FI86302C

FI86302C - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara asymmetriska esterderivat av 1,4- dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra.

Info

Publication number: FI86302C
Application number: FI871316A
Authority: FI
Inventors: Francois Bellamy; Jacques Robin; Didier Pruneau
Original assignee: Fournier Innovation Synergie
Priority date: 1986-04-02
Filing date: 1987-03-25
Publication date: 1992-08-10
Also published as: US4806544A; HUT53080A; DD263291A5; NO167029B; DE3770037D1; TNSN87043A1; NZ219758A; FI871316A0; IL81933A0; FI871316A; ATE63555T1; DK161787D0; AU4126389A; EP0240398A1; YU48088A; NO167029C; AU7041087A; YU57287A; FR2596760A1; KR870010055A

Description

86302

Menetelmä 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon asymmetristen, lääkeaineina käyttökelpoisten esterijoh-dannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom läkemedel användba-ra asymmetriska esterderivat av 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra Tämä keksintö koskee l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbok-syylihapon uusia johdannaisia. Keksintö koskee myös menetelmiä niiden valmistamiseksi. Niitä voidaan käyttää terapiassa .

Julkaisusta FR-M-7896 tunnetaan nifedipiinin korkeampia homologeja valtimoita laajentavina aineina, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia angina pectoriksen hoidossa. Näiden nifedipiinihomologien kaavassa nifedipiinin metyy-li-3,5-dikarboksylaattifunktioiden CHg-ryhmät on korvattu alkyyli- tai alkyleeniryhmillä, joissa on jopa 6 hiili-atomia ja ne on katkaistu yhdellä tai useammalla happiatomilla. Mainitussa julkaisussa esitetyn kaavan piiriin ei kuulu tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.

EP-patentissa n:o 88 903 kuvataan nifedipiini- ja nikar-dipiinijohdannaisia antihypertensiivisinä ja verisuonia laajentavina aineina, jotka ovat käyttökelpoisia hoidet-_ . taessa sydän- ja aivoverenkierron häiriöitä. Näissä joh dannaisissa on l,4-dihydropyridiinirenkaan 3-asemassa es-teriryhmä, kuten erityisesti metyylikarboksylaattiryhmä, : *· ja mainitun 1,4-dihydropyridiinin 5-asemassa ryhmä, jonka kaava on COO-CHZ-(CH2)n-A (Q) • · · • · « • . jossa z on aryyliryhmä tai 5-7-jäseninen heteroaromaat- tinen ryhmä, n on kokonaisluku 1-5 ja A on 5-7-jäseninen • · · ·...* N-heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää toisen hetero- 2 86302 atomin, kuten N, S tai Oja joka voi olla substituoitu, erityisesti etyleenidioksiryhmällä. Patentissa esitetään (s. 3, rivit 13-17), että aromaattisen tai heteroaromaat-tisen Z-ryhmän paikka Q-ryhmän α-asemassa parantaa ja pidentää yhdisteen tehoa. EP-patentin 88 903 esimerkkiyh-disteessä 22 etyleenidioksiryhmä on Q-ryhmän A-renkaassa, jonka yhdisteen kaava on pp

XX X

H

joka kaava poikkeaa tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kaavasta (i) etyleenidioksiryhmän sijainnin suhteen ja ennen kaikkea (ii) sen suhteen, että sen 5-esteriketjun α-asemassa on aromaattinen ryhmä.

Ranskalaisessa patenttihakemuksessa nro 85-02412, joka on jätetty hakija-yhtiön nimissä, kuvataan 1,4-dihydropyri-···' diini-3,5-dikarboksyylihappojen asymmetrisiä, heterosyk- lisiä estereitä, jotka vastaavat kaavaa (IQ) δΝ02 /X^/~R3 coo-(ch2) —S I 4 (i0) n \^x' CM,

^ | J

..... H

jossa erityisesti on C^-C^-alkyyli, n on kokonaisluku 1! 3 86302 1 tai 2, X' ja Y' tarkoittavat kumpikin happea tai rikkiä, ainakin toisen symboleista X' ja Y1 ollessa eri kuin rikki, ja R"2 ja R"3 tarkoittavat kumpikin vetyatomia, metyyliryhmää tai fenyyli- tai halogeenifenyyliryhmiä tai ne yhdessä muodostavat spirosykloalifaattisen ryhmän.

Nämä yhdisteet ovat osoittautuneet verisuonia laajentaviksi ja eroavat alalla tunnetuista tuotteista erityisesti niiden antihypertensiivisissa vaikutuksissa ja niiden vaikutuksissa sydämen, reisivaltimon ja sepelvaltimon toimintatehokkuuteen.

Hakija-yhtiö on pyrkinyt optimoimaan näiden tuotteiden farmakologiset ominaisuudet ja on juuri nyt löytänyt uudet 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappojohdannaiset, jotka eroavat edellä mainitun hakemuksen tuotteista erityisesti niiden rakenteessa ja niiden aktiivisuudessa annostettaessa oraalisesti.

Keksinnön mukaisia uusia johdannaisia ovat seuraavat: (i) esterit, jotka vastaavat yleistä kaavaa (I) ($· rf /° M) jjf

*·*·· H

jossa

Rj^ tarkoittaa C1-C4-alkyyliryhmää, R2 tarkoittaa (γ-C^-alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää, bentsoyyliryhmää * . tai fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla Cj^C^-alkoksi, C1-C4-alkyyli-, sy-ano-, nitro-, hydroksyyli- tai trifluorimetyyliryhmällä 4 86302 tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, ja R3 ja R4, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin vetyatomia, nitroryhmää tai klooriatomia; (ii) niiden optiset isomeerit ja diastereoisomeerit; ja (iii) vastaavat additiosuolat.

Ryhmät CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ja OC(CH3)3 voidaan mainita erityisesti alkyy-li- ja alkoksiryhmistä, jotka edellä mainittujen ryhmien R-l ja R2 määritelmä kattaa.

Fluori-, kloori- ja bromiatomit voidaan mainita halogee-niatomeista, jotka ovat sopivia tähän keksintöön, edullisen halogeeniatomin ollessa klooriatomi.

Edullisia ryhmiä, jotka R3 ja R^ muodostavat yhdessä fenyyliosan kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ovat 3-nitrofenyyliryhmä ja 2,3-dikloorifenyyliryhmä.

Keksinnön mukaiset, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kahdella menetelmällä:

Menetelmässä A kaavan (II) mukainen bentsylideeniaseto-asetaatti CH-C(C0CH3)C02Rl <11) jossa R·^ R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aminokrotonaa- S 86302 (III) tin kanssa

K,C(NK, 1C - CH-CO--CH.—< I

3 2 2 * jossa r2 tarkoittaa samaa kuin edellä, niin kutsutun Hantzsch-reaktion mukaisesti.

Edullisesti noin 1 mooli kaavan (II) mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan noin 1 moolin kanssa kaavan (III) mukaista yhdistettä polaarisessa, orgaanisessa liuotti-messa (erityisesti C1-C4-alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, n-butanolissa tai tert.-bu-tanolissa) 1-24 tunnin ajan lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan (15-20eC) ja reaktioväliaineen palautuslämpö-tilan välillä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja aineita, jotka voidaan valmistaa niin kutsutun Knoevenagel-reak-tion mukaisesti, vert. katsausartikkelia, jonka on laatinut G. Jones, Organic Reactions, 15, 204 (1975).

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat uusia tuotteita. Suositeltava menetelmä niiden valmistamiseksi on seuraa-va: 1) kaavan (IV) mukainen alkoholi W-(1V * jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen asetyloidun Meldrumin hapon 6 86302 kanssa <p£*> J t «v» H C-C' il

3 S

aromaattisessa liuottimessa (erityisesti bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä) lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan (15-20°C) ja reaktioväliaineen palautus-lämpötilan välillä, 0,2-4 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen uusi ketoesteri (VI) h3c-co-ch2-co2-ch2-/ ^ jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja 2) muodostunutta, kaavan (VI) mukaista johdannaista käsitellään NH3:lla klooratussa liuottimessa (erityisesti CH2Cl2:ssa tai CHCljtssa) 1-24 tunnin ajan.

Kaavojen (III) ja (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää puhdistamattomina. Edullisesti niitä käytetään sen jälkeen kun ne on puhdistettu joko tislaamalla (tai uu-delleenkiteyttämällä) tai pikakromatografisesti (pylväs-kromatografisesti paineessa) menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet W.C. Still et ai., julkaisussa J. Org. Chem., 43 (no. 14), 2923 (1978).

Kaavan (VI) mukaiset ketoesterit ja kaavan (III) mukaiset aminokronotaatit, jotka valmistettiin edellä esitetyllä tavalla ja joita käytetään keksinnön mukaisten yhdisteiden synteeseissä, on kerätty vastaavasti seuraaviin taulukoihin I ja II, keksintöä kuitenkaan rajoittamatta.

7 86302 -1-rs-----1 ·· ·· /-N 0) < b « »n a

|S. i* * h* /*S

(n ^ » m - k i - a ·. n ιλ x n x n n asm es ·· m ► ► · _ * ei v cswr* rs s x TT as m *- 1 st "••m m f'» m rs ro sb w ·· »\ i· r ». «· » r S r-v sj· . rs m n m m r* h <* B 7 ai B X ·* l l m * rs no m X^n<-h oo il 5C ··» · r #* » Q » »* k ti -icsxcn as es /-s x o eir-vvo w <t <n m <Z> · se

Φ / ^ X

Oi l/^ ·» ·· »· » ·μ * ·« tl) οο-^νΌ^~\ On rN X -S '“'n w .r-» ® r-\ i -en ~ tn «- <n N - a m rs a (t f-l CS ·—< — -ί CS s-r § J> x* Λ x* i x* m vi x* ri-asmac Z f CO ·* (N CO ► ► ΙΛ »*. CO #·· W0

I-H S-s» CN v-/ i-4 CO CO w H V-/ CO W

o

-P

3 op rt 8 (0 — *—i to __^--

-H

*" * \ 0 1 v :3 C '- d) / \ E 3 3 · 3 tn { / r—I *H Cli '—I -H (0 -—- \ / _ (U IM o -3 -H U-1 -3

7 Λ -M 3 P C P 3 <3 P

^ / \ Q) Μ α -H \ P >n -3 M S. > e en O -H · tn >1 4-> tu o tn E ή 04J \ ; ; O T g M -H 3 H -MO)· 34 iy tn 3 \ ή μ 3 i—t —.

