FI87889B - Foerfarande foer framstaellning av en suppositorium - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en suppositorium Download PDFInfo
- Publication number
- FI87889B FI87889B FI884191A FI884191A FI87889B FI 87889 B FI87889 B FI 87889B FI 884191 A FI884191 A FI 884191A FI 884191 A FI884191 A FI 884191A FI 87889 B FI87889 B FI 87889B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- calcitonin
- suppositories
- suppository
- process according
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 49
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 43
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 32
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 31
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 29
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 claims 1
- 108010021724 tonin Proteins 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- -1 salmon calcitonin) Chemical compound 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 102000017631 Calcitonin-like Human genes 0.000 description 1
- 108050005865 Calcitonin-like Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000316144 Macrodon ancylodon Species 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical class [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003074 deoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
1 87889
MENETELMÄ PERÄPUIKON VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN SUPPOSITORIUM
Keksintö koskee menetelmää kalsitoniinia si-5 sältävien peräpuikkojen valmistamiseksi.
Kalsitoniinit muodostavat tunnetun, farmaseuttisesti aktiivisten pitkäketjuisten polypeptidien luokan, jotka omaavat vaihtelevan, hyvin dokumentoidun farmaseuttisen hyödynnettävyyden. Ne alentavat veren 10 kalsiumtasoja ja niitä käytetään tavallisesti esim.
Pagetin taudin, hyperkalsemian ja osteoporoosin hoitoon. Ne voivat olla luonnossa tavattavia polypeptide-jä, ja ne voidaan valmistaa luonnon lähteistä uuttamalla tai synteesin avulla (sisältäen geneettisen muunte-15 lun).
Kalsitoniini-termi tarkoittaa kalsitoniinejä, jotka ovat peräisin luonnosta (joko uutettu tai valmistettu synteettisesti), ja hypokalseemista aktiivisuutta tai kalsitoniinin kaltaista aktiivisuutta omaavia joh-20 dannaisia ja analogeja. Johdannaisiin ja analogeihin kuuluvat erityisesti luonnon kalsitoniinirakenteet, joissa luonnon kalsitoniiniin nähden yksi tai useampi aminohapporadikaali on korvattu yhdellä tai useammalla ·:··: toisella aminohapporadikaalilla ja/tai S-S-silta on ··· 25 korvattu alkyleenisillalla ja/tai se on avattu ja/tai jossa luonnon kalsitoniiniin nähden yksi tai useampi aminohapporadikaali on poistettu ja/tai jossa luonnon kalsitoniiniin nähden N- tai C-terminaali on modifioitu ja/tai rengas on avattu.
30 Injektio on tavallisin antomuoto. Olemme nyt havainneet, että eräät peräpuikkoainekokoomukset ovat erityisen sopivia kalsitoniinin antomuoto ja. Lisäksi .···. olemme yllättäen havainneet, että esillä olevan keksin nön menetelmällä saatujen keksinnön mukaisten peräpuik-35 koainekokoomusten annolla voidaan saavuttaa samanlaiset kalsitoniinin plasmaprof iilit kuin lihaksensisäisten standardiannosten annolla peräpuikkoainekokoomusten 2 87889 annostasojen ollessa täysin siedettävissä ja käyttökelpoisissa rajoissa.
Kalsitoniiniperäpuikkoja, joissa on käytetty imeytymistä edistäviä aineita (enhancer), on yritetty 5 tehdä aikaisemmin, mutta yhtäkään näistä peräpuikoista ei ole tuotu markkinoille ennen tätä keksintöä.
Esim. patenttijulkaisussa UK 1354525, päivätty huhtikuussa 1970, on esitetty kalan kalsitoniinin (esim. lohen kalsitoniinin) erilaisia galeenisia formu-10 laatioita, joihin kuuluu sumutinainekokoomus, nasaali-nen ainekokoomus, kielenalusainekokoomus (glosset), topikaalinen rasva ja peräpuikkoainekokoomus. Peräpuikosta on annettu yksi esimerkki. Ko. peräpuikkopohja sisältää laktoosia, polyetyleeniglykoli 400 ja 4000, 15 polysorbaatti 80 (polyoksietyleeni (20) sorbitaanimono-oleaatti) ja glyseriiniä, ja se on puskuroitu maitohapolla pH-arvoon 4.5. Ainekokoomuksesta ei ole annettu muuta tarkempaa tietoa.
