla yleiskaavan (VIII) mukainen reaktiivinen yhdiste CO-* c » o
X
jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa Z - Y - A (IX) jossa Z on vetyatomi, metalli, mielummin Li, Na tai K, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa kuten tetrahyd-rofuraanissa, kloroformissa, asetonitriilissä, o-diklooribent-seenissä tai valinnaisesti happoakseptorin kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin, mielummin pyridiinin läsnäollessa, lämpötila välillä 0°-200°C:tta, mielummin 20°C:ssa tai 160°C:ssa. Huomattakoon, että yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on R, R·) , R2, R3 ja Rs-ryhmä, jotka voivat johtaa toiseen R,
Rl, R2, R3 ja R5~ryhmään, ovat uusia hyödyllisiä välituotteita. Eräät näistä transformaatioista voivat myös tapahtua yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden välituotteissa.
Il Tällaisista muunnoksista ovat eräitä esimerkkejä - luonnolli sestikin täysin kattamatta kaikkia mahdollisuuksia -, ovat: 9 :8 9 920 1) nitroryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi pelkistämällä 2) Aminoryhmä voidaan muuntaa C-| asyyliaminoryhmäksi asyloimalla sopivalla karboksyylihappojohdoksella.
3) Aminoryhmä voidaan muuntaa C·) _4 alkyyli N-mono tai di-substituoiduksi ryhmäksi alkyloimalla.
4) Aminoryhmä voidaan muuntaa C-| alkoksikarbonyyliaminoryh-mäksi pelkistämällä sopivalla reaktiivisella C-| _g alkyylihii-lihappo-monoesteri-johdoksella.
5) Karboksiyyliryhmä voidaan muuntaa C-| _g alkoksikarbonyyliryh-mäksi tai karbamoyyliryhmäksi, joka on valinnaisesti C-|_4 alkyyli N-mono - tai di-substituoitu, saattamalla sopiva reaktiivinen karboksyylihappojohdos reagoimaan sopivien alkoholien tai amiinien kanssa.
6) Karbamoyyliryhmä voidaan muuntaa syanoryhmäksi dehydrotoi-maila • .·' 7) Ci_6 alkyylitio - tai C-j .5 alkyylisulf inyyliryhmä voidaan ;:· muuntaa C-| .5 alkyylisulf inyyli - tai C·] alkyylisulfonyyliryh- mäksi hapettamalla 8) Aromaattinen vetyryhmä voidaan muuntaa nitroryhmäksi nitraamalla 9) Vetyryhmä voidaan muuntaa halogeeniryhmäksi halogenoimalla 10) Sekundäärinen amidiryhmä, joka valinnaisesti on konjugoitu 10 89920 muiden karboksiamidiini-osien kanssa, voidaan muuntaa C-| _g N-alkyyli tertiääriseksi amidiryhmäksi alkyloimalla 11) Sekundäärinen aminoryhmä voidaan muuntaa amidinojohdokseksi saattamalla reagoimaan sopivien reaktiivisten yhdisteiden kuten esimerkiksi etyyliformididaatin, etyyliasetimidaatin tai syan-amidin kanssa 12) Tertiäärinen aminoryhmä voidaan muuntaa kvaternaari-seksi ammoniumjohdokseksi saattamalla reagoimaan sopivan alkylointiaineen kuten metyylibromidin tai metyylijodin kanssa.
13) Tertiäärinen amidiiniryhmä, joka valinnaisesti on konju-koitu muiden karboksiamidiini-osien kanssa, voidaan muuntaa sekundääriseksi amidiiniryhmäksi poistamalla valinnaisesti C-| alkoksi-substituoitu bentsyyli.
Nämä muunnokset ovat kaikkien alan ammattimiesten yleisesti tuntevia.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu edellä kuvatulla menetelmällä, voidaan valinnaisesti muuntaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla vastaaviksi fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi, esimerkiksi tavanomaisilla menetelmillä kuten saattamalla reagoimaan emäsmuotoinen yhdiste vastaavan hapon liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa. Erityisen hyvinä pidettyjä happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, sitruunahappo, viini-happo. Hyvänä pidettyjä käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteryhmiä, joilla on parempi aktiivisuus 5-HT-reseptoreja salpaavina aineina, ovat yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa: - A on endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli, Ri ja R2 ovat H, R on H tai CH3 ja Y on happi tai NH-ryhmä.
1 1 89920 - A on 1-atsabisyklo/2,2,2/okt-3-yyli, Ri ja R2 ovat H, R on tai CH3 ja Y on happi tai NH-ryhmä.
- A on endo-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yyli, R1 ja R2 ovat H, R on H tai CH3 ja Y on happi tai NH-ryhmä.
- A on endo-1 -atsabisyklo/3,3,1 /non-4-yyli , R-| ja R2 ovat H, R on H tai CH3 ja Y on happi tai NH-ryhmä.
Edellä jo mainittiin, että käsillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, koska ne kykenevät vaikuttamaan fysiologisten 5-HT vaikutusten vastaisesti lämminverisissä eläimissä. Uusia yhdisteitä voidaan siten kaupallisesti käyttää sellaisten tautien ehkäisemisessä ja hoidossa, joihin 5-HT-re-septorit liittyvät, kuten kemoterapian tai säteilyn indusoimassa pahoinvoinnissa ja oksentamisessa ja hitaassa mahan tyhjenemisessä. Seuraavat testit osoittavat, että käsillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä suhteessa edullisia ominaisuuksia.
FARMAKOLOGIA
Bezoldin ia Jarishin refleksi anestetisoiduilla rotilla
Rotat (250-275g) anestetisoitiin uretaanilla (1,25 g/kg ip.).
: Verenpaine tallennettiin vasemmasta reisivaltimosta painemuun- timen (Statham) avulla ja sydämen lyöntinopeus tallennettiin syöttämällä verenpainesignaali kardiotakometriin.
Bezoldin ja Jarishin ilmiö aiheutettiin ruiskuttamalla intrave-. . nöösesti nopeasti ampulli 5-HT:ia (20 ^ag/kg).
39920 12 5 minuuttia ennen 5-HT:ia injisoitiin kasvavat annokset antagonisteja, jotta voitaisiin arvioida niiden vaikutus alussa äkilliseen sydämen hidastumiseen ja tähän liittyvään verenpaineen alenemiseen, jotka johtuvat vagaaliheijasteen stimulaatiosta. Toisissa kokeissa aiheutettiin bradykardia ärsyttämällä (10 V, 10 Hz, 2 /sek) oikeaa hermoa platinaelektrodeilla (Grass 248 stimulaattori). Arvoista laskettiin lineaarisen regressioanalyysin avulla EDgQ-arvot prosentuaalisena inhibi-tiona.
Seuraavassa on esitetty saatu teho kahdelle käsillä olevan keksinnön mukaiselle yhdisteelle:
Bradykardia Hypotensio ED50 (ng/kg-1, i.v.) ED50 (pg/kg-1, i.v.) Yhdiste 26 0,3 0,4
Yhdiste 27 0,35 0,51
Yhdiste 28 1,0 1,5
Yhdiste 31 0,49 1,97
Yhdiste E2 2,8 4,3 (EP 247.266)
Marsun ileumin pitkittäislihas-myentrik plexus
Urosmarsut (Dunkin Hartley, 450-550 g) tapettiin katkaisemalla niska. Kahden cm:n pala distaalista ileumia, joka oli poistettu noin 10 cm:n päässä proksimaalisesti, ripustettiin 0,5 g:n voiman alaisena 10 ml:n elinhauteeseen, joka sisälsi tyrodi-liuosta (mM: NaCl 137; KCl 2,68; CaCl2 1,82; NaHCOj 5,9; MgCl2 1; NaH2P04 0,42; glkoosi 5,6), jota hapetettiin 95 % 02, 5 % C02-seoksella 37°C:ssa. Reaktiot rekisteröitiin isotonisen muuntimen avulla polygrafiin (Basile).
EFS (Electrical £ield stimulation) suoritettiin kaksipolaari-silla platinaelektrodeilla, 0,5 m/sek pulssien taajuus 0,1 Hz, jännite supramaksimaalinen. Kun supistumat olivat stabiloituneet, tutkittaville yhdisteille muodostettiin kumulatiiviset
II
39920 13 konsentraatio-reaktiokäyrät lisäämällä yhä suurempia konsen-traatioita 5 minuutin välein. Yhdisteiden vaikutus EFS:lla aiheutettuihin supistumisiin arvioitiin prosentteina ennen yhdisteiden lisäämistä mitatusta supistumisen voimakkuudesta.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet vahvistivat kon-sentraatioalueella 10“^® - 10~® M, marsun ileumin supistumisia, jotka oli aiheutettu ärsyttämällä sähköisesti, kun taas niillä ei ollut mitään vaikutusta lihasjänteyteen.