^ x ^ E -3 —i E -h -M () *:·;·J V 4-) O tl >1 in O e m· —' r3 I tn P tU >i ·· —. s-t tu h ·-- 2 M -h λ; <D -P m · .y (U P ~ - *0 P T3 n3 xi QJ ·· —i id 3 -P ^ H X X M -H in -rl 34 3 3 ·· ----: es X -hopctv-P -h o nJ m O CX Qj P P — Qj+J-P'-'

T C -H -M

*L -pc e : : r jT p tu a)

o tu <U

3 3> 3

•H rH r—I

JO o __P_P_ 3 λ: ' *.. *3 -—.

3 P

.’ - O -H

• - - -33 jj C r-ι rs m

34 3 3 P

: ·· tu ot; y. „ P Λ

^ f T

8 86302 t* »· « »· *

·· ® S X w X

/v « ® ·* co ® <t n · · -—s '— · v

SC X * - « X

• (N m XX O' CO X Ό X ν' \/ CO CM · < ^ N f co v^ v x Ό w r»

v m m co I co I

< » fv ι/o V/ 'J •'lΛ 00 rv CO vi CN · v cm « *·

CM I /'CO vO Ό COO

- o CM CO

CM ·» *- ·" ·* A/ /N ·· fO ·► /V ·· ··

'—" fl ·« /"V B '—' /-V

~ e a a a -,-J ·> *♦ Q ·· * s-s

Sj ΘΧ'-'Θ X - - N

il <i ® * x w x vixxx +J « -w « Xvi ι/O v_^ vi uo Σ.

Ad X * X Vi v » ν' '— v»'

0) vi in x vf — x Q

Cl, v n n v (oo/i -I'ivO'O

(/) CM V> »- *. r- r —' cm co rv ICO vi CM co sr X· I I Ό I iAicOI I I t if; ivorvcv rvr-t®iv oo —< r* **4 «. r r *- » r k » /^N r ·. f />

Y —I CO CO sO CO CO CO a ( CO CO B

0

-P

£ ~ Q >* O

id # 5 O' cv

3--- fM

σι a: -p

m I

•n :r0 CU

^ S 3 m I—I -A nj .—.

H (U U-| -H · -P (0 Η Ή

O (U Cl >i -A

M G tn to -P

·* g ^ ~ 0 p -v.

3 E « e -Ρω·

* ' c/) -—/ -—' ia I—I

c 3 ε -a -a

<0 p O G -P

Eh in p ω A

•a a: ω -p *· Ό CO 3 -P ·—

Ad Ad 1—I (0 ·· 3 -a 0 id O' P< _O, -p -P —_ -H -cH *i—i cc c c -a ω <u ti) -p ω ω ω 0 3 3 3

3 Ή »A rA

•HO O O

P -P_P_±J___ 3 a; ~

A -p 3 -A

O G •A c

4J 3 CO CO CM

Ad P 3 ~~ ω

K

φ jr J? 9 86302 • m

/—S O

00 CO ·» ^ ·· ·· ·

• S ·*· /"N s /-N PC

x a ό * x a x cn tn w x rv χ Ό w PO w CN ·

I/O ·> X i/O

pv * /-N /v PO Ch cn po a uo n vo n a «v CN V_/ 00 X v Λ /o

CN “ Ό ·* * X P* I "O

M X CN I/O Ό CN m 00 ^ uo f' O ·*·*·

.•'I~'wx PO Φ CN PO Ό X

— /-N /--N CN ·· ·* v/ CN

£5 8 S */0 v^ — ^ e m β ·*(β·*_ • «-« -π θ' ·η O1 Γ; vj <- iA oo x ^-v x to q tv " w PO f- *t 8 m *8*1

P I r· vy v_^ · X v-/ x I/O

Λίι/0ν*Ρ0·· X -ί MOPO

d) CJ\ O' vO VO CN W Ό v_^ «v n, «-P0 "O r ^ r vy »v r* ^ >-i ^* H n ^ ^ N ·ί ΙΛ i vi> ·· 32 χ vi cA p- ^5 »A oo ^ K r- /v «OCN ·· K O ► » * I Λ S h n w v/ i—i po po p* h po n tj _2_______

O

P

% öf> S 8 8 0} —' <—I *-<

CO

CN

λ; p (Ö -n

v^ cpS

E

M r—I "H -—- ω c · o -p o Ή

• · · X <D to -P -H

·-:.- x c -h ω -P

3 Qj 4-1 to \ • t * * r i—i E to rd · 3 U) P ^v i-l

• - (0 3 tJO ·Η -H 'V 'V

• E-» -P O C -P · (Λ -P (Ö ^ —: -H (0 3 * • · T3 έ t/l ro £! O M ·· 3 P CU γ- - “ (¾ X .£ —·_ __ :V: c i i • · -H d) d>

-p I H d) <U

O -P C P P

3 G d) rH rH

•H d) d) O -H O -H

►P Xi 01 -PC -p d

nJ

·· M

* * · * Ή -—-

• (Ö -P

.*· OP

• · -H c

-PÖ CO

:·. id 3 o " : ·* d) —- ... od _____________ i* 5 &* " φ φ Φ 10 86302 —y-------ft---------------- * ·· ·· 0) CD /"s · as - x * H X 00 ^ x -i co · o a CO ' V—' i—t · ^ oo as 5 »o e <n m «ί 2

CN —' » * ·· w W

*- N (Ί ^ -H

cn m a «o o r» ·. jj Λ CO ···«·. r·^ £. ^ M /-s a* 'a So

*ro « « φ 0 ,—I tcO

-P 32 as m M :cö P Ä ^ 33 «ί »* · o ·· 4J >ί* B «Λ >-/χ^«ΐ·-32 rn

v· ^ ^ v«, I ^ —* - J

m «Λ «Λ fx » S

Ϊ O' 4 iO © *» ·* O

ψ + + r* r* (Ό · S-/ rH

tn^H^rs. cn tn ä ·· 3

I ill II O' N 4J

Qi 'O'i'CN Γ-* CO .· *-# tTJj 5, r · r / # /% O H «h g -< CO Γ- ,-t CO β x-r rl *(0 . 0 ^

00 O

O > * 0 £ .

CÖ &> ^ -H (C

nJ :0 10 "Ξ w M in 3--Φ ..

n 00 ►3' eri oi ,—1

O -P -P U

rj -P a: Q

(«(DU

M :g e p M £ 1¾ <3 i—I -Η -Η Λ 4-J -H <0

. .' O O M—I cS * W P -P

• . - -Ai 4-· Id Ο Η -Η -P -H

Ο P -P Ή τι f] — :3 d 0 0 -p .c 0 -p £ Φ°ω\ 3 aid ...3 e-pccj. >2 a ω g • · 1« ω re \r-i ® --^ 3 e -p h — — -P O d -P (0 Xl : · ·: ο ρ d — — •h ^ <0 * Ό (0 ω ro ·· -d a; a: ·· «j

3 Ή UJO -H

·'.'. dj CU js ~ tn χ •H -H 3

CC d -P

-PO O 3

-PO O -P

0 3 sl fö 3 -h -f e •po o o μ3 -P -P S)

--.— K

. . o : · a: —

•H -P

♦ * * Cd Ή ·.·.· o c •H c :·. -p 3

• · · A! -P ·—( CN

* O —

.··*. O

-..· PS

: ; - 9 a* O eu i 11 86302 —* · -ne- ' »» /*\ »· /n 00 *»

/-N e «O

s · a r- - - x w x x ·» «N *

>ί rH ^ W X

/*N W X H

oo K m n-/ CO ιΛ v-/ ιΛ 3 «O *" Ό 0\ «- r λ ci *- «· n Ό a 4 - Λ ~ ..

r> ·· /**N ·· /·% (S λ *· e Θ •n β <-« β • ·

•H *~s «» * + X » X

C a ^ x 't x «λ fl n-/ a ιλ ^ w ιλ ^

Tj w a ^ a: m « ιλ> *ί Ο ι r ¢0 ^ Ν ► f Ν ωι-tw^ ι cm ^ f

1 vi CO νΛ Ό Ί >i N

y ^ ^ r* f e· r* * 5 h n n r* cm en r* 2 _____ |- 3 S 8 (0 <#> ^ ** (β — \ -*>-- / ) i - \ / :(Ö C -H .

X. f -o, e to (¾ e <h / \ rH ·Η Qjt) ·γ|

A \ <U MH o -H 4J

\ / -P li n g\ H Y 0) M D, (ti · n L C tn O -h ή S; 0) O M H ·Η

I g 4J -M >, -P

M ' W(ö\>, ^ ^ λ; o 3 g -h -p * e ® — : 3 v -POCQjin ^ ^ · -h jl· a ^ m ή ·> ^ .. . 3 ö -h λ; dj p m · ; · · 3 Ό «e 3 +> ·· >h •En JS ^ΗΝΙΛΉ X 3 -H o -H σι +> e* (¾ a -p m ~ E -'. 1 — —

«n | -H

s" -H E

... -H e P

C rH (D -H O

-HO ΦΤ) Ή

-P C rH -H O

O (ti >i P P

3 4-> 4-> O O

•H Q) Q) rH rH

P> E E AS Ai (ti ;·. .

: ·· -h -p

. . (ti *H

; ; · o e H e 4-13 m «Λ Ό AS +4 • ·. (ti .

/—. /-s S N

n <0 ·- a a m - x ^ x £

» » QJ s « *» rH

XX ·* XX »—. ΙΛ w Q

• •Πι-t ^ » m CO X vf vO

^ s/ X X w w f*. *- ιΛ X r*. <o s^< tn r*. Ό < ^ '— m co 1«“ ^_/ ui r ^ S~\ S *i « r- Λ N i£ 0 r /"> ^ CO >t W 00 I T wCO e 09 V-^ * VO ^ ·· ___ y^y CO r #“ * oh ·- o' co ό •••ax υ O' * H CS >i rv a a ,-1.. a »

H CS /> ...» + X

•H . » Q +8^ /*> · (Λ Ό M +XX o»« O*"-'.*' oj ό m » ^ * β Ό Γ'- v. /-n'.-'wx a x . » wwuii x a <f w ^ x x moo x ^ v—, v—- co ·—* ·—* ^ #* *~

W » < CM r c «tf O

co cm co < r~ ι m n λ I ι ι ι ι «Λ _? o m ι ι cc r- -« O' r~ γ- co oo m oo ^ .. ..

m ·» yi r ^ f* I r ♦ r· ** ^

g r-I cO ΓΟ vO Η Π η «ί H O fl B

0 § § § -— (O'— *- in_______ λ;

-P

<d :3

n B

tH

<D

M -P

M 0) c . .·, ο a>

‘ S ^-N

CO (0 <0 X

....:3 3 —y '

• · Ή -P

3 CO

. . 3 -iH

: .· η ό x ·:·*: 3 (¾ ______

H ·γ4 I

.'. ‘. B B -3 ·.·.· Sm 5-1 3 co ο Φ ή

H iw 4_l (DO

-P Ο Ο iH Ή O U S-c >1 p

3 0 O 4-IO

•H r-t rH φ ,-| •J a: _B^_ : ·· x •3 —.