Patenttijulkaisussa EP 37 943 on esitetty 20 peräpuikkovalmisteita, joissa on käytetty imeytymistä edistäviä aineita vaikeasti imeytyvien aktiivisten aineiden rektaalisen imeytymisen lisäämiseksi. Imeytymistä edistävinä aineina on käytetty kalsitoniin yhteydessä askorbiinihappoa ja sen suolaa, natriumsa-25 lisylaattia, asetyylisalisyylihappoa, glutaamihappoa, pyroglutaamihappoa, asparagiinihappoa ja sen suolaa.
Lisäksi on yritetty lisätä eri tavoin aktiivisten aineiden rektaalista absorptiota käyttämällä im-. . etytymistä edistäviä aineita, kuten pinta-aktiivisia 30 aineita. Mitään yleisesti käytettökelposta järjestelmää ei kuitenkaan ole esitetty.
Patenttijulkaisussa EP 115 627 esitetään ainoastaan nasaalinen valmiste, jossa on käytetty pinta-aktiivista ainetta imeytymistä edistävänä aineena. Ko. 35 julkaisussa ei käsitellä lainkaan rektaalisia valmis-teitä.
Lukuisten eläin- ja kliinisten kokeiden jäi- 3 87889 keen olemme havainneet, että voidaan aikaansaada hyvin siedettyjä peräpuikkoja, joilla on poikkeuksellisen mielenkiintoinen biosaatavuus ja stabiilisuus, lisäämällä aikaisemmin käyttämätöntä ja hyväksi tunnustama-5 tonta imeytymistä edistävää ainetta, taurokoolihappoa tai sen suolaa, erityisesti natriumtaurokolaattia.
Esillä oleva keksintö tuo esiin menetelmän peräpuikon valmistamiseksi. Menetelmässä seostetaan peräpuikkopohjaa, kalsitoniinia ja taurokoolihappoa tai 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja saatetaan saatu seos peräpuikoiksi, jotka sisältävät taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 1 - 4 p-% annosta kohden.
Kalsitoniini on edullisesti ihmisen, lohen tai 15 ankeriaan (Asu 1-7 ankerias) kalsitoniini tai näiden johdannainen tai analogi, edullisesti ankeriaan tai lohen kalsitoniini, ensisijaisesti lohen kalsitoniini.
Kalsitoniini voi olla vapaan emäksen muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muo-20 dossa tai kompleksin muodossa. Happoadditiosuola voidaan muodostaa esim. orgaanisten happojen, polymeeriha-pot mukaan lukien, ja epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaisiin happoaddltiosuoloihin kuuluu esim. asetaatit ja hydrokloridit. Komplekseilla tarkoitetaan muotoja, 25 jotka on muodostettu lisäämällä epäorgaanisia aineita, esim. epäorgaanisia suoloja tai hydroksideja, kuten Ca-ja Zn-suoloja, ja/tai lisäämällä polymeerisiä orgaanisia aineita.
. . Kalsitoniini voi olla esim. polyasetaatin, 30 polyhydraatin tai vapaan emäksen muodossa. Esim. lohen kalsitoniinin tyypilliset aktiviteetit ovat n.
T: 4500 - n. 5500 I.U./mg.
Peräpuikkopohjana voidaan käyttää kaakaoras-vaa. On edullisempaa käyttää synteettisiä tai semisyn-35 teettisiä peräpuikkopohjia. Tällaisia voivat olla veteen liukenemattomat rasvat, esim. rasvahappojen glyse-ridit (mono-, di- ja/tai tri-), jotka on valmistettu 4 87889 esim. kookosöljystä tai palmuöljystä.
