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DE3850203T2 - Benzimidazolin-2-oxo-1-carboxylsäure-Derivate, verwendbar als Antagonisten von 5-HT-Rezeptoren. - Google Patents

Benzimidazolin-2-oxo-1-carboxylsäure-Derivate, verwendbar als Antagonisten von 5-HT-Rezeptoren.

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Publication number
DE3850203T2
DE3850203T2 DE3850203T DE3850203T DE3850203T2 DE 3850203 T2 DE3850203 T2 DE 3850203T2 DE 3850203 T DE3850203 T DE 3850203T DE 3850203 T DE3850203 T DE 3850203T DE 3850203 T2 DE3850203 T2 DE 3850203T2
Authority
DE
Germany
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alkyl
azabicyclo
compounds
endo
methyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE3850203T
Other languages
English (en)
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DE3850203D1 (de
Inventor
Arturo Donetti
Antonio Giachetti
Rosamaria Micheletti
Ernesto Montagna
Massimo Nicola
Marco Turconi
Annamaria Uberti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia SpA filed Critical Boehringer Ingelheim Italia SpA
Publication of DE3850203D1 publication Critical patent/DE3850203D1/de
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Publication of DE3850203T2 publication Critical patent/DE3850203T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige, pharmakologisch wirksame Benzimidazol-2-oxo-1-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen sind 5-HT- Rezeptorantagonisten und nützlich als antiemetische Wirkstoffe sowie als gastro-prokinetische Wirkstoffe. Serotonin (5-HT) übt bekanntlich einen entscheidenden Einfluß auf das Zentrale Nervensystem (ZNS) und das Periphere Nervensystem (PNS) aus. Als 5-HT-Rezeptorantagonisten wirksame Verbindungen können daher wirkungsvoll zur Vorbeugung vor und Behandlung von Migräne, einseitigen Kopfschmerzen und Trigeminusneuralgie verwendet werden. Sie können ebenfalls zur Behandlung bestimmter Erkrankungen des ZNS, wie zum Beispiel Angst und Psychose, verwendet werden. Da 5-HT-Antagonisten eine positive Wirkung auf die gastrointestinale Motilität ausüben können, betrifft eine weitere Verwendungsmöglichkeit deren Einsatz bei verzögerter Magenentleerung, Dyspepsie, Flatulenz, Oesophagusrückfluß, peptischem Ulkus, Verstopfung oder irritablem Darmsyndrom. Kürzlich wurde außerdem festgestellt, daß eine Reihe verschiedener 5-HT-Antagonisten besonders nützlich bei der Behandlung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen sein können (J.R. Fozard - Trends in Pharmacological Sciences 844,1987, und die darin zitierte Sekundärliteratur).
  • Erfindungsgemäß wurde nunmehr eine neue Klasse strukturell verschiedener Verbindungen mit spezifischer 5-HT-Rezeptorblockierender Wirkung synthetisiert, welche zur Behandlung von chemotherapie- und strahlungsinduzierter Übelkeit und Erbrechen und/oder von verzögerter Magenentleerung verwendet werden können. Die Verbindungen können außerdem von Nutzen sein bei der Behandlung von Reisekrankheit, Arrhytmie, Migräne, einseitigem Kopfschmerz, Trigeminusneuralgie, Angst und Psychose. Darüber hinaus sind sie anwendbar bei Störungen der gastrointestinalen Motilität, wie zum Beispiel Dyspepsie, Flatulenz, Oesophagusrückfluß, peptischem Ulkus, Verstopfung, irritablem Darmsyndrom und Hypokinese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen folgende allgemeine Formel (I) auf
  • worin R für ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; R&sub1; und R&sub2; gegebenenfalls gleichzeitig für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder di-substituiertes Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder disubstituiertes Carbamoyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder disubstituiertes Aminosulfonyl, mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder disubstituiertes Aminosulfonylamino oder Aminosulfonylamino stehen; Y für ein Sauerstoffatom oder für N-R&sub3; steht, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet oder für einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder Benzylrest steht, A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter:
  • worin p für 0 oder 1 steht; r für 0, 1, 2 oder 3 steht; R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht; R&sub5; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Q&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, für eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, oder R&sub5; eine Gruppe der Formel
  • bedeutet, worin R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Aminogruppe bedeutet, und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet.
  • Das Dokument EP-A-0 247 266 offenbart strukturell und pharmakologisch ähnliche Verbindungen, die jedoch keine Ketofunktion in Position 2 und kein Stickstoffatom in Position 3 des heterocyclischen Restes aufweisen.
  • Pharmazeutische Anwendung finden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als solche oder in tautomerer Form oder in Form von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. Der Ausdruck "Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Physiologisch verträgliche Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden, umfassen beispielsweise Malein-, Citronen-, Wein-, Fumar-, Methansulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Benzoe- und Ascorbinsäure. Physiologisch verträgliche Salze umfassen außerdem quaternäre Derivate von Verbindungen der Formel (I), die man durch Umsetzung obiger Verbindungen mit Verbindungen der Formel R&sub8; - Q erhält, worin R&sub8; für einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Q&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest steht und Q für eine Abgangsgruppe steht, wie zum Beispiel Halogen, p-Toluolsulfonat oder Mesylat. Bevorzugte R&sub8;-Gruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und Cyclopropylmethyl. Physiologisch verträgliche Salze umfassen außerdem innere Salze von Verbindungen der Formel (I), wie zum Beispiel N-Oxide. Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze können auch in Form von physiologisch verträglichen Solvaten vorliegen, wie zum Beispiel als Hydrate, die einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung betreffen. Die Carbonylgruppe in Position 2 der allgemeinen Formel (1) kann selbstverständlich in der entsprechenden Enolform vorliegen, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet und es besteht außerdem die Möglichkeit der Bildung von tautomeren Formen bei Amidinoderivaten der Formel (I), wenn R&sub5; für eine Gruppe der Formel
  • steht und R&sub6; und R&sub7; die obigen Bedeutungen besitzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt deshalb diese tautomeren Formen sowohl in bezug auf die Verbindungen selbst als auch in bezug auf deren Herstellung.
  • Einige erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) enthalten chirale oder prochirale Zentren und können somit in verschiedenen stereoisomeren Formen, einschließlich der entsprechenden (+) und (-) Enantiomere oder entsprechenden Gemischen davon vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen Isomere als auch die Gemische davon.