Käsillä olevassa keksinnössä tuodaan myös esiin farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana vähintään yhtä edellä määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti sopivaa happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisten kantajien tai apuaineiden kanssa. Farmaseuttista antamista varten voidaan yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat laittaa tavanomaisiin farmaseuttisiin, joko kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin valmisteisiin. Seokset voivat olla esimerkiksi muodossa, joka sopii oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen antamiseen. Hyvänä pidettyjä muotoja ovat esimerkiksi kapselit, tabletit, päällystetyt tabletit, ampullit, lääkepuikot ja oraa-liset tipat.
# · · : V Aktiivinen ainesosa voi olla laitettu mukaan apuaineisiin tai kantajiin, joita tavanomaisesti käytetään farmaseuttisissa seoksissa. Näitä ovat esimerkiksi talkki, arabikumi, laktoosi, kelatiini, magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, vesipitoiset tai vedettömät välittäjäaineet, polyvinyylipirrolidoni, manni-toli, rasvahappojen puolisynteettiset klyseridit, sorbitoli, propyleeniglykoli, sitruunahappo, natriumsitraatti.
; ' Seokset on edullisesti formuloitu annostusyksiköiksi, jolloin ***** kukin annostusyksikkö on tehty niin, että siitä saadaan aktii- :*·.: vista ainesosaa yksi ainoa annos. Kukin annostusyksikkö voi 14 39920 tarkoituksenmukaisesti sisältää 50-1000 mg ja mielummin 100-500 mg edellä mainittua ainesosaa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat eräitä käsillä olevan keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä; nämä esimerkit eivät ole millään tavoin itse keksinnön piiriä rajoittavia:
Esimerkki 1
Endo-8-metvvli-8-atsabisvklo/3,2,1/okt-3-vvliklooriformaatti hvdrokloridi 43 g endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/oktan-3-oli-hydroklori-dia suspentoitiin 400 ml:aan asetonitriiliä ja 0°:ssa lisättiin 62,2 g trikloorimetyyliklooriformaattia liuotettuna 40 ml:aan asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, jolloin saatiin kirkas liuos. Tämä väkevöitiin kuiviin ja jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa. Saatiin 56,8 g valkoista kiinteätä ainetta.
Sp. 134-136°C (haj.)
Vastaavasti saatiin: 1-atsabisyklo/2,2,2/okt-3-yyli klooriformaatti hydrokloridi.
Sp. 130-132°C.
Endo-8-etyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli klooriformaatti hydrokloridi. Sp. 145-147°C.
1,2,3-trimetyyli-piperidin-4-yyli klooriformaatti hydrokloridi. Sp. 141-143°C.
Endo-8-fenyylimetyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli kloori-formaatti hydrokloridi. Sp. 152-153°C.
Ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli klooriformaatti hydrokloridi. Sp. 137-140°C.
Endo-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yyli klooriformaatti hydrokloridi. Sp. 117-120°C.
89920 15
Ekso-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yyli kloori formaatti hydrokloridi. Sp. 152-153°C.
Esimerkki 2 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karbonyylikloridi
Tuote valmistettiin suspentoimalla 5 g 2,3-dihydro-1H-bents-imidatsoli-2-onia 200 ml:aan tislattua tetrahydrofuraania ja lisäämällä 13,5 ml trikloorimetyyliklooriformaattia. Reaktio-seos refluksoitiin 3 tuntia, kunnes saatiin kirkas liuos. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin eronnut kiinteä aine suodattamalla ja emäliuokset väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 6,5 g otsikkoyhdistettä.
Sp. 188-190°C (haj.)
Esimerkki 3
Endo-3-/(2,4-dimetoksifenvvli)metvvli/amino-9-metvvli-9-atsabisvklo/3,3,1/nonaani a) 2 g ekso-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/nonan-3-olia liuotettiin metyleenikloridiin (40 ml) ja 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisättiin sekoittaen 3,8 ml tionyylikloridia. Reak-tioseosta refluksoitiin 4 tuntia, minkä jälkeen se haihdutet- : tiin kuiviin. Jäännös otettiin veteen, tehtiin emäksiseksi ja : .* uutettiin metyleenikloridilla. Liuottimen haihduttamisen jäl- keen saatiin 2 g puhdistamatonta öljyä. Puhdistamalla flash-:V: kromatografisesti silikageelillä (eluentti: metyleenikloridi- metanoli-32 % ammoniumhydroksidi 97:3:0,3) saatiin 0,8 g endo- 3-kloori-9-metyyli-9-atsabisyklo-/3,3,1/nonaania.
Sp. 177-178°C.
b) Liuosta, joka sisälsi endo-3-kloori-9-metyyli-9-atsabisyklo " /3,3,1/nonaania (0,5 g) ja 2,4-dimetoksibentsyyliamiinia (0,62 g) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), ref luksoitiin 4 tuntia. Haihduttamalla liuotin saatu puhdistamaton tuote 16 89920 jäähdytettiin ja puhdistettiin flash-kromatografisesti silika-geelillä (eluointiaine: metyleenikloridi-metanoli-32 % ammoniumhydroksidi 90:10:1), jolloin saatiin 0,35 g öljyä.
Käyttämällä tunnettuja menetelmiä saatiin 0,24 g otsikkoyhdis-tettä dihydro-kloridina. Sp. 173-175°C.
Esimerkki 4
Endo-3-metvyliamino-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/nonaani 10 ml:aa 33 %:sen etanolipitoisen metyyliamiinin liuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1 / nonan-3-onia (1,7 g) etanolissa (30 ml). Reaktion seoksen annettiin olla suljetussa astiassa 4 päivää, minkä jälkeen se hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, kun mukana oli jo pelkistettyä platinaoksidia (0,2 g) ja ammonium-asetaattia (1,0 g). Kun vedyn absorptoituminen oli lakannut katalyytti erotettiin suodattamalla. Reaktio-osuus väkevöitiin kuiviin, otettiin veteen, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksi-dilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen saatiin orgaanisesta faasista jäännöksenä 1,2 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, jota sellaisenaan käytettiin seuraavassa reaktiossa.
Esimerkki 5 N-(2-amino-5-nitrofenyyli)(endo-8-metvvli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli-karbamaatti
Endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli klooriformaatti-hydrokloridia (7,85 g) lisättiin annoksittain ja huoneen lämpötilassa sekoittaen liuokseen, jossa oli 5 g 4-nitro-1,2-feny-leenidiamiinia pyridiinissä (70 ml). Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti, haihdutettiin kuiviin, otettiin veteen ja tehtiin happameksi suolahapolla. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi11a.
li 17 89920
Erottui kiinteää ainetta, joka poistettiin suodattamalla. Saatiin 4,8 g otsikkoyhdistettä.
Sp. 75-77°C.
Esimerkki 6
Ekso-2-metyyli-2-atsabi svklo/2.2,2/oktan-5-oli
Tuote saatiin R.F.Bornen menetelmällä - J.Med. Chem. 16, 853-856 (1973). Tässä artikkelissa yhdiste tunnistettiin "cis".
Esimerkki 7
Endo-2-metvvli-2-atsabisvklo/2,2.2/oktan-5-oli
Tuote saatiin R.F.Bornen menetelmällä - J.Med. Chem.
16, 853-856 (1973). Tässä artikkelissa yhdiste identifioitiin "trans"-muodoksi.
Esimerkki 8
Endo-7-metvvli-7-atsabisvklo/2,2,1 /heptan-2-oli
Tuote saatiin J.R.Phister' in - J.Pharm. Sei 7_4, 208 (1985).
: .·. Esimerkki 9 N- ( 2-aminof envvll) (endo-8-metyyli-8-atsabi syklo/3,2,1 /okt-3-; yyli)karbami inihappoesteri a) Liuokseen, joka sisälsi 2-nitroaniliinia (5,0 g) kuivas-sa pyridiinissä (75 ml), lisättiin annoksittain ja huoneen lämpötilassa sekoittaen endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt- 3-yyliklooriformaatti-hydrokloridia (8,7 g). Aluksi eksotermisen reaktion vaimennettua kuumennettiin reaktioseos 80°C:seen ;Y: ja sekoitettiin 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin suo- dattamalla puhdasta N-( 2-nitrof enyyli ) (endo-8-metyyli-8- 18 39920 atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, -hydroklo-ridia. 6,5 g. Sp. > 250°C.
