FI91149B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91149B FI91149B FI885930A FI885930A FI91149B FI 91149 B FI91149 B FI 91149B FI 885930 A FI885930 A FI 885930A FI 885930 A FI885930 A FI 885930A FI 91149 B FI91149 B FI 91149B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- ethoxycarbonyl
- dihydropyridine
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91149
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli- 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara 2-(aainoalkyltio)metyl-1,4-dihydropyridiner 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 „ I.....
<01 n 20 missä tarkoittaa - C0C6H5-, CN- tai N02-ryhmää; 25 - COORa-ryhmää, missä Ra on vety, suora- tai haaraketjuinen C1-C6-al- kyyli, sen käsittäessä valinnaisesti yhden sekundäärisen kaavan -NR4R5 mukaisen aminoryhmän, missä R* ja R3, jotka voivat olla sama tai eri ryhmä, tarkoittavat C1-C6-alkyyliä, bentsyyliä; 30 R2 on fenyylirengas, joka on substituoitumaton tai jossa on substi-tuenttina fluori, kloori, nitro, syano, C1-C6-alkoksi tai metyylitio; R3 tarkoittaa COORa-ryhmää, missä Ra on C1-C6 suora tai haarautunut alkyyli; 35 P on vety tai -(CH2)p-W; 2 N-P} on primäärin tai sekundäärisen aminoryhmän jäännös, missä Pt on vety tai -(CH2)p-W; P voi muodostaa yhdessä Pt:n ja sen typpiatomin, johon Px on sitoutu-S nut, kanssa pyrrolidiinirenkaan; W valitaan ryhmästä, joka koostuu hydroksimetyylistä, C02R-ryhmästä, missä R on vety tai alempi Cj^C^-alkyyli, CN-ryhmästä, C3-C7-sykloal-kyylirenkaasta sekä fenyylirenkaasta; 10 m on kokonaisluku 1-3; n on nolla tai kokonaisluku 1 tai 2; 15 p on nolla tai kokonaisluku 1-3, sekä niiden suolojen, enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi.
20 Mainitut alkyyli- ja alkoksiryhmät ovat suora- tai haaraketjuisia ryhmiä.
Cj-t^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli, etyyli, isopropyyli tai t-butyyli.
25 C3-C7-sykloalifaattinen ryhmä on edullisesti syklopentyyli, syklohek-syyli tai sykloheptyyli.
C1-C3-alkoksi on edullisesti metoksi tai isopropoksi.
30
Cx-C*-alkoksikarbonyy1i on edullisesti metoksi-, etoksi- tai tert.-butoksikarbonyyliryhmä.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia suoloja ovat esimerkiksi 35 hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, (alemmat) alkyylisulfaa-tit, (alemmat) alkyyli- ja aryylisulfonaatit, fosfaatit, sulfaatit,
II
91149 3 maleaatit, fumaraatit, sukkinaatit, tartraatit, sitraatit sekä muut alalla tavallisesti käytetyt suolat.
Suolojen, jotka saadaan eräissä tapauksissa vaihtamalla happo, eri-5 tyisenä etuna voi olla suurempi stabiilisuus, suurempi liukoisuus, pienempi liukoisuus, kiteyttämisen helppous, epämiellyttävän maun puuttuminen, jne. Nämä ominaisuudet ovat kuitenkin toissijaisia vapaan emäksen fysiologiseen vaikutukseen nähden, joka vaikutus ei riipu suolan valmistamiseen käytetyn hapon luonteesta.
10
Erityisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä ovat: - 4-(3-nitrofenyyli), (3-kloorifenyyli), (3-syanofenyyli), (3-metok-15 sifenyyli), (4-fluorofenyyli), (3-metyylitiofenyyli), (2-fluori-5- metyylitiofenyyli)-2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikar-bonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini; - 2-(2-forrayyliamino-2-fenyylietyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5- 2 0 me toks ikarbonyy1i-4-(m-ni trofenyy1i)-6-metyy1i-1,4-dihydropyridiinin diastereoisomeeri; - 2-(N-formyyli-pyrrolidin-2-yyli-metyylitio)metyyli-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydro- 25 pyridiinin diastereoisomeeri; - 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(2-N,N-dimetyyliamino)etoksikarbonyyli-4-(m-kloorifenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini; 30 - 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-metoksietoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(3-metyylitiofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini; 35 - 2-[2-N-(2-syanoetyyli)-N-formyyliaminoetyylitio]metyyli-3-etoksikar- bonyy1i-5-me toks ikarbonyy1i-4-(m-ni trofenyy1i)-6-me tyy1i-1,4-dihydro-pyridiini; 4 - 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(2-N-metyy-li-N-bentsyyliamino)etoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini.
