FI88501B - Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 2-/(2-aminoetyl)tiometyl/-5-dimetylaminometylfuran - Google Patents

Description

•'3 501

Menetelmä 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliamino-metyylifuraanln happoadditiosuolojen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) ^ /7λ J^N-CH2-t^>CH2-S-fCH2)2-NH2 Cl) cTh^ 0 mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)-tiometyyli]-5-dimetyyliamino-metyylifuraanin uusien happoadditiosuolojen valmistamiseksi ja haluttaessa jonkin saadun uuden suolan muuntamiseksi tunnetuksi kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi. Menetelmässä käytetään tällöin lähtöaineena kaavan (III) ^Lcn,-/1O\-CH?-0-S0: (III) CH3 mukaista kahtaisionista (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyyli)-vetysulfaattia.

Kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen happoadditiosuolat ovat välituotteita kaavan (II) ^N-CH l0\.CH2-S-(CH2)2-NH-C-!JH-CH3 (il) < CHN02 mukaisen l-{2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyyli-tio)-etyyli])-amino-l-metyyliamino-2-nitroetyleenin valmistuksessa, joka yhdiste on tunnettu, merkittävä lääkeaine maha- ja pohjukaishaavaumia vastaan (Brit. J.Pharmacol. 72, 49, 55 (1981)).

2 ;· 3 5 G !

Kaavan (I) mukaisen emäksen valmistamiseksi on esitetty kaksi menetelmää DE-hakemusjulkaisussa 2 734 070. Tämän jälkeen näitä menetelmiä nimitetään "kirjallisuuden menetelmäksi A" ja "kirjallisuuden menetelmäksi B".

Kirjallisuuden menetelmän A mukaisesti, joka on esitetty yllä esitetyn patenttihakemuksen esimerkissä A) (s. 37) seos, joka sisältää kysteamiinihydrokloridia, kaavan (IV) CH3 mukaista 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholia ja konsentroitua kloorivetyhappoa, pidetään 0eC:ssa 18 tunnin ajan. Tässä reaktiossa kloorivetyhappoa on läsnä noin 10-kertainen moolimäärä. Jälkikäsittelyn ja tislauksen jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen emäs noin 54%:n saannolla.

Omat kokeemme ovat osoittaneet, että tämä kohtalainen saanto johtuu erittäin happamesta väliaineesta; reaktioon liittyy näet näissä olosuhteissa intensiivinen tervanmuodostus.

On huomattava, että furaanijohdannaisten happoherkkyys on hyvin tunnettua kirjallisuudesta (ks. esim. Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Ed. S. Coffey, Voi. IV/A, s. 91, Elsevier Co., New York, 1973).

Tämän menetelmän haitat ovat seuraavat.

- Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi tarvittava reaktioaika on liian pitkä.

- Reaktioväliaine on erittäin korrosiivinen.

- Tislaamisen jälkeen saatu kaavan (I) mukainen emäs on epästabiili, jopa silloin kun sitä pidetään jääkaapissa 0 - 4*C:n lämpötilassa: muutaman päivän kuluttua se muuttuu tummaksi. Tämän jälkeen se ei ole yhdenmukainen, so. se muuttuu edelleenkäyttöön soveltumattomaksi 3 i: S 5 G1 suhteellisen lyhyessä ajassa. Kaavan (I) mukaisen vapaan emäksen epästabiliutta - etenkin lämmön suhteen -osoittaa hyvin se seikka, että korkeintaan 60 - 70% siitä voidaan ottaa talteen ilman tuotteen hajoamista. Näin on jopa silloin, kun yhtenäinen, puhdas emäs alistetaan tislaukseen hyvin alhaisessa paineessa ja suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. 120 -124°C:ssa ja 80 - 107 Pa:n paineessa.

Näistä syistä kirjallisuuden menetelmä A ei sovi suurimittaiseen tuotantoon.