IR (cm"1) nujoli: 1720, 1605, 1590, 1520 Lähtemällä sopivista klooritormaatti-hydroklorideista ja sopivista 2-nitroaniliini-johdoksista saatiin myös seuraavat yhdisteet: N-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, hydrokloridi.
Sp. 248°-250°C.
N-(4-metyyli-2-nitrotenyyli)endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1 /okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, hydrokloridi. Sp. > 250°C.
N-(2-nitrotenyyli)(1-atsabisyklo/2,2,2/okt-3-yyli)karbamiini-happoesteri, hydrokloridi. Sp. > 250°C.
N-(2-nitrotenyyli)(ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, hydrokloridi. Sp. 68-69°C.
N-(2-nitrotenyyli)(1-metyylipiperidiini-4-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 87-89°C.
N-(2-nitrotenyyli)(1,2,6-trimetyylipiperidiini-4-yyli)karbamii-nihappoesteri. Sp. 130-132°C.
N-(2-nitrotenyyli)(endo-8-etyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, hydrokloridi. Sp. > 260°C.
N-(4-kloori-2-nitrotenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 120-122°C.
N-(5-fluori-2-nitrofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, hydrokloridi.
Sp. 257-258°C.
N-(4,5-dimetyyli-2-nitrotenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 138-139°C.
N-(4-fluori-2-nitrofenyyli)endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbami inihappoesteri, hydrokloridi.
Sp. 255-256°C.
N-(6-metyyli-2-nitrotenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo 19 89920 /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, hydrokloridi.
Sp. > 260°C.
N-(4-trifluorimetyyli-2-nitrofenyyli)endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)karbami inihappoesteri.
Sp. 114-115°C.
N-(5-metoksi-2-nitrofenyyli)endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 123-124°C. N-(5-asetyyli-2-nitrofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 106-108°C.
N-(2-nitrofenyyli)(endo-8-fenyylimetyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri, hydrokloridi.
Sp. 205-207°C.
b) N-(2-nitrofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri-hydrokloridin (6,5 g) liuos 70 %:ssa vesipitoisessa etanolissa (200 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 10 % Pd/C-katalyytin (0,3 g) läsnäollessa. Teoreettisen absorption jälkeen reaktio-seos suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös otettiin hap-pameen veteen ja vesifaasi pestiin dietyylieetterillä. Sen jälkeen vesifaasi tehtiin emäksiseksi ja uutettiin etyyliasetaa-tiliä; orgaaniset uutteet kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja :.·. väkevöitiin kuiviin. Di-isopropyylieetteristä saatiin 4,4 g puhdasta otsikkoyhdistettä. Sp. 155°-157°C.
‘ : IR (cm-1) nujoli: 3420, 3260, 1680, 1605, 1590, 1540.
Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet käyttämällä tapauk-*·'·“ sesta riippuen sopivaa katalyyttiä tai yleisiä kemiallisen pel kistyksen menetelmiä: N-(4-metoksi-2-aminofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo :Y: /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 118°-120°C.
N - ( 4-metyyli-2-aminof enyyli ) (endo-8-metyyli -8-a tsabi syklo .· ; /3,2,1/-okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 147°-149°C.
*· N- ( 2-aminof enyyli ) (1 -a tsabi syklo/2,2,2/okt-3-yyli ) karbami ini- 20 89920 happoesteri. Sp. 165~167°C.
N-(2-aminofenyyli)(ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1 /okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 156-158°C.
N-(aminofenyyli)(1-metyylipiperidiini-4-yyli)karbamiinihappoes-teri. Sp. 153-155°C.
N-(2-aminofenyyli)(1,2,6-trimetyylipiperidi ini-4-yyli)karbami i-nihappoesteri. Sp. 190-192°C.
N-(2-aminofenyyli)(endo-8-etyyli-8-atsobisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 136-138°C.
N- ( 2-amino-4-kloorifenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 130-133°C.
N- ( 2-amino-5-fluorifenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 180-181°C.
N-(2-amino-4,5-dimetyylifenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 142-143°C.
N-(2-amino-4-fluorifenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 171-172°C.
N-(2-amino-6-metyylifenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 118-120°C.
N-(2-amino-4-trifluorimetyylifenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri.
Sp. 141-142°C.
N-(2-amino-5-metoksifenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 144-145°C.
N-(5-asetyyli-2-aminofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo /3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 118-121°C.
N-(2-aminofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesteri. Sp. 153-155°C.
Esimerkki 10 2,3-dihvdro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiyylihappo (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli) esteri (Yhdiste 1)
II
89920 21 N-(2-aminofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3, 2,1/okt-3-yyli)karbamiinihappoesterin (4,14 g) ja trietyyliamiinin (2,5 ml) liuos kuivassa metyleenikloridissa (65 ml) lisättiin hitaasti tipottain ja samalla sekoittaen trikloorimetyylikloo-riformaatin (1,99 ml) liuokseen samassa liuottimessa (20 ml) 5°C:ssa. Lisäyksen tapahduttua (60 min) lämpötilan annettiin nousta 25°C;seen samalla kun sekoittamista jatkettiin vielä 60 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin hapanta vettä ja orgaaninen faasi heitettiin pois; vesifaasi tehtiin emäksiseksi ja uutettiin metyleenikloridilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin puhdistamatonta tuotetta, joka kiteytettiin asetonit-riilistä. 2,2 g.
Sp. 191°-192°C.
MS (C.I): 302 m/e /M + H/+ IR (cm-1) nujoli: 1760, 1720
Analyysi:
Saatu %: C 63,40 H 6,42 N 13,76 C16H19N3O3
Lask. %: C 63,77 H 6,36 N 13,95
: Valmistettiin myös hydrokloridisuola. Sulamispiste 260°-261°C
i (CH3CN).
Samalla tavalla valmistettiin: t- ^ 5^metoksi-2 f 3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 - karboksiyyiihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3- zylilestPri (Yhdiste
Sp. 177°-178°C.
MS (C.I.) 332 m/e /m + H/ + 22 89920
Analyysi:
Saatu %: C 61 ,45 H 6,35 N 12,72 C17H21N3O4
Lask. %: C 61,62 H 6,39 N 12,68 5-metyyli-2 f 3-d-ihvdro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksiyyij happo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 3)
Sp. 187°C-1890c MS (C.I.): 316 m/e /M+H/+
Analyysi:
Saatu %: C 64,23 H 6,73 N 13,39 C17H21N3O3
Lask. %: C 64,74 H 6,71 N 13,33 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksivvlihappo (1-atsabisvklo/2,2f2/okt-3-yyli)esteri.hydrokloridi (Yhdiste 4)
Sp. 260°C.
MS (C.I.): 288 m/e /M + H/+ IR (cm"1): 1760, 1720 leveä
Analyysi:
Saatu: % C 55,17 H 5,62 n 12 75 C-j 5H1 7N3O3 · HC1
Lask. %: C 55,64 H 5,60 n 12 93 2.3- dihvdro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksivviik.-· , " " ” Pbo (ek eip, 8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri ---- (Yhdiste 5)
Hydrokloridi. Sp. 255-256°C.
23 39920
Analyysi :
Saatu: % C 56,53 H 6,01 N 12,21 C16H19n3°3'hc1
Lask. %: C 56,83 H 5,97 N 12,44 2.3- dihvdro-2-oksn-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyyjihaopo (1-metyylipiperidin-4-yvli)esteri.
(Yhdiste 6)
Hydrokloridi. Sp. 219-220°C.
Analyysi:
Saatu: % C 56,55 II 5,73 n 12,15
Ci4H17^03
Lask. %: C 53,93 H 5,82 N 13,47 2.3- dihvdro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1-karboksvylihappo (1,2,6-trimetyylipiperidin-4-yyli) esteri (Yhdiste 7)
Hydrokloridi. Sp. 250-252°C.
Analyysi:
Saatu: % C56,45 H 6,61 N 12,05
Ci6H21N3O3-HC1
Lask. %: C 56,55 H 6,53 N 12,37 : : : 2,3-dihydro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1-karboksvylihappo(endo- ' ": 8-etyyli-8-atsabisyklo/3.2,1/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 8)
Hydrokloridi. Sp. 268-270°C.
Analyysi:
Saatu: % C 57,65 H 6,37 N 11,72 C17H21N303-HC1 : Lask. %: C 58,03 H 6,30 N 11,94 5-kloori-2,3-dihydro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -.**. karboksvylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-.1. yyli )esteri 24 3 S920 (Yhdiste 9)
Hydrokloridi. Sp. 236-238°C.