5 Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että a) muodostetaan tioeetterisidos saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste R,
Yl' (in
H
15 reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
P.......P
I / 1
Y -(CH ) -CH-N
1 2 m \ (III)
20 CHO
joissa kaavoissa Rlt R2, R3, m, P, N-Pj^ ovat edellä esitettyjen kaavojen mukaisia; - joko Y tai Yx tarkoittaa tioliryhmää tai naamioitua tioliryhmää, 25 kuten tio-C2-C12-alkanoyyliesteriä tai tiouroniumsuolaa -S-(C-NR6)NR7Re(+)Y2(_>, toisen niistä ollessa tunnettu irtoava ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, trifluorimetaanisulfonaatti, alkyyli-tai aryylisulfonaatti; - Rg, R7 ja Re, jotka ovat sama tai eri ryhmä, tarkoittavat vetyä tai 30 C1-C4-alkyyliryhmää ja Y2<") on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni; 91149 5 b) kaavan IV mukainen yhdiste 5 KjiS“«2 <IV) syklisoidaan kaavan V mukaisella alkylideeniyhdisteellä 10 Rj H -AL-" *3 <X f—7*1
CH -S-(CH ) “CH-N
2 2 m \ho (V) 15 joissa kaavoissa R,, R,, R,, P, NP, ja m ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia; c) kaavan VI mukainen yhdiste 20 Γϊ"Γ rOl H — CH-(c..j)n_ s_„ c' (VI), CHO *· 25 syklisoidaan kaavan VII mukaisella alkylideeniyhdisteellä R- 30 I 2 « «X (VI1’
CHJ
35 joissa kaavoissa R,, R3, P, NP, ja m ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja R,' on edullisesti CO^a, CN, COCHj tai COC^,; 6 d) kaavan VIII mukainen yhdiste formuloidaan 5 xXi' i '7'· < (''mi M * l * <e,« 10 jossa kaavassa R,, R,, Rj, P, P, ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, minkä jälkeen mainituista, kohdissa a) · d) esitetyistä reaktioista saadut tuotteet voidaan valinnaisesti käsitellä edelleen esimerkiksi hapettamalla, muodostamalla suola tai erottamalla isomeerit.
15
Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välinen tioeetteröintireaktio voidaan toteuttaa, kuten alalla tunnetaan, käyttäen lähes ekvimolaarisia määriä reagensseja inertissä liuottimessa, alueella -20 · +60 *C olevassa lämpötilassa, emäksen läsnäollessa.
20
Sopivat liuottimet voidaan valita alkoholien, amidien, lineaaristen tai syklisten eettereiden, ketonien, estereiden ja halogenoitujen hiilivetyjen joukosta, kun taas emäs voi olla alkali- tai maa-alkali-metailihydroksidi, karbonaatti, bikarbonaatti, alkoholaatti, hydridi, 25 amidi tai orgaaninen emäs, kuten trietyyliamiini, pyridiini, jne.
Kaavan I, missä n on 0, mukaisessa yhdisteessä olevan tioeetterisidok-sen selektiivinen hapettaminen sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 tai 2, toteutetaan inertissä liuottimes-30 sa kuten etyyliasetaatissa, etyyliformiaatissa, dikloorimetaanissa, 1,2-dikloorietaanissa, kloroformissa, tai näiden seoksissa reaktiolla, jossa käytetään yhtä tai useampaa molaarista ekvivalenttia perhappoa, kuten perbentsoehappoa, m-kloori-perbentsoehappoa, perjodihappoa, monoperftaalihappoa, peretikkahappoa, permuurahaishappoa tai peroksit-35 rifluorietikkahappoa. Reaktio toteutetaan lämpötilassa, joka vaihtelee -30 *C:sta huoneen lämpötilaan. Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa, joka on yli 0 °C. Kaavan I, missä n on 1, mukaisia yhdisteitä
II
91149 7 saadaan käyttäen yhtä molaarista ekvivalenttia perhappoja, kun taas perhappojen kahdella tai useammalla molaarisella ekvivalentilla saadaan yhdisteitä, joissa n on 2.
5 Kaavan IV Ja VI mukaisen enaminojohdannaisen syklisoiminen vastaavasti kaavan V ja VII mukaisella etyleenijohdannaisella on hyvin tunnettu Hantzsch-reaktio, jonka F. Brody ja P.R. Ruby kuvaavat teoksen "Pyri-dines and its Derivatives”, osa I, sivuilla 355-533, A. Ueissbenger -Interscience, New York 1960.
10
Yleisen kaavan Vili mukainen formylointireaktio toteutetaan myös hyvin tunnetulla tekniikalla, esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä inertis-sä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa 5-10 -kertaisella molaarisella ylimäärällä muurahaishappoa ja kuumen- 15 tamalla tätä seosta 18 tuntia alueella 70-120 °C olevassa lämpötilassa.
Vaihtoehtoisesti, kaavan VIII mukainen aminoyhdiste saatetaan reagoimaan kuivassa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, 20 bentseenissö, etyyliasetaatissa, dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa, N-formyyli-imidatsolin vähintään 0,1-kertaisen molaarisen ylimäärän kanssa; edulliset reaktio-olosuhteet ovat huoneen lämpötilasta 5 eC:n lämpötilaan ja 10 minuutista 1-2 tuntiin.