Kirjallisuuden menetelmä B on esitetty vain osittain yllä esitetyn patenttihakemuksen esimerkissä D) (s. 40), esimerkissä E) (s. 41) ja esimerkissä 1 (s. 48). Näiden esimerkkien mukaisesti kaavan (I) mukainen emäs valmistetaan kolmessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa (esimerkki D) sivulla 40) 2-furyylimetyylimerkaptaani kondensoidaan N-(2-bromietyylij-ftaali-imidin kanssa, jolloin saadaan 2—(2— ftaali-imidoetyyli)-tiometyylifuraani 52,3%:n saannolla; toisessa vaiheessa (esimerkki E) sivulla 41) tämä tuote saatetaan Mannich-reaktioon dimetyyliamiinihydrokloridin ja . . formaldehydin kanssa, jolloin saadaan 2-[(2-ftaali-imido- / etyyli)-tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraania, so.

kaavan (I) mukaisen yhdisteen ftaloyylijohdannainen 47,3%:n saannolla; lopuksi kolmannessa vaiheessa tämä viimeksi mainittu yhdiste deftaloyloidaan (esimerkki l sivulla 48), jolloin saadaan kaavan (I) mukaisen emäksen suola ftaalihappo-hydratsidin kanssa. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen erottamista ja saantoa ei ole mainittu; siten kirjallisuuden menetelmää B ei voida käyttää vertailuun. Kokeissamme on todettu, että kolmannen vaiheen, so. deftaloyloinnin saannon ei voida katsoa olevan enempää kuin 84%. Lopputuloksena kirjallisuuden menetelmän B kokonaissaanto, laskettuna ensimmäisessä vaiheessa lähtöaineena käytetyn 2-furyylimetyylimerkaptaanin suhteen, on korkeintaan 20,78% kaavan (I) mukaista emästä.

Perinpohjaista kirjallisuuden menetelmien A ja B vertailua varten on sopivaa seurata sekä kirjallisuuden menetelmän A

4 --58 501 lähtöainetta, so. kaavan (IV) mukaista yhdistettä sekä kirjallisuuden menetelmän B lähtöainetta, so. 2-furyylimetyyli-merkaptaania 2-furfuryylialkoholiin, so. molempien lähtöaineiden yhteiseen, markkinoilta saatavaan perusaineeseen. Kirjallisuudesta tunnettu kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saanto on 70% laskettuna 2-furfuryylialkoholin suhteen (J. Chem. Soc. 1958, 4728), kun taas kirjallisuudesta tunnetun 2-furyylimetyylimerkaptaanin saanto on 60% laskettuna 2-furfuryylialkoholin suhteen (Organic Synthetes Coll. Voi. 4, s. 491, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1963).

Ilmeisesti näistä kahdesta kirjallisuudesta tunnetusta menetelmästä kirjallisuuden menetelmä A on selvästi parempi, koska tällä tavalla saadaan kaavan (I) mukainen emäs yleisesti, markkinoilta saatavasta perusmateriaalista vähemmillä vaiheilla ja korkeammalla kokonaissaannolla (so. 37,8%) verrattuna kirjallisuuden menetelmän B kokonaissaantoon (so. 12,47%). Kuten yllä kuitenkin esitettiin, kirjallisuuden menetelmässä B on myös useita haittoja, pääasiassa suurimittaisen tuotannon kannalta.

GB-patenttijulkaisusta 1 338 169 tunnetaan menetelmä 4(5)-((2-eminoetyyli)tiometyyli)imidatsoli-dipikraatin valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan noin 1 mooli kysteamiini-hydrokloridia saatetaan reagoimaan kloorimetyyli-imidatsoli-hydrokloridin kanssa, jota on noin 0,1 moolia. Reaktiojär-jestelmässä on alussa läsnä noin 2 moolia natriummetylaat-tia. Kahden lähtöaineen emäsmuodot vapautetaan ja jäljelle jäävä määrä natriummetylaattia käytetään kloorivetyhapon sitomiseen. Mainittu kloorivetyhappo muodostuu kloorimetyyli-yhdisteen reaktiosta. Reaktio suoritetaan liuottimessa, etenkin protonoidussa liuottimessa (etanolissa).