..'. (0 -P

• . * -· 0-3 -H c ;-.. i§ " ·* 2

3 -P

.···. o — '...· & ' n n

X X

8 8 X-1 .-1Φ φτ 13 86302 «k - * * g χ tn i. v * m χ ^ w m /*v (N ·» v-/ CS N O' 33 tn w rN w g h»«n x <n £ ·· »· ό *o

s—^ * oo n» ·* tn ^ ί I

2- w sf 00 Q pc 7 00

vO I » to K N ·· S

λ tO vx * tO <S

·« e ·» en w n ·» ^ n ^ O' ^ ·· n ·· m •— w 80 O' ^ n v/ ·· n

Tp m ·» ·* ·» e *d ^ n

'— Λ · fl rH O' S I

+ χ X a·· r «tn rH sf -H * + ' xx -s * » «n I, —n s_r pe » H N X i—t *· ,, B rs X w + rf— O» Z ^ a >n w a λ; s_r m v_^ tn »n ^ ό o) tn ^ h tn -f a o m —

Qj Ο'η-'ΐ·· θ' Ό r r· w « «» m r · 00 ► e* ·4 fs n S Ό i f—t en rH co <s

X ^ r—N > li (^) ·· ·· N N ·* K

S r » X » »· n λ r r λ es z rt m in ό --H ro a ό rs ro a ^ o -p

c3 rs n· n O

nj <*> ot r- o

Π3 '— rH

-s Cfl ______ (N----- a -P :<ö (d £

•n rH

“ CU

-P

H (D

M G

<D

° S C' *">

. . . Ai 0] Λ U

*.:.· M 3 w w r-> • · W “ β β 'r' d Ή w Sr- ·- . nj Tp : ’ : eh λ • d ____: x " I I -rl • Ή -rl g

C C P

: : · e ω -h o; -h o •H UJO <U T3 m

-P rH -H rH -rl O

O >1 P >1 p P

d -p o -Po o

•H O) rH (1) rH rH

J E a: E A__M____ fd

Ai : · -h -p

(tJ -H

o c - : : h e •p d

A -P <S ^ rH

: . Π3 'r' M ^

; ·· QJ

X _ n «n s 5 5j» «r φ (φ φ 14 86302 ·» /-^ 33

<71 O

S ΙΛ ^ ft r ^ SC ·« m »-H r I c «'"n ^ p3 ν' ·Η

W Ϊ «· CO

w in w S \0 <rj σ' »t /-» n o

► A ϊ» -M

- ‘ H w

*0 ·» ·· « -P

w + O' ^ m a a - a * ^ c ._j <-i * _j .b , g * - « Jh r-i.(ö M ^ as x +acw <u:o -P O' m sr

Ai in ^ n_/ ν_^ vO :¾ co 0) O' SO H g (¾ •'i'O w .Γ Ο rH Eh m fH·*·' *- *4 β ..

ϊ I -i r- m rt ...

* in I I ϊ ϊ * tsi 0 £ m'icN r* «M ·« as as -p

S » *" » r r ✓-s ^ S -P

2 tn f-- <-h on a '— (¾

----OOP

— — O co P

0(¾¾ in a) P Μ Μ Γ' >i > 3 ^ q<o q m O'-'p (B 0» OfC 0¾ Ol-H" <ΰ'~· <p p «“· p 100:0¾ — co — r-'i-'pu) 3--^Oj«l O C, · ·· ui m 0 :¾ 0 0) 0) P ·Ρ

•p E P -U P JC U

^ <h it) ui in ¢) o

0) β -P -P P U

M -p maa M 0) -p CO CO -P (¾

3 /-s v (/) -P -H P -P

0 <D β « ·Η g E +J -H

- ‘. -¾ E ^ w Ό (B (t) C

(0 ^(3 Η ϊ—I Q) -r) 3 3 3 3 3(¾¾ ---1-1 -p Cu to co co 2 3 co 3 -P ^ ^ ^ ^ • ; Eh X) <ϋ £) υ Ό 3 ·": Cu __- ¾ • ·Η

I ·Η CO

PE ^ 3 P 3 c <υ -h o -p -h a) Ό m 3 -p rH -h o a O >ip P g 3 -PO O 0 Ρ(1)Ή iH 3 31__E Ai_,χ_______ tn ¾ M — P -P ¾ -P 0 3

-p 3 fN CN

_fj ^ rs rH

M -P ¾ —

QJ

(¾ 9 (jr0"

* » T

15 86302

Menetelmässä B suoritetaan ketaalin muodostaminen/ jossa suojattu tai suojaamaton, kaavan (VII) mukainen dioli ί> OH (VII) C,l2°"

H

jossa Ri, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen piperidinonin kanssa °=^ ^~n2 (VIII) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kaavan (VII) mukaista diolia voidaan käyttää suojatussa muodossa, esimerkiksi substituoidun tai substituoimatto-man metyyi- tai etyylieetterin, silyloidun eetterin, esterin, karbonaatin, asetaalin, esimerkiksi asetanilidin, '· syklopentylideenin, sykloheksylideenin tai bentsylideenin tai syklisen ortoesterin muodossa.

Edullisesti noin 1 mooli kaavan (VII) mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan noin 1 moolin kanssa kaavan (VIII) mukaista yhdistettä polaarisessa, orgaanisessa liuotti-- “ messa, esimerkiksi Ci-C4~alkoholissa, aromaattisessa liu- : ottimessa, kuten bentseenissä, ksyleenissä tai tolueenis- sa tai näiden seoksissa, mineraalihapon, esimerkiksi rik-,··*. ki-tai kloorivetyhapon tai orgaanisen hapon, esimerkiksi para-tolueenisulfonihapon tai bentseenisulfonihapon läs-.* · näollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja re- 16 86302 aktioväliaineen palautuslämpötilan välillä, 1-12 tunnin ajan.

Kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, erityisesti avaamalla happamessa väliaineessa dioksolanyylirengas yhdisteessä, jonka kaava (IX) on M I R4 *2 (IX)

Ri00C'V^''\^c^~cn2“\ £ 3 I i

M

jossa Ri, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R*2 ja R*3 tarkoittavat kumpikin vetyä tai Ci~C4-alkyyliryh-mää.

Useita keksinnön mukaisia, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on kerätty seuraavaan taulukkoon (III), keksintöä kuitenkaan rajoittamatta.

17 86302

Taulukko III

0- ,-p" TT ^

II

Esimerk- « on kl__2___i__i Sul.p. (°c> 1 /=\ 3-NO, H 87 2 2 “O 3'N02 " " 3 -CH3 3-NO2 H 62-76 (a) 4 3-NO2 H 65 - 85 (a) 5 “4_^~°α<3 3-NO2 H 65 - 85 (a) '0CHj 6 f 3-N02 H 70 - 95 (a) 0 7 -<^Q 3-N02 H 95 - 115 (a) -h 3-N02 H 70 - 93 (a) 18 86302

Taulukko III (loppu)

Es ime r k-I I TT fl

Jli__J__3 R4 sul.p. (°C) 9 3-N°2 h 85 - 108 (a) 10 -O —CN 3~N°2 H 115 11 -ζ")-*' 3~N°2 H -75 - 80 (a) 12 ~o —Cfj 3-N02 h 65 - 95 (a) 13 -Q 3-N02 H 62 - 110 (a) 14 ~^^~W 3-NO2 H 75 - 85 (a) 15 (h 3-NO2 H 102 - 114 (a) 16 “P“cl 3-N02 H 80 - 95 (a)

Cl 21 -O” 2-C1 3-Cl 100

Huomautuksia: (a) Näillä tuotteilla ei ole terävää sulamispistettä ja ne sulavat esi-tetyllä alueella : : (b) vaahto 19 86302

Enantiomeerit ja diastereoisomeerit voidaan erottaa vastaavista rasemaateista sinänsä tunnetulla menetelmällä, erityisesti jakokiteyttämällä, resoluutiolla tai jollain muulla menetelmällä.

Keksinnön mukaiset enantiomeerit voidaan valmistaa myös menetelmällä, jossa: 1) kaavan (X) mukainen dihydropyridiini (l <x>

C00H

CH20CH2CHJ

jossa Rl, r3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraatio, saatetaan reagoimaan karbonyylidi-imidat-solin kanssa, ja 2) muodostuvaa, välituotteena saatavaa johdannaista eristämättä, reaktioseos saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen alkoholin kanssa : jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraa- 20 86302 tio, jolloin saadaan kaavan (XI) mukainen yhdiste 0K . rf R.OOC νΛνC0°“CH2 X ^ A (XI >

XX

CH20CH2CHJ

jossa Ri, R2 i R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraatio, ja 3) kaavan (XI) mukainen yhdiste käsitellään happamessa väliaineessa, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen yhdiste

R|00C'V^/^vx eoo—ciij I

TT ^ ,

II

jossa Rl, R2 , R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraatio.

Edullisesti noin 1 mooli kaavan (X) mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan noin 1 moolin kanssa karbonyylidi-imidatsolia inertissä, orgaanisessa liuottimessa (erityisesti dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksidissa), 0,5-4 tunnin ajan lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan (15 - 20°C) ja noin 80°C:n välillä, sen jälkeen lisätään noin 1 mooli kaavan (IV) mukaista yhdistettä ja noin 1 mooli vahvaa, orgaanista emästä (erityisesti 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-ee- 21 86302 nia, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0Jnon-5-eenia tai 4-dimetyyli-aminopyridiiniä) ja reaktioseosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 40°C - noin 150°C, 1-10 tuntia. Kaavan (XI) mukainen yhdiste eristetään tavanomaiseen tapaan ja käsitellään vahvasti happamessa väliaineessa (erityisesti N kloorivetyhapossa) orgaanisessa liuotti-messa (erityisesti ketonissa), jolloin saadaan optisesti aktiivinen kaavan (I*) mukainen yhdiste.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloiksi tavanomaisilla menetelmillä, jotka alan ammattimies tuntee. Edullisia ovat erityisesti additiosuolat, jotka saadaan reaktiolla biologisesti hyväksyttävien vahvojen happojen, esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, metaanisulfo-ni-, typpi- tai rikkihapon kanssa.

Keksinnön mukaisesti suositeltava on terapeuttinen koostumus, joka sisältää yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa ainakin yhden yhdisteen, joka on edel-. .·. lä esitetyn kaavan (I) mukainen johdannainen, sen enan- ____ tiomeeri tai diastereoisomeeri tai sen additiosuola.