  • Liegen Mischungen der optischen Isomere vor, so können diese unter Anwendung herkömmlicher Auftrennungsverfahren auf Grundlage ihrer unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säureadditionssalze mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder durch chromatographische Auftrennung mit einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, voneinander getrennt werden.
  • Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck A gemäß Formel (a) ein 3- verknüpftes 8-Azabicyclo[3.2.1]octan oder ein 3-verknüpftes 9- Azabicyclo[3.3.1]nonan oder ein 2-verknüpftes 7- Azabicyclo[2.2.1]heptan, ein 4-verknüpftes Piperidin, gemäß Formel (b), ein 3- oder 4-verknüpftes 1-Azabicyclo[2.2.2]octan, gemäß Formel (c) ein 4-verknüpftes 1-Azabicyclo[3.3.1]nonan und gemäß Formel (d) ein 5-verknüpftes 2-Azabicyclo[2.2.2]octan.
  • Der Ausdruck Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. In den Verbindungen der Formel (I) können die Azabicyclo-Reste der Gruppe A endo- oder exo-substituiert sein. Verbindungen der Formel (I), die reine endo- oder exo-Reste enthalten, können ausgehend von den geeigneten Präkursoren oder durch Auftrennung von Mischungen der nicht-stereospezifisch synthetisierten endo- oder exo-Isomeren mit Hilfe herkömmlicher Methoden, wie z. B. Chromatographie, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für H steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Carbonylderivat der Formel (III)
  • hergestellt werden, worin X und X¹ gleiche oder verschiedene Abgangsgruppen bedeuten, wie Halogen, halogeniertes Alkoxy, Alkoxy oder Heterozyklus. Bevorzugte Gruppen sind Chlor, Trichlormethoxy, Methoxy, Ethoxy oder Imidazolyl. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise in aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei 5ºC oder im Bereich des Siedepunktes des gewählten Lösungsmittels, hergestellt werden. In einigen Fällen kann die Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, von Vorteil sein.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterial in obigem Verfahren verwendet werden, sind herstellbar durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei Wasserstoff oder ein Wasserstoffdonor, wie Ammoniumformiat, Cyclohexen, Cyclohexadien oder Hydrazin verwendet werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise 5% oder 10% Pd/C oder Raney-Nickel, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Toluol, Wasser oder einer Mischung davon, hergestellt. Die gleiche Reduktion kann vorteilhafterweise mit Eisen in saurem Medium oder in Gegenwart von FeCl&sub3;, mit Zink in Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit SnCl&sub2; in Chlorwasserstoffsäure oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Titantrichlorid, Eisen(II)sulfat, Hydrogensulfid oder dessen Salze, oder Natriumhydrosulfit, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind herstellbar durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
  • worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI)
  • worin X, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion führt man aus in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Toluol, Chlorbenzol, oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise in Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei 20ºC oder bei 80ºC.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können vorteilhafterweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)
  • worin M ein Metallatom bedeutet, wie zum Beispiel Natrium, Kalium oder Lithium, vorzugsweise Natrium, mit einer Verbindung der Formel (VI). Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt.
  • Verbindung (VII) wird "in situ" aus den entsprechenden Wasserstoff enthaltenden Verbindungen mit Hilfe von Natrium, Kalium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butylat, Buthyllithium, Lithiumdiisopropylamid, vorzugsweise Natriumhydrid, hergestellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können außerdem hergestellt werden durch Umsetzung einer reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
  • worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IX)
  • Z-Y-A
  • worin Z ein Wasserstoffatom, ein Metallatom, wie vorzugsweise Lithium, Natrium oder Kalium, und Y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Acetonitril, o-Dichlorbenzol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise bei 20ºC oder bei 160ºC, durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die einen Rest R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; enthalten, der in einen anderen Rest R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; überführt werden kann, stellen geeignete neuartige Zwischenstufen dar. Einige dieser Transformationen können auch in den Zwischenstufen für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgen.
  • Einige Beispiele für derartige Umwandlungen, die offensichtlich nicht alle denkbaren Möglichkeiten umfassen, sind:
  • 1) Eine Nitrogruppe kann durch Reduktion in eine Aminogruppe überführt werden;
  • 2) Eine Aminogruppe kann in eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acylaminogruppe durch Acylierung mit einem geeigneten Carbonsäurederivat überführt werden.
  • 3) Eine Aminogruppe kann durch Alkylierung in eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- N-mono- oder di-substituierte Gruppe überführt werden.
  • 4) Eine Aminogruppe kann in eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylaminogruppe überführt werden durch Reaktion mit einem geeigneten reaktiven C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylkohlensäuremonoesterderivat.
  • 5) Eine Carboxylgruppe kann in eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder in eine Carbamoylgruppe überführt werden, die gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder di-substituiert ist, durch Umsetzung eines geeigneten reaktiven Carbonsäurederivats mit geeigneten Alkoholen oder Aminen.
  • 6) Eine Carbamoylgruppe kann durch Dehydratisierung in einem Cyanogruppe überführt werden.
  • 7) Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylgruppe kann durch Oxidation in eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl bzw. eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonylgruppe überführt werden.
  • 8) Eine aromatische Hydrogengruppe kann durch Nitrierung in eine Nitrogruppe überführt werden.
  • 9) Eine Hydrogengruppe kann durch Halogenieren in eine Halogengruppe überführt werden.
  • 10) Eine sekundäre Amidgruppe, die gegebenenfalls mit anderen Carboxamidresten konjugiert ist, kann in eine C&sub1;&submin;&sub6;-N-Alkyltert.-amidgruppe durch Alkylierung überführt werden.
  • 11) Eine sekundäre Aminogruppe kann in ein Amidinoderivat überführt werden durch Umsetzung mit geeigneten reaktiven Verbindungen, wie z. B. Ethylformimidat, Ethylacetimidat oder Cyanamid.
  • 12) Eine tertiäre Aminogruppe kann überführt werden in eine quaternäre Ammoniumgruppe durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Methylbromid oder Methyljodid.
  • 13) Eine tertiäre Amidgruppe, die gegebenenfalls mit anderen Carboxamidresten konjugiert ist, kann in eine sekundäre Amidgruppe überführt werden, durch Abspaltung einer gegebenenfalls C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-substituierten Benzylgruppe.
  • Diese Umwandlungen sind dem Fachmann bekannt.