Viimeksi mainitun tunnetun tekniikan mukaisessa menetelmässä käytetään ekvimolaariset määrät protonoitua liuotinta ja happoa. Reaktio tapahtuu kahden emäksen välillä. Menetelmään liittyvistä epäkohdista tärkein on tarve käyttää happoa si-toavaa ainetta.

5 C o : r ·1

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusi menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla ei ole tekniikan tasolla tunnettujen yllä mainittujen menetelmien haittoja ja joka mahdollistaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolojen valmistuksen hyvällä saannolla ja yksinkertaisella tavalla myös teollisuusmittakaavassa.

Nyt on todettu yllättävästi, että kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa paljon edullisemmalla tavalla kuin yllä esitettyjen menetelmien kautta, saattamalla kysteamiini tai sen happoadditiosuola reagoimaan uuden, kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatin kanssa, joka viimeksi mainittu voidaan puolestaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta 5-dimetyyliaminometyy- li-2-furfuryylialkoholista erinomaisella saannolla. Edelleen on todettu, että kaavan (I) mukainen emäs, jota voidaan käyttää suoraan kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistuksessa, tai mikä tahansa kaavan (I) mukaisen emäksen haluttu happoadditiosuola voidaan helposti saada hyvänlaatuisena sen tällä tavalla valmistetuista uusista suoloista.

. . Siten esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminometyyli)tiometyyli]-5-dimetyyli-aminometyylifuraanin happoadditiosuolojen valmistamiseksi ja haluttaessa jonkin saadun uuden suolan muuntamiseksi tunnetuksi kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi, jonka menetelmän mukaan kaavan (III) mukainen kahtaisioninen (5-dimetyyliamino- . . metyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatti saatetaan reagoimaan kysteamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa, ja haluttaessa erotetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuola ja/tai haluttaessa vapautetaan siitä kaavan (I) mukainen emäs, puhdistetaan se ja/tai haluttaessa muunnetaan se joksikin toiseksi kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuolaksi.

6 ο 3 5 ϋ 1

Keksinnön eräässä edullisessa sovellutusmuodossa sulatetaan kaavan (III) mukainen kahtaisioni kysteamiinin happoadditio-suolan (esim. hydrokloridin) kanssa typpiatmosfäärissä tai tyhjössä 60 - 95eC:n lämpötilassa lisäämättä liuotinta.

Keksinnön menetelmä voidaan suorittaa edullisesti myös liuottimien läsnäollessa.

Kuten yllä mainittiin voidaan kaavan (III) mukainen yhdiste valmistaa kaavan (IV) mukaisesta 5-dimetyyliaminometyyli- 2-furfuryylialkoholista. Tämä saatetaan tällöin reagoimaan kompleksin kanssa, joka on muodostettu dimetyyliformamidista ja rikkitrioksidista ja jota käytetään lähes l:l-moolisuh-teessa dimetyyliformamidissa, joka toimii liuottimena. Kun reaktio edistyy, kaavan (III) mukainen kahtaisioninen yhdiste saostuu seoksesta kiintoaineena ja se voidaan erottaa helposti reaktion päätyttyä. Erottunut amfoteerinen yhdiste voidaan saattaa edullisesti reagoimaan kysteamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa.

Kaavan (III) mukainen kahtaisioninen yhdiste voidaan tällöin muodostaa myös asetonitriilissä tai hiilitetrakloridissa dimetyyliformamidin sijasta.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä saadun sulatteen vesipitoisen liuoksen alkaloinnin jälkeen, joka sulate koostumukseltaan vastaa kaavan (I) mukaisen emäksen monohydrokloridi-monovetysulfaattisekasuolaa, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan uuttaa orgaaniseen liuottimeen. Orgaanisen uutteen haihdutusjäännöksenä saatu kaavan (I) mukainen raaka emäs tai siitä tislaamalla saatu puhdas kaavan (I) mukainen emäs voidaan muuntaa kaavan (I) mukaisen emäksen halutuksi happo-additiosuolaksi sen jälkeen, kun sopiva hapan komponentti on lisätty. Kuitenkin muodostettu kaavan (I) mukaisen emäksen suola voidaan muuntaa myös suoraan vapauttamatta emästä joksikin toiseksi kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditio-suolaksi.