Analyysi:
Saatu: % C 50,93 H 5,21 N 11,03
Ci6H-i8CIN303*HCl
Lask. %: C 51,62 H 5,14 N 11,29 6-fluori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabi syklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 10)
Hydrokloridi. Sp. 261-263°C.
Analyysi:
Saatu: % C 53,65 H 5,45 N 11,69 c16h18fn3o3-iici
Lask. %: C 54,00 H 5,38 N 11,01 5-6-dimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 11 )
Hydrokloridi. Sp. > 260°C.
Analyysi:
Saatu: % C 58,51 H 6,65 N 11,27 C18H23N3°3 *HC1
Lask. %: C 59,09 H 6,61 N 11,49 5-fluori-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappofendo-B-metyyli-B-atsabisyklo/B,2,1/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 12)
Hydrokloridi. Sp. 257-258°C.
Analyysi: 25 S 9 920
Saatu: % C 53,89 H 5,41 N 11,71 C16H18FN303-HC1
Lask. %: C 54,00 H 5,38 N 11,81 6- asetyyli-2,3-dihvdro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksiyy1ihappo(endo-8-metvyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli) esteri (Yhdiste 13)
Hydrokloridi. Sp. > 260°C.
Analyysi:
Saatu: % C 56,69 H 5,85 N 11,03 C18H21N3°4*HC1
Lask. %: C 56,91 H 5,84 N 11,06 7- metyyli-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksiyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1 /okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 14)
Hydrokloridi. Sp. 250-251°C.
Analyysi:
Saatu: % C 57,58 H 6,36 N 11,73
C·) 7η2ί N3O3 · MCI
Lask. %: C 58,03 H 6,30 N 11,94 I 5-trifluorimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1- ΊΊ karboksiyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3.2.1/okt-3- I ; yyli)esteri (Yhdiste 1 5 )
Hydrokloridi. Sp. 222-224°C.
Analyysi:
Saatu: % C 49,87 H 4,75 N 10,23 : C17H10F3N3O3-HCl .· ; Lask. %: C 50,31 H 4,72 N 10,36 26 39920 6-metoksi-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksyyl i happo (endo-8-metyyl i-8-atsabisyklo/3,2,1 / ok t-3-yyli) osteri (Yhdiste 16)
Hydrokloridi. Sp. > 260°C.
Analyysi :
Saatu: % C 54,97 H 6,09 N 11,21 c17h21n3°4-hc1·
Lask. %: C 55,51 H 6,03 N 11 ,42 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo- 8-fenyylimetyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli) esteri (Yhdiste 17)
Sp. 212-214°C.
Analyysi :
Saatu: % C 69,30 II 6,12 N 11,03 C22H23N3°3
Lask. %: C 70,00 H 6,14 N 11,13 6-nitro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo-8-metyyli-0-atsabisyklo/3,2,l/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 18)
Hydrokloridi. Sp. > 260°C.
Analyysi :
Saatu: % C 49,10 H 4,98 N 14,46
Cl6H18N405-HCl
Lask. %: C 50,20 H 5,00 N 14,64
Esimerkki 11 (Yhdiste 1) 27 89920 80 %:sta natriumhydridiä (0,4 g) lisättiin huoneen lämpötilassa ja sekoittaen 2,3-dihydro-1H-bentsimidatsoli-2-onin (0,9 g) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (15 ml). Sekoittamista jatkettiin, kunnes vedyn kehitys lakkasi. Tämän jälkeen reak-tioseos jäähdytettiin 5°C:seen. Endo-8-metyyli-8-atsabi-syklo/3,2,1/okt-3-yyliklooriformaatti-hydrokloridia (1,38 g) lisättiin annoksittain 5°C:ssa. 30 minuutin kuluttua lämpötilan annettiin nousta 25°C:seen ja sekoittamista jatkettiin vielä 60 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, minkä jHikeen otettiin happameen veteen ja vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla. Faasi tehtiin emäksiseksi ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Haihduttamalla liuotin, jäi jäljelle puhdistama-tonta ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografia-teknii-kalla (eluointiaine: CH2Cl2/MeOH/32 S NH4 OH 90:10:1) silikageelillä. 0,3 g. Sp. 190-191°C.
MS (C.I.): 302 m/e /M + H/+ IR (cm"1) nujoli: 1760, 1720
Analyysi:
Saatu: % C 63,19 H 6,44 K 13,68 C16H19n3°3
Lask. %: C 63,77 H 6,36 N 13,95 : ' : Vastaavasti saatiin: 2,3-dihvdro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo (endo-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1 /non-3-yyli ) esteri (Yhdiste 19) ... Sitraatti pakastuskuivattu. Sp. 96-100°C.
MS (C.I.): 316 m/e /M + H/ + : Analyysi:
Saatu: % C 51,36 II 5,91 M 7,74 C17H21N3O3 ^0611807
Lask. %: C 54,43 n 5,76 N 8,28 28 39920 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-l -karboksyylihappo(ekso- 9-metvvli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yylj) esteri (Yhdiste 20)
Sitraatti. Sp. 77-80°C.
MS (C.I.): 316 m/e /M + H/+
Analyysi:
Saatu: % C 51,09 H 5,86 N 7,97
Cl7h21n3°3 *c6h8°7
Lask. %: C 54,43 H 5,76 N 8,28
Esimerkki 12 (Yhdiste 1) N-(2-aminofenyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1 / okt-3-yyli)karbamiinihappoesterin (1,0 g) ja karbonyyli-imidatsolin (1,18 g) liuosta bentseenissä kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin hapanta vettä ja orgaaninen faasi heitettiin pois. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin hyvin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, minkä jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin. Kiteyttämällä puh-: : distamaton aine asetonitriilistä saatiin puhdasta otsikko- yhdistettä (0,6 g).
Sp. 191-192°C.
Analyysi:
Saatu: % C 63,66 H 6,33 N 13,89 ... c16h19n3o3
Lask. %: C 63,77 H 6,36 N 13,95 ? Esimerkki 13 : (Yhdiste 1 ) 89920 29 2.3- dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-karbonyylikloridia (21,5 g) sekoitettiin hyvin endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,2]-oktan-3-olin (1,55 q) kanssa ja seos sulatettiin ja annettiin seistä 10 minuuttia tässä lämpötilassa. Jäännös otettiin tämän jälkeen happameen veteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin vahvasti emäksiseksi ja uutettiin uudelleen. Jälkimmäiset uutteet kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt puhdistamaton otsikkoyhdiste kiteytettiin asetonitrii1istä.
Analyysi:
Saatu: % C 63,45 H 6,41 N 13,81 c16h19M3°3
Lask: % C 63,77 H 6,36 N 13,95
Vastaavasti valmistettiin: 2.3- dihydro-2-okso-lH-bentsimidat8oli-l-karbokgYvlihappo (1-atsabisyklof 2.2,2lokt-4-yyli)esteri (Yhdiste 211
Hydrokloridi Sp. 254-256°C.
Analyysi:
Saatu: % C 54,96 H 5,71 N 12,75 c15H17w3°3*Hcl
Lask: % C 55,64 H 5,60 N 12,98 2.3- dihydro-2-okso-18_-bantsimidatsoli-l-karboksyylihappo(endo-[2,2,llhept-4-yyli)esteri (Yhdiste 22)
Emäs Sp. 175-178°C.
Analyysi:
Saatu: % C 62,56 H 5,96 N 14,69 c15h17n3°3
Lask: % C 62,71 H 5,96 N 14,63 30 89920 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksvvlihappo(ekso-2-roetyyli-2-atsabisyklo/2,2,2/okt-5-yyli) esteri (Yhdiste 23)
Hydrokloridi. Sp. 208-211°C.
Analyysi:
Saatu: % C 56,88 H 6,12 N 12,25
Ci6H19N3O3 *HC1
Lask. %: C 56,89 H 5,97 N 12,43 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo- 2- metyyli-2-atsabisyklo/2,2,2/okt-5-yylj) esteri (Yhdiste 24)
Sitraatti. Sp. 73-75°C.
Analyysi :
Saatu: % C 52,96 H 5,64 N 8,39 C16H19N303‘C6H8°7
Lask. %: C 53,55 H 5,52 N 8,52
Esimerkki 14 3- metyyli-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo(endo-8-metyvli-8-atsabisvklo/3,2,1 /okt-3-vvli)esteri ; : (Yhdiste 25) ·· 80 %:sta natriumhydridiä (0,04 g) lisättiin annoksittain 2,3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihapon (endo-0-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-esterin (0,4 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (10 ml). Vedyn kehityksen laannuttua lisättiin metyylijodidia (0,082 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin tyh-·'' jiössä ja jäännös otettiin metyleenikloridiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin. Puhdas otsikkoyhdiste saatiin flash-
II
89920 31 kromatografia-tekniikalla (eluointiaine: metyleenikloridi/ metanoli/32 % NH4OH 90:10:1) silikageelillä. Ölj ymäinen emäs muunnettiin hydrokloridisuolaksi. 0,21 g.