  • Die gemäß obigem Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, wie zum Beispiel mit Hilfe herkömmlicher Verfahren, wie der Umsetzung der Verbindung in Form ihrer Base mit einer geeigneten Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Besonders bevorzugte Säuren umfassen beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Citronen- und Weinsäure.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung mit besserer Aktivität als 5-HT-Rezeptor-Blocker sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin:
  • - A für Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl steht, R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, R für H oder CH&sub3; steht und Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe bedeutet.
  • - A für 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht, R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, R für H oder CH&sub3; steht und Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe bedeutet.
  • - A für Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl steht, R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, R für H oder CH&sub3; steht und Y für ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe steht.
  • - A für Endo-1-azabicyclo[3.3.1]non-4-yl steht, R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, R für H oder CH&sub3; steht und Y ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe bedeutet.
  • Wie bereits erwähnt, besitzen die neuartigen Verbindungen der Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung interessante pharmakologische Eigenschaften aufgrund ihrer Fähigkeit, die physiologischen 5-HT-Wirkungen bei warmblütigen Lebewesen zu antagonisieren. Die neuen Verbindungen sind somit hinsichtlich Prävention und Behandlung solcher Erkrankungen von wirtschaftlicher Bedeutung, bei denen 5-HT-Rezeptoren involviert sind, wie zum Beispiel chemotherapie- oder strahlungsinduzierter Übelkeit und Erbrechen sowie verzögerter Magenentleerung. Die folgenden Tests belegen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
    • PHARMAKOLOGIE Bezold-Jarisch-Reflex bei anästhetisierten Ratten
  • Ratten (250-275 g) anästhetisiert man mit Urethan (1,25 g/kg ip.). Mit Hilfe eines Druckmeßwandlers (Statham) zeichnet man den Blutdruck der linken femoralen Arterie auf und bestimmt die Herzfrequenz, indem man die Blutdrucksignale einem Kardiotachometer zuführt. Den Bezold-Jarisch-Effekt löst man durch schnelle intravenöse Bolusinjektion von 5-HT (20 ug/kg) aus.
  • Steigende Dosen von Antagonisten injiziert man 5 Minuten vor 5-HT, um deren Wirkung auf die anfängliche abrupte Verlangsamung des Herzens und dem damit verbundenen Abfall des Blutdruckes aufgrund der Vagus-Reflexstimulation zu untersuchen. In anderen Experimenten stimuliert man den rechten Vagusnerv mit Platinelektroden (10 Volt, 10 Hz, 2 msec, um Bradykardie auszulösen (Grass 248-Stimulator). ED&sub5;&sub0;-Werte berechnet man durch lineare Regressionsanalyse der als prozentuale Inhibition ausgedrückten Daten. Die für zwei erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Wirksamkeitsdaten sind im folgenden gezeigt Bradykardie Hypotension Verbindung 26
    • Longitudinale Ileummuskulatur-Plexus myentericus bei Meerschweinchen
  • Männliche Meerschweinchen (Dunkin Hartley, 450-550 g) tötet man durch Zervix-Dislokation. Ein 2 cm-Segment des distalen Ileum, das etwa 10 cm proximal zum Cäcum entfernt worden war, suspendiert man unter einer Belastung von 0,5 g in einem 10 ml Organbad, das Tyrode-Lösung (mM: NaCl 137; KCl 2,68; CaCl&sub2; 1,82; NaHCO&sub3; 5,9; MgCl&sub2; 1; NaH&sub2;PO&sub4; 0,42; Glucose 5,6) enthält, und mit 95% O&sub2;, 5% CO&sub2; bei 37ºC oxigeniert wird. Ein Ansprechen registriert man mit einem isotonen Meßwandler auf einem Polygraph (Basile).
  • Die Stimulation mit elektrischem Feld (EFS) erfolgt mit Hilfe von bipolaren Platinelektroden, über 0,5 msec Impulse mit einer Frequenz von 0,1 Hz bei supramaximaler Spannung. Nach Stabilisierung der Kontraktionsbewegungen erstellt man kumulative Konzentrations-Ansprechkurven für die untersuchten Verbindungen, indem man steigende Konzentrationen in 5-minütigen Intervallen hinzugibt.
  • Den Einfluß der Verbindungen auf EFS-induzierte Kontraktionen bewertet man über den Prozentsatz, bezogen auf die vor der Zugabe der Verbindungen bestimmte Kontraktionsstärke.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verstärkten die durch elektrische Stimulation induzierten Kontraktionen im Meerschweinchen-Ileum im Konzentrationsbereich von
  • 10&supmin;¹&sup0; - 10&supmin;&sup8; M, ohne einen Einfluß auf den Muskeltonus zu zeigen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Kombination mit pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten enthalten. Zur pharmazeutischen Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können diese in herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten, entweder in fester oder flüssiger Form, enthalten sein. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Bevorzugte Formen umfassen beispielsweise Kapseln, Tabletten, beschichtete Tabletten, Ampullen, Suppositorien und oral verabreichbare Tropfen.
  • Der aktive Bestandteil kann in Exzipienten oder Trägern enthalten sein, die üblicherweise in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, wie zum Beispiel Talkum, Gummiarabikum, Laktose, Gelatine, Magnesiumstearat, Getreidestärke, wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, Polyvinylpirrolidon, Mannitol, halbsynthetische Fettsäureglyceride, Sorbitol, Propylenglykol, Citronensäure oder Natriumcitrat.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosiseinheit so ausgelegt ist, daß eine Einzeldosis des aktiven Bestandteils enthalten ist. Jede Dosierungseinheit kann vorteilhafterweise 50 mg bis 1000 mg und bevorzugt 100 mg bis 500 mg des Bestandteils enthalten.
  • Die folgenden Beispiele betreffen einige der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel 1 Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-chlorformiat- Hydrochlorid
  • 43 g Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol-Hydrochlorid suspendiert man in 400 ml Acetonitril und man gibt bei 0ºC 62,2 g Trichlormethylchlorformiat, gelöst in 40 ml Acetonitril, hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man 24 Stunden bei Zimmertemperatur, wobei man eine klare Lösung erhält, die man zur Trockene aufkonzentriert und den Rückstand in Diethyläther verreibt. Man erhält 56,8 g eines weißen Feststoffes. Schmp. 134-136ºC (Zersetzung).
  • In ähnlicher Weise erhält man:
  • 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-chlorformiat-Hydrochlorid. Schmp. 130-132ºC.
  • Endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-chlorformiat- Hydrochlorid. Schmp. 145-147ºC.