On selvää, että tämän tyyppisessä koostumuksessa aktiivi-ainetta on farmaseuttisesti tehokkaassa määrässä.

Tämän keksinnön mukaisesti on myös suositeltavaa käyttää ainetta, joka on (i) kaavan (I) mukainen johdannainen, (ii) sen enantiomeeri tai diastereoisomeeri, tai (iii) sen myrkytön additiosuola, antihypertensiivisen lääkeaineen valmistamiseksi, jota käytetään ihmisen hoidossa hoidettaessa verenpainetta ja sydämen toiminnanvajavuuksia.

Keksinnön muut edut ja tunnusmerkit on selvemmin ymmärrettävissä seuraavassa esitetystä valmistusesimerkkien 22 86302 kuvauksesta ja farmakologisten testien tuloksista. Näiden arvojen kokonaisuudessa ei ole tarkoitus rajoittaa keksintöä, vaan ne on esitetty kuvaamaan sitä. Mainituissa esimerkeissä R- ja S-konfiguraatiot on merkitty Chemical Abstracts'in nimityssääntöjen mukaisesti.

Valmistusesimerkki I

(8-atsa-l,4-dioksa-8-fenyylispiro[4,5]dekan-2-yyli)metyy-li-3-oksobutanoaatin valmistus

Seosta, jossa on 19 g (7,66*10~2 moolia) (8-atsa-l,4-di-oksa-8-fenyylispiro[4,5]dekan-2-yyli)metanolia, 14,2 g (7,66*10"2 moolia) asetyloitua Meldrumin happoa (kaavan (V) mukainen yhdiste) ja 200 ml tolueenia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois ja saatu raakatuote puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella (19:1, til./til.), ja sen jälkeen heksaani/asetoni-seok-sella (19:1, til./til.). Saadaan 19,8 g (saanto: 78 %) odotettua tuotetta keltaisena öljynä.

NMR-spektri: 80 MH TMS (CDC13) 1,7-2 (4H, m); 2,26 (3H, s); 3,2-3,45 (4H, m); 3,5 (2H, s); 3,6-4,5 (5H, m); 6,7-7,3 (5H, m)

Valmistusesimerkki II

(8-atsa-l,4-dioksa-8-fenyylispirot 4,5]dekan-2-yyli)metyy-liaminokrotonaatin valmistus 19,8 g (5,96·10“2 moolia) edellä, valmistusesimerkissä I saatua tuotetta liuotetaan 200 ml:aan metanolia. Ammoni-akkikaasua, joka on kuivattu kaliumhydroksidilla, johdetaan 2 tunnin ajan liuokseen pitäen lämpötila 0°C:ssa ja sen jälkeen 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois ja saatu raakatuote puhdistetaan pikakromatograf isesti, eluointi suoritetaan heksaani/asetoni-seok-sella (19:1, til./til.), jonka jälkeen heksaaniasetoni-

II

23 86302 seoksella (9:1, til./til.). Näin saadaan 15 g (saanto: 75 %) odotettua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä. NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,7-2 (m) ja 1,89 (s) (7H); 3,2-3,45 (4H, m); 3,5-4,5 (5H, m); 4,55 (1H, s); 6,7-7 (3H, m); 7,2-7,3 (2H, m)

Valmistusesimerkki III

Metyyli-(8-atsa-l,4-dioksa-8-fenyylispiro[4,5]-dekan-2-yyli)metyyli-!,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti

Esimerkki 2

Seosta, jossa on 14,7 g (4,44*10“^ moolia) edellä val-mistusesimerkissä II saatua tuotetta ja 11 g (4,44*10“2 moolia) metyyli-3-nitrobentsylideeniasetyyliasetaattia 300 ml:sa tertiääristä butanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois ja raakatuote puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan heksaani/asetoni-seoksella (19:1, til./til.), sen jälkeen tolueeni/isopropanoli-seoksella (100:1, til./til.) ja sen jälkeen heksaani/asetoni-seoksella (8:2, til./til.). Näin saadaan 5,7 g (saanto: 25 %) keltaista öljyä, joka kiteytyy amorfisena vaahtona ja sulaa 89eC:ssa.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,8 (4H, m); 2,36 (6H, s); 3,3 (4H, m); 3,5-4,3 (8H, m); 5,11 (1H, s); 5,8 (1H, s); 6,8-8,1 (9H, m) 24 86302

Valmistusesimerkki IV

Metyyli-(8-atsa-l,4-dioksa-8-fenyylispiro[4,5)dekan-2-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li)pyridiini-3f5-dikarboksylaatin valmistus

Esimerkki 2 2,03 g (0,5·10-2 moolia) metyyli-1,2-dihydroksipropan-3-yyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksylaattia liuotetaan 10 ml:aan metano-lia ja sen jälkeen lisätään 0,96 g (0,55*10“^ moolia) N-fenyylipiperidin-4-onia, 20 ml tolueenia ja 0,3 g para-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuumennetaan 3 tuntia palautus jäähdyttäen , jonka jälkeen se jäähdytetään takaisin huoneen lämpötilaan ja hydrolysoidaan 100 ml:ssa kyllästettyä, vesipitoista natriumbikarbonaatti liuosta. Sen jälkeen reaktioseos uutetaan kolme kertaa 30 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Saadut, orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään kolme kertaa 20 ml:n annoksilla vettä. Saatu orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu öljy puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan to-lueni/isopropanoli-seoksella (95:5, til./til.). Näin saadaan 15,5 g (saanto: 55 %) odotettua tuotetta keltaisena vaahtona, jonka tunnusmerkit ovat identtiset valmistus-esimerkissä III saadun tuotteen kanssa.

25 86302

Valmistusesimerkki V

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyyi)-1,4-dioksaspiro[4, 5]-dekan-2-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus

Esimerkki 11 2,03 g (0,5·10~2 moolia) metyyli-1,2-dihydroksi-propaani- 3-yyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksylaattia liuotetaan 10 ml:aan metano-lia ja sen jälkeen lisätään 1,15 g (0,55*10-2 moolia) N-(4-kloorifenyylipiperidin-4-onia, 20 ml tolueeni ja 0,2 g para-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuumennetaan 3 tuntia palautus jäähdyttäen, jonka jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja hydrolysoidaan 100 ml:ssa kyllästettyä, vesipitoista natriumbikarbonaatti liuosta. Reaktiose-os uutetaan kolme kertaa 30 ml:n annoksilla etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään kolme kertaa 20 ml:n annoksilla vettä ja sen jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdute-'·' taan pois. Saatu öljy puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan tolueeni/isopropanoli-seoksella (95:5, til./til.). Näin saadaan 1,7 g (saanto: 57 5) odotettua tuotetta kiteisenä jauheena, joka sulaa 145 -150°C:ssa.

NMR-spektri; 80 MHz TMS (CDCI3) 1,8 (4H, m)? 2,36-2,38 (6H, 2s); 3,26 (4H, m); 3,5-4,4 (m) mukaanluettuna 3,64 (s) ja 3,65 (s) (8H); 5,12 (1H, s); 5,85 (1H, s); 6,6-81 (8H, m)

Valmistusesimerkki VI

26 8 6 3 0 2 (8-atsa-8- (4-kloorifenyyli) 1,4-dioksaspi.roi 4,5 ]dekan-2-yyli)metyyli-3-oksobutanoaatin valmistus

Seosta, jossa on 3,5 g (0,0122 moolia) (8-atsa-8-(4-kloorif enyyli )-1 , 4-dioksaspiro[ 4 , 5 ]dekan-2-yyli)metanolia, 2,95 g (0,0159) asetyloitua Meldrumin happoa ja 100 ml tolueenia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen yksi tunti. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja saatu öljy puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan to-lueeni/etyyliasetaatti-seoksella (8:2, til./til.). Näin saadaan 3,5 g (saanto: 78 %) keltaista, kiinteää ainetta, joka sulaa 59°C:ssa.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,65-2 (4H, m); 2,27 (3H, s)? 3,1-3,4 (4H, m); 3,5 (2H, s); 3,6-4,5 (5H, m); 6,83 (2H, d); 7,2 (2H, d)

Valmistusesimerkki VII

(8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli-aminokrotonaatin valmistus

Ammoniakkikaasua, joka kuivataan kaliumhydroksidilla, johdetaan seokseen, jossa on 3,5 g (0,95*10”2 moolia) (8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli-3-oksobutanoaattia, 100 ml kuivaa metylee-nikloridia ja 5 g 4 Ä molekyyliseulaa, huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan, jonka jälkeen reaktioseosta hämmennetään 12 tuntia. Molekyyliseula suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Näin saadaan 3,06 g kiteistä, keltaista tuotetta, joka sulaa 60°C:ssa (saanto: 88 %). NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,7-2 (m) ja 1,91 (s) (7H); 3,1-3,4 (4H, m); 3,6-4,5 (5H, m); 4,56 (1H, s); 6,75-6,90 (2H, d); 7,1-7,25 (2H, d) 27 86302

Valmistusesimerkki VIII

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-1,4-dioksaspiro[4^5)-dekan-2-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus

Esimerkki 11

Seosta, jossa on 3,1 g (0,85·10“^ moolia) (8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli -aminokrotonaattia, 2,1 g (0,85·10“2 moolia) metyyli-3-nitrobentsylideeniasetyyliasetaattia ja 100 ml tertiääristä butanolia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 8 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois ja saatu raakatuote puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan to-lueeni/isopropanoli-seoksella (95:5, til./til.) ja sen jälkeen heksaani/asetoni-seoksella (8:2, til./til.). Näin saadaan 1,7 g (saanto: 35 %) odotettua tuotetta, jonka fysikaaliset tunnusmerkit ovat identtiset valmistusesi-merkissä V saadun tuotteen kanssa.

Valmistusesimerkki IX

Metyyli-(8-atsa-l,4-dioksa-8-fenyylispiro[4,5]-dekan-2-yyli(metyyli 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli )pyridiini -3, 5-dikarboksylaat in valmistus

Esimerkki 2

Seosta, jossa on 0,22 g (5·10-^ moolia) metyyli-(2,2-di-metyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-di-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaat-tia, 0,26 g (1,5*10“^ moolia) N-fenyylipiperidin-4-onia, 8 1 tolueenia ja 35 mg para-tolueenisulfonihappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos hyd- 28 86 302 rolysoidaan kyllästetyssä, vesipitoisessa natriumbikar-bonaattiliuoksessa. Näin saatu liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Saadut, orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu raakatuote puhdistetaan pikakro-matografisesti, eluointi suoritetaan tolueeni/isopropa-noli-seoksella (98:2, til./til.). Näin saadaan 0,07 g (saanto: 25 %) odotettua tuotetta, jonka fysikaaliset tunnusmerkit ovat identtiset valmistusesimerkissä III saadun tuotteen kanssa.

