NO175518B - Fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller som inneholder kalsitonin. Disse og andre andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.

Kalsitoninene omfatter en kjent gruppe av farmasøytisk aktive, langkjedede polypeptider med varierende og godt underbygget farmasøytisk anvendelighet. De nedsetter kalsiumnivåene i blod og anvendes vanligvis i behandlingen av f.eks. Pagefs sykdom, hyperkalsemi og osteoporose. De kan være naturlig forekommende og kan fremstilles ved ekstraksjon fra naturlige kilder eller ved hjelp av syntese (omfattende genteknikk).

Betegnelsen kalsitonin omfatter naturlig forekommende kalsitoniner (enten ekstrahert eller syntetisk fremstilt) og derivater og analoger med en hypokalsemiaktivitet eller kalsitonin- lignende aktivitet. Derivater og analoger omfatter særlig naturlige kalsitoninstrukturer, hvor ett eller flere aminosyreradikaler er byttet ut med ett eller flere andre aminosyreradikaler og/eller S-S-broen er erstattet med en alkylenbro, og/eller er åpnet og/eller hvori en eller flere aminosyreradikaler er blitt utelatt, og/eller hvori den N-eller C-terminale ende er modifisert, og/eller hvori ringen har blitt åpnet.

Den vanligste tilførselsform er ved injeksjon. Man har nå funnet at særlig stikkpiller tilveiebringer en særlig passende form for kalsitonintilførsel. Mere spesielt har man funnet at det kan oppnås plasmaprofiler som er ekvivalente med dem som er oppnådd ved tilførsel av standard intra-muskulære doser, ved tilførsel med stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i dosemengder som er helt innenfor de praktiske og tolererbare grenser.

En rekke forslag er tidligere fremsatt for kalsitonin-stikkpiller med anvendelse av forbedringsmidler.

F.eks, GB patent 1.354.525, datert april 1970, omfatter en rekke galeniske preparater av fiskekalsitonin (f.eks.laksekalsitonin), omfattende et spraypreparat, et nesepreparat, sublinguale sugetabletter, en topisk krem og stikkpiller. På stikkpiller er det gitt et eneste eksempel. Stikkpillebasisen inneholdt laktose, polyetylenglykol 400 og 4000, polysorbat 80 (polyoksyetylen (20) sorbitan monooleat) og glycerin, og er buffret med melkesyre til pH 4,5. Ingen ytterligere detaljer var oppgitt for den eksakte sammensetning.

En rekke forslag er også anvendt for å øke den rektale absorp-sjon av aktive midler ved anvendelse av forbedringsmidler slik som overflateaktive midler. Der er imidlertid ikke noe generelt anvendbart system.

Etter inngående dyreforsøk og kliniske forsøk, har man nå funnet at man kan fremstille meget tolererbare stikkpiller med uvanlig interessant biotilgjengelighet og stabilitet, idet man innlemmer det tidligere ikke anerkjente og ikke tradisjonelle forbedringsmiddel taurocholsyre eller et salt derav, særlig natriumtaurocholat.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller som inneholder kalsitonin, og er kjennetegnet ved at en stikkpillebasis, kalsitonin og taurocholsyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav, blandes sammen og den oppnådde blanding omdannes til stikkpiller som inneholder fra 1 til 4 vekt% taurocholsyre, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, pr. dose.

Kalsitoninet er foretrukket humant kalsitonin eller fra laks eller ål, (Asu 1-7 ål) , eller et kalsitoninderivat eller en analog derav, mere foretrukket ål- eller laksekalsitonin, særlig laksekalsitonin.

Kalsitoninet kan anvendes i form av en fri base, i form av et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt, eller i en kompleks form. Syreaddisjonssaltet kan dannes med f.eks. organiske syrer, omfattende polymersyrer og uorganiske syrer. Slike syreaddisjonssalter inkluderer f.eks. acetatene og hydroklori-dene. Med komplekser skal forstås dem dannet ved tilsetning av uorganiske substanser, f.eks. uorganiske salt eller hydroksyder slik som Ca- og Zn-salter, og/eller en tilsetning av polymere organiske substanser.

Kalsitoniner kan anvendes f.eks. i form av et polyacetat, polyhydrat eller i fri baseform. Typiske aktiviteter er f.eks. for laksekalsitonin fra omtrent 4500 til omtrent 5500 I.U./mg.