  • 1,2,3-Trimethyl-piperidin-4-yl-chlorformiat-Hydrochlorid. Schmp. 141-143ºC.
  • Endo-8-phenylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-chlorformiat- Hydrochlorid. Schmp. 152-153ºC.
  • Exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-chlorformiat- Hydrochlorid. Schmp. 137-140ºC.
  • Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl-chlorformiat- Hydrochlorid. Schmp. 117-120ºC.
  • Exo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl-chlorformiat- Hydrochlorid. Schmp. 152-153ºC.
    • Beispiel 2 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonylchlorid
  • Diese Verbindung stellt man her, indem man 5 g 2,3-Dihydro-1H- benzimidazol-2-on in 200 ml destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert und man 13,5 ml Trichlormethylchlorformiat hinzugibt. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 3 Stunden auf Rückflußtemperatur bis eine klare Lösung entsteht. Nach Abkühlen entfernt man den abgeschiedenen Feststoff durch Filtration und nach Aufkonzentrieren der Mutterlauge zur Trockene erhält man 6,5 g der Titelverbindung. Schmp. 188-190ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 3 Endo-3-[2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-amino-9-methyl-9- azabicyclo[3.3.1]nonan
  • a) 2 g Exo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-ol löst man in Methylenchlorid (40 ml) und kühlt die Lösung auf 0ºC ab und gibt 3,8 ml Thionylchlorid unter Rühren hinzu. Nach 4-stündigem Rückflußkochen des Reaktionsgemisches dampft man dieses zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, basifiziert und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2 g rohes Öl und nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Silikagel (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol-32%iges Ammoniumhydroxid = 97 : 3 : 0,3) erhält man 0,8 g Endo-3- chlor-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan. Schmp. 177-178ºC.
  • b) Eine Lösung von Endo-3-chlor-9-methyl-9- azabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 g) und 2,4-Dimethoxybenzylamin (0,62 g) in absolutem Äthanol (50 ml) erhitzt man 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird das durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie über Silikagel (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol-32%-iges Ammoniumhydroxid = 90 : 10 : 1) gereinigt und man erhält 0,35 g eines Öls. Unter Anwendung bekannter Verfahren erhält man 0,24 g der Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids. Schmp. 173-175ºC.
    • Beispiel 4 Endo-3-methylamino-9-metyhl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan
  • 10 ml einer 33%-igen äthanolischen Methylaminlösung gibt man zu einer Lösung von 9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-on (1,7 g) in Äthanol (30 ml) hinzu. Das Reaktionsgemisch verbleibt in einem geschlossenen Gefäß über einen Zeitraum von 4 Tagen und wird anschließend bei Zimmertemperatur und atmosphären Druck in Gegenwart von zuvor reduziertem PtO&sub2; (0,2 g) und Ammoniumacetat (1,0 g) hydrogeniert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption entfernt man den Katalysator durch Filtration. Das Reaktionsgemisch konzentriert man zur Trockene auf, nimmt in Wasser auf, basifiziert mit Natriumhydroxid und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Trocknen über MgSO&sub4; erhält man aus der organischen Phase als Rückstand 1,2 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls, das man als solches in der nächsten Reaktion einsetzt.
    • Beispiel 5 N-(2-Amino-5-nitrophenyl)-(endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-carbamat
  • Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-chlorformiat- Hydrochlorid (7,85 g) gibt man portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 5 g 4-Nitro-1,2- phenylendiamin in Pyridin (70 ml) hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man bei der gleichen Temperatur 1 Stunde, dampft zur Trockene ein, nimmt in Wasser auf und acidifiziert mit HCl. Die wäßrige Phase wäscht man mit Ethylacetat und basifiziert mit Natriumhydroxid. Es scheidet sich ein Feststoff ab, den man abfiltriert. Man erhält 4,8 g der Titelverbindung. Schmp. 75-77ºC.
    • Beispiel 6 Exo-2-methyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan-5-ol
  • Das Produkt erhält man gemäß R.F. Borne - J. Med. Chem. 16, 853-856 (1973). Gemäß dieser Publikation besitzt die Verbindung "cis"-Konfiguration.
    • Beispiel 7 Endo-2-methyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan-5-ol
  • Dieses Produkt erhält man gemäß R.F. Borne - J. Med. Chem. 16, 853-856 (1973). Gemäß dieser Publikation besitzt die Verbindung "trans"-Konfiguration.
    • Beispiel 8 Endo-7-methyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-ol
  • Dieses Produkt erhält man gemäß J.R. Phister - J. Pharm. Sci. 74, 208 (1985).
    • Beispiel 9 N-(2-Aminophenyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)carbaminsäureester
  • a) Zu einer Lösung von 2-Nitroanilin (5,0 g) in trockenem Pyridin (75 ml) gibt man portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl-chlorformiat-Hydrochlorid (8,7 g) hinzu. Nach Beendigung der anfangs exothermen Reaktion erhitzt man das Reaktionsgemisch auf 80ºC und rührt 4 Stunden. Nach Abkühlen filtriert man 6,5 g reines N-(2-Nitrophenyl) (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid ab. Schmp. > 250ºC IR (cm&supmin;¹) Nujol : 1720, 1605, 1590, 1520
  • Ausgehend von entsprechenden Chlorformiat-Hydrochloriden und geeigneten 2-Nitroanilinderivaten erhält man ebenfalls die folgenden Verbindungen:
  • N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid. Schmp. 248ºC-250ºC.
  • N-(4-Methyl-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid, Schmp. > 250ºC.
  • N-(2-Nitrophenyl) (1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid. Schmp. > 250ºC.
  • N-(2-Nitrophenyl) (exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)-carbaminsäureester-Hydrochlorid, Schmp. 68-69ºC.
  • N-(2-Nitrophenyl) (1-methylpiperidin-4-yl)carbaminsäureester, Schmp. 87-89ºC.
  • N-(2-Nitrophenyl) (1,2,6-trimethylpiperidin-4-yl)carbaminsäureester, Schmp. 130-132ºC.
  • N-(2-Nitrophenyl) (endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid. Schmp. > 260ºC.
  • N-(4-Chlor-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 120-122ºC.
  • N-(5-Fluor-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid. Schmp. 257-258ºC.
  • N-(4,5-Dimethyl-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 138-139ºC.
  • N-(4-Fluor-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid, Schmp. 255-256ºC.