Valmistusesimerkki X

Metyyli-(8-atsa-l,4-dioksa-8-(4-hydroksifenyyli)spiro- [4,5]dekan-2-yyli)metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitro-fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus

Esimerkk i 14

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV kuvattua menetelmää ja seosta, jossa on 6 g (0,015 moolia) metyyli-1,2-dihydroksipropan-3-yyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaattia, 1,9 g (0,01 moolia) N-(4-hydroksifenyyli)piperidin-4-onia ja 0,5 g para-tolueenisulfonihappoa 30 ml:ssa butanolia ja 60 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 11 tuntia, saadaan 2,2 g (saanto: 38 %) odotettua tuotetta vaahtona kahden peräkkäin suoritetun pikakromatografia-puhdistuksen jälkeen, eluointi suoritetaan heksaani/ase-toni-seoksella (1:1, til./til.). Sul.p. on 102-114°C. NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCl3) 1,7-2 (4H, m); 2,37 (6H, s); 3,0-3,3 (4H, m); 3,63 ja 3,64 (3H, ds); 3,6-4,5 (5H, m); 5,12 (1H, s); 6,08 (1H, s); 6,70 ja 6,88 (4H, dd); 7,25-8,15 (4H, m) 2·> 86302

Valmistusesimerkki XI

Metyyli-(8-atsa-l,4-dioksa-8-(4-metyylifenyyli)spiro-[4,5ldekan-2-yyli)metyyli 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus

Esimerkki 15

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää ja seosta, jossa on 2 g (0,005 moolia) metyyli- 1,2-di hydroksipropan-3-yyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli- 4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaattia, 1,86 g (0,01 moolia) N-(4-metyylifenyyli)piperidin-4-onia ja 0,2 g para-tolueenisulfonihappoa 20 ml:ssa tolueenia ja 10 mlsssa butanolia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 24 tuntia, saadaan 2,1 g (saanto: 70 %) odotettua tuotetta, joka sulaa alueella 75°C - 85°C, vaahtona kahden peräkkäisen pikakromatografiapuhdistuksen jälkeen, joissa elu-ointi suoritetaan heksaani/asetoni-seoksella (6:4, til./ til.) ja sen jälkeen eetterillä.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,7-1,95 (4H, m); 2,26 (3H, s); 2,35 (6H, s); 3,05-3,3 (4H, m); 3,63 (3H, s); 3,6-4,5 (5H, m); 5,12 (lH, s); 6,17 (1H, s); 6,8 ja 7,07 (4H, dd); 7,2-8,15 (4H, m)

! Valmistusesimerkki XII

(8-atsa-l,4-dioksa-8-(4-trifluorimetyylifenyyli)spiro- [4,5]dekan-2-yyli)metyyli-3-oksobutanoaatin valmistus

Seosta, jossa on 4,75 g (0,015 moolia) (8-atsa-l,4-diok-sa-8-(4-trifluorimetyylifenyyli)spiro[4,5]dekan-2-yyli)-metanolia, 3 g (0,016 moolia) asetyloitua Meldrumin hap-poa (kaavan (V) mukainen yhdiste) ja 50 ml tolueenia, .··. kuumennetaan palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos jääh- 30 86302 dytetään takaisin huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään vettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, jonka jälkeen se pestään vedellä, kunnes pesuliuosten pH on neutraalia, ja kuivataan. Näin saadaan 6 g öljyä.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,5-2 (4H, m); 2,27 (3H, s); 3,3-4,6 (m) + 3,5 (s) (6H); 4-4,5 (5H, m); 6,8-6,95 (2H, d); 7,35-7,5 (2H, d)

Valmistusesimerkki XIII

(8-atsa-l,4-dioksa-8-(4-trifluorimetyylifenyyli)spiro- [4,5]dekan-2-yyli)metyyli-aminokrotonaatin valmistus 6 g (0,015 moolia) valmistusesimerkissä XXI saatua tuotetta liuotetaan 100 ml:aan kloroformia. Ammoniakkikaasua johdetaan liuokseen 3 tunnin ajan, jonka jälkeen edelleen 8 tuntia, sen jälkeen kun reaktioseokseen on lisätty mo-lekyyliseulaa. Seos suodatetaan ja saatu, orgaaninen faasi haihdutetaan. Näin saadaan 6 g kiinteää ainetta, joka sulaa l22°C:ssa.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,7-2 (m) + 1,9 (s) (7H); 3,25-3,6 (4H, m); 3,7-4,4 (5H, m); 4,56 (1H, s); 6,8-6,95 (2H, d); 7,35-7,5 (2H, d)

Valmistusesimerkki XIV

Metyyli-(8-atsa-l,4-dioksa-8-(4-trifluorimetyylifenyyli)-spiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli- 4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus

Seosta, jossa on 6 g (0,015 moolia) valmistusesimerkissä XIII saatua tuotetta ja 3,7 g (0,015 moolia) metyyli-3-nitrobentsylideeniasetyyliasetaattia tertiäärisessä buta-nolissa, keitetään palautus jäähdyttäen 1 tunti. Liuotin 31 86302 haihdutetaan pois ja raakatuote puhdistetaan pikakroma-tografoimalla kahdesti peräkkäin, eluointi suoritetaan tolueeni/isopropanoli-seoksella (9:1, til./til.). Näin saadaan 2,3 g (saanto: 25 %) öljyä, joka kiteytyy amorfisena vaahtona, sulaen alueella 65°C - 95°C.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDC13) 1,8 (4H, m); 2,36-2,38 (6H, ds); 3,4 (4H, m); 3,5-4,5 (m) + 3,64(s) + 3,65 (S) (8H); 5,12 (1H, s); 5,76 (1H, s); 6,7-8,1 (8H, m)

Valmistusesimerkki XV

Metyyli-(8-atsa-8-(2,4-dikloorifenyyli)-l,4-dioksaspiro- [4,5]dekan-2-yyli)metyyli-l,4dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus

Esimerkki 16

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV kuvattua menetelmää ja lähdetään 4,06 g:sta (10-2 moolia) metyyli-l,2-di-hydroksipropan-3-yyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyy1i)pyridiini-3,5-dikarboksylaattia ja 2,44 g:sta .. . (10"2 moolia) N-(2,4-dikloorifenyyli)piperidin-4-onia, saadaan 5,6 g (saanto: 90 %) odotettua tuotetta, joka sulaa alueella 80°C - 95°C.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,87 (4H, m); 2,39 (6H, s); 3,05 (4H, m); 3,5-4,4 (m) ja 3,64 (s) (8H); 5,12 (lH, s); 5,99 (1H, s); 6,95-8,1 (7H, m)

Valmistusesimerkki XVI

32 8 6 3 0 2

Metyyli-1,2-di hydroksipropan-3-yyli-l,4-dihydro-2,6-di-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus (edellä valmistusesimerkissä IV käytetty välituote ) 11,1 g (2,48"10“2 moolia) metyyli-1,2-dihydroksipropan-3-yyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridii-ni-3,5-dikarboksylaattia, 50 ml metanolia ja 50 ml 1 N HCl:ää laitetaan 250 ml:n pyöreäpohjäiseen kolviin. Reak-tioseosta hämmennetään 1 tunti 15-20°C:ssa, jonka jälkeen se neutraloidaan NaHC03:lla. Metanoli haihdutetaan pois ja jäännös uutetaan 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti f aasia pestään vedellä, kunnes pesuvesi on neutraali, jonka jälkeen kuivataan (MgS04:llä) ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutus-jäännös kerätään (9,2 g; saanto: 91 %); tämä tuote on keltainen vaahto, joka sulaa 90°C:ssa ja muodostuu pääasiallisesti metyyli-1,2-dihydroksipropan-3-yyli-l,4-di-hydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-di-karboksylaatista.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,73 (1H, s); 2,37 (7H, s); 3,5 (2H, m); 3,6 (3H, s); 3,8 (1H, m); 4,19 (2H, m); 5,1 (1H, s); 6,01 (1H, s); 7,3- 8,03 (4H, m)

Valmistusesimerkki XVII

(R)-8-atsa-l,4-dioksa-8-(4-kloorifenyyli)-2-(2-propenyy-lioksimetyyli)spiro[4,5]dekaanin valmistus

Seosta, jossa on 16 g (0,075 moolia) N-(4-kloorifenyyli) piperidin-4-onia, 1,6 g para-tolueenisulfonihappoa ja 70 ml vedetöntä metanolia, kuumennetaan palautusjäähdyt- 33 86302 täen. Kun ketaali on muodostunut lisätään 10 g (0,075 moolia), (S)-3-(2-propenyylioksi)propaani-l,2-diolia. Sen jälkeen metanoli tislataan pois ja korvataan tolueenilla. Kun reaktioaikaa on kulunut tunti, reaktioseos jätetään jäähtymään huoneen lämpötilaan. Se hydrolysoidaan kyllästetyssä vesipitoisessa natriumbikarbonaattiliuoksessa. Saatu seos uutetaan vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu raakatuote puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan heksaani/asetoni-seoksella (9:1, til./til.). Näin saadaan 16 g (saanto: 75 %) puhdasta tuotetta, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,7-2 (4H, m); 3,1-3,4 (4H, m); 3,5-4,5 (7H, m); 5,05-5,45 (2H, m); 5,75-6,2 (1H, m); 6,83 (2H, d); 7,2 (2H, d)

Optinen kierto: C * 0,65 g/100 ml (metanoli) [α]β° = -8,2

Sulamispiste: 40°C Valmistusesimerkki XVIII

.. . (S)-8-atsa-l,4-dioksa-8-(4-kloorifenyyli)-2-(2-propenyy- lioksimetyyli)spiro[4,5Jdekaanin valmistus

Jos noudatetaan edellä esitettyä valmistusesimerkkiä ja (R)-3-(2-propenyylioksi)propaani-1,2-dioli saatetaan reagoimaan ketalin kanssa, saadaan odotettu tuote, sen NMR-spektri ja sulamispiste ovat identtiset edellisessä val-mistusesimerkissä saadun tuotteen kanssa.