Esimerkkinä saadun kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuolan muuntamisesta sen joksikin toiseksi happoadditiosuo- 7 -:3501 läksi hydrokloridi voidaan valmistaa edullisesti erottamalla ensin kaavan (I) mukainen emäs yllä esitetyllä viimeistely-tavalla ja tekemällä sitten happameksi sen alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa, oleva liuos sopivassa alkanolissa olevan kuivan, kaasumaisen vetykloridin liuoksella. Siten saadaan kaavan (I) mukaisen emäksen dihydrokloridi kiteisenä sakkana.

Monohydrokloridi voidaan myös valmistaa kaavan (I) mukaisesta emäksestä tunnetulla tavalla.

Keksinnössä käytettävät kysteamiini ja sen suolat ovat tunnettuja yhdisteitä, joista osa on kaupallisesti saatavissa.

Rikkitrioksidin ja dimetyyliformamidin muodostaman kompleksin sijasta voidaan käyttää rikkitrioksidin ja pyridiinin tai vastaavasti dioksaanin kompleksia keksinnön mukaisessa menetelmässä b). Kaikki nämä kompleksit ovat kirjallisuudesta tunnettuja [ks. esim. J. Am. Chem. Soc. 81, 1764 (1959); Chem. and Ind. 1966, 900].

Kaavan (IV) mukainen 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryyli-alkoholi, jota käytetään keksinnön menetelmässä b), on myös kirjallisuudesta tunnettu yhdiste [J. Am. Chem. Soc. 69, 464 (1947)].

Keksinnön mukaisen menetelmän edut voidaan esittää yhteenvetona seuraavasti: 1.1 1 - Päinvastoin kuin tunnetussa kirjallisuuden menetelmässä A, reaktioon ei tarvita mitään suuria määriä konsentroitua mineraalihappoa; siten korroosiovaara on huomattavasti pienempi.

- Pääasiassa vahvan hapon eliminoinnin johdosta keksinnön menetelmän mukaisesti reaktiolämpötilaa voidaan nostaa merkittävästi (esim. 0*C:sta 90*C:seen) huonontamatta tuotteen laatua, jolloin reaktioaika on myös merkittävästi (vähintään yhtä suuruusluokkaa) lyhyempi. Kaikki nämä tekijät edesauttavat hyvänlaatuisen ter-vattoman tuotteen muodostusta.

6 : S 5 C I

- Keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetun kaavan (I) mukasen emäksen suolat ovat hyvin määriteltyjä, stabiileja aineita, joista voidaan haluttaessa vapauttaa kaavan (I) mukainen emäs koska tahansa, sopivasti vähän ennen käyttöä.

- Muutamat keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetut kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuolat voidaan käyttää suoraan (so. vapauttamatta emästä) kaavan (II) mukaisen 1- 2-[5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyyli-metyylitio)-etyyli] -amino-l-metyyliamino-2-nitro-etyleenin valmistuksessa.

- Reaktioon tarvittavaa tilavuutta on huomattavasti vähennetty eliminoimalla hapon ylimäärä, so. suorittamalla reaktio sulattamalla; siten laitekapasiteetin käyttötehokkuudesta tulee suurempi.