Suoraketjuiset C10_18 rasvahappoglyseridit, jotka on edullisesti tyydytettyjä, ovat edullisia. Esimerkkeinä voidaan mainita Witepsol (rekisteröity tavara-5 merkki), esim. Witepsol H-ryhmä, jonka valmistaja on Dynamit Nobel, Länsi-Saksa; Suppocire (rekistetöity tavaramerkki), esim. Suppocire AM tai AS2, valmistaja Gattefosse, Ranska ja Novata (rekisteröity tavaramerkki), esim. Novata BD, valmistaja Henkel Gmbh, Länsi-10 Saksa.
Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää Guerbet alkoholeja ja vesiliukoisia peräpuikkopohjia, kuten poly-etyleeniglykolia.
Peräpuikkopohjalla on edullisesti alhainen 15 sulamisväli, esim. 30 - 36 °C.
Taurokoolihappo sisältää edullisesti vähemmän kuin 10 %, sopivasti vähemmän kuin 7 %, edullisesti vähemmän kuin 5 % analyysillä määriteltyjä koolihap-poepäpuhtauksia. Edullisesti taurokoolihapon ei tulisi 20 sisältää lainkaan tai tulisi sisältää vähemmän kuin 1 % deoksikoolihappoa ja sen johdannaisia. Taurokoolihappo saisi sisältää edullisesti vähemmän kuin 5 % koolihap-poa tai sen suoloja.
*: Haluttaessa taurokoolihappo voi olla suolan, .j. 25 eism. kalium-, barium- tai erityisesti natriumsuolan muodossa.
Taurokoolihappo voi olla haluttaessa hieman kiteisessä muodossa tai amorfisessa muodossa.
Peräpuikot sisältävät edullisesti 1-4 p-% 30 taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, esim. natriumsuolaa, sopivasti 1.8 - 2.1 p-%, edullisesti 2 p-%, esim. 15 - 60 mg/annos.
.*··. Keksinnön mukaiset peräpuikot sisältävät edul lisesti puskuria pH saattamiseksi arvoon 3.8 - 5.0, 35 esim. 3.8 - 4.8, edullisesti 4.4. Sitruunahappo/nat-riumsitraatti-puskurijärjestelmä on edullinen puskuri.
Keksinnön mukaiset peräpuikot voivat sisältää
II
5 87839 lisäksi muita aineosia, kuten vesiliukoisia laimennus-aineita, esim. mannitolia tai laktoosia. Näiden määrä voi olla esim. 1-10 p-%, esim. 2-5 p-% peräpuikon painosta.
5 Peräpuikot valmistetaan keksinnön mukaisesti sekoittamalla aineosat ja saattamalla saatu seos peräpuikoiksi. Ne voidaan valmistaa konventionaalisilla muottiinvalumenetelmillä. Sulatetun massan lämpötila pitäisi edullisesti pitää alhaisena, esim. alle 40 °C 10 kalsitoniinin hajoamisen estämiseksi.
Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää matalalämpö-tilapuristusmenetelmää, esim. patenttijulkaisun UK 2030861 mukaista menetelmää. Valmistetaan kuivarakeis-tettua kalsitoniinia, joka sekoitetaan taurokoolihapon 15 kanssa ja peräpuikkopohjan kanssa. Saatu seos puristetaan peräpuikoiksi esim. tabletointikoneella, joka on varustettu sopivilla muoteilla ja jäähdytysjärjestelmällä, joka pitää lämpötilan esim. 10 tai 5°C tai tämän alapuolella.
20 Peräpuikot painavat edullisesti 1 - 2 g. Edul lisin paino on 1.0 - 1.5 g, esim. 1.5 g.
Keksinnön mukaiset peräpuikot soveltuvat samoihin indikaatioihin kuin parenteraalisesti annettavat ·:·.| kalsitoniinit.
25 Kalsitoniinien ja taurokoolihapon tarkat an nettavat annokset voidaan varmistaa kliinisten, kaniini-, koira- ja muiden eläinten biosaatavuusvertailuko-keiden avulla käyttäen standardina kalsitoniinin tunnettuja parenteraalimuotoja.