Optinen kierto: C = 0,65 g/100 ml (metanoli) [a]2° a +10,3 • 4 34 86302

Valmistusesimerkki XIX

(R) -8-atsa-2-hydroksimetyyli-ly4-dioksa-8-(4-kloorifenyy-li)spiro[4,5]dekaanin valmistus 20,1 g (0,062 moolia) valmistusesimerkissä XVII saatua tuotetta liuotetaan seokseen, jossa on 450 ml asetonia ja 45 ml vettä. Huoneen Impötilassa lisätään tipoittain seos, jossa on 15,7 g elohopea(2)oksidia ja 18,5 g elohopeat 2 )kloridia 110 ml:ssa asetoni/vesi-seosta (10:1, til./til.). Reaktioseosta hämmennetään tunti, jonka jälkeen se suodatetaan Celitellä® ja liuotin haihdutetaan pois. Sen jälkeen jäännös otetaan talteen etteriin ja pestään vesipitoisella kaliumjodidiliuoksella. Eetteri haihdutetaan pois. Saatu raakatuote puhdistetaan pikakro-matografisesti, eluointi suoritetaan tolueeni/etyleeni-asetaatti-seoksella (8:2, til./til.). Näin saadaan 16,3 g (saanto: 93 %) odotettua tuotetta valkoisina kiteinä. Optinen kierto: C - 0,46 g/100 ml (metanoli) t °0d° * -4,0;

Sulamispiste: 125°C.

Valmistusesimerkki XX

(S) -8-atsa-2-hydroksimetyyli-l,4-dioksa-8-(4-kloorifenyy-li)spiro[4,5Idekaanin valmistus

Jos noudatetaan edellisessä valmistusesimerkissä kuvattua menetelmää ja lähdetään valmistusesimerkissä XVIII saadusta tuotteesta, saadaan odotettu tuote, jolla on seu-raavat fysikaaliset tunnusmerkit:

Optinen kierto: C = 0,46 g/100 ml (metanoli) 20

[a]D = +4,9 Sulamispiste: 130°C

Valmistusesimerkki XXI

35 86302

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyli)1,4-dioksaspiro[4, 5 ]-dekan-2-yyli)metyyli-N-(etoksimetyyli )-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaa-tin (R-(R*fS*)) valmistus 2,925 g (0,0075 moolia) (R)-N-(etoksimetyyli)-l,4-dihyd-ro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-metoksi-karbonyyli-pyridiini-5-karboksyylihappoa ja 1,34 g (0,0082 moolia) karbonyylidi-imidatsolia liuotetaan 50 mlraan dimetyyli-formamidia. Seosta kuumennetaan 40°C:ssa yksi tunti. Sen jälkeen reaktioseoksen lisätään 2,13 g (0,0075 moolia) valmistusesimerkissä XX saatua tuotetta ja 1,12 ml (0,0075 moolia) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia. Seos kuumennetaan 100°C:seen. Kahden tunnin kuuttua seoksen annetaan jäähtyä, sen jälkeen se kaadetaan 100 ml:aan vettä. Liuos uutetaan 3 kertaa 30 ml :11a etyyliasetaattia. Saadut, orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa 10 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu raakatuote puhdistetaan pikakromatografisesti, eluointi suoritetaan .. . tolueeni/isopropanoli-seoksella (97:3, til./til.). Näin saadaan 4,8 g (saanto: 98 %) öljyä.

NMR-spektri: 80 MHz TMS (CDCI3) 1,23 (3H, t); 1,65-2 (4H, m); 2,56 (6H, s); 3,05-3,35 (4H, m); 3,47 (2H, q); 3,69 (3H, s,s); 3,50-4,40 (5H, m); 4,86 (2H, s); 5,19 (1H, s); 6,83 (2H, d); 7,19 (2H, d); 7,25-7,75 (2H, m); 7,8-8,1 (2H, m) 36 86302

Valmistusesimerkki XXII

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l-4-dioksaspiro[4,5]-dekan-2-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin (R-(R*,S*)) valmistus

Esimerkki 17 4,9 g (0,0075 moolia) valmistusesimerkissä XXI saatua tuotetta liuotetaan 120 ml:aan asetonia, 25 ml:aan N kloorivetyhappoa ja 10 ml:aan vettä. Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Uuttaminen suoritetaan 3 kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa 20 ml :1a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografiapylväässä, eluointi suoritetaan eetterillä. Näin saadaan 3 g (saanto: 67 %) odotettua tuotetta, joka sulaa 171°C:ssa.

NMR-spektri: 500 MHz TMS {CDCI3) 1,82 (4H, m); 2,38 (6H, d); 3,26 (4H, m); 3,66 (3H, s); 3,73 (1H, m); 4,05 (1H, m); 4,10 (2H, m); 4,32 (1H, m); 5,11 (1H, s); 5,87 (1H, s); 6,85 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7,37 (1H, m); 7,66 (1H, m); 8,00 (1H, m); 8,10 (1H, m);

Optinen kierto: C = 0,5 g/100 ml (metanoli) 20 [a]D = +29,2 37 86302

Valmistusesimerkki XXIII

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-1,4-dioksaspiroi 4,5]-dekan-2-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli(pyridiini-3f5-dikarboksylaatin (S-(R*,S*)) valmistus

Esimerkki 18

Jos noudatetaan valmistusesimerkkien XXI ja XXII mukaista menetelmää ja lähdetään (R)-N-(etoksimetyyli)-l,4-dihyd-ro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-metoksikarbonyyli-pyridiini-5-karboksylihaposta ja valmistusesimerkissä XIX saadusta tuotteesta, saadaan odotettu tuote, joka sulaa 175°C:ssa.

NMR-spektri; 500 MHz TMs (CDCI3) 1,80 (4H, m); 2,37 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,58 (1H, m); 3,64 (3H, s); 3,97 (1H, m); 4,10 (2H, m); 4,33 (1H, m); 5,10 (1H, s); 5,83 (1H, s); 6,85 (2H, d); 7,20 (2H, d); 7,38 (1H, m); 7,65 (1H, m); 8,00 (1H, m); 8,10 (1H, m)

Optinen kierto: C 0,46 g/100 ml (metanoli) : : : 20 [ ot]p = +14,6

Valmistusesimerkki XXIV

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l,4-dioksaspi ro[4,5]-dekan-2-yyli)metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksvlaatin (S-(R*,S*) valmistus

Esimerkki 19

Jos noudatetaan valmistusesimerkkien XXI ja XXII mukaista menetelmää ja lähdetään (S)-N-(etoksimetyyli)1,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-metoksikarbonyylipyri- 38 86302 di ini-5-karboksyylihaposta ja valmistusesimerkissä XIX saadusta tuotteesta, saadaan odotettu tuote, joka sulaa 151-154°C:ssa.

NMR-spektri; 500 MHz TMS (CDCI3) 1,81 (4H, m); 2,38 (6H, d); 3,26 (4H, m9; 3,66 (3H, s); 3,73 (1H, m); 4,05 (1H, m); 4,10 (1H, m); 4,32 (1H, m); 5,11 (1H, s); 5,86 (1H, s); 6,84 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7.37 (1H, m); 7,66 (1H, m); 7,99 (1H, m); 8,10 (1H, m)

Optinen kierto: C = 0,5 g/100 ml (metanoli) [a]g° = -23,0

Valmistusesimerkki XXV

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l,4-dioksaspiro[4,5)-dekan-2-yy1i)metyy1i-1,4-di hydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin (R-(R*,R*) valmistus

Esimerkki 20

Jos noudatetaan valmistusesimerkkien XXI ja XXII mukaista menetelmää ja lähdetään (S)-N-(etoksimetyyli)-l,4-dihyd-ro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-metoksikarbonyyli-pyridiini-5-karboksyylihaposta ja valmistusesimerkissä XX saadusta tuotteesta, saadaan odotettu tuote, joka sulaa 176-179°C:ssa.

NMR-spektri: 500 MHz TMS (CDCl3) 1,80 (4H, m); 2,37 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,59 (1H, m); 3,65 (3H, s); 3,97 (1H, m); 4,12 (2H, m); 4,33 (1H, m); 5,10 (1H, s); 5,87 (1H, s); 6,84 (2H, m); 7,17 (2H, m); 7.38 (1H, m); 8,00 (1H, m); 8,10 (1H, m)

Optinen kierto: C = 0,4 g/100 ml (metanoli)

Ia Jp = "10 19

Valmistusesimerkki XXVI

39 8 6 3 0 2

Metyyli-(8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l,4-dioksaspiro[4,5]-dekan-2-yyli)roetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2,3-di-kloorifenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistus

Esimerkki 21

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä VIII esitettyä menetelmää ja seosta, jossa on 2,73 g (0,01 moolia) metyyli- 2,3-diklooribentsylideeniasetyyliasetaattia, 3,66 g (0,01 moolia) 8-atsa-8-(4-kloorifenyyli)-l,4-di-oksaspi-rot4,5]dekan-2-yyli)metyyli-aminokrotonaattia ja 30 ml tert.-butanolia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen yksi tunti, saadaan 2,6 g (saanto: 42 %) odotettua tuotetta, joka sulaa 100°C:ssa, sen jälkeen kun se ensin puhdistetaan pikakromatografisesti, eluoimalla eetteri/ heksaani-seoksella (1:1, til./til.), jonka jälkeen suoritetaan toinen puhdistus pikakromatografisesti, eluoimalla eetterillä ja lopuksi kiteytytään uudestaan etanolista. NMR-spektri: 80 MHz TMs (CDCl3) 1,77 (4H, m); 2,31 (5H, d); 3,25 (4H, m); 3,40-4,40 (5H, m); 3,60 (3H, s); 5,44 (1H, s); 5,74 (1H, s); 6,80 (2H, d); 7,13 (2H, d); 7,00-7,40 (3H, m)

Lukuisia tuotteita, jotka saadaan valmistusesimerkissä III kuvatulla menetelmällä, on kerätty seuraavaan taulukkoon IV. Käytetty liuotin on tertiäärinen butanoli ja re-aktiolämpötila on reaktioseoksen palautuslämpötila. Taulukossa on esitetty reagenssien määrä, reaktioaika, käytetty puhdistusmenetelmä, muodostuneen, keksinnön mukaisen, kaavan (I) mukaisen tuotteen paino, reaktion saanto ja myös odotetun tuotteen NMR-spektri.