25 Vaihtoehtoisesti, kaavan VIII mukaisen yhdisteen suola (hydrobromidi, nitraatti, sulfaatti tai emisulfaatti) saatetaan reagoimaan formamidin ylimäärän kanssa alueella 60-90 °C olevassa lämpötilassa ajaksi, jonka pituus on parista minuutista 3 tuntiin.
30 Optiset erotusprosessit toteutetaan edullisesti sellaisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa n on 0 tai 2, kun taas kiraalisia yhdisteitä, joissa n on 1, saadaan edullisesti hapettamalla antipodeja, joissa n on nolla.
35 Valinnainen erotusprosessi toteutetaan yhdisteiden I diastereoisomee-risillä johdannaisilla. Esimerkiksi yhdisteiden I diastereoisomeerisia suoloja optisesti puhtaiden happojen tai emästen kanssa voidaan vai- 8 mistaa tunnetuilla, suolan muodostamiseen sopivilla menetelmillä, minkä jälkeen saadut yhdisteet valinnaisesti erotetaan optisten omineisuuksiensa suhteen. Mikäli Ra sisältää aminoryhmän, niin tällöin käytetään optisesti puhtaita happoja, kun taas Ra:n ollessa vety käy-5 tetään optisesti aktiivisia emäksiä, jolloin erotusprosessin jälkeen saadaan kaavan I mukaisia, optisesti puhtaita happoja, jotka voidaan valinnaisesti esteröidä tunnetuilla menetelmillä. Toisaalta kaavan I mukaiset raseemiset hapot voidaan esteröidä optisesti puhtailla alkoholeilla ja saadut diastereoisomeeriset alkoholit voidaan valinnaises-10 ti erottaa kiteyttämällä tai kromatografisilla menetelmillä. Saadut, optisesti puhtaat esterit voidaan muuntaa tunnetuilla menetelmillä hapoiksi tai estereiksi I.
Kaavan II, missä Y on halogeeni, mukaiset yhdisteet on kuvattu elokuun 15 6. päivänä 1985 jätetyssä hakemuksessa 21875 A/85, ja yleisen kaavan IV, missä Y on tioli- tai naamioitu tioliryhmä, mukaiset yhdisteet on kuvattu julkaisussa W0-A-87/00836.
Mikäli kaavan III mukaisia yhdisteitä ei vielä tunneta, niin ne voi-20 daan helposti valmistaa kaupallisesti saatavilla olevista yhdisteitä käyttäen hyvin tunnettuja, turvallisia ja kustannuksiltaan edullisia menetelmiä.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden yleinen lähde ovat aminoalkoholit IX
25 ? „ (IX)
HJI -L-tCHjl^-CSjOH
30 missä m, P ja P, ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia; mainitut alkoholit ovat kaupallisesti saatavilla tai ne voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia amino-karboksi-estereitä tai -laktaamej a.
35 Yleisen kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa helposti yhdisteiksi III tunnetuilla reaktioilla, kuten formyloimalla ja muuntamalla alkoholiryhmä tioliksi.
Il 91149 9
Yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan yleisen kaavan X mukaisista yhdisteistA
p~.p O <X> 5 :i r li OHC-M —CH-(CS2)a-S-(CH2)m-C-CH2-C02R* (P, Pj, X, m ja Ra ovat edellA esitettyjen mäAritelmien mukaisia)
10 Knoevenagel-kondensaatiolla kAyttAen kaavan XI
R2CH0 (XI) mukaista aldehydiA, kun taas kaavan VII mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan X mukaisista yhdisteistA saattamalla ne reagoimaan ammoniakin tai ammoniumsuolan kanssa.
15
Kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi toteuttamalla kaavan III mukaisten yhdisteiden ja 4-kloori-3-okso-butaanihapon kesken tioeetteröintireaktio.
20 Yleisen kaavan IV ja XI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitA saadaan helposti.
ErAillA keksinnön mukaisilla formyyliamino-alkyyli-tiometyylijohdannaisilla, kuten 2-formyyliamino-etyyli-tio-4-(m-nitrofenyyli)-3-kar-25 boetoksi-5-karbometoksi-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinillA, on erikoisia ominaisuuksia, kuten vAhAinen akuutti toksisuus suun kautta annettuna sekA hyvA siedettAvyys erAissA herkissA koe-elAimissA, kuten koirissa, yhdistyneenA korkeata verenpainetta selvAsti ja pitkäaikaisesti alentavaan aktiivisuuteen hyvin pieninA annoksina (esim. 0,2 30 mg/kg suun kautta annettuna) tajuissaan olevilla SH-rotilla kerran vuorokaudessa suun kautta antaen testattuna.
Verenpainetta alentava vaikutus riippuu annoksesta tutkitulla annos-alueella, joka on esimerkiksi