30 Olemme havainneet, että erityisen hyvä eläin- koe perustuu Uudenseelannin kaniinien (paino n. 2.5 - 4 kg) käyttöön, joita on pidetty ilman ruokaa 5 päivän .·*·. ajan. Verinäytteitä otetaan tietyin välein 7 h ajan.
Kalsitoniinipitoisuus mitataan standardimenetelmillä, 35 esim. radioimmunomääritysmenetelmillä, tai kalsiumtasot mitataan kalsiumioniselektiivisellä elektrodimenetel-mällä.
6 87889
Kaniinikokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla peräpuikoilla on odottamattoman hyvä biosaatavuus, esim. verrattuna peräpuikkoihin, joissa on käytetty imeytymistä edistävänä aineena esim. polysorbaat-5 ti 80 tai muita koolihappojohdannaisia. Esim. natrium-taurokolaatilla saatu AUC (kuvaajan alla oleva ala) 2 h aikana ja Cpmax ovat ainakin kaksinkertaisia natrium-glykokolaattia imeytymistä edistävänä aineena käytetet-täessä saatuihin AUC- ja Cpmax-arvoihin nähden. Lisäksi 10 veren kalsitoniinitasot voidaan havaita hyvin lyhyessä ajassa esim. 10 min sisällä annosta.
Voidaan suorittaa kliinisiä kokeita ihmisen biosaatavuuden määrittämiseksi 1 h tai enemmän kuin 1 h kuluttua annosta. Kliiniset siedettävyyskokeet voidaan 15 suorittaa 3 päivän aikana. Nämä kokeet osoittavat, että keksinnön mukaiset peräpuikot ovat hyvin siedettyjä.
Keksinnön mukaisten peräpuikkojen biosaatavuus on yleisesti 2-6 kertaa pienempi kuin vastaavan pa-renteraalisen lihaksensisäisen annoksen. Keksinnön 20 mukaisissa peräpuikoissa biosaatavuus per kalsitoniini-yksikkö kasvaa tavallisesti kokonaiskalsitoniiniannok-sen pienentyessä.
Lohen kalsitoniiniperäpuikot sisältävät edul-·:·: lisesti 50, 100, 200 tai 300 I.U., esim. 200 tai 300 •f· 25 I.U., lohen kalsitoniinia.
Keksinnön mukaiset peräpuikot on tarkoitettu annettaviksi 2 kertaa päivässä tai edullisesti kerran päivässä.
Siten esillä oleva keksintö tuo esiin lisäksi: 30 a) taurokoolihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käytön kalsitoniinin antoon tarkoitetun peräpuikon valmistuksessa; b) kalsitoniinin antomenetelmän kalsitoniinia tarvitsevalle potilaalle, jossa menetelmässä annetaan edellä 35 määritelty peräpuikko.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on annettu °C ja ne ovat korjaamattomia.
7 87889 Käytetty taurokoolihappo tai sen natriumsuola sisälsi vähemmän kuin 7 % analyysillä määriteltyjä epäpuhtauksia, esim. vähemmän kuin 1 % deoksikoolihap-pojohdannaisia ja vähemmän kuin 5 % natriumkolaattia.
5 Käytettiin Fluka, Sveitsi, tuotetta tai edullisesti Calbiochem, Lucerne, Sveitsi, tuotetta.
Peräpuikkopohja A on Witespol H 12. Sulamisvä-li 32 - 33.5 °C. Jähmettymisväli 29 - 33 °C.
Peräpuikkopohja B on Witespol H 15. Sulamisvä-10 li 33.5 - 35.5 °C. Jähmettymisväli 32.5 - 34.5 °C.
Lisätietoa apuaineista löytyy teoksesta, H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 2. painos, toim. Cantor Aulendorf 1982, tai valmistajien kirjallisuudesta.
Seulontaan käytetyt teräsverkot ovat ruostu-15 mattomia terässeuloja. Aukkokoko (myöhemmin käytetään lyhennystä AS) perustuu ISO 2194-1972 (RIO); teräslan-gan halkaisija (myöhemmin käytetään lyhennystä WD) perustuu DIN 4189.