40 86302 x tn f—i »O » vO » * av -—' sj * x ·« rt £ ·· Γν X ·· in s ··av ► + pi ^ h <—< ^ * v-/ m h λ g cn »>«✓ ne <n s/ oi rt •-»w' n m · ·- oi ··< 4 Θ -h m rt rt m - ·* a /> i h » · ·ό · ·· i n « M — va «. « X —s n-> X in >-< X X av~i X aviA ft x *

+) av >ί + ·- x σ' s cn * -f-t <t a *-co a ·* ·--< X

js HOI av —« va ^ h rt id v va CO v— CO m w® (il co cn av x va «en * · _ v-/ 0 »··* 00 X *- ·* ·· 'O op X -rt x ·* ·* 5* ά hjn ... v—-o o o >» es λαλο ο ·4 /~»O co avavco ·—* w «o- xv .-< ·- «. \—- ane - *· w a a a ·> ·* 1 + x vo w\o oo + ν«> x x co in x

pi ► I Φ * * I rt · Ό * · I

s r> rt ^ ·*μ NArtSX 11(11 co X “O x X •-I'·· S k s H 0) AV ·- A a »SO m av » ·>νΟ AV rco m AV ·» ^ r-ι + w n rv *-H v—. es va v_/ oi rv Hvflrt^v aio ~ΰ 1

4-> -V

C <*> _ _ _

5“ 8 S S

_£Q___ 3 0^ C?'

Ij £ _ - O

n -S 9 Ν M

<0 rt — CO &______________ •H -Hv o 4-1 4-1 LO 1— ••(rt 4-> -M ·· S ··

g rt rt r-l -rt rt in rt -H O

_i -H rt *—I »H rt ·· *H iH CTl

Ti Ή -P O O 4J O iH-rt O'- <U rt rt CC rt oo rtr-i rt .

P R «n 3^-3 (Λ — μ o -V rt · rt rt q-3· OHO -5 -H ^ S' § H O -H rt ιμ οι -ΡίΠι—j nj o ή

C Ö >i -H O. -M a -P >1 -H -H rt rt 4-> Οι -H -v. H 4-> -H

S g N 4-> Q'vO-P^-H+JES'v^Q-H· Rl rt -P

ω p -P \ 8·ΒΝ4ΐβ\η\· «εη ο w ^ > rt HQ)· -H rH ·Η . Q) rt · H -H A-l -H Ϊ3 -H 4-» rt ·

M 4J -¾ ^v '—[ 'v *H 'v. r—j v-, -Hi—| jS £ -H \ -H 4-1 rt --v >—I

»λ rt Ή Ή Ή -P Ή -H -H i—I -H 75 M 4-1 H H -v. E ·Η -H

O -H SS4' fi.S^ Sifen g£^

Ai 03 $4?. ftOr- $ y S V

a: .C rt n- 3 *· 3 r- 3 id h H ·· 3 Q) -M 13 in ro •3 rt X i—I ·· >H ΟΊ Ή ·· r-l ·Η ·Η X O O i—t ·Η A; M ·· ::rq ή; q co ο<-οσιο,Π4-> .h m o h ^ Pi'aJrv ...^ ·ί 41 "A 44-43-4443^-(^^^.4443,- CCXI’— ...as----- • ^

... I -V

rt C 4-> *"» _ _ λ: 3 -h r- ^

h 4J e M

'····: < — I I — - . -h Q) tn h m ά >t rt tn o h

4-1 4-1 H

C rt n S !S ® X 'fr

Xl rt -H f- r. r.

0 H 41 r4 -O

h e 4-1 . -P rt rt •h rt rt ·

: ·· 2 03 -H

:·. o ·.. 4-1 0

H rt AV

Ai -h en m es >»

O 4-> — - a a I

r< 1) es m Ό : : ; -h rt m E rt h .·. < C h e a co ^ M____ 41 86302 f ·» I—I —.

✓"N I—I CO » vo ·» I ^ n <n I ·* » (O ·· s oi in civ >j vo ^ I /ri · oi ^s vo p ·, B1 · · · 01 (0 VO -r-ι X « CO *v-'' ·* (N Ό Cl r*»XvO · T3 ·. ·* i—ΙΛ ΝΌΟ

< CO rt OX OQ^s/ B H CO S

I *a. A »m\0 r-W lit · tp 5m i· k » , ^S X /S kt OI ^S ι·χ » r® (J\ · /S 55 1/1 » ·

M a VO a CO cx 00 ^s ^-svO as 01 — ~X 0iO^ XX

-t-1 w + ι-h a a^a m oo w a ·· p o Λ; · · + ·. · tf /s <l> x oo x Ain x - -oo * co ·* x m x

Pj «ί η^ί ά o p x ans α·ο ah <cin<xnh in sy *v—I a ··'— s x a'—/ co ► » «h ► ·- , OX v—' /A s/ n-^CM s/ s/ 00 CX «i S/ o op

Λ ui ο» οι x in m · I ιύ I I

gj oo ^ h x co X oo h oo ox m vo X oo o in — ·. ol 3¾ ft (0 ft k ·> » ·* flj ·.·** f—l ·* »00 A ** S h ncn ·ί oi s/ιη oo H'n<<w ds^io η·π n—* ® o» c — (Ö c#> cx 00 co

IB O ^ CX P I—I

CO P

3 0 -pc— ui m oi ffj Ή tJI ^ ^

cö (Ö ·—- O· CX OI

ω a, ~ 1 .a .a 3 • * v •a g P Φ -3 -H — D> P — El P — S4 · p — ·* S S§d 1 §d f§,3 Sd E fr φ P E φ P Εφ-ΡΟ-^ω-Ρ ω ο Λ \ ο (ή \ ο β\ ω · w\ £> 3 -Ρ Ö · h <d · ö id · Ή pH cd · Η +ί i^rd -S^d ρρ ρρ Ο ρ 8 § ^ 3 3 S ^ S s S ^ λ; ό .2 <3 * α. c - ω α 3 - <5 <- 3 - Λί rjrncön ω η ρ ιδ η 3 ·· m »a· ; ; ’ * ^ Ρ Ρ 7Ϊ3 ^03^0) Χ α3 o S τ0 lö .:.· ^ _& Up —_in x '—· Φ_co .S — P ~ X! —

' · Ex P

... *H

: · : (öc - · M C p p cx P 3 p ·:: i nj 0) O H P P H C Φ Φ ω <0 n» m m P C p ~ -Γ

0 P P Ό O

P C P

P ID O p o m : · · z Ό p _ :·. o ... p

O

; " · . 1H O — P Ö1 o\ *- o p — »n ...cp p

# Γ Γ Ή (13 H

E ft3 H

.·. · < c M

E

p m vo r» m --W_L-—- 42 86302

/*N ·· H /-“N

«» i <n o r·^ \o »* x in Γ'.^ιλόλοο co — o *♦ en /-v«i cm o

ro oo I r. to ^ tH **> oo a h *> rH

► Ä Cl »O» N fl B Ό ^ N fl rv^ vO - . es «f a co n co « «*vO H ·· »« * · ο* I o» · c^s ··> j

H <«X ►s-/ /""N /N S 33 /—V O /-N X ·« CO /-N VO

4J /-mo bci oo a o m o » B'C^o « * ,y | Φ 'w' >—< vO w Θ v—' Ό m » + <—< » · ^ » » w · n «σ' a · a ao' a·· aa vo a ·* S' a co m ·-« --> < m n r-< ^/-v -4 ri>i\OH^/> " e w fl w * ·"—* (0 a — ·> * ►V»' 00 β I v (S v ·» N tf (Ί

Ph 00 /"ΜΛ · 00 I <S · · N i H * · S on _ cm m a σ- a _ <n -· a a o- ^ n -< a a 17 rt rd rt »»a *\0O #v id ·. Nh 00 rt id * id γ-τ—i a Η'^Μ'ίΝ./ιΛ v Η'ηΡΙιίΙνν π ·π(0 ·ηιη c —

id t*> CM oi Q

fl O ^ N »O

ω -P________

2 O

+j c __ f*» >—< ·—< (0 -H CP * .Γ <d <d — ^ ^ ” ω o< — :rd

^ ^ (0 Ή -H fd H -H (0 -H

. . Λ. "rt H -—I H H i—t -rt 1—|

-V 0)4-100 4-100 44 O

P ^ ^ S § _ «j ci

S? S Q U H O M -rt < OOH OH H* Ö0*H

^ -PPHV4-H CH -PP-rt p-r-l Ci—j -pj-) -H

. S m α -u 5, +) q H m a -u & -o Q h c α -p > in g Q \ Q P -U BQ\Q\-P-P E Q ^ M 3 O 05 · 05 · m \ O 05 · 0) · O) "o. o 0) · i i P Ή rH ·Η r—I Uj · M *H f—4 *H r—1 CO · V-l Ή r—l

λ fA .ic N *H \ 'rl (QH ÄA ^ ^ *»“l fij «H £A \ *H

o W ^.rl+J -H4J Ώ-d +J -rl \-H 13 Ή «p *3 S ft I οι I n 0 » O. Il 04 ^ 04 O - Q. H cm qj

..·,_) rt 3 .. 3 .. 4J r- 3 .. 3 .. +j «- 3 ·· -P

. : : rt δ: x h oo h o- _p .. x h co h oo -p · x h oo +) 2 ^ OcnOcno)»- OonQonOn- qonQ) . <o +J — +) — φ ^ ro +) — -P — φ — 04+3— φ ..... E-i -—--—--

-P

• · . -H

: · : ra c

* · M C O -» «O

· H 3 ·-<

*" ·' < P

’: ·· i i —- -H Q) Cp ... h in — .'.· >, (d in o h

-P +) H

C 0) Φ tn id a ,q <d h c* σ» «n δΐϋ - +J Φ td H Φ td : ·.. s ό -p o

; · -P

O — : - p m cp a -X H — vi C-l O -P rt rt

C +J H O Ό CO

: : : h na h —· E <d h · < G — __ e S ® o» o _wj____^___ 43 86302

<N

Η Λ I -*—' · ·» » s >—* I Λ 0)

Ό ^ 1 «Λ X — 0) I

«η η >Λ ·—ι « /-»n »t-» »"Ο * · ·. s—' 3^ β tn χ N (Ί >ί ^ 00 4 η I · tn jj ip · ·μ W ·* . ·* 35 *· «αο 3 /-κ · γ; ί^<ο <·μο ν <ί β) χ (Λ η η 8 Ρ 8^8 ιΛ·> W Μ X 4- s~\ 00 · + r · · Φ -ορ * β - ι mx · maa Q| X (Π X ^ Ό <-ν θ'Ο 8 ^ ·-» 00 Μ «♦ -«ί 8 ^ β » »'-»ν/ θ ι V— 04 ' ο Η W ·» • ιη - ι r». tn '-'ί *η g 00 ^ ΙΛ «O a ·· ιΛΠ'ί'ί ΧΟΗ Λ - ^ » -rH ^ *“ 00 2: rt tn-a· tn ^ β .-h <ν tn -a—' ό οο i “