  • N-(6-Methyl-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester- Hydrochlorid. Schmp. > 260ºC.
  • N-(4-Trifluormethyl-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 114-115ºC.
  • N-(5-Methoxy-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester. Schmp. 123-124ºC.
  • N-(5-Acetyl-2-nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester. Schmp. 106-108ºC.
  • N-(2-Nitrophenyl) (endo-8-phenylmethyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid, Schmp. 205-207ºC.
  • b) Eine Lösung von N-(2-Nitrophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester-Hydrochlorid (6,5 g) in 70%igem wäßrigem Äthanol (200 ml) hydrogeniert man bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Pd/C (0,3 g). Nach Absorption entsprechend der Theorie filtriert man das Reaktionsgemisch und konzentriert es zur Trockene auf. Den Rückstand nimmt man in angesäuertem Wasser auf und wäscht die wäßrige Phase mit Diethyläther. Die wäßrige Phase wird anschließend basifiziert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte trocknet man über MgSO&sub4; und konzentriert diese Trockene auf. Man erhält 4,4 g der reinen Titelverbindung aus Diisopropyläther. Schmp. 155ºC-157ºC.
  • IR (cm&supmin;¹) Nujol: 3420, 3260, 1680, 1605, 1590, 1540.
  • In ähnlicher Weise und unter Verwendung eines geeigneten Katalysators oder Anwendung allgemeiner Verfahren der chemischen Reduktion erhält man die folgenden Verbindungen:
  • N-(4-Methoxy-2-aminophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 118ºC-120ºC.
  • N-(4-Methyl-2-aminophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]-oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 147ºC-149ºC.
  • N-(2-Aminophenyl) (1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 165ºC-167ºC.
  • N-(2-Aminophenyl) (exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)-carbaminsäureester, Schmp. 156-158ºC.
  • N- (2-Aminophenyl) (1-methylpiperidin-4-yl)carbaminsäureester. Schmp. 153-155ºC.
  • N-(2-Aminophenyl) (1,2,6-trimethylpiperidin-4-yl)carbaminsäureester. Schmp. 190-192ºC.
  • N-(2-Aminophenyl) (endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)-carbaminsäureester. Schmp. 136-138ºC.
  • N-(2-Amino-4-chlorphenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester 130-133ºC.
  • N-(2-Amino-5-fluorphenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester. Schmp. 180-181ºC.
  • N-(2-Amino-4,5-dimethylphenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester. Schmp. 142-143ºC.
  • N-(2-Amino-4-fluorphenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester. Schmp. 171-172ºC.
  • N-(2-Amino-6-methylphenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester. Schmp. 118-120ºC.
  • N-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 141-142ºC.
  • N-(2-Amino-5-methoxyphenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester. Schmp. 144-145ºC.
  • N-(5-Acetyl-2-aminophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-carbaminsäureester. Schmp. 118-121ºC.
  • N-(2-Aminophenyl) (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)-carbaminsäureester. Schmp. 153-155ºC.
    • Beispiel 10 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl- 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 1)
  • Eine Lösung von N-(2-Aminophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester (4,14 g) und Triethylamin (2,5 ml) in trockenem Methylenchlorid (65 ml) gibt man tropfenweise in eine Lösung von Trichlormethylchlorformiat (1,99 ml) in dem gleichen Lösungsmittel (20 ml) bei 5ºC unter Rühren hinzu. Nach beendeter Zugabe (60 Minuten) läßt man die Temperatur auf 25ºC steigen, während man weitere 60 Minuten rührt. Angesäuertes Wasser gibt man anschließend hinzu und verwirft die organische Phase; die wäßrige Phase basifiziert man und extrahiert mit Methylenchlorid.
  • Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt und kristallisiert es aus Acetonitril um. 2,2 g. Schmp. 191º-192ºC.
  • MS (C.I.): 302 m/e [M + H]&spplus;
  • IR (cm&supmin;¹) Nujol: 1760, 1720
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
  • Das Hydrochloridsalz wurde ebenfalls hergestellt. Schmp. 260ºC-261ºC (CH&sub3;CN).
  • In ähnlicher Weise stellt man her:
    • 5-Methoxy-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure(endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3yl)ester (Verbindung 2)
  • Schmp. 177º-178ºC
  • MS (C.I.) 332 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;: Gefunden %: Berechnet %:
    • 5-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 3)
  • Smp. 187º-189º
  • MS (C.I.): 316 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (1- azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)ester-Hydrochlorid (Verbindung 4)
  • Schmp. 260ºC
  • MS (C.I.): 288 m/e [M + H]&spplus;
  • IR (cm&supmin;¹): 1760, 1720 breit
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (exo-8-methyl- 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 5)
  • Hydrochlorid. Schmp. 255-256ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (1- methylpiperidin-4-yl)-ester. (Verbindung 6)
  • Hydrochlorid. Schmp. 219-220ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (1,2,6- trimethyl-piperidin-4-yl-ester (Verbindung 7)
  • Hydrochlorid. Schmp. 250-252ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-ethyl- 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 8)
  • Hydrochlorid. Schmp. 268-270ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 9)
  • Hydrochlorid. Schmp. 236-238ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 6-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 10)
  • Hydrochlorid, Schmp. 261-263ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;.HCl Gefunden %: Berechnet %:
    • 5,6-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 11)
  • Hydrochlorid. Schmp. > 260ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 5-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 12)
  • Hydrochlorid, Schmp. 257-258ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;FN&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 6-Acetyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 13)
  • Hydrochlorid. Schmp. > 260ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 7-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 14)
  • Hydrochlorid. Schmp. 250-251ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- carbonsäure (endo-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 15)
  • Hydrochlorid, Schmp. 222-224ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 6-Methoxy-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 16)
  • Hydrochlorid. Schmp. > 260ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8- phenylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester Verbindung 17)
  • Schmp. 212-214ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
    • 6-Nitro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 18)
  • Hydrochlorid. Schmp. > 260ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 11 (Verbindung 1)
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-1H-benzimidazol-2-on (0,9 g) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) gibt man 80%-iges Natriumhydrid (0,4 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzu. Der Rührvorgang wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch kühlt man auf 5ºC ab. Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylchlorformiat-Hydrochlorid (1,38 g) gibt man bei 5ºC portionsweise hinzu. Nach 30 Minuten läßt man die Temperatur auf 25ºC ansteigen und führt den Rührvorgang 60 Minuten fort.
  • Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und anschließend in angesäuertem Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat gewaschen. Die Phase wird basifiziert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Rohmaterial, das man durch Flashchromatographie (Eluent CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/32% NH&sub4;OH = 90 : 10 : 1) über Silikagel gereinigt. 0,3 g, Schmp. 190-191ºC
  • MS (C.I.): 302 m/e [M + H]&spplus;
  • IR (cm&supmin;¹) Nujo : 1760, 1720
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
  • In analoger Weise erhält man:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-9-methyl- 9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ester (Verbindung 19)
  • Citrat (Gefriergetrocknet). Schmp. 96-100ºC.
  • MS (C.I.): 316 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7; Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (exo-9-methyl- 9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ester (Verbindung 20)
  • Citrat. Schmp. 77-80ºC.
  • MS (C.I.): 316 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7; Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 12 (Verbindung 1)
  • Eine Lösung von N-(2-Aminophenyl) (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbaminsäureester (1,0 g) und Carbonyldiimidazol (1,18 g) in Benzol wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen gibt man angesäuertes Wasser hinzu und verwirft die organische Phase. Die wäßrige Phase wird basifiziert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wäscht man gründlich mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert zur Trockene auf. Durch Auskristallisieren des Rohmaterials aus Acetonitril erhält man die reine Titelverbindung (0,6 g). Schmp. 191-192ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 13 (Verbindung 1)
  • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonylchlorid (2,15 g) mischt man sorgfältig mit Endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol (1,55 g), schmilzt das Gemisch und läßt es 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Nach Aufnahme des Rückstands in angesäuertem Wasser wäscht man mit Ethylacetat. Die wäßrige Phase wird stark basifiziert und erneut extrahiert. Den letzten Extrakt trocknet man und dampft das Lösungsmittel ab, wobei man die rohe Titelverbindung erhält, die man aus Acetonitril umkristallisiert. 0,4 g. Schmp. 190-192ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
  • In analoger Weise stellt man her:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (1-azabicyclo [2.2.2]oct-4-yl)ester (Verbindung 21)
  • Hydrochlorid. Schmp. 254-256ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;·HCl Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-7-methyl- 7-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ester (Verbindung 22)
  • Base, Schmp. 175-178ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure(exo-2-methyl-2- azabicyclo[2.2.2]oct-5-yl)-ester (Verbindung 23)
  • Hydrochlorid. Schmp. 208-211ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;·HCl Gefunden %: Berechnet %:
    • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-2-methyl- 2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-yl)ester (Verbindung 24)
  • Citrat, Schmp. 73-75ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;·C&sub6;H&sub8;O&sub7;: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 14 3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo- 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (Verbindung 25)
  • 80%-iges Natriumhydrid (0,04 g) gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazo1-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (0,4 g) in trockenem DMF (10 ml) hinzu. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung gibt man Methyljodid (0,082 ml) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Die organische Phase trocknet man über MgSO&sub4; und konzentriert zur Trockene auf. Die reine Titelverbindung erhält man durch Flashchromatographie (Eluent: Methylenchlorid/Methanol/32%-iges NH&sub4;OH= 90 : 10 : 1) über Silikagel. Die ölige Base überführt man in das entsprechende Hydrochloridsalz. 0,21 g, Schmp. > 250ºC. MS (C.I.): 352 m/e [M + H]&spplus;.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 15 (Verbindung 25)
  • Eine Suspension von 3-Methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on (1,5 g) in trockenem o-Dichlorbenzol (150 ml) rührt man über Nacht bei 80ºC. Nach Abkühlen auf 10ºC filtriert man das reaktive Zwischenprodukt ab. Diese Verbindung gibt man zu einer Lösung von Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol (1,41 g) in trockenem Pyridin (20 ml) bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 80ºC. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man durch übliches Aufarbeiten 0,7 g der reinen Titelverbindung als Hydrochloridsalz. Schmp. > 250ºC.
  • MS (C.I.): 352 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 16 N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2- oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 26)
  • 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonylchlorid (1,5 g) löst man in Tetrahydrofuran (40 ml) und gibt zu dieser Lösung eine Lösung von Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amin, gelöst in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise bei Zimmertemperatur hinzu. Nach Beendigung der Zugabe scheidet sich ein Feststoff ab und das Reaktionsgemisch rührt man 30 Minuten, konzentriert zur Trockene auf und nimmt in verdünnter HCl auf. Die wäßrige Phase wäscht man mit Ethylacetat, basifiziert mit gesättigtem Natriumcarbonat und extrahiert erneut. Letztere organische Phase konzentriert man zur Trockene auf, wobei man 0,7 g Rohprodukt erhält. Nach Auskristallisieren aus Acetonitril erhält man 0,17 g des reinen Produkts. Schmp. 205-207ºC.
  • MS (C.I.): 301 m/e [M + H]&spplus;
  • IR (cm&supmin;¹) : 1730, 1690
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
  • In ähnlicher Weise stellt man her:
    • N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2,3-dihydro-2- oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 27)
  • Hydrochlorid. Schmp. 269-270ºC.
  • MS (C.I.): 315 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 28)
  • Schmp. 196-198ºC.
  • MS (C.I.): 287 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
    • N-(Endo-1-azabicyclo[3.3.1]non-4-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 29)
  • Schmp. 245-248ºC.
  • MS (C.I.): 301 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2; Gefunden %: Berechnet %:
    • N-(1-Methylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- carboxamid (Verbindung 30)
  • Schmp. 194-197ºC.
  • MS (C.I.): 275 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
    • N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-3-methyl-2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 31)
  • Schmp. 175-176ºC.