- Valmistettaessa kaavan (IV) mukainen 5-dimetyyliamino-metyyli-2-furfuryylialkholi kirjallisuuden mukaisesti [J. Am. Chem. Soc. 6£, 464 (1947)] tislattu kaavan (I) mukainen ems sisältää suuren määrän (joissakin tapauksissa 10 - 20 %) likaavia aineita. Kun tällä tavalla saatu kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi DE-hakemusjulkaisun 2 734 070 esimerkki A) (s. 37) esitetyn menetelmän mukaisesti, muodostuu huomattava määrä epäpuhtauksia, pääasiassa tervoja, hapon suuren ylimäärän johdosta reaktion aikana jopa silloin, kun reaktioläm-pötila on alhainen. Tähän verrattuna, kun kaavan (IV) mukainen tuote muunnetaan uudeksi kaavan (III) mukaiseksi kahtaisioniseksi yhdisteeksi keksinnön menetelmän mukaisesti, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistuksen aikan muodostuvat epäpuhtaudet, jotka vaikuttavat haitallisesti kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktioon kysteamiinihydrokloridin kanssa, pidetään emäli-uoksessa, johon ne jäävät, kun kahtaisioninen aine on suodatettu pois. Seuraavassa vaiheessa suoritettava reaktio kysteamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa ei siten häiriinny.

9 5 ί I

- Kirjallisuuden menetelmän A mukaisesti kaavan (I) mukaisen tislatun emäksen saanto laskettuna kaavan (IV) mukaisen yhdsiteen suhteen on noin 54%. Kaavan (III) mukainen kahtaisioninen yhdiste saadaan kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä 92,8%:n saannolla ja kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi 68,9%:n saannolla keksinnön menetelmän mukaisesti, kaavan (I) mukaisen tislatun emäksen kokonaissaanto laskettuna kaavan (IV) mukaisen yhdisteen suhteen on 63,9%, so. paljon parempi kuin kirjallisuuden menetelmän A saanto.

- Erona GB-patenttijulkaisusta 1 338 169 tunnettuun ratkaisuun nähden esillä olevassa menetelmässä reaktion suorittamiseen ei tarvita liuotinta. Lisäksi rikkiha-poesterin ja kysteamiini-hydrokloridin reaktio suoritetaan sulatteessa, jolloin ei käytetä happoa sitovaa ainetta.

On selvää, että keksinnön menetelmän käyttö teollisuusmitta-kaavassa on mahdollista yllä esitettyjen etujen perusteella.

Keksinnön menetelmää havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.

10 d 3 5 G ! Lähtöaineen, so. (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatin valmistus (kaavan (III) mukainen kahtaisioni)

Valmistusesimerkki 1

Vaihe A)

Kompleksin valmistus, joka on muodostettu rikkitrioksidista ja dimetyyliformamidista (DMF.SO3) 40 - 50 g (0,50 - 0,62 moolia) nestemäistä SC>3:a lisätään annoksittain 152 g:aan (2,0 moolia) dimetyyliformamidia sekoittaen ja jäähdyttäen sellaisella nopeudella, että reaktio-seoksen lämpötila ei nouse 20°C:een. Sitten seos jäähdytetään alle 5*C:seen, minkä jälkeen osa kompleksista kiteytyy. Imusuodatuksen jälkeen kompleksi sisältää 5,80 - 6,40 moo-lia/g rikkitrioksidia analyysin mukaisesti.

Vaihe B) (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli) vetysulfaatin valmistus

Liuokseen, joka sisältää 258 ml asetonitriiliä ja 22, 70 (143,2 mmoolia) vaiheen A) mukaisesti valmistettua suodatus-märkää dimetyyliformamidirikkitrioksidikompleksia, lisätään 22,23 g (143,2 mmoolia) 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryy-lialkoholia sekoittaen ja jäähdyttäen sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyy 15*C:n ja 20*C:n välillä. Sitten lisätään 258 ml asetonitriiliä ja seos pidetään 4eC:ssa yön yli. Kiteinen sakka suodatetaan pois imemällä, pestään asetonitriilillä ja kuivataan, jolloin saadaan 17,30 g (51,3%) aiottua tuotetta, sp. 179 - 181*C.