Som stikkpillebasis kan det anvendes kakaosmør. Det er foretrukket å anvende syntetiske eller halvsyntetiske stikk-pillebasiser. Disse kan være vannuoppløselige fettsubstanser, f.eks. glyserider (mono-, di- og/eller tri-) av fettsyrer, f.eks. fremstilt fra kokosnøttolje eller palmekjerneolje.

Rettkjedede C10_18 fettsyreglyserider, vanligvis mettede, er foretrukket. Eksempler er Witepsol (varebetegnelse), f.eks. Witepsol H serier tilgjengelig fra Dynamit Nobel, W. Germany; Suppocire (varebetegnelse), f.eks. Suppocire AM eller AS2, tilgjengelig fra Gattefosse, France and Novata (varebetegnelse), f.eks. Novata BD, tilgjengelig fra Henkel GmbH, W.Germany.

Alternativt kan Guerbet-alkoholer og vannoppløselige stikk-pillebasiser slik som polyetylenglykol anvendes.

Stikkpillebasisen har foretrukket et lavt smeltepunktområde, f.eks. 30 til 36°C.

Taurocholsyren inneholder foretrukket mindre enn 10 %, og mere foretrukket mindre enn 7 %, og spesielt mindre enn 5 %, cholsyre-forurensninger bestemt ved analyse. Foretrukket bør taurocholsyren være uten eller inneholde mindre enn 1 % deoksycholsyre og dens derivater. Taurocholsyren bør foretrukket inneholde mindre enn 5 % cholsyre eller dens salter. Om ønsket kan taurocholsyren være tilstede i form av et salt, f.eks. kalium-, barium- eller særlig natriumsaltet.

Taurocholsyren kan om ønsket ha en viss krystallinsk karakter eller den kan være amorf.

Stikkpillene inneholder fra 1 til 4 vekt% taurocholsyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav, f.eks. natriumsaltet, foretrukket 1,8 til 2,1 vekt%, og særlig 2 vekt%, f.eks. 15 til 60 mg pr. dose.

Stikkpillene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter foretrukket en buffer for å tilveiebringe en pH fra 3,8 til 5,0, f.eks. 3,8 til 4,8, og særlig 4,4. En foretrukket buffer er et sitronsyre/natriumsitratbuffer-system.

Stikkpillene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan ytterligere inneholde bestanddeler slik som vannoppløselige fortynningsmidler, f.eks. mannitol eller laktose. Disse kan være tilstede i en mengde fra 1 til 10 vekt%, f.eks. 2 til 5 vekt%, basert på vekten av stikkpillen.

Stikkpillene tilvirkes ved blanding av bestanddelene og omdan-ning av den oppnådde blanding til stikkpiller. De kan fremstilles ved vanlig anvendte formstøpingsprosesser. Tempera-turen i den smeltede masse bør foretrukket holdes lavt, f.eks. under 40°C, for å unngå en nedbrytning av kalsitoninet.

Alternativt kan en lavtemperatur-kompresjonsprosess anvendes, f.eks. som beskrevet i GB patent nr. 2.030.861. Det fremstilles et tørt granulat basert på kalsitonin, som deretter blandes med taurocholsyre og stikkpillebasisen, og blandingen presses til stikkpiller, f.eks. i en tablettfremstillings-maskin som er fylt med passende former og utstyrt med et lavtemperatur-kjølesystem, f.eks. ved 10 eller 5°C eller under.

Stikkpillene har foretrukket en vekt fra 1 til 2 gram. Den særlig foretrukne vekt er fra 1,0 til 1,5 g, f.eks. 1,5 g.

Stikkpillene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for de samme indikasjoner som er kjent for parenteralt tilførte kalsitoniner.

Den nøyaktige dose av tilførte kalsitoniner og taurocholsyre kan bestemmes gjennom sammenlignbare kliniske biotilgjengelig-hetsundersøkelser og studier i kanin, hund og andre dyr med anvendelse av kjente parenterale kalsitoninformer som standard.

Man har nå funnet at en særlig god dyremodell er basert på anvendelsen av New Zealand-kaniner (vekt ca. 2,5 - 4 kg) som har fastet i 5 døgn. Blodprøver taes ved bestemte tids-punkter i løpet av 7 timer. Kalsitonininnholdet måles ved hjelp av standard metoder, f.eks. radioimmunoassaymetoder, eller kalsiumnivåene måles ved hjelp av en kalsium-ioneselektiv elektrode.