  • MS (C.I.): 329 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
    • N-(Endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-3-methyl-2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 32)
  • Hydrochlorid. Schmp. 269-270ºC
  • MS (C.I.): 315 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für c&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • N-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 33)
  • Schmp. 198-200ºC
  • MS (C.I.): 329 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
    • N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-N-[(2,4- dimethoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- carboxamid (Verbindung 34)
  • Schmp. 100-104ºC
  • MS (C.I.): 465 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;: Gefunden %: Berechnet %:
    • N-(Endo-8-phenylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 35)
  • Schmp. 221-224ºC
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 17 N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2,3-dihydro-2- oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 27)
  • Eine Lösung von N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)- N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carboxamid (1,0 g) und Anisol (0,6 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) rührt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch konzentriert man dann zur Trockene auf und reinigt den öligen Rückstand durch Flashchromatographie über Silikagel. (Eluent: Methylenchlorid- Methanol-32% Ammoniumhydroxid= 80 : 20 : 2). Man erhält 0,12 g der Titelverbindung. Schmp. 180-182ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
  • In analoger Weise und ausgehend von geeigneten Prekursoren erhält man:
    • N-(Endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-3-methyl-2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 31)
  • Schmp. 175-176ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 18 6-Acetylamino-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester (Verbindung 36)
  • a) Natriumhypophosphit (2,37 g) gibt man tropfenweise und unter Rühren zu einer Suspension von 6-Nitro-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester-Hydrochlorid (2,85 g) und 10% Pd/C (0,28 g) in 80 ml Wasser. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch auf Siedetemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten. Nach Abkühlen, Filtrieren, Basifizieren mit gesättigtem Natriumcarbonat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird nach Trocknen über MgSO&sub4; eingedampft, wobei man 0,88 g Rohprodukt erhält. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure erhält man 0,6 g 6-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester- Dihydrochlorid durch Kristallisation. Schmp. > 260ºC.
  • b) Pyridin (1,2 ml) und Essigsäureanhydrid (0,14 ml) gibt man zu einer Lösung von 6-Amino-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (0,48 g) in Tetrahydrofuran (10 ml). Das resultierende Gemisch rührt man 30 Minuten bei Zimmertemperatur, konzentriert zur Trockene auf und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Dieser wird basifiziert und aus der Mutterlauge kristallisiert langsam die Titelverbindung aus. Dessen Hydrochlorid erhält man in herkömmlicher Weise. Ausbeute 0,3 g Schmp. > 260ºC.
  • MS (C.I.): 359 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 19 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl- 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ester-Methobromid (Verbindung 37)
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (0,5 g) in Aceton (60 ml) gibt man innerhalb von 40 Minuten zu einer Mischung aus Aceton (20 ml) und Methylbromid [2M-Lösung in Diethyläther (20 ml)], die auf 5ºC gekühlt ist. Das resultierende Gemisch läßt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das als Feststoff abgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert. Nach Auskristallisieren aus Ethanol erhält man 0,2 g des reinen Produkts. Schmp. > 260ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;BrN&sub3;O&sub3;: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 20 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (Verbindung 38)
  • Eine Suspension von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- carbonylchlorid (1,3 g) und Endo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol- Hydrochlorid (1,0 g) in o-Dichlorbenzol (5 ml) erhitzt man unter Rühren 1 Stunde auf 180ºC. Das Reaktionsgemisch läßt man abkühlen und entfernt das Lösungsmittel durch Filtration. Das erhaltene Rohprodukt wäscht man mit wenig Ethanol und kristallisiert aus Ethanol aus. Man erhält 1,1 g des gewünschten Produkts. Schmp. > 260ºC.
  • MS (C.I.): 288 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 21 N-(Endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 39)
  • Eine Suspension von N-(Endo-8-phenylmethyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- carboxamid (1,0 g) in 1 : 1 wäßrigem Ethanol (50 ml) hydrogeniert man bei Zimmertemperatur und 10 atm. Druck in Gegenwart von 10% Pd/C. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,6 g der Titelverbindung. Hydrochlorid. Schmp. > 250ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 22 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8- cyclpropylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester (Verbindung 40)
  • Wasserfreies Natriumcarbonat (1,0 g) und Cyclopropylmethylbromid (0,3 g) gibt man zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (0,5 g) in Ethanol (20 ml) hinzu. Die resultierende Suspension kocht man 3 Stunden auf Rückflußtemperatur und filtriert nach dem Abkühlen unlösliches Produkt ab. Die Mutterlauge konzentriert man zur Trockene auf. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, basifiziert mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Trocknen über MgSO&sub4;, erhält man 0,4 g Rohprodukt. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man in herkömmlicher Weise. Ausbeute 0,3 g. Schmp. > 270ºC.
  • MS (C.I.): 378 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 23 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8- iminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (Verbindung 41)
  • Ethylformimidat-Hydrochlorid (0,5 g) gibt man portionsweise zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- carbonsäure (endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (1,0 g) in Ethanol (40 ml) hinzu. Die Lösung rührt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur und isoliert den abgeschiedenen Feststoff durch Filtration. Ausbeute 0,4 g. Hydrochlorid. Schmp. 210-212ºC.
  • MS (C.I.): 351 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
  • In ähnlicher Weise erhält man:
    • N-(Endo-8-iminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]non-3-yl)-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-benzimidazol-1-carboxamid (Verbindung 42)
  • Hydrochlorid (gefriergetrocknet). Schmp. 65-70ºC
  • MS (C.I.): 350 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 24 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8-[1'- (methylimino)ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (Verbindung 43)
  • Phenyl-N-methylacetimidat (0,52 g) gibt man zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazhol-1-carbonsäure (endo-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester-Hydrochlorid (1,0 g) in Ethanol (20 ml) hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man 3 Stunden bei 60ºC. Nach Abdampfen des Lösungsmittels reinigt man das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Eluent: n-Propanol- Wasser-Essigsäure= 90 : 10 : 10. Ausbeute 0,4 g.
  • Hydrochlorid. Gefriergetrocknet. Schmp. 68-72ºC.
  • MS (C.I.): 379 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
    • Beispiel 25 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8- amidino-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester (Verbindung 44)
  • Cyanamid (0,26 g) gibt man unter Rühren zu einer Suspension von 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-carbonsäure (endo-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ester-Hydrochlorid in 0,5 ml Wasser. Das homogenisierte Reaktionsgemisch erhitzt man auf 130ºC und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Nach Abkühlen reinigt man das Rohprodukt durch Flashchromatographie über Silikagel (Eluent: n-Propanol-Essigsäure-Wasser= 90 : 10 : 10). Nach Gefriertrocknen erhält man 0,3 g des reinen Produkts. Schmp. 70-75ºC.
  • MS (C.I.) : 366 m/e [M + H]&spplus;
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;·HCl: Gefunden %: Berechnet %:
  • Es folgenden Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel:
    • Beispiel 26 Tabletten
  • - Aktiver Bestandteil 250 mg
  • - Laktose 270 mg
  • - Getreidestärke 76 mg
  • - Magnesiumstearat 4 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • Den aktiven Bestandteil, Laktose und Getreidestärke mischt man und feuchtet homogen mit Wasser an.