Valmistusesimerkki 2 (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatin valmistus 9,93 g (124,02 mmoolia) rikkitrioksidia johdetaan 190 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia vedettömissä olosuhteissa sa- 11 n r r ; ' JOu! maila sekoittaen ja jäähdyttäen jatkuvasti sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyy alle 20eC:ssa. Sitten reaktioseokseen lisätään 19,25 g (124,02 mmoolia) kaavan (IV) mukaista 5-dimetyyliaminometyyli-2-furfuryylialkoholia sekoittaen ja jatkuvasti jäähdyttäen, niin että sisäinen lämpötila pysyy alle 20‘C. Kun lisäys on päättynyt, seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan ja pidetään 0 - 4eC:ssa yön yli. Sakka suodatetaan pois imemällä, pestään vedettömällä dimetyyliformamidilla, sitten eetterillä ja kuivatetaan huoneenlämpötilassa alennetussa paineessa ja vedettömissä olosuhteissa, jolloin saadaan 27,10 g (92,8%) kaavan (III) mukaista kahtaisionista ainetta, sp.

179 - 181eC.

Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-di-metyyliaminometyylifuraanin ja sen happoadditiosuolojen valmistus

Esimerkki l

Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-di-metyyliaminometyylifuraaniemäksen monohydrokloridimonovety-sulfaattisekasuolan valmistus

Seosta, joka sisältää 24,70 g (105 mmoolia) kaavan (III) mukaista kahtaisionista (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyyli)-vetysulfaattia ja 11,36 g (100,0 mmoolia) kyste-amiinihydrokloridia kuumennetaan hauteessa, joka pidetään 90 - 92°C:ssa, samalla sekoittaen kuivassa typpiatmosfäärissä 2,5 tuntia. Jäähtymisen jälkeen homogeeninen sulate jähmettyy ja saadaan 35,90 g kiintoainetta, jonka analyyttiset arvot vastaavat olennaisesti aiottua sekasuolaa.

C10H2iClN2O5S2 laskettu: Cl 10,16; N 8,03; SO4" 27,53%; löydetty: Cl 10,03; N 7,73; SO4" 27,03%.

12 8 5 C1

Esimerkki 2 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyyli-furaanin valmistus (kaavan (I) mukainen emäs) A) Kaavan (I) mukaisen raa'an emäksen valmistus

Sulatusreaktio suoritetaan samalla tavalla ja samoilla määrillä kuin esimerkissä 3. Reaktion päätyttyä sulate jäähdytetään, liuotetaan 20 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä 4N vesipitoista kaliumhydroksidi-liuosta jäähdyttäen samalla. Poistetaan väri aktiivihiilellä samalla sekoittaen vesihauteella, joka pidetään 50-60eC:ssa, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja sitten uutetaan 5 kertaa kulloinkin 150 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöksenä saatu raaka emäs (21,21 g; 94,26% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yhdisteen suhteen ja 98,9% laskettuna kysteamiini-hydroklori- din suhteen) on vaaleankeltainen öljy, n20 = 1,5205.

D

Raa'an emäksen pieni näyte kiehuu 166eC - 120eC:ssa/13,3 Pa.

B) Kaavan (I) mukaisen tislatun emäksen valmistus

Sulatusreaktio suoritetaan samalla tavalla ja samoilla määrillä kuin esimerkissä 3. Reaktion suorittamisen jälkeen sulate liuotetaan 100 ml:aan vettä kuumana, liuoksen pH saatetaan arvoon 9 lisäämällä 4N vesipitoista kaliumhydroksidi-liuosta jäähdyttäen samalla jäällä, poistetaan väri aktiivi-hiilellä vesihauteella, joka pidetään 50 - 60eC:ssa, ja suodattamisen jälkeen se uutetaan 3 kertaa kulloinkin 300 ml:11a kloroformia, samalla kun vesipitoisen faasin pH pidetään koko ajan arvossa 9 lisäämällä 4N vesipitoista kalium-hydroksidiliuosta. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja kuivatusaineen poistamisen jälkeen liuos haihdutetaan 50eC:ssa pidetyllä vesihauteella. Raaka emäsjäännös tislataan, jolloin saadaan 15,73 g (68,9% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yh- 13 :.0 50 1 disteen suhteen ja 73,3% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) kaavan (I) mukaista emästä pääfraktlona, kp. 80 - 85*0/6,66 Pa, n20 = 1,5255.

D

Esimerkki 3

Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraaniemäksen dihydrokloridin valmistus

Sulatusreaktio suoritetaan samalla tavalla ja samoilla määrillä kuin esimerkissä 3. Raa'an emäksen viimeistely ja erottaminen suoritetaan esimerkin 4A mukaisesti. Haihdutus-jäännöksenä saatu raaka emäs, joka painaa 21,13 g, liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja lisätään kuivaa vetyk-loridia sisältävää etanolia pieninä annoksina jäähdyttämällä jäällä, kunnes saavutetaan pH-arvo 2. Seos pidetään 0 -4eC:ssa yön yli, kiteinen sakka suodatetaan pois imemällä, pestään jääkylmällä vedettömällä etanolilla ja kuivataan huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan 23,2 g (76,9% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yhdisteen suhteen ja 80,7% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) aiottua tuotetta, sp. 153 - 158eC. Tämä raaka tuote kiteytetään uudelleen 120 ml:sta kuumaa etanolia poistamalla samalla väri aktivoidulla hiilellä, suodatuksen jälkeen saatu liuos konsentroidaan 80 ml:n tilavuuteen, lisätään 3 ml etanolia, jo-. . ka sisältää 8% kuivaa vetykloridia, ja seos pidetään 0 - 4eC:ssa yön yli. Kiteinen sakka suodatetaan pois imemällä ja sitten se käsitellään yllä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 17,85 g (59,1% laskettuna kaavan (III) mukaisen kahtaisionisen yhdisteen suhteen ja 62,1% laskettuna kysteamiinihydrokloridin suhteen) aiottua tuotetta, sp. 160 - 162eC.

14 8 3 5 G 1

Esimerkki 4

Kaavan (I) mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)-tiometyyli]-5-di-metyyliaminometyylifuraaniemäksen monohydrokloridin valmistus

Liuos, jossa on 21,4 g (0,1 moolia) esimerkin 4B mukaisesti valmistettua kaavan (I) mukaista 2-[(2-aminoetyyli)-tiome-tyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraaniemästä 50 ml:ssa meta-nolia, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 28,7 g (0,1 moolia) esimerkin 5 mukaisesti valmistettua 2-[(2-aminoetyyli )-tiometyyli]-5-dimetyyliaminometyylifuraanidihydroklori-dia 300 ml:ssa metanolia, sitten seosta sekoitetaan kymmenen minuuttia ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan 100 ml:11a eetteriä, pidetään 0 -4eC:ssa 2 tuntia, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan 20eC:ssa, jolloin saadaan 48 g (89%) aiottua tuotetta, sp. lii - 112eC.

Claims (6)

15 ί' 3 5 ΰ 1

1. Menetelmä kaavan (I) CHj r-\ N-CH2-4^-^>CH2-S-CchJ ,-nh, (I ) CH3 mukaisen 2-[(2-aminoetyyli)tiometyyli]-5-dimetyyliamino-metyylifuraanin happoadditiosuolojen valmistamiseksi ja haluttaessa jonkin saadun uuden suolan muuntamiseksi tunnetuksi kaavan (I) mukaiseksi emäkseksi, tunnettu siitä, että kaavan (lii) CSs3 H rn ^:Lch?-/O>ch3-ö-so: fin) /+ c 0 d J CH3 mukainen kahtaisioninen (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyyli)-vetysulfaatti saatetaan reagoimaan kysteamiinin tai • *·* sen happoadditiosuolan kanssa, ·*·,. ja haluttaessa erotetaan saatu kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuola ja/tai haluttaessa vapautetaan siitä kaavan (I) mukainen emäs, puhdistetaan se ja/tai muunnetaan se joksikin toiseksi ‘ kaavan (I) mukaisen emäksen happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen kahtaisioninen (5-di-metyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli)-vetysulfaatti saate-taan reagoimaan kysteamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa ilman mitään liuotinta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 60 - 90eC:n läm- 16 c 3 5 ϋ Ί pötilassa.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kysteamiinin happoadditiosuola-na käytetään kysteamiinihydrokloridia.

17 C35G I