Studier med kaniner viser at stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har en uventet god biotilgjengelighet, f.eks. sammenlignet med polysorbat 80 og andre cholsyrederivater som forbedringsmiddel. F.eks. er AUC (areal under kurven) over 2 timer og Cpmax med natriumtaurocholat minst det dobbelte av AUC og Cpmax når natriumglykocholat anvendes som forbedringsmiddel. Dessuten, kan kalsitoninnivåer påvises i blod innen en kort tidsperiode, f.eks. innen 10 min. etter tilførsel.

Kliniske undersøkelser kan gjennomføres for å vise biotilgj engeligheten i mennesket opp til 1 time eller mere enn 1 time etter tilførsel. Kliniske tolererbarhetsundersøkelser kan gjennomføres over 3 døgn. Disse viser at stikkpillene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen tolereres meget godt.

Generelt har stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen en biotilgjengelighet som er fra 2 til 6 ganger mindre enn den for den tilsvarende parenterale intramuskulære dose. Biotilgjengeligheten pr. enhet kalsitonin i stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen øker generelt med en minkende total kalsitonindose.

Stikkpillene for laksekalsitonin inneholder foretrukket 50, 100, 200 eller 300 I.U. laksekalsitonin pr. dose, f.eks. 200 eller 300 I.U. pr. dose.

Stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen indikeres for tilførsel to eller foretrukket en gang pr. døgn.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturer i °C og de er ukorrigerte.

Taurocholsyre eller natriumsaltet som anvendes inneholdt mindre enn 7 % forurensninger ved analyse, f.eks. mindre enn 1 % deoksycholsyrederivater og mindre enn 5 % natriumcholat. Merket som anvendes er fra Fluka, Switzerland, eller foretrukket Calbiochem, Lucerne, Switzerland.

Stikkpillebasis A er Whitespol H 12. Smeltepunkt fra

32 - 33,5°C. Størknetemperatur er fra 29 - 33°C.

Stikkpillebasis B er Whitespol H 15. Smeltepunkt fra 33,5 - 35,5°C. Størknetemperatur er fra 32,5 - 34,5°C.

Ytterligere detaljer om hjelpestoffene kan man finne i H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 2nd Edition, Edito Cantor Aulendorf 1982, eller i litteratur fra produsenten.

Trådnett anvendt for sikting er sikter av rustfritt stål. Størrelsen på åpningene (heretter kalt AS) er basert på ISO 2194-1972 (RIO); tråddiameter (heretter kalt WD) er basert på DIN 4189.

FREMSTILLINGSEKSEMPEL 1:

Stikkpiller inneholdende 300 I.U. (internasjonale enheter) laksekalsitonin fremstilles med følgende sammensetning pr. stikkpille:

Fremstillingsprosedvre

a) Fremstilling av granulat (for 3500 doser)

0,2423 g kalsitonin, 2,73 g sitronsyre, 1,75 g trinat-riumsalt blandes i tørr tilstand og oppløses i 14,0 g vann. 170,3 g siktet mannitol tilsettes (AS 700 mikron, WD 120 mikron). Massen knas og siktes (AS 1600 mikron, WD 450 mikron). Det avagglomererte pulver tørkes ved 40°C i 25 min., og siktes (AS 450 mikron, AS 120 mikron) til å gi 167 g av et pulver.

b) Tilsetning av forbedrinqsmiddel og forming (for 3000 doser)

150 g av pulveret oppnådd i trinn a) og 90 g natriumtaurocholat blandes, siktes (AS 250; WD 100 mikron), og blandes på nytt. Blandingen tilsettes til 4260 g smeltet stikkpillebasis A ved 3 8°C. Homogenisering gjennomføres (Polyton apparat, hastighet 4) i 3 min. Massen overføres ved 33°C til en forvarmet beholder i en stikkpille-frem-stillingsmaskin (BONAPACE).

c) Stikkpillene formes fra 33 til 33,5°C i nøytral poly-vinylkloridfolie (eller aluminiumsfolie) i doser på

omtrent 1,5 ml og vekt 1,5 g. Avkjøling gjennomføres med en luftstrøm ved 20°C. Utbyttet er 2590 stikkpiller. Oppløsningstid: 6 min. Smeltepunkt: 34,9°C. Hardhet: 81 N ved 2 0°C. pH i vann: 4,2.

FREMSTILLINGSEKSEMPEL 2:

Stikkpiller fremstilles inneholdende pr. stikkpille:

Fremstilling av granulat ( for 11. 500 doser)

I en glassbeholder oppløses 9,78 g sitronsyre, 5,75 g tri-na tr iumc it ratdihydrat , 0,736 g laksekalsitonin i 60 g ionefritt vann. 559 g siktet Mannitol (AS 1600 mikron; WD 450 mikron) tilsettes. Massen blandes, knas og siktes, (AS 1600 mikron; WD 450 mikron) og det oppnådde granulat tørkes ved en lufttemperatur på 50°C. Granulatet siktes på nytt (AS 450 mikron; WD 12 0 mikron).

Tilsetning av forbedringsmiddel (for 10400 doser)

525 g av det oppnådde granulat blandes med 472,5 g taurocholsyre. Massen siktes (AS 1000 mikron; WD 450 mikron). 14.612 kg stikkpillebasis tilsettes til 9 88 g av den ovennevnte

blanding. Massen blandes og siktes (AS 1600 mikron; WD 450 mikron). Granulatet blandes ytterligere for å fremstilles jevne partikler ved en temperatur som øker fra 6 til 23°C over 5 min. Massen siktes deretter først gjennom en grov sikt (AS 3000 mikron; WD 1600 mikron) og deretter gjennom en fin sikt (AS 1600 mikron; WD 450 mikron) til å gi et granulat for kompresjon.

Kompresj on

Det oppnådde granulat innføres i en avkjølt roterende tablett-presseanordning som er fylt med former for stikkpiller (f.eks. Fette P.2000 Cooltex) og som er utstyrt med en teflonbedekt stanseanordning. Kompresjon gjennomføres ved 5°C til å gi stikkpiller som veide 1,5 g.

Stabilitet

Minst 2 år ved 5°C.

Biotilgj engeliqhet

Fra kaninmodellen, er biotilgjengeligheten (AUC) av samme størrelsesorden som en 100 I.U. intramuskulær injeksjon. Ytterligere stikkpiller fremstilles inneholdende 100 og 200 I.U. laksekalsitonin og/eller passende mengder humant, eller Asu-1-7 ålekalsitonin.

FREMSTILLINGSEKSEMPEL 3:

Stikkpiller fremstilles som i fremstillingseksempel 1 inneholdende stikkpillebasis B i stedet for stikkpillebasis A.

FREMSTILLINGSEKSEMPEL 4:

En stikkpille på 1 g inneholdende 200 I.U. laksekalsitonin fremstilles fra kalsitonin (0,0416 mg, 4804 i I.U./mg), 0,78 mg sitronsyre, 0,5 mg trinatriumcitratdihydrat, 48,678 mg mannitol, 20,0 mg natriumtaurocholat og 905 mg stikkpillebasis A på samme måte som i eks. 1.

Biotilgjengelighetsresultater i kaninmodell

Stikkpillene fra eks. 4 tilføres til kaniner og de oppnådde resultatene er:

Biotilgjengeligheten i denne test indikeres til å være betydelig større enn den som er oppnådd med f.eks. natriumglykocholat eller polyoksyetylencetyleter og polysorbat 80 som forbedringsmiddel.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller som inneholder kalsitonin, karakterisert ved at en stikkpillebasis, kalsitonin og taurocholsyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav, blandes sammen og den oppnådde blanding omdannes til stikkpiller som inneholder fra 1 til 4 vekt% taurocholsyre, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, pr. dose.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det dannes et tørt granulat basert på kalsitonin, taurocholsyre eller et farma-søytisk tålbart salt derav, og stikkpillebasisen blandes deretter med det tørre granulat og blandingen presses til slutt til stikkpiller.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at taurocholsyren anvendes i form av et natriumsalt.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at kalsitonin er humant kalsitonin, laksekalsitonin eller ålekalsitonin i fri baseform, i form av et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt eller i form av et kompleks.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at laksekalsitonin anvendes i en mengde på 50, 100, 2 00 eller 300 I.U. pr. dose.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved at en buffer tilsettes for å tilveiebringe en pH på fra 3,8 til 5,0.

'7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-6, karakterisert ved at et vannløselig fortynningsmiddel tilsettes til å utgjøre fra 1 til 10 vekt% basert på vekten av stikkpillen.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at det som vannløselig fortynningsmiddel anvendes mannitol eller laktose.