Sp. > 250°C.
MS (C.I.): 316 m/e /M + H/+
Analyysi:
Saatu: % C 57,91 H 6,34 N 11,91 c17h21n3°3
Lask. %: C 58,04 H 6,30 N 11,94
Esimerkki 15 (Yhdiste 25) 3-metyyli-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsoli-2-oni (1,5 g) ja trikloorimetyyliklooriformaatin (2,43 ml) suspensiota kuivassa o-diklooribentseenissä (150 ml) sekoitettiin yön yli 80°C:ssa. 10°C:een jäähdyttämisen jälkeen saatiin reaktiivinen välituote suorittamalla. Tämä yhdiste lisättiin samalla sekoittaen endo- 8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1 /oktan-3-olin (1,41 g) liuoksen kuivassa pyridiinissä (20 ml) huoneen lämpötilassa ja lisäyksen - - tapahduttua reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 80°C:ssa.
: : : Liuottimen haihduttamisen ja tavanomaisen jälkikäsittelyn jälkeen saatiin 0,7 g puhdasta otsikkoyhdistettä hydrokloridi-suolana.
*·.·. Sp. > 250°C.
^ MS (C.I. ) : 316 m/e /M + H/ +
Analyysi: : Saatu: % C 57,85 H 6,36 N 11,83
: C17H21M3O3.HCI
Lask. %: C 58,04 H 6,30 N 11,94 32 39920
Esimerkki 16 N-(endo-8-metyyli-8-atsabisvklo/3,2,1/okt-3-vvli) - 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 26) 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karbonyylikloridia (1,5 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin 40 ml ja tähän liuokseen lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa liuos, joka sisälsi tetrahydrofuraani in (5 ml) liuotettuna endo-8-metyyliin- 8-atsabisyklo/3,2,1/oktaani-3-amiinia. Lisäyksen tapahduttua kiinteä aines erotettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, vakevöitiin kuiviin ja otettiin laimeaan suolahappoon. Vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumkarbonaatilla ja uutettiin uudelleen. Jälkimmäiset orgaaniset kerrokset vakevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 0,7 g puhdistamatonta tuotetta. Asetonitriilistä kiteyttä-misen jälkeen saatiin 0,17 g puhdasta tuotetta.
Sp. 205-207°C.
MS (C.I.): 301 m/e /M + H/+ IR (cm-1): 1730, 1690
Analyysi:
Saatu: % C 62,83 H 6,75 N 18,01
Ci6H20N4°2
Lask. %: C 63,98 H 6,71 N 18,65
Vastaavasti valmistettiin: N-(endo-9-metyyli-9-atsabisvklo/3,3,1/non-3-yyli)-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Vhd i ste 27)
Hydrokloridi. Sp. 269-270°C.
MS (C.I.): 315 m/e /M + H/ +
Analyysi : 33 89 920
Saatu: % C 58,40 H 6,62 N 15,91
Ci7h22n4°2’hc1
Lask. %: C 58,19 H 6,61 N 15,97 N-(1-atsabisyklo/2,2,2/okt- 3-yyli)-2,3-dihydro-2-okso-1II-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 26)
Sp. 196-198°C.
MS (C.I.): 287 m/e /M + n/+
Analyysi:
Saatu: % C 62,34 II 6,32 N 19,34 C1 5H18N4°2
Lask. %: C 62,92 II 6,34 N 19,57 N-(endo-1-atsabisyklo/3,3,1/non-4-yyli)-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 29)
Sp. 245-248°C.
MS (C.I. ): 301 m/e /M + II/ +
Analyysi:
Saatu: % C 64,18 H 6,80 N 18,58 : :Y c16h20n4°2 :·!*. Lask. I: C 63,98 II 6,71 N 18,65 N- (1 -metyyliDiperidin-4-wli ) - 2,3-dihydro-2-okso-1 H-1 bentsimidatsoli-1 -karboksiamidi **’-* (Yhdiste 30)
Sp. 194-197°C.
MS (C.I. ) : 275 m/e /M + II/ + 39920
Analyysi : 34
Saatu: % C 61,18 H 6,80 N 20,34 C14H18N4O2
Lask. %: C 61,30 H 6,61 N 20,42 N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yyli)-3-metyyli - 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksiamidi (Yhdiste 31)
Sp. 175-176°C.
MS (C.I.): 329 m/e /M + H/ +
Analyysi:
Saatu: % C 65,39 H 7,32 M 16,92 c18h24i:4°2
Lask. %: C 65,83 H 7,36 N 17,06 N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli-3-metvvli-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 32)
Hydrokloridi. Sp. 269-270°C.
MS (C.I.): 315 m/e /M + H/+
Analyysi:
Saatu: % C 58,14 H 6,49 N 16,01
Ci7Il22t'-402-HCl
Lask. %: C 58,19 H 6,61 N 15,97 N-metyyli-n-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yyli)- 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 33)
Sp. 198-200°C.
MS (C.I.): 329 m/e /M + H/+
Analyysi:
Saatu: % C 65,72 H 7,53 N 16,85 c18h24n4°2
II
Lask. %: C 65,83 II 7,37 N 17,06 35 , 89920 N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yyli)-N-/(2,4-dimetoksifenvvli)metyyli/-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 34)
Sp. 100-104°C.
MS (C.I.): 465 m/e /M + H/+
Analyysi:
Saatu: % C 66,31 H 6,89 N 12,31 c26h32n4°4
Lask. %: C 67,20 H 6,95 N 12,07 N-(endo-8-fenyylimetyyli-8-atsabisyklo/3,2,l/okt-3-yyli)-2,3-dihvdro-2-okso-1H-bontsimidatsoli-l-karboksiamidi (Yhdiste 35)
Sp. 221-224°C.
Analyysi:
Saatu: % C 70,02 H 6,41 N 14,69 c22h24n4°2
Lask. %: C 70,19 H 6,43 N 14,88
Esimerkki 17 : N-(endo-9-metvvli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-vvli)-2,3-dihydro- : :’: 2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 27) N- (endo-9-motyyli-9-atsabisyklo/3,3,1/non-3-yyli ) -N- / (2,4-’ dimetoksifenyyli)metyyli/-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatso li-1 -karboksiamidin (1,0 g) ja anisolin (0,6 g) liuosta tri-fluorietikkahapossa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin sen jälkeen kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti silika-geelillä: eluointiaineena metyleenikloridi-metanoli-32 % ammo-niumhydroksidi 80:20:2. Saatiin 0,12 g otsikkoyhdistettä.
; Sp. 180-1 82°C.
36 .. 89920
Analyysi:
Saatu: % C 64,03 H 7,02 N 17,75 C17H22H4O4
Lask. %: C 64,95 H 7,05 N 17,82 Lähtemällä sopivasta prekursoristn saatiin analogisesti myös: M-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo/3,3.1/non-3-vvli)-3-metyyli- 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 31 )
Sp. 175-176°C.
Analyysi:
Saatu: % C 65,12 H 7,38 N 16,94 C18H24N4°2
Lask. %: C 65,83 II 7,36 N 17,06
Esimerkki 18 6-asetvvliamino-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 36) a) natriumhypofosfiittia (2,37 g) lisättiin annoksittain ja sekoittaen suspensioon, joka sisälsi 6-nitro-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri, hydrokloridia (2,85 g) ja 10 % Pd/C-katalyyttiä (0,28 g) 80 mlrssa vettä. Lisäyksen tapahduttua kuumennettiin reaktioseosta kiehumislämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen se suodatettiin, tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumkarbonaatilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin raakatuotetta saatiin 0,88 g. Lisäämällä alkoholipitoista suolahappoa saatiin kiteyttämällä 0,6 g 6-amino-2,3-dihydro-2-okso-1 Il-bentsimid- atsoli-1-karboksyylihappo (endo-3-metyyli-0-atsabisyklo/3,2,1/ okt-3-yyli )esteri-dihydrokloridia. Sulamispiste yli 260°C.
37 8 9920 b) Pyridiiniä (1,2 nil) ja etikkahappoanhydridiä (0,14 ml) lisättiin 6-amino-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)estcrin (0,48 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (10 ml). Saatua seQsta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, vakevöitiin kuiviin ja jäännös otettiin veteen. Se tehtiin emäksiseksi. Otsikkoyhdiste kiteytyi hitaasti emäliuoksista.
Sen jälkeen sen hydrokloridi saatiin tavalliseen tapaan.
Saanto 0,3 g. Sp. > 260°C.
MS (C.I.): 359 in/e /M + Il/ +
Analyysi:
Saatu: '-ö C 54,02 H 5,88 N 13,51
Ci8H22M404*IIC1
Lask. %: C 54,75 H 5,62 M 14,19
Esimerkki 19 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri, metobromidi : : (Yhdiste 37) . 2,3-dihydro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo (endo- 8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esterin, (0,5 g) liuos asetonissa (60 ml) lisättiin 40 minuutissa 5°C:een jäähdytet-tyyn asetoni (20 ml) ja metyylibromidin /2M liuos dietyylieet- ·' terissä (20 ml)/ seokseen. Saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Raakatuote erottui kiinteänä aineena ja tämä otettiin talteen suodattamalla. Etanolista kitoyttämisen jälkeen saatiin 0,2 g puhdasta tuotetta, r Sp. > 260°C.
Analyysi: 3γ, 3 9920
Saatu: % C 51,02 II 5,65 M 10,33 C17H22BrN3°3
Lask. %: C 51,48 II 5,60 N 10,60
Esimerkki 20 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappot endo-8-atsabisvklo/3,2,1/okt-3-vvli)estGri (Yhdiste 38) 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karbonyylikloridin (1,3 g) ja endo-8-atsabisyklo/3,2,1/oktan-3-oli-hyclrokloridin (1,0 g) suspensiota o-diklooribentseenissä (5 ml) kuumennettiin 180°C:ssa 1 tunti samalla sekoittaen. Tämän jälkeen reaktio-seoksen annettiin jäähtyä ja liuotin poistettiin suodattamalla. Näin saatu raakatuote pestiin pienellä määrällä etanolia ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,1 g haluttua tuotetta. Sp. > 260°C.
HS (C.I.): 288 m/e /M + H/ +
Analyysi:
Saatu: % C 55,15 H 5,61 N 12,70 C15”17N303*»C1
Lask. %: C 55,64 II 5,60 N 12,98
Esimerkki 21 N-(endo-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-vvli)-2,3-dihydro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidi (Yhdiste 39) N-(endo-8-fenyylimetyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksiamidin (1,0 g) suspensio 1:1 vesipitoisessa etanolissa (50 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja 10 ilmakehän paineessa, kun mukana oli 10 1 Pd/C-katalyyttiä. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen 39 39 920 saatiin 0,6 g otsikkoyhdistettä.
Hydrokloridi. Sp. > 250°C.
Analyysi:
Saatu: % C 55,64 H 5,96 N 17,21 C15Hi8N402-HCl
Lask. %: C 55,81 H 5,93 N 17,36
Esimerkki 22 2 , jj-dihydro^-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksvvlihappo(endo-8-syklopropyylimetyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 40)
Vedetöntä natriumkarbonaattia (1,0 g) ja syklopropyylimetyyli-bromidia (0,3 g) lisättiin 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo(endo-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli) esterin (0,5 g) liuokseen etanolissa (20 ml). Saatua suspensiota refluksoitiin 3 tuntia ja jäähdyttämisen jälkeen liukenematon tuote poistettiin suodattamalla. Sen jälkeen emäliuokset väkevöitiin kuiviin. Jäännös otettiin veteen, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla.
: Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen saatiin puhdistamaton- : : : ta tuotetta 0,4 g. Sen hydrokloridi valmistettiin tavalliseen : tapaan. Saanto 0,3 g.
’ Sp. > 270°C.
‘v-, MS (C.I.); 342 m/e /M + H/ + ’ ‘ Analyysi:
Saatu: % C 59,71 H 6,42 N 11,06 : Ci 9H23N3O3-HC1 ; Lask. %: C 60,37 H 6,40 N 11 ,27 4° 39920
Esimerkki 23 2.3- dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksvvlihappo(endo-8-iminometyyli-8-atsabisyklo/3,2.1/okt-3-yyli), esteri (Yhdiste 41 )
Etyy1 iformimidaattihydrokloridia (0,5 g) lisättiin annoksittain 2.3- dihydro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo (endo-8-atsabisyklo/3,2,1/okt-3-yyli)esterin (1,0 g) liuokseen etanolissa (40 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti 'ja .tällöin eronnut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Saanto 0,4 g. Hydrokloridi.
Sp. 210-212°C.
MS (C.I:) : 315 m/e /M + H/ +
Analyysi:
Saatu: % C 53,96 H 5,51 N 15,62 c16h18n4o3-hci
Lask. %: C 54,78 H 5,46 N 15,97
Analogisesti saatiin: N- (endo-8-iminometyyli-8-atsabisyklo/3,2,1/non -3-yy 1 i ) -2,3-dihydro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksiamidi (Yhdiste 42)
Hydrokloridi pakkaskuivattu. Sp. 65-70°C.
MS (C.I. ) ; 314 m/e /M + H/ +
Analyysi: .. . · Saatu: % C 53,86 H 5,84 N 19,87 C-| gHη 9N5O2 · HC1 : Lask. %: C 54,34 H 5,76 N 20,02 ···. Esimerkki 24 2.3- dihvdro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo(endo- 89920 41 8-/1 1--(metvvli-imino )etyyli/-8-atsabisyklo/3,2,l/okt-3-yyli)esteri (Yhdiste 43)
Fenyyli n-metyyliasetimidaattia (0,52 g) lisättiin 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-karboksyylihappo(endo-8-atsabisyk-lo/3,2,1/okt-3-yyli)esteri-hydrokloridin (1,0 g) liuokseen etanolissa (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 60°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen puhdistettiin raakatuote flash-kromatografia-tekniikalla: eluointiaineena n-propanoli-vesi-etikkahappo 90:10:10.
Saanto 0,4 g.
Hydrokloridi. Pakkaskuivattu. Sp. 68-72°C.
MS (C.I. ) : 34 3 m/e /M + H/ +
Analyysi:
Saatu: % C 56,83 H 6,09 N 14,91
Ci6Hi8N403*HCl
Lask. %: C 57,07 H 6,12 N 14,79
Esimerkki 25 “'· 2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo(endo- : 8-amidino-8-atsabisyklo/3,2,1 /okt-3-yyli ) esteri -· - (Yhdiste 44 ) *; Syanamidia (0,26 g) lisättiin sekoittaen 2,3-dihydro-2-okso-1 II- bentsimidatsoli-1 -karboksyylihappo(endo-8-atsabisyklo/ 3,2,1/ okt-3-yyli )esteri, hydroklokloridin suspensioon 0,5 ml:ssa vettä. Homogenisoitu reaktioseos kuumennettiin 130°C:een ja pidet-: ' - tiin tässä lämpötilassa 2 tuntia samalla sekoittaen. Jäähdyttä-: : : misen jälkeen puhdistettiin raakatuote flash-kromatografisesti - silika-geelillä: eluointiaineena n-propanoli-etikkahappo-vesi 90:10:10. Pakkaskuivaamisen jälkeen saatiin 0,3 g [luhdasta ·;· tuotetta. Sp. 70-75°C.
'39920 42 MS (C.I .): 330 m/e /M + M/ +
Analyysi:
Saatu %: C 51,73 H 5,45 N 19,17 C16H19N5°3'HC1
Lask. %: C 52,53 H 5,51 N 19,14 N-(endo-8-metyy1i-atsabisyklor3.2.11okt-3-yyli)-2,3-dihydro-3-etyy1i- 2-okso-ΙΗ-bents imidatsoli-l-karboksamidi (Yhdiste 45)
Hydrokloridi Sp. 242-244°C Analyysi
Saatu %: C 58,35 H 7,06 N 15,01 C18H24N4°2'HC1
Lask. %: C 59,25 H 6,91 N 15,36 N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklof 3.2.1lokt-3-yvlj)-2.3-dihydro- 3-propyyl i-2-okso-lH-bentsimidatsol i-l-karboksami H-i (Yhdiste 46)
Hydrokloridi Sp. 116-119°C Analyysi
Saatu %: C 59,54 H 7,23 N 14,44 : C]_gH2 gN4Ο2 ' HCl :y Lask. %: C 60,23 H 7,18 N 14,79 ...T N-(endo-8.-_metyy.li-8-atsabisvklor3.2.11okt-3-vvi ,· ......
: : 3 -1_1 -.irnetyy 11) - et_yy li1-2-okso-lH-bentsimidatsni-j . ^ kai. Lukaami di. ~~ ~~ (Yhdiste 47)
Hydrokloridi Sp. 117-120°C ' · Ana 1yysi
Saatu %: C 58,97 H 7,34 n 14 23 ' . c19h26N402 ‘HCl
Lask. %: C 60,23 H 7,18 N i4>79 43 39 920
IzEl-(mg.£yyH)PEgpyyli 1-2.3-dihvdro-2-okso-iH-hftn«.e»!.. 1-karboksyylihappo (enflo-8-metyvli-8-atsabisyklor3.2.1]okt-3-yy1i) esteri (Yhdiste 48)
Hydrokloridi. Sp. 90°C (pakastekuivattu).
Analyysi
Saatu %: C 60,03 H 7,03 N 10,41 c20h27n3°3'hc1
Lask. %: C 60,98 H 7,16 N 10,67 N-(endo-8-metyy1i-8-atsabisyklor3.2.11okt-3-vv1i) -2, 3-dihvdro- 3-r2-(metyyli)propyyli1-2-okso-lH-bentsimidatsoli-1-karboks-amidi (Yhdiste 49)
Hydrokloridi Sp. 169-170°C Analyysi
Saatu %: C 60,83 H 7,37 N 14,36 C20H28N4°2-Hc1
Lask. %: C 61,14 H 7,44 N 14,26 N-(endo-8-metyy1i-8-atsabisvklor 3.2.1lokt-3-vvIi)-2.3-dihydro- 3-heksyy1i-2-okso-lH-bentslmidatsoli-1-karboksamidi : .-. (Yhdiste 50)
Hydrokloridi Sp. 214-215°C Analyysi ..!Γ Saatu %: C 62,64 H 8,00 N 13,23 :V: C22H32N402-HCl
Lask. %: C 62,77 H 7,90 N 13,31 N - (endo-9-metyyli-9-atsabisvklοΓ 3.3.11ηοη-3-νν1ΐ)~2,3 -di hydro..-: 3-etyyli-2-okso-lH-bentsimidatsoli-1-karboksamidi :.· (Yhdiste 51)
Hydrokloridi Sp. 259-260°C Analyysi
Saatu %: C 60,26 H 7,20 N 14,78 C^9H2gN402 "HCl
Lask. %: C 60,23 H 7,18 N 14,79 44 39920 3-Etyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-karboksyy1i-happo( endo-9-metyyl i-9-atsabisyklor 3.3.11non-3-yyl i J e s ter ji. (Yhdiste 52)
Hydrokloridi Sp. 239-240°C Analyysi
Saatu %: C 59,99 H 6,97 N 11,04 c19h25n3°3-hc1
Lask. %: C 60,07 H 6,90 N 11,06 3-Metyyli-2,3-dihydro-2-okso-ΙΗ-bentsimidatsoli-l-karboksyy1i-happo (endo-9-metyyli-9-atsabisyklor3.3.11non-3-yyli) esteri (Yhdiste 53)
Hydrokloridi Sp. 229-230°C Analyysi
Saatu %: C 58,33 H 6,68 N 11,03 C18H23N3°3'Hcl
Lask. %: C 59,09 H 6,61 N 11,49 3-Butyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-karboksyy1i-happo ( endo - 9-met yy 1 i - 9-atsabisvkl of 3.3.11non-3-yvli ) esteri (Yhdiste 541 : Hydrokloridi Sp. 167-168°0
Analyysi -X Saatu %: C 61,26 H 7,52 N 9,93 * C21H29N3°3‘hc1
Lask. %: C 61,83 H 7,41 N 10,30 Y: N-(endo-8-metyy1i-8-atsabisyklof 3.2.11okt-3-yylil-?,3-dihydro- 3-(2-propin-l-yylj)-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-karboksamidi (Yhdiste 56)
Hydrokloridi Sp. 256-257°C Analyysi
Saatu %: C 60,86 H 6,36 N 14,97 C19H22N4°2‘HC1
Lask. %: C 60,88 H 6,18 N 14,95
II
39920 45 N-(endo-8-metvvli-8-atsabisyklo-Γ 3.2.11okt-3-yyli)-2,3-dihyd-ro-3-3-(metyyli)-but-2-en-l-vvli-2-okso-lH-bentsimidatsoli-1 -karboksamidi (Yhdiste 57)
Hydrokloridi Sp. 196-198°C Analyysi
Saatu %: C 61,53 H 7,32 N 13,81 c21h28n4°2'hc1
Lask. %: C 62,29 H 7,22 N 13,84 3-ri-(Metyyli)-etyyli1-2.3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-1-karboksyy1ihappo(endo-8-metyy1i-8-atsabisyklor3.2.11okt- 3 -yy1i)esteri (Yhdiste 59)
Hydrokloridi Sp. 179-180°C Analyysi
Saatu %: C 59,30 H 6,95 N 10,94 C19H25N3°3'hc1
Lask. %: C 60,07 H 6,90 N 11,06 3-Etyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-1-karhnksvvli-happo( endo-8-metyy 1 i-8-atgabisvkl οΓ 3.2.11okt-3-vy1-i )esteri ‘ -'- (Yhdiste 60) -- - Hydrokloridi Sp. 250°C (hajoaa)
Analyysi
Saatu %: C 58,25 H 6,53 N 11(14 C18H23N3°3’HC1 . - - Lask. %: C 59,09 H 6,61 N 11,48

Claims (10)

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia bentsimi-datsoliini-2-okso-l-karboksyy1ihappojohdoksia, joiden kaava (I) on O = C - Y - a n O (I) R2 I R jossa R on vetyatomi, C]__g alkyyli, C^.g alkenyyli tai C^_g alkynyyli, R^ ja R2 voivat olla samanaikaisesti tai eri aikaan vetyatomi, halogeeni, trif 1uorimetyyli, C^-g alkyyli, C^_g alkoksi, C^_g alkyylitio, C^_g asyyli, karboksyyli, C^_g alkoksikarbonyyli, hydroksi, nitro, amino, joka valinnaisesti on Ci_4 alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu, C^-g asyyli-amino, C^_g alkoksikarbonyyliamino, karbamoyyli, joka valinnaisesti on C^.^-alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu, syano, C^_g alkyylisulfinyyli, C^-g alkyylisulfonyyli, aminosulfonyy-li, joka valinnaisesti on C^-4 alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu 0^.4 alkyyli-N-mono- tai disubstituoitu aminosulfonyy-liamino, aminosulfonyyliamino; Y on happi tai N-R3, jossa R3 on vety, C^_4 alkyyli tai valinnaisesti yhdellä tai useammalla Ci_g alkoksilla substituoitu bentsyyli; A on seuraavista valittu ryhmä: /4 (CH2)p 7\ <~/(CH2)r N - R5 (a) r4 ϊ$) ^N^ (b) m 9 9 2 n 47 v<D * <°*2>t <d) *5 jossa p on 0, 1; r on 0, 1, 2, 3; R4 on vetyatomi tai C^_4 alkyyli, R5 on vetyatomi, C^_g al-kyyli, ¢3.3 sykloalkyyli, ¢3.3 sykloalkyyli C^_4 alkyyli, substituoitu fenyyli, C^_4 alkyyli tai R5 on ryhmä, jonka kaava on -C = N - R7, jossa Rg on vetyatomi, «6 C1-4 alkyyli tai aminoryhmä ja R7 on vetyatomi tai C^.g alkyyli, niiden tautomeerit ja edellä mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R=H, yleiskaavan (II) mukainen yhdiste H Ri H - CO - Y - A ] (II) r2 NH jossa R^, R2, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen reaktiivisen karbonyyli-johdoksen kanssa X - C - X1 39920 48 jossa X ja X^· ovat poistuvia ryhmiä, jotka ovat keskenään identtisiä tai erilaisia, aproottisessa liuottimessa lämpöti-lavälillä 0 - 100°C, b) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa ja R2 ovat molemmat vetyatomeja, valmistamiseksi, kaavan (VII) mukainen yhdiste R o (VII) - M + jossa M on metalliatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen reaktiivisen välituotteen kanssa Ϊ <VI> X - C - Y - A jossa Y, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, polaarisessa aproottisessa liuottimessa1 1ämpöti1 avali11ä 0 - 100°C, tai c) yleiskaavan (I) yhdisteen, jossa R^ ja R2 ovat molemmat vetyatomeja, valmistamiseksi, kaavan (VIII) mukainen reaktiivinen johdos R O (VIII) c = o X jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa 11 49 89920 Z - Y - A (IX) jossa Z on vetyatomi, litium, natrium tai kalium, Y ja A tarkoittavat samaa kuin edellä aproottisessa liuottimessa happo-akseptorin läsnäollessa 1ämpöti1aväli11ä 0 - 200°C, ja tarvittaessa näin saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetun yhdisteen kaavassa (I) A on endo-8-metyy 1 i-8-atsabisykl o[ 3.2.1 ] okt-3-yyl i , R;]_ ja R2 ovat H, R on H tai CH3 ja Y on happi tai NH-ryhmä, niiden tautomeerit ja edellä mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetun yhdisteen kaavassa (I) A on endo-9-metyyli-8-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yyli, R^ ja R2 ovat H, R on H tai CH3 ja Y on happi tai NH-ryhmä, niiden tautomeerit ja edellä mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetun yhdisteen kaavassa (I) A on endo-1- : atsabisykl o[ 3.3 . l]non-3-yyl i , R]_ ja R2 ovat H, R on H tai CH3 "V ja Y on happi tai NH-ryhmä, niiden tautomeerit ja edellä : ·' mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat. :Y:
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetun yhdisteen kaavassa (I) A on 1-atsabi-syklo[2.2.2]okt-3-yy1i, R3 ja R2 ovat H, R on H tai CH3 ja Y on happi tai NH-ryhmä, niiden tautomeerit ja edellä mainittu-: jen yhdisteiden happoadditiosuolat. 1
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on N-(l-- _ - atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli)-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimi- datsoli-l-karboksamidi. 8 9 920 50
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on N-(endo- 9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yyli)-3-metyyli-2,3 - di hydro-2-okso-lH-bent simidat soi i-1-karboksamidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on N-(endo- 8- metyy1i-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-2,3-dihydro-3-okso-lH-bentsimidatsoli-1-karboksamidi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on N-(endo- 9- metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yy1i)-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoii-1-karboksamidi.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 6, 7, 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on fysiologisesti sopivan happoadditiosuolan muodossa. Il 51 89920
FI884350A 1987-09-23 1988-09-22 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat FI89920C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8721997A IT1231413B (it) 1987-09-23 1987-09-23 Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht
IT2199787 1987-09-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884350A0 FI884350A0 (fi) 1988-09-22
FI884350A FI884350A (fi) 1989-03-24
FI89920B FI89920B (fi) 1993-08-31
FI89920C true FI89920C (fi) 1993-12-10

Family

ID=11189966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884350A FI89920C (fi) 1987-09-23 1988-09-22 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0309423B1 (fi)
JP (1) JPH0631225B2 (fi)
KR (1) KR960003604B1 (fi)
AT (1) ATE107305T1 (fi)
BR (1) BR1100514A (fi)
CA (1) CA1337347C (fi)
CZ (1) CZ279864B6 (fi)
DD (1) DD285354A5 (fi)
DE (1) DE3850203T2 (fi)
DK (1) DK172226B1 (fi)
ES (1) ES2054872T3 (fi)
FI (1) FI89920C (fi)
HK (1) HK142195A (fi)
HU (2) HU200770B (fi)
IE (1) IE63234B1 (fi)
IL (1) IL87795A (fi)
IT (1) IT1231413B (fi)
LV (1) LV11035B (fi)
MX (1) MX9203249A (fi)
NO (1) NO169286C (fi)
NZ (1) NZ226291A (fi)
PH (1) PH29923A (fi)
PL (2) PL152951B1 (fi)
SK (1) SK278812B6 (fi)
SU (1) SU1676451A3 (fi)
UA (1) UA8022A1 (fi)
YU (1) YU46925B (fi)
ZA (1) ZA887083B (fi)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1230881B (it) * 1989-06-20 1991-11-08 Angeli Inst Spa Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
EP0436245A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-10 Duphar International Research B.V Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
IT1250629B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Boehringer Ingelheim Italia Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico.
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5763459A (en) * 1992-05-23 1998-06-09 Smithkline Beecham P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
US5521193A (en) * 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5300512A (en) * 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
WO1994000113A2 (en) * 1992-06-27 1994-01-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
FR2694292B1 (fr) * 1992-07-29 1994-10-21 Esteve Labor Dr Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament.
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
GB9502582D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU755117B2 (en) * 1999-05-12 2002-12-05 Sydney Gordon Low A message processing system
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
JP4129445B2 (ja) * 2004-06-15 2008-08-06 ファイザー・インク ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
DE602005014566D1 (de) 2004-11-05 2009-07-02 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
JP5086091B2 (ja) 2004-11-05 2012-11-28 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニスト化合物
AU2005319190A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
EA013567B1 (ru) 2005-03-02 2010-06-30 Тереванс, Инк. Хинолиноновые соединения в качестве агонистов рецептора 5-ht
US7317022B2 (en) 2005-06-07 2008-01-08 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptors agonists
MY143574A (en) 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2009016564A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.3.0]octane derivatives
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
DK2432467T3 (en) 2009-05-20 2018-04-16 Inst Nat Sante Rech Med SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS
CA2834548C (en) 2011-04-28 2021-06-01 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2880117C (en) 2012-07-27 2021-04-06 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
US20170166561A1 (en) * 2014-07-11 2017-06-15 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7-nicotinic acetylcholine receptor activity
US12128018B2 (en) 2018-01-12 2024-10-29 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (HDAC3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250176A (en) * 1976-12-21 1981-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazine derivatives
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0247266B1 (en) * 1986-01-07 1993-03-10 Beecham Group Plc Indole derivatives having an azabicyclic side chain, process for their preparation, intermediates, and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI89920B (fi) 1993-08-31
UA8022A1 (uk) 1995-12-26
DK172226B1 (da) 1998-01-12
PL152951B1 (en) 1991-02-28
CZ279864B6 (cs) 1995-07-12
EP0309423A2 (en) 1989-03-29
SK630788A3 (en) 1998-03-04
IT1231413B (it) 1991-12-04
HU200770B (en) 1990-08-28
HU211566A9 (en) 1995-12-28
PL274751A1 (en) 1989-09-04
NO169286C (no) 1992-06-03
NZ226291A (en) 1991-05-28
IL87795A (en) 1993-02-21
IE63234B1 (en) 1995-04-05
KR960003604B1 (en) 1996-03-20
CZ630788A3 (en) 1995-04-12
FI884350A (fi) 1989-03-24
DE3850203D1 (de) 1994-07-21
DD285354A5 (de) 1990-12-12
NO884202L (no) 1989-03-28
DE3850203T2 (de) 1994-09-22
SU1676451A3 (ru) 1991-09-07
CA1337347C (en) 1995-10-17
HK142195A (en) 1995-09-15
JPH01106882A (ja) 1989-04-24
KR890005105A (ko) 1989-05-11
FI884350A0 (fi) 1988-09-22
JPH0631225B2 (ja) 1994-04-27
PL151434B1 (en) 1990-09-28
NO884202D0 (no) 1988-09-22
NO169286B (no) 1992-02-24
YU46925B (sh) 1994-06-24
ATE107305T1 (de) 1994-07-15
PH29923A (en) 1996-09-16
AU2237888A (en) 1989-03-23
IE882869L (en) 1989-03-23
DK526188A (da) 1989-03-24
ZA887083B (en) 1990-05-30
PL279346A1 (en) 1990-01-08
HUT48250A (en) 1989-05-29
LV11035B (en) 1996-08-20
EP0309423B1 (en) 1994-06-15
LV11035A (lv) 1996-02-20
SK278812B6 (sk) 1998-03-04
BR1100514A (pt) 2002-04-02
MX9203249A (es) 1992-07-01
DK526188D0 (da) 1988-09-22
IL87795A0 (en) 1989-03-31
ES2054872T3 (es) 1994-08-16
AU610040B2 (en) 1991-05-09
IT8721997A0 (it) 1987-09-23
EP0309423A3 (en) 1989-11-29
YU177888A (en) 1990-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89920C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat
US5358954A (en) Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-HT receptor antagonists
FI96686C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi
EP1546099B1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP0504679A1 (en) New imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5047410A (en) Indolyl derivatives and their use as 5-HT3, receptor antagonists
US5556851A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
US7592359B2 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
PT88545B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico
ITMI980305A1 (it) Esteri ed ammidi dell&#39;acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico
US5552408A (en) Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
US5252570A (en) Amidino and guanidino derivatives
HRP950049A2 (en) Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives
HU211821A9 (hu) Heterociklusos vegyületek
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.P.A.

MA Patent expired