VALMISTE-ESIMERKKI 1: 20 Valmistetaan seuraavan ainekokoomuksen per peräpuikko omaavia peräpuikkoja, jotka sisältävät 300 I.U. (kansainvälinen yksikkö) lohen kalsitoniinia:
Aineosa mg/peräpuikko 25 • 1 Lohen kalsitoniini (300 I.U.) 0.0692+
Vedetön sitruunahappo 0.78
Trinatriumsitraattidihydraatti 0.50
Mannitoli 48.651 30 Natriumtaurokolaatti 30.0
Peräpuikkopohja A 1420.0 1500 mg 1 mg ainetta sisältää 4767 I.U. (käytetään 10 % yli-35 määrää) 8 87889
Valmistusmenetelmä a) Rakeiden valmistus (3500 annosta varten) 0.2423 g kalsitoniinia, 2.73 g sitruunahappoa, 1.75 g trinatriumsuolaa seostetaan kuivana ja seos 5 liuotetaan 14.0 g veteen. Joukkoon lisätään 170.3 g seulottua mannitolia (AS 700 mikronia, WD 120 mikronia). Massa vaivataan ja seulotaan (AS 1600 mikronia, WD 450 mikronia). Raemainen jauho kuivataan 40°C 25 min ajan ja seulotaan (AS 450 mikronia, AS 120 mikronia) 10 saaden 167 g jauhetta.
b) Imeytymistä edistävän aineen lisääminen ja valaminen (3000 annosta varten)
150 g vaiheessa a) saatua jauhetta ja 90 g 15 jauhettua natriumtaurokolaattia sekoitetaan keskenään, seulotaan (AS 250; WD 100 mikronia), ja sekoitetaan jälleen. Seos lisätään 4260 g sulaan peräpuikkopohjaan A 38 °C lämpötilassa. Seosta homogenisoidaan (Polyton-laite, nopeus 4) 3 min ajan. Massa siirretään 33 °C
20 lämpötilassa peräpuikkojen valmistuslaitteen (BONAPACE) esilämmitettyyn säiliöön.
c) Peräpuikot valetaan 33 - 33.5 °C lämpötilassa neutraaliin polyvinyylikloridifolioon (tai alumiinifolio) 25 n. 1.5 ml annoksina ja 1.5 g painoisina. Jäähdytys suoritetaan ilmavirralla 20 °C lämpötilassa. Saanto 2590 peräpuikkoa. Hajoamisaika 6 min. Sulamispiste 34.9 °C. Kovuus 81 N, 20 °C. pH vedessä 4.2. 1 9 87889 VALMISTE ESIMERKKI 2:
Valmistetaan peräpuikkoja, joiden sisältö per peräpuikko on: 5 Aineosa mg/peräpuikko
Lohen kalsitoniini (300.I.U.) 0.064*
Kiteinen sitruunahappo 0.85
Trinatriumsitraattidihydraatti 0.50 10 Mannitoli 48.586
Taurokoolihappo* 45.0
Peräpuikkopohja A (jauhe) 1405.0 g 1500 mg * tai natriumsuola 15 1 mg ainetta sisältää 4963 I.U.
Panos valmistetaan seuraavasti:
Rakeiden valmistus (11500 annosta varten) 60 g demineralisoituun veteen liuotetaan 9.78 20 g sitruunahappoa, 5.75 g trinatriumsitraattidihydraat-tia ja 0.736 g lohen kalsitoniinia lasiastiassa. Jouk-koon lisätään 559 g seulottu mannitoli (AS 1600 mik-ronia; WD 450 mikronia). Massa sekoitetaan, vaivataan ja seulotaan (AS 1600 mikronia; WD 450 mikronia) ja 25 saatu raemassa kuivataan 50 °C ilman lämpötilassa. Rakeet seulotaan jälleen (AS 450 mikronia; WD 120 mik-. . ronia).