G

® Λ ιΛ -ί

mo# (VI CN

ΙΛ -Ρ — 3 Ο (Ο «Λ Ρ C « - (0 ·Η Cn ΓΊ rl «α <0 —-

Ui a______

•H

:(0 4J

*j -3 M H 3 S

Λ m Hd Q o ρ P

C n {° S S <0 ® 2 -ppsa ρ ω a ® οι α— a — &(0··η — CLi £4 ö O · 0 · δ *H ·—1 C · ,2 I ha 8.3 iS3 ~ » 88< 8ϋ 1£^ S*; 3 u Ή · -H · fi 0)H (Ö ·

4J \ r—| \ r-1 ^ \ Ή \ rH

M 01 ^ .p *^j *ra *H -Ρ Ή '^j O Ό a®-®*· n, φ ι— rd - n* x: _ 3 »- 3 »- 3-Λ1- X 3 * ^ ^ " X H O il ·· ..3 Oi Q oi Q 01 O <- ® ro . .^ 144 (N p — p ^ (N 3 - x: — nj _

*:··; «S P

E-I -P

: .·. (ö c

X 3 f-I H

•H 3

—: p< -P

: ·* 1 1 — •H 0) tJi : : - .H tn -h >1 (0 ω O h

PPM

G Φ f-. ιΠ ® W (0 ·» · X3 (0 -h CO <s

0 -H P

P G P

p ® n -H 0) <0

: *.. 52 Ό P

o

• · P

o P (0 — _ λ:·η tn « - OP— ^

G P

•H (0 H

E dj M

1¾ G H_____ e •H CM tn

0) M M

--W~J___- 44 86302

Keksinnön mukaisten tuotteiden antihypertensiivinen aktiivisuus todettiin annostamalla oraalisesti itsesyntyi-sesti (spontaanisti) hypertensiivisille rotille, jotka olivat iältään 16-20 viikkoa. Systolinen valtimoverenpai-ne mitataan pulssin tilavuusmittarilla ja sydämen lyönti-nopeus saadaan paine jäljestä. Tutkittavat yhdisteet annostetaan oraalisesti. Saadut maksimaaliset antihyperten-siiviset vaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa V. ElLei toisin mainita, käytettiin 6 eläimen ryhmiä. 24 tunnin jälkeen saatu vaikutuksen tilastollinen merkitys on annettu suluissa, joissa * tarkoittaa p < 0,05, ** tarkoittaa p < 0,01 ja *** tarkoittaa p < 0,001 varianssianalyysin ja sitä seuraavan nk. Student t-kokeen mukaisesti .

Keksinnön mukaiset tuotteet ja vertailuyhdisteenä käytetty nikardipiini testattiin myös annostamalla oraalisesti perinetreettisille hypertensiivisille koirille. Sekarotuisille koirille, paino 20-25 kg, tai beagle-koirille, paino 10-15 kg, aiheutetaan hypertensiivisuus sulkemalla molemmat munuaiset sellotaanikalvoon menetelmällä, jonka on kuvannut I.H. Page (J.A.M.A., voi. 113, no. 23, pp 2046-48, 1939). Kymmenen - kahdentoista viikon kuluttua toimenpiteen jälken ja sen jälkeen kun eläimet on kondi-tioitu mittausta varten, systolinen valtimoverenpaine ja sydämen lyöntinopeus mitataan käyttäen elektronista rin-tatuntoelintä ja laajentuvaa letkua (Apelex-BP-rekiste-röintilaite). Tuotteet annostetaan oraalisesti annoksen ollessa 3 mg/kg ja parametrit mitataan 0,4, 1, 2, 4, 6, 8 ja 24 tunnin kuluttua annostuksesta.

Esimerkkinä voidaan mainita (44,3 + 4,8) %:in aleneminen systolisessa valtimoverenpaineessa, mikä havaittiin esimerkin 11 yhdisteellä, vaikutuksen kestäessä yli 24 tuntia. Nikardipiini aikaansaa (25,8 + 17,6) %:in alenemisen 45 86302 systolisessa valtimoverenpaineessa, mutta vaikutuksen kesto ei ole yli kuutta tuntia.

46 86302

Taulukko V

Antihypertensiivinen aktiivisuus itsesyntyisesti hyper-tensiivisillä rotilla (oraalinen annostus) %:inen muutos systolises-Annos sa paineessa +_ standardi- Vaikutuksen Tuote (mg/kg) poikkeama kesto

Es. 1 30 - 54,1 ±5,2 8 - 24

Es. 2 10 - 44,3 ± 14,8 > 24 (*)

Es. 2 30 - 51,7 ± 5,8 > 24 (***)

Es. 3 30 - 36,4 ± 13,3 8 - 24

Es. 4 30 - 37 ± 5 >24 (♦**)

Es. 5 30 - 43,6 ± 6,1 > 24 (*)

Es. 6 1 (a) - 19,1 ± 10,4 8 " 24

Es. 6 3 - 29,5 ±8,0 8 - 24

Es. 6 10(b) - 50,1 ± 3,4 > 24 (***)

Es. 6 30 - 52,6 ± 6,4 >24(***)

Es. 7 30 - 43,7 ± 6,6 >24 (*)

Es. 8 30 - 19,7 ± 10,8 >24 (*)

Es. 9 30 - 30,8 ± 7,7 >24 (♦*)

Es. 10 30 - 36,3 ±4,5 8 - 24

Es. 11 3 - 36,3 ±11 >24 <***)

Es. 11 10 - 48,0 ± 11,1 >24 (***)

Es. 11 30 - 57,4 ± 6,0 >24(***)

Es. 12 10 - 47,8 ± 4,6 >24 (♦*♦) 47 86302

Taulukko V (loppu)

Annos %:inen muutos systolises-Tuote (mg(kg) sa paineessa + standardi- Vaikutuksen ___poikkeama___kesto_

Es. 13 3 - 29,3 ± 9,1 >24 (*)

Es. 13 10 - 43,5 ± 7,0 >24 (*♦*)

Es. 14 10 - 23,3 ± 12,2 >24 (*)

Es. 15 io - 36,0 ± 11,3 >24 (*)

Es· 16 3 - 45,5 ± 7,0 >24 (*)

Es. 17 3 - 41,7 ±2,7 8 - 24

Es. 17 10 - 46,8 ± 4,3 >24(***)

Es. 18 3 - 29,7 ± 13,0 8 ~ 24

Es. 18 10 -44,713,1 > 24 (*♦*)

Es. 19 3 - 13,4 ± 7,7 4

Es. 19 10 - 32,3 ±9,0 8 ~ 24

Es. 20 3 - 9,0 ± 9,6 6

Es. 20 10 - 21,3 ±9,4 8 " 24

Es. 21 3 -27,7 110,6 > 24 (***)

Es. 21 10 -41,0 19,3 > 24 (**) nikar- dipiini 30 - 46,2 ±6,8 8 “ 24 —: nikar- dipiini 10 - 43,7 ±4,7 4 - 6 ----

Huomautuksia: (a) 5 eläimen keskiarvo (b) 4 eläimen keskiarvo

Claims

48 86302

1. Menetelmä 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihapon lääkeaineena käyttökelpoisen asymmetrisen, heterosyklisen esterijohdannaisen, joka on esteri, joka vastaa yleistä kaavaa (I) R /A /"«(2 A -/“'n (I> Ti H jossa R, tarkoittaa C^-^-alkyyliryhmää, R2 tarkoittaa C1-C4-alkyyliryhmää, bentsyyliryhmää, bentsoyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C,-C4-alkoksi-, C,-C4-alkyyli-, syano-, nitro-, hydroksyyli- tai trifluorimetyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, ja R3 ja R4, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin vetyatomia, nitroryhmää tai kloorlatomia; sen optisen isomeerin tai diastereoisomeerin; tai vastaavan additiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen bentsylideeniasetoasetaatti άα (v //— CH-CtCOCH.jjCO^ (II) 4 jossa R|, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa- 49 8 6 3 0 2 tetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aminokrotonaatin kanssa (HI) H,C(MH,}C = CH-CO -CM—< I 3 2 2 2 \^_0 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan (VII) mukainen dioli n Q-% °H (VII) «iCOCv^s^COO-CHj ~ CH“* CM^OH K jossa R,, R3 ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen piperidinonin kanssa _/ V (VIII) jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin mainitun kaavan (VIII) mukaisen diolin OH-funktionaaliset ryhmät ovat mahdollisesti, jos se on tarkoituksenmukaista, suojatut ketaalin muodostuksen aikana, tai c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerien valmistamiseksi 1°) kaavan (X) mukainen dihydropyridiini 50 86302 R ✓V 3 (j (X) R^OOC C0° H CM2OCH2CH3 jossa R,, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraatio, saatetaan reagoimaan karbonyylidi-imid-atsolin kanssa, ja 2°) eristämättä muodostuvaa, välituotteena saatavaa johdannaista, reaktioseos saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen alkoholin kanssa /-O ,rv·' ho-ch2-<' I jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraatio, jolloin saadaan kaavan (XI) mukainen yhdiste V'· R.OOC C0° CH2 ~*\ 1 (XI) 1 ϊ ^ ··-- H-,C H CH20 CH2OH3 51 86302 jossa R,, R2, R3 ja R„ tarkoittavat samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraatio; ja 3°) kaavan (XI) mukainen yhdiste käsitellään vahvasti happamessa väliaineessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I') mukainen yhdiste ( \ (I'> X /°y C00 —Ch2 —Λ I jT 7Γ h3c^n^ch3 H jossa Rj, R2, R3 ja R< tarkoittavat samaa kuin edellä ja hiilellä, joka on merkitty *:llä, on R-konfiguraatio tai S-konfiguraatio.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä R2 on CH3, CH2C6Hj, COC6Hs, 4-metoksifenyyli, 3,4-dimetoksi- • fenyyli, 4-fluorifenyyli, 2-syanofenyyli, 4-syanofenyyli, 4-nitrofenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 4-trifluorime-tyylifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 4-hydroksifenyyli tai 4-metyylifenyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä R3 ja R< muodostavat 3-nitrofenyyliryhmän tai 2,3-dikloori-fenyyliryhmän yhdessä fenyyliosan kanssa, johon ne ovat sitoutuneet.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 52 86 302 siitä, että valmistetaan metyyli-(8-atsa-8-(4-kloo-rifenyyli)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli- 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrotenyyli)pyridii-ni-3,5-dikarboksylaatti, metyyli-(8-atsa-8-(4-kloori-fenyyli)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (R-(R*,S*)), metyyli-(8-atsa-8-(4-kloori-fenyyli)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli-l,4-di-hydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-di-karboksylaatti (S-(R*,R*)), metyyli-(8-atsa-8-(4-kloori-fenyyli)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-2-yyli)metyyli-1,4-di-hydro-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti tai metyyli-(8-atsa-8-(2,4-dikloori- fenyyli)-1,4-dioksaspiro[4,5)dekan-2-yyli)metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-di-karboksylaatti.