  • Nach Sieben der feuchten Masse und Trocknen in einem Tablettentrockner siebt man das Gemisch erneut durch ein Sieb und gibt Magnesiumstearat hinzu. Anschließend preßt man das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von 600 mg. Jede Tablette enthält 250 mg aktiven Bestandteil.
    • Beispiel 27 Kapseln
  • - Aktiver Bestandteil 250 mg
  • - Laktose 148 mg
  • - Magnesiumstearat 2 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • Den aktiven Bestandteil mischt man mit Hilfsprodukten und gibt das Gemisch über ein Sieb und mischt in einer geeigneten Vorrichtung bis zur Homogenität. Die resultierende Mischung füllt man in Hartgelatinekapseln ab (400 mg je Kapsel); jede Kapsel enthält 250 mg aktiven Bestandteil.
    • Beispiel 28 Ampullen
  • - Aktiver Bestandteil 50 mg
  • - Natriumchlorid 10 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • Den aktiven Bestandteil und Natriumchlorid löst man in einer geeigneten Menge Wasser zur Injektion. Die resultierende Lösung filtriert man ab und füllt in Ampullen unter sterilen Bedingungen ab. Jede Ampulle enthält 50 mg aktiven Bestandteil.
    • Beispiel 29 Suppositorien
  • - Aktiver Bestandteil 250 mg
  • - Halbsynthetische Fettsäureglyceride 950 mg
    • Herstellungsverfahren:
  • Die halbsynthetischen Fettsäureglyceride schmilzt man und gibt den aktiven Bestandteil hinzu und rührt bis zur Homogenität. Nach Abkühlen auf eine geeignete Temperatur gießt man die Masse in vorgefertigte Formen, so daß man Suppositorien mit einem Gewicht von jeweils 1200 mg erhält. Jedes Suppositorium enthält 250 mg aktiven Bestandteil.
    • Beispiel 30 Oral verabreichbare Tropfen
  • - Aktiver Bestandteil 50 mg
  • - Sorbitol 350 mg
  • - Propylenglykol 100 mg
  • - Citronensäure 1 mg
  • - Natriumcitrat 3 mg
  • - entmineralisiertes Wasser q.s. 1 ml
    • Herstellungsverfahren:
  • Den aktiven Bestandteil, Citronensäure und Natriumcitrat löst man in einem Gemisch aus einer geeigneten Menge Wasser und Propylenglykol. Anschließend gibt man Sorbitol hinzu und filtriert die erhaltene Lösung. Die Lösung enthält 5% aktiven Bestandteil und ist mit Hilfe eines geeigneten Tropfers verabreichbar.

Claims (24)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R für ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; R&sub1; und R&sub2; gegebenenfalls gleichzeitig für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder disubstituiertes Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder di-substituiertes Carbamoyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder di-substituiertes Aminosulfonyl, mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl N-mono- oder di-substituiertes Aminosulfonylamino oder Aminosulfonylamino stehen; Y für ein Sauerstoffatom oder für N-R&sub3; steht, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet oder für einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylrest steht, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen; A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter:
worin p für 0 oder 1 steht; r für 0, 1, 2 oder 3 steht; R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht; R&sub5; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, für eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, oder R&sub5; eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Aminogruppe bedeutet, und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, sowie die tautomeren Formen und die Säureadditionssalze der oben genannten Verbindungen.
2. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
3. Salze gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Säuren ausgewählt sind unter Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Citronen-, und Weinsäure.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für Endo-8-methyl-8- azabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl steht, R&sub1; und R&sub2; für H stehen, R für H oder CH&sub3; steht und Y für ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe steht, sowie die tautomeren Formen und Säureadditionssalze der oben erwähnten Verbindungen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für Endo-9-methyl-9- azabicyclo-[3.3.1]non-3-yl steht, R&sub1; und R&sub2; für H stehen, R für H oder CH&sub3; steht und Y für ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe steht, sowie die tautomeren Formen und Säureadditionssalze der oben erwähnten Verbindungen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für Endo-1- azabicyclo[3.3.1]non-4-yl steht, R¹ und R&sub2; für H stehen, R für H oder CH&sub3; steht und Y für ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe steht, sowie die tautomeren Formen und die Säureadditionssalze der oben erwähnten Verbindungen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für 1-Azabicyclo[2.2.2]oct- 3-yl steht, R&sub1; und R&sub2; für H stehen, R für H oder CH&sub3; steht und Y für ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe steht, sowie die tautomeren Formen und Säureadditionssalze der oben erwähnten Verbindungen.
8. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 4, 5, 6 oder 7.
9. Salze gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Säuren ausgewählt sind unter Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Citronen- und Weinsäure.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(1-Azabicyclo- [2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- carboxamid.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(Endo-9-methyl-9- azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carboxamid.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(Endo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carboxamid.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(Endo-9-methyl-9- azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-carboxamid.
14. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 10, 11, 12 oder 13.
15. Salze gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Säuren ausgewählt sind unter Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Citronen- und Weinsäure.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R für H steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R&sub1;, R&sub2;, Y und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Carbonylderivat der allgemeinen Formel (III)
worin X und X¹ gleiche oder voneinander verschiedene Abgangsgruppen sind, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC umgesetzt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgangsgruppe ausgewählt ist unter Chlor, Trichlormethoxy, Methoxy, Ethoxy oder Imidazolyl.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VII)
worin M für ein Metallatom steht, mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI)
worin Y und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X die in Anspruch 16 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC umsetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallatom ausgewählt ist unter Natrium, Kalium und Lithium.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat der Formel (VIII)
worin R wie in Anspruch 1 und X wie in Anspruch 16 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IX)
Z-Y-A (IX)
worin Z für ein Wasserstoffatom, Lithium, Natrium oder Kalium steht, Y und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 200ºC umsetzt.
21. Pharmazeutische Mittel, umfassend als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eine tautomere Form oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Kombination mit pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten.
22. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 21 als 5-HT-Agenzien.
23. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 21 zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten, die an Chemotherapie- und Bestrahlungs-induziertem Brechreiz und Erbrechen oder an verzögerter Magenentleerung, an Störungen der gastrointestinalen Motilität und insbesondere an Dyspepsie, Flatulenz, Ösophagus-Rückfluß, reizbarem Darmsyndrom und Hypokinese leiden.
24. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 21 zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten, die an Kinetose, Migräne, einseitigem Kopfschmerz, Angst und/oder Psychose leiden.
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