Imeytymistä edistävän aineen lisääminen (10400 annosta 30 varten) 525 g saatu granulaatti seostetaan 472.5 g taurokoolihapon kanssa. Massa seulotaan (AS 1000 mikronia; WD 450 mikronia). 988 g mainittuun seokseen lisätään 14.612 g peräpuikkopohja. Massa sekoitetaan ja 35 seulotaan (AS 1600 mikronia; WD 450 mikronia). Raemas-: : saa sekoitetaan vielä lämpötilassa, joka nousee arvosta 6°C arvoon 23 °C 5 min aikana tasakokoisten partikke- ίο Ö 7 δ δ 9 leiden saamiseksi. Tämän jälkeen massa seulotaan ensin karkealla seulalla (AS 3000 mikronia; WD 1600 mikronia) ja tämän jälkeen hienoseulalla (AS 1600 mikronia; WD 450 mikronia) saaden puristukseen sopivaa raemassaa.
5
Puristaminen
Saatu raemassa syötetään jäähdytettyyn rotaa-tiotablettipuristimeen, joka on varustettu peräpuik-komuoteilla (esim. Fette P.2000 Cooltex) sekä teflon-10 päällysteisellä painimella. Puristus suoritetaan 5 °C lämpötilassa saaden 1.5 g painoisia peräpuikkoja.
Stabiilisuus
Ainakin 2 vuotta 5 °C lämpötilassa.
15
Biosaatavuus
Kaniinikokeella määritetty biosaatavuus (AUC) on samaa luokkaa kuin 100 I.U. i.m. injektiolla saatu biosaatavuus.
20 Lisäksi valmistettiin peräpuikkoja, jotka sisälsivät 100 ja 200 I.U. lohen kalsitoniinia ja/tai sopivia määriä ihmisen tai Asu-1-7 -ankeriaan kalsito-niiniä. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 VALMISTE-ESIMERKKI 3: 2
Peräpuikot valmistetaan valmiste-esimerkin 1 3 mukaisesti, mutta sisältäen peräpuikkopohjaa B perä- 4 puikkopohjan A sijasta.
5 VALMISTE-ESIMERKKI 4; 6 A 200 I.U. lohen kalsitoniinin 1 g peräpuikko 7 valmistetaan kalsitoniinista (0.0416 mg, 4804 I.U./mg), 8 0.78 mg sitruunahaposta, 0.5 mg trinatriumsitraattidi- 9 hydraatista, 48.678 mg mannitolista, 20.0 mg natrium- 10 taurokolaatista ja 905 mg peräpuikkopohjasta A esimer- 11 kin 1 mukaisesti.
11 8 7 δ δ 9
Kaniinikokeen biosaatavuustulokset
Esimerkin 4 mukaisia peräpuikkoja annetaan kaniineille ja saadut tulokset ovat seuraavat: 5 C 33.5 ml.U./ml
MIA X
t 0.125 h max AUC (0-2 h) 17.76 ml.U. ml"1.h Tässä kokeessa saatu biosaatavuus on huomat-10 tavasti suurempi kuin biosaatavuus, joka saadaan käytettäessä esim. natriumglykokolaattia tai polyoksiety-leenisetyylieetteriä ja polysorbaatti 80 imeytymistä edistävänä aineena.
Claims (8)
1. Menetelmä kalsitoniinia sisältävien peräpuikkojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 5 että seostetaan peräpuikkopohjaa, kalsitoniinia ja taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja saatetaan saatu seos peräpuikoiksi, jotka sisältävät taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 1-4 p-% annosta kohden.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan kalsi-toniiniin perustuva kuiva granulaatti, seostetaan joukkoon taurokoolihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sekä peräpuikkopohja ja lopuksi seos 15 puristetaan peräpuikoiksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että taurokoolihappoa käytetään natriumsuolan muodossa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kalsitoniini on ihmisen, lohen tai ankeriaan kalsitoniinia vapaassa emäsmuodos-sa, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa tai kompleksin muodossa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että seokseen lisätään puskuria pH:n saattamiseksi välille 3.8 - 5.0.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen lisätään vesiliukoista laimennusainetta 1-10 p-% peräpuikon pai- 30 nosta laskettuna.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen laimennus-aine on mannitoli tai laktoosi.
8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että käytetään lohen kalsi toniinia 50, 100, 200 tai 300 I.U. annosta kohden. li 13 87 889
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878721700A GB8721700D0 (en) | 1987-09-15 | 1987-09-15 | Organic compounds |
| GB8721700 | 1987-09-15 | ||
| GB8801991 | 1988-01-29 | ||
| GB888801991A GB8801991D0 (en) | 1988-01-29 | 1988-01-29 | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB888805068A GB8805068D0 (en) | 1988-03-03 | 1988-03-03 | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB8805068 | 1988-03-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884191A0 FI884191A0 (fi) | 1988-09-13 |
| FI884191L FI884191L (fi) | 1989-03-16 |
| FI87889B true FI87889B (fi) | 1992-11-30 |
| FI87889C FI87889C (fi) | 1993-03-10 |
Family
ID=27263605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884191A FI87889C (fi) | 1987-09-15 | 1988-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av en suppositorium |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149537A (fi) |
| JP (1) | JPH01228919A (fi) |
| KR (1) | KR970003052B1 (fi) |
| AT (1) | AT396424B (fi) |
| AU (1) | AU614769B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001937A3 (fi) |
| CA (1) | CA1330417C (fi) |
| CH (1) | CH677320A5 (fi) |
| CY (1) | CY1763A (fi) |
| DE (1) | DE3830245A1 (fi) |
| DK (1) | DK509888A (fi) |
| ES (1) | ES2012119A6 (fi) |
| FI (1) | FI87889C (fi) |
| FR (1) | FR2620331B1 (fi) |
| GB (1) | GB2209670B (fi) |
| HK (1) | HK19394A (fi) |
| HU (1) | HU203204B (fi) |
| IL (1) | IL87747A (fi) |
| LU (1) | LU87334A1 (fi) |
| MY (1) | MY103611A (fi) |
| NL (1) | NL8802274A (fi) |
| NO (1) | NO175518C (fi) |
| NZ (1) | NZ226162A (fi) |
| PH (1) | PH24766A (fi) |
| PT (1) | PT88491B (fi) |
| SE (1) | SE8803222L (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991013601A1 (en) * | 1990-03-15 | 1991-09-19 | Rhône-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Calcitonin suppository formulations |
| GB9013448D0 (en) * | 1990-06-15 | 1990-08-08 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use |
| DE4222647A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Sandoz Ag | Peptid-zubereitungen |
| US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
| JPH0776527A (ja) * | 1993-06-28 | 1995-03-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 半固形製剤とその製造方法 |
| US7135191B2 (en) * | 1997-09-04 | 2006-11-14 | Zsolt Istvan Hertelendy | Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system |
| US7772220B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| DE69924740T2 (de) | 1998-07-24 | 2005-09-01 | Yoo, Seo Hong | Klare wässrige lösungen enthaltend gallensäuren |
| US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
| US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| CN100558407C (zh) * | 2000-02-04 | 2009-11-11 | 柳署弘 | 制备含有胆汁酸的澄清水溶液剂型 |
| US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
| PL2316473T3 (pl) | 2003-07-23 | 2014-05-30 | Novartis Ag | Zastosowanie kalcytoniny w chorobie zwyrodnieniowej stawów |
| EP1789057B1 (en) * | 2004-08-30 | 2010-02-24 | Seo Hong Yoo | Neuroprotective effect of solubilized udca in focal ischemic model |
| AU2005295541B2 (en) * | 2004-10-15 | 2011-02-17 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| CA2585471A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis |
| US8143314B1 (en) | 2007-09-13 | 2012-03-27 | Robert Carl Stover | Methods and formulations for treating ineffective or decreased esophageal motility |
| KR102287352B1 (ko) * | 2015-06-30 | 2021-08-06 | (주)아모레퍼시픽 | 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH211204A (de) * | 1938-12-13 | 1940-08-31 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Herstellung einer Suppositoriengrundmasse. |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| ATE8584T1 (de) * | 1980-01-16 | 1984-08-15 | Hans Georg Prof. Dr. Weder | Verfahren und dialysiereinrichtung zur herstellung von bilayer-vesikeln und verwendung der bilayer-vesikel. |
| JPS56118013A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-16 | Teijin Ltd | Calcitonin pharmaceutical and its preparation |
| JPS56138110A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing citric acid or salt thereof |
| JPS56138115A (en) * | 1980-03-31 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing acidic amino acid or derivative thereof |
| DE3171774D1 (en) * | 1980-03-31 | 1985-09-19 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for intrarectal administration, and suppository prepared therefrom |
| IL64397A0 (en) * | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
| IL70489A0 (en) * | 1982-12-29 | 1984-03-30 | Armour Pharma | Pharmaceutical compositions containing calcitonin |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| IT1222734B (it) * | 1987-09-25 | 1990-09-12 | Scalvo S P A | Formulaziopne farmaceutiche e forme di dosaggio per la somminaistarzione rettale di calcitonina |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884522A patent/HU203204B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 DE DE3830245A patent/DE3830245A1/de not_active Withdrawn
- 1988-09-08 BE BE8801035A patent/BE1001937A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-08 FR FR888811852A patent/FR2620331B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 PH PH37535A patent/PH24766A/en unknown
- 1988-09-12 LU LU87334A patent/LU87334A1/fr unknown
- 1988-09-12 CH CH3399/88A patent/CH677320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 CA CA000577213A patent/CA1330417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-13 NO NO884053A patent/NO175518C/no unknown
- 1988-09-13 SE SE8803222A patent/SE8803222L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-09-13 DK DK509888A patent/DK509888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-13 MY MYPI88001024A patent/MY103611A/en unknown
- 1988-09-13 PT PT88491A patent/PT88491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821429A patent/GB2209670B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 AU AU22175/88A patent/AU614769B2/en not_active Ceased
- 1988-09-13 FI FI884191A patent/FI87889C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NZ NZ226162A patent/NZ226162A/en unknown
- 1988-09-14 AT AT0224788A patent/AT396424B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 JP JP63231394A patent/JPH01228919A/ja active Pending
- 1988-09-14 KR KR1019880011875A patent/KR970003052B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 IL IL87747A patent/IL87747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802832A patent/ES2012119A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 NL NL8802274A patent/NL8802274A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-11-14 US US07/791,841 patent/US5149537A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-10 HK HK193/94A patent/HK19394A/xx unknown
- 1994-07-15 CY CY176394A patent/CY1763A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87889B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en suppositorium | |
| JP5557999B2 (ja) | 一体型医薬投薬形態 | |
| JP5409001B2 (ja) | 製剤のための方法および組成物 | |
| US4946684A (en) | Fast dissolving dosage forms | |
| KR100847695B1 (ko) | 약리학적 활성 약물의 경구적 전달을 위한 약제학적 조성물 | |
| KR101524880B1 (ko) | Ｈｇｈ를 포함하는 경구 전달용 제약 조성물 | |
| EP2316473B1 (en) | Use of calcitonin in osteoarthritis | |
| JPH09506070A (ja) | ブプロピオンを含有する安定な医薬製剤 | |
| US6337090B1 (en) | Orally administrable solid ribavirin dosage forms and process for making them | |
| EP0265226B1 (en) | Spray dried acetaminophen | |
| JP2002501015A (ja) | リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品 | |
| KR100263284B1 (ko) | 활성성분으로서의 디클로로메틸렌디포스폰산을 함유하는 생체 이용률이 개선된 정제 | |
| JPH115735A (ja) | フルタミド製剤及びその製法 | |
| CN110934846A (zh) | 艾地骨化醇胶囊及其制备方法 | |
| CA2034519A1 (en) | Pharmaceutical compositions and dosage forms for the oral administration of calcitonin | |
| DE3602577A1 (de) | 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| JPS6138170B2 (fi) | ||
| RU2336073C1 (ru) | Пероральный лекарственный препарат тилорон | |
| RU2276979C2 (ru) | Фармацевтический состав антидиарейного действия | |
| CA1068608A (en) | Pharmaceutical composition containing 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane | |
| JPH10231250A (ja) | 抗骨粗鬆症剤 | |
| JPH1087482A (ja) | 解熱鎮痛剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |