JPH115735A

JPH115735A - フルタミド製剤及びその製法

Info

Publication number: JPH115735A
Application number: JP10595498A
Authority: JP
Inventors: Tetsunobu Hamada; 哲暢浜田; Tomio Yahiro; 富雄八尋
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1997-04-22
Filing date: 1998-04-16
Publication date: 1999-01-12
Anticipated expiration: 2018-04-16
Also published as: JP4117811B2

Abstract

(57)【要約】【課題】溶出速度が速く、経口吸収性が向上したバイオ
アベイラビリティの高いフルタミド製剤が望まれてい
る。【解決手段】例えば、フルタミドと賦形剤及び溶解補助
剤からなる共粉砕混合物を製剤化した錠剤は、溶出速度
が速く、バイオアベイラビリティの高い製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はフルタミド製剤及び
その製法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】フルタミド製剤は抗ガン剤として使用さ
れている。たとえば、その製剤例としては、ＵＳＰ４４
７４８１３号公報に記載がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】フルタミドは疎水性で
あり、フルタミド自身の再凝集性のために速やかに再凝
集し溶解速度はさらに低下するとされている。本発明の
目的はフルタミド含量が少なくても従来のフルタミド製
剤と同等の効果を示す製剤及びその製法を提供すること
にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。すな
わち本発明は、（１）第１３改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル
法）により溶出試験を行った場合、試験開始後３０分に
おけるフルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの５０
％以上である、フルタミドを含む固形製剤。（なお、第
１３改正日本薬局方溶出試験法第２法による上記溶出試
験法は以下の通りである。すなわち、装置は半円球の底
を持つ容器（１０００ｍｌ）、パドル、恒温水槽及びモ
ーターからなる。パドルの回転翼は、半径４１．５ｍ
ｍ，厚さ４．０±１．０ｍｍの円盤を、下弦４２．０ｍ
ｍ、高さ１９．０±０．５ｍｍとなるように平行な弦で
切ったもので、翼の左右上端の丸みは半径１．２ｍｍと
する。回転軸は幅９．４±１．０ｍｍとする。翼は下弦
が回転軸の下端と同一面で水平になるよう回転軸の中心
を貫通して、回転軸と垂直になるように固定する。パド
ルの回転軸上端は電動機によって回転運動させるように
した受軸に取り付ける。パドルをあらかじめ温度を調節
した（３７±０．５℃）容器の試験液（１％ＳＤＳ溶
液、９００ｍＬ）に浸し、パドルを５０回転／分にて回
転させる。操作中、パドルの下端と容器内底との距離は
２５±２ｍｍ以上隔たらないように回転軸を固定する。
試験は、試料１個（散剤の場合は試料２２０ｍｇ）を容
器内底の中心部に沈めた後、直ちに所定の位置でパドル
を回転させる。３０分経過後溶出液を採取し、薬物の溶
出率を算出する。）

【０００５】（２）フルタミドの溶出量が製剤中のフル
タミドの７５％以上である上記（１）記載の固形製剤。（３）フルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの８５
％以上である上記（１）記載の固形製剤。（４）フルタミド及び医薬用添加剤を含む上記（１）−
（３）いずれかに記載の固形製剤。（５）医薬用添加剤として結晶セルロースを含む上記
（４）記載の固形製剤。（６）フルタミド含量が１回投与量あたり３０−２００
ｍｇである上記（１）−（５）いずれか記載の固形製
剤。（７）フルタミド含量が１回投与量あたり５０−９０ｍ
ｇである上記（１）−（５）いずれかに記載の固形製
剤。

【０００６】（８）固形製剤が錠剤である上記（１）−
（７）のいずれかに記載の製剤。（９）製剤全体に対しフルタミド２０〜４０重量％含
み、残部が医薬用添加剤からなる上記（４）記載の固形
製剤。（１０）フルタミドと賦形剤及び／又は溶解補助剤から
なる共粉砕混合物を製剤化した上記（１）記載の固形製
剤。（１１）共粉砕混合物が、日本薬局方の散剤の粒度試験
法に従う４８メッシュの篩通過試験で全体の９０％以上
が通過する、上記（１０）に記載のフルタミド固形製
剤。（１２）共粉砕混合物が、フルタミド１重量部に対し賦
形剤０．３〜２．０重量部であり、溶解補助剤０．００
５〜０．５重量部である上記（１０）に記載の固形製
剤。（１３）賦形剤として結晶セルロース、溶解補助剤とし
てラウリル硫酸ナトリウムを含む前記（１）〜（１２）
いずれかに記載の固型製剤。（１４））フルタミドおよび賦形剤及び／または溶解補
助剤を粉砕機を用いて共粉砕し、共粉砕混合物を製剤化
する事を特徴とするフルタミド製剤の製法。（１５）共粉砕をボールミルを用いて行う前記（１４）
記載の製法。（１６）共粉砕を表面改質機を用いて行う上記（１４）
記載の製法。（１７）あらかじめ溶解補助剤をボールミルを用いて粉
砕し、ついでボールミルにフルタミド及び賦形剤を加え
共粉砕し、製剤化する事を特徴とする上記（１４）記載
のフルタミド製剤の製法。（１８）あらかじめフルタミド、賦形剤及び溶解補助剤
を混合後、表面改質機を用いて共粉剤し、製剤化する事
を特徴とする上記（１４）記載のフルタミド製剤の製
法。（１９）賦形剤として結晶セルロース、溶解補助剤とし
てラウリル硫酸ナトリウムを含む前記（１４）〜（１
８）いずれかに記載のフルタミド製剤の製法。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において、固形製剤として
は特に限定されず、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤などが挙げられ、特に錠剤が好ましい。本発明にお
ける固形製剤からのフルタミドの溶出量は前記溶出試験
法によって測定した場合に、試験開始後３０分において
５０％以上であり、好ましくは６０％以上であり、更に
好ましくは７０％以上であり、特に好ましくは８５％以
上であり、中でも９０％以上であることが好ましい。

【０００８】本発明において、医薬用添加剤とは賦形剤
（崩壊剤、結合剤としての作用をするものも含む），溶
解補助剤、滑沢剤等の固形製剤に通常使用できる添加剤
を示す。本発明において製剤中に含まれる賦形剤の種類
は特に限定されず、前記フルタミド溶出量となるような
製剤とすることができる賦形剤（下記する崩壊剤または
結合剤としての作用をかねるものも含む）であればいず
れも使用でき、２種以上併用して用いてもさしつかえな
い。例えば、ブドウ糖，果糖、乳糖、無水乳糖、しょ
糖、麦芽糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトー
ルなどの糖類、コーンスターチ、部分アルファー化デン
プン、バレイショデンプン、コムギデンプンなどのデン
プン類、結晶セルロースなどのセルロース類などが挙げ
られる。

【０００９】更に、本発明の製剤は溶解補助剤、その他
成分として崩壊剤、滑沢剤、結合剤などの通常使用され
る添加剤を含むことができる。溶解補助剤としては例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ソルビタン脂
肪酸エステル、ポリソルベート，レシチン等の種々の界
面活性剤などが挙げられる。本願では特に、ラウリル硫
酸ナトリウムを用いるのが好ましい。崩壊剤としては例
えば、セルロース及びその誘導体である、結晶セルロー
ス、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、デンプン及びその誘導体である、クロスカルメロ
ース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、部
分アルファー化デンプンなどが挙げられる。結合剤とし
ては例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロ
リドンポリビニルアルコールなどがあげられる。滑沢剤
としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルクなどが挙げられる。

【００１０】本発明において、製剤中に含まれるフルタ
ミドの量は約５−約８０重量％であることが好ましく、
特に約２０−約４０重量％であることが好ましい。製剤
中に含まれる医薬用添加剤の量は約２０−約９５重量％
であることが好ましく、特に約６０−約８０重量％であ
ることが好ましい。

【００１１】本発明において好ましい製剤は、製剤全体
に対しフルタミド約１５〜約５０重量％、好ましくは約
２０〜約４０重量％および残部が医薬用添加剤とからな
るものであり、より好ましくは医薬用添加剤が賦形剤及
び／又は溶解補助剤を含み、それらの製剤全体に対する
割合が賦形剤約５０〜約８５重量％、より好ましくは約
６０〜約８０重量％であり、溶解補助剤は特に使用する
必要はないが、好ましくは約０．０１〜約５０重量％、
より好ましくは約０．１〜約５重量％含むものが好まし
い。製剤１回の投与量中に含まれるフルタミドの含量
は通常３０〜３００ｍｇで投与できるが、本発明の製剤
は後述のとおり従来の製剤と比べフルタミド投与量を３
０−８０％に減じても同等の血中濃度を示すので、１回
の投与量中に含まれるフルタミドの量を例えば、３０−
２００ｍｇ、好ましくは３０−１００ｍｇ、より好まし
くは５０−９０ｍｇとすることもできる。

【００１２】本発明の製剤の具体例としては、例えば次
の処方の製剤（１回投与量あたり）が挙げられる。フルタミド５０−１８０ｍｇ結晶セルロース４０−２４０ｍｇＳＤＳ０．１−２０ｍｇ無水乳糖３０−１４０ｍｇ部分アルファー化デンプン１０−８０ｍｇＨＰＣ１−２０ｍｇカルメロース５−８０ｍｇ滑沢剤０．１−１０ｍｇ

【００１３】本発明の製剤は、フルタミドと賦形剤また
は溶解補助剤による共粉砕混合物、好ましくはフルタミ
ドと賦形剤及び溶解補助剤による共粉砕混合物を必要に
より造粒する方法、あるいはフルタミド、賦形剤及び溶
解補助剤を混合して加熱処理を行い、これを加熱造粒し
て製造する方法が挙げられる。本願においては、好まし
くは共粉砕混合物を作成し、これに製剤化に必要な添加
剤を加え造粒する方法が好ましい。造粒法としては湿式
造粒、乾式造粒、加熱造粒が用いられるが、特に本願に
おいては湿式造粒が好ましい。

【００１４】共粉砕する際に使用する粉砕機としてはボ
ールミル、スピードミル、ピンミル、ハンマーミル、表
面改質機（ハイブリダイザーR 、奈良機械製作所、東
京）などをあげることができるが、特にボールミル及び
表面改質機を用いるのが好ましい。また、ボールミルを
用いてフルタミドと賦形剤を共粉砕（回転数：６０回転
／分、３０〜６０分間）する際に、あらかじめボールミ
ル中で溶解補助剤を粉砕（回転数：６０回転／分、３〜
１０分間）しておくことが好ましい。表面改質機を用い
てフルタミドと賦形剤を共粉砕する際に、あらかじめフ
ルタミドと賦形剤と、溶解補助剤を混合しておくことが
好ましい。共粉砕組成物の成分割合は、フルタミド１重
量部に対し、賦形剤は０．３〜２．０重量部好ましくは
０．６〜１．２重量部程度であり、溶解補助剤は０．０
０５〜０．５重量部好ましくは０．０１〜０．３重量部
程度が好ましい。本願で共粉砕混合物を作成する場合の
賦形剤、溶解補助剤としては前記したものが適用される
が、特に賦形剤として結晶セルロース、マンニトール
を、溶解補助剤としてＳＤＳを含む場合が好ましい。

【００１５】例えば、共粉砕混合物の組成として以下の
もの挙げられる。組成物配合比フルタミド６０部結晶セルロース４８部ＳＤＳ１．８部共粉砕を行う前の上記組成物の混合品は、日局製剤総則
の散剤の粒度試験法に従い試験を行うと、４８ｍｅｓｈ
のふるいを通過する割合は全体の８０％以下である。し
かしながら、共粉砕を行うことで、フルタミド自身の凝
集性は改善され、それに伴い流動性も改善される。４８
ｍｅｓｈのふるいを通過する共粉砕品の全体に対する割
合は９０％以上であり、好ましくは９５％以上、更に好
ましくは９７．５％以上である。粒度試験法は、試料を
１０．０ｇ正確に量り、４８ｍｅｓｈのふるいに入れ、
上ふたした後、３分間水平に揺り動かしながら、時々軽
くたたいてふるった後、ふるいの残留物の重量を量る。
この試験に用いるふるいの枠の内径は７５ｍｍとする。
フルタミドは疎水性であり、フルタミド自身の再凝集性
のために速やかに再凝集し溶解速度はさらに低下すると
されている。本発明の共粉砕混合品を用いることで溶解
速度が改善された製剤を得ることが可能となった。

【００１６】本発明の製剤は、経口剤として投与され
る。日本国内では１回フルタミド１２５ｍｇ（オダイン
錠１錠）、諸外国では２５０ｍｇ（例えば米国ではＥ
ＵＬＥＸＩＮカプセルを２カプセル：１カプセル中フル
タミド１２５ｍｇ含有）が１日３回経口投与されている
（１日総投与量：日本３７５ｍｇ、諸外国７５０ｍ
ｇ）。本発明品の製剤は従来の製法にて製造された製剤
と比べて、１回のフルタミド投与量を３０％から８０％
に低減しても同等の血中濃度を示すので、より少ない投
与量で同等の効果が期待される。

【００１７】本発明の製剤は、溶解速度が速く、１回投
与量中のフルタミドの含量が従来のフルタミド製剤とく
らべて少なくても、従来のフルタミド製剤と同等の血中
濃度を得ることができる。また本発明の製剤を用いた場
合、個体間のばらつきを抑えることが可能である。

【００１８】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではな
い。

【００１９】実施例１先ず、ボールミルでＳＤＳを１．８ｇ粉砕した（回転
数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース
４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った
（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕
物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン
２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを
混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシ
ウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１
錠あたり全量が２２０ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明
品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６０ｍｇ結晶セルロース４８ｍｇＳＤＳ１．８ｍｇ無水乳糖５６．６５ｍｇ部分アルファー化デンプン２４．３ｍｇＨＰＣ５ｍｇカルメロース２３．２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２０】実施例２先ず、ボールミルでＳＤＳを２．４ｇ粉砕した（回転
数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース
６４ｇ及びフルタミド８０ｇを加えて、共粉砕を行った
（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕
物に無水乳糖４５．０５ｇ、部分アルファー化デンプン
１９．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを
混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシ
ウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１
錠あたり全量が２４０ｍｇの下記処方の錠剤となし本発
明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド８０ｍｇ結晶セルロース６４ｍｇＳＤＳ２．４ｍｇ無水乳糖４５．０５ｍｇ部分アルファー化デンプン１９．３ｍｇＨＰＣ５ｍｇカルメロース２３．２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２１】実施例３先ず、ＳＤＳを１．８ｇ、結晶セルロース４８ｇ及びフ
ルタミド６０ｇを加えて混合し、表面改質機（ハイブリ
ダイザー、奈良機械製作所、東京）で共粉砕を行った
（回転数：４８００回転／分、１分間）。得られた共粉
砕物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプ
ン２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇ
を混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネ
シウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、
１錠あたり全量が２２０ｍｇの下記処分の錠剤となし本
発明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６０ｍｇ結晶セルロース４８ｍｇＳＤＳ１．８ｍｇ無水乳糖５６．６５ｍｇ部分アルファー化デンプン２４．３ｍｇＨＰＣ５ｍｇカルメロース２３．２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２２】実施例４先ず、ボールミルでＳＤＳを１２．５ｇ粉砕した（回転
数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース
５０ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行
った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共
粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプ
ン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５
ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグ
ネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形
し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤とな
し本発明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６２．５ｍｇ結晶セルロース５０ｍｇＳＤＳ１２．５ｍｇ無水乳糖５６．５ｍｇ部分アルファー化デンプン２４．２５ｍｇＨＰＣ５ｍｇカルメロース２３．２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２３】実施例５先ず、ボールミルで結晶セルロース６２．５ｇ及びフル
タミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：
６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳
糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．２５
ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿
式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇ
を混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり
全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得
た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６２．５ｍｇ結晶セルロース６２．５ｍｇ無水乳糖５６．５ｍｇ部分アルファー化デンプン２４．２５ｍｇＨＰＣ５ｍｇカルメロース２３．２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２４】実施例６先ず、ボールミルでＳＤＳを６．２５ｇ粉砕した（回転
数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース
５６．２５ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉
砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得ら
れた共粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化
デンプン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２
３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリ
ン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧
縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠
剤となし本発明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６２．５ｍｇ結晶セルロース５６．２５ｍｇＳＤＳ６．２５ｍｇ無水乳糖５６．５ｍｇ部分アルファー化デンプン２４．２５ｍｇＨＰＣ５ｍｇカルメロース２３．２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２５】実施例７先ず、ボールミルでＳＤＳを１．９ｇ粉砕した（回転
数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース
３７．１ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行
った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共
粉砕物に無水乳糖２８．１ｇ、トウモロコシデンプン３
８．２ｇ、部分アルファー化デンプン５ｇを混合し湿式
造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．７
ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あた
り全量が１７１ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を
得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６０ｍｇ結晶セルロース３７．１ｍｇＳＤＳ１．９ｍｇ無水乳糖２８．１ｍｇトウモロコシデンプン３８．２ｍｇ部分アルファー化デンプン５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．７ｍｇ

【００２６】実施例８先ず、ボールミルでＳＤＳを２ｇ粉砕した（回転数：６
０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース４８ｇ
及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転
数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無
水乳糖２８ｇ、部分アルファー化デンプン１３ｇ、ＨＰ
Ｃ３ｇ、カルメロース２０ｇを混合し湿式造粒を行い、
整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、
打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が１７５ｍ
ｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６０ｍｇ結晶セルロース４８ｍｇＳＤＳ２ｍｇ無水乳糖２８ｍｇ部分アルファー化デンプン１３ｍｇＨＰＣ３ｍｇカルメロース２０ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２７】実施例９先ず、ボールミルでＳＤＳを１．８ｇ粉砕した（回転
数：６０回転／分、５分間）。続いて、マンニトール４
８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った
（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕
物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン
２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを
混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシ
ウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１
錠あたり全量が２２０ｍｇの下記処方の錠剤となし本発
明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６０ｍｇマンニトール４８ｍｇＳＤＳ１．８ｍｇ無水乳糖５６．６５ｍｇ部分アルファー化デンプン２４．３ｍｇＨＰＣ５ｍｇカルメロース２３．２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【００２８】実施例１０先ず、フルタミド６２．５ｇ、無水乳糖９２ｇ、ポリエ
チレングリコール（４０００）２０ｇ、ＳＤＳ２０ｇ、
クロスカルメロースナトリウムｌ４０ｇを加えて、混合
し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行
い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合
した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が
２３５ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６２．５ｍｇ無水乳糖９２ｍｇポリエチレングリコール４０００２０ｍｇＳＤＳ２０ｍｇクロスカルメロースナトリウム４０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ

【００２９】実施例１１先ず、ボールミルでＳＤＳを２０ｇ粉砕した（回転数：
６０回転／分、５分間）。続いて、フルタミド６２．５
ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、
４０分間）。得られた共粉砕物に、無水乳糖９２ｇ、ポ
リエチレングリコール（４０００）２０ｇ、クロスカル
メロースナトリウム４０ｇを加えて混合し加熱処理（６
５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行い、整粒し、ステ
アリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した後、打錠機を
用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇ下記処
方の錠剤となし本発明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６２．５ｍｇ無水乳糖９２ｍｇポリエチレングリコール４０００２０ｍｇＳＤＳ２０ｍｇクロスカルメロースナトリウム４０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ

【００３０】実施例１２先ず、ボールミルでＳＤＳを２５ｇ粉砕した（回転数：
６０回転／分、５分間）。続いて、フルタミド１２５ｇ
を加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４
０分間）。得られた共粉砕物に、α−乳糖−水和物／結
晶セルロース物理混合物（マイクロセラック、メグレ
社）２８５．３ｇ、ポリエチレングリコール（４００
０）２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０ｇを加
えて、混合し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱
造粒を行い、整粒し、軽質無水ケイ酸２．３５ｇ，ステ
アリン酸マグネシウム２．３５ｇを混合した後、打錠機
を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下
記処方の錠剤となし本発明品を得た。原材料名組成（ｍｇ）フルタミド６２．５ｍｇマイクロセラック１４２．６５ｍｇポリエチレングリコール４０００１０ｍｇＳＤＳ１２．５ｍｇクロスカルメロースナトリウム５ｍｇ軽質無水ケイ酸１．１７５ｍｇステアリン酸マグネシウム１．１７５ｍｇ

【００３１】次に、本発明品の溶出試験および動物試験
結果を具体的に示す。試験例１．溶出試験１．試料対照：オダイン錠（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日
本化薬（株））本発明品：実施例１の錠剤

【００３２】２．試験方法及び試験結果各試料について第１３改正日本薬局法溶出試験法第２法
（パドル法）により溶出試験を行った。試験条件は前記
のとおりであり、パドルの回転数は５０回転／分，試験
液は１％ＳＤＳ水溶液、９００ｍＬである。溶出したフ
ルタミドの量から、溶出率を算出した。得られた結果を
図１に示す。図１から明らかなように本発明品の溶出速
度の方が著しく速い。溶出率（％）＝（溶出したフルタミドの量／試料に含ま
れるフルタミドの量）×１００

【００３３】試験例２．本発明品の動物試験結果１．試料対照：オダイン錠製剤（フルタミド含有１２５ｍｇ製
剤：日本化薬（株））本発明品：実施例１の錠剤

【００３４】２．試験方法及び試験結果製剤投与前１８時間以上絶食したビーグル犬９匹に、各
々試験製剤１錠を水５０ｍＬと共に投与し、経時的に前
肢静脈から５ｍＬずつ採血した。血漿を取り出し、高速
液体クロマトグラフィーにて代謝物の２−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］プロパンアミド（ＯＨ−フルタミド）
を測定した。その結果を図２に示した。さらに、その結
果の血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と最高血中濃
度（Ｃｍａｘ）を表１に示す。

【００３５】

【表１】表１オダイン錠（フルタミド含有１２５ｍ
ｇ）及び実施例１の錠剤（フルタミド含有６０ｍｇ）を
犬９匹に経口投与したときの血漿中ＯＨ−フルタミドの
血漿中濃度時間曲線下面積及び最高血中濃度血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）平均値±ＳＤ最高値最小値オダイン錠３４．９６±１２．２４５３．４８１７．４５実施例１の錠剤３２．２６± ４．０３８．２２２６．２３最高血中濃度（Ｃｍａｘ）平均値±ＳＤ最高値最小値オダイン錠２．６３±０．７３．６１１．４３実施例１の錠剤２．５４±０．２３２．９８２．２５

【００３６】対照群と本発明品の血中動態がほぼ同等で
あることが示された。また、ＡＵＣのばらつきも本発明
品の方が小さいことが示された。従って、本発明品は１
２５ｍｇのフルタミドを含有するオダイン錠よりも、少
ない含量の製剤であるが、ほぼ同等のバイオアベィラビ
リティーを示す製剤であり、しかもバイオアベィラビリ
ティーのバラツキが小さい製剤であることが示された。

【００３７】試験例３．本発明品の臨床試験結果１．試料対照：オダイン錠（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日
本化薬（株））本発明品：実施例１、２（フルタミド含量６０、８０ｍ
ｇ）の錠剤

【００３８】２．試験方法及び試験結果製剤投与前１２時間以上絶食した９名の健康成人男性
に、各々試験製剤１錠を水１００ｍＬと共に投与し、経
時的に７ｍＬずつ採血した。血漿を取り出し、高速液体
クロマトグラフィーにて代謝物のＯＨ−フルタミドを測
定した。その結果の血中濃度推移を図３に示した。さら
に、その結果のＡＵＣとＣｍａｘを表２に示す。

【００３９】

【表２】表２オダイン錠（１２５ｍｇ）及び実施例
１、２の錠剤（６０、８０ｍｇ）を９名の健康成人男性
に経口投与したときの血漿中ＯＨ−フルタミドのＡＵＣ
及びＣｍａｘ血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）オダイン錠１７０５．５±６２５．４実施例１の錠剤（60mg) １４００．９±３５７．９実施例２の錠剤 (80mg) １９３２．８±４８３．０最高血中濃度（Ｃｍａｘ）オダイン錠３００．３±１０４．６実施例１の錠剤（60mg) ３０５．５±５８．８実施例２の錠剤 (80mg) ３９６．２±１１３．０

【００４０】ヒトにおいても対照群と比較し本発明品の
血中動態がほぼ同等であることが示された。従って、本
発明品は比較例に対し、少ない含量の製剤でほぼ同等の
バイオアベィラビリティーを示す製剤であることが示さ
れた。

【００４１】

【本発明の効果】本発明の製剤は、溶出速度が速く、経
口吸収性が向上した製剤である。すなわち、少ないフル
タミド含量で高いバイオアベィラビリティーを示す製剤
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１に本発明品とオダイン錠の溶出試験を示
す。

【図２】図２に本発明品とオダイン錠の犬での吸収実験
の結果を示す。

【図３】図３に本発明品とオダイン錠のヒトでの吸収実
験を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】第１３改正日本薬局方溶出試験法第２法
（パドルの回転数；５０回転／分，試験液；１％ＳＤＳ
水溶液，９００ｍＬ）により溶出試験を行った場合、試
験開始後３０分におけるフルタミドの溶出量が製剤中の
フルタミドの５０％以上である、フルタミドを含む固形
製剤。
【請求項２】フルタミドの溶出量が製剤中のフルタミド
の７５％以上である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】フルタミドの溶出量が製剤中のフルタミド
の８５％以上である請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】フルタミド及び医薬用添加剤を含む請求項
１に記載の固形製剤。
【請求項５】医薬用添加剤として結晶セルロースを含む
請求項４記載の固形製剤。
【請求項６】フルタミド含量が１回投与量あたり３０−
２００ｍｇである請求項１記載の固形製剤。
【請求項７】フルタミド含量が１回投与量あたり５０−
９０ｍｇである請求項１記載の固形製剤。
【請求項８】固形製剤が錠剤である請求項１に記載の製
剤。
【請求項９】製剤全体に対しフルタミド２０〜４０重量
％含み、残部が医薬用添加剤からなる請求項４記載の固
形製剤。
【請求項１０】フルタミドと賦形剤及び／又は溶解補助
剤からなる共粉砕混合物を製剤化した請求項１記載の固
形製剤。
【請求項１１】共粉砕混合物が、日本薬局方の散剤の粒
度試験法に従う４８メッシュの篩通過試験で全体の９０
％以上が通過する、請求項１０に記載のフルタミド固形
製剤。
【請求項１２】共粉砕混合物が、フルタミド１重量部に
対し賦形剤０．３〜２．０重量部であり、溶解補助剤
０．００５〜０．５重量部である請求項１０に記載の固
形製剤。
【請求項１３】賦形剤として結晶セルロース、溶解補助
剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項１〜１２
のいずれかに記載の固型製剤。
【請求項１４】フルタミドおよび賦形剤及び／または溶
解補助剤を粉砕機を用いて共粉砕し、共粉砕混合物を製
剤化する事を特徴とするフルタミド製剤の製法。
【請求項１５】共粉砕をボールミルを用いて行う請求項
１４記載の製法。
【請求項１６】共粉砕を表面改質機を用いて行う請求項
１４記載の製法。
【請求項１７】あらかじめ溶解補助剤をボールミルを用
いて粉砕し、ついでボールミルにフルタミド及び賦形剤
を加え共粉砕し、製剤化する事を特徴とする請求項１４
記載のフルタミド製剤の製法。
【請求項１８】あらかじめフルタミド、賦形剤及び溶解
補助剤を混合後、表面改質機を用いて共粉砕し、製剤化
する事を特徴とする請求項１４記載のフルタミド製剤の
製法。
【請求項１９】賦形剤として結晶セルロース、溶解補助
剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項１４〜１
８いずれかに記載のフルタミド製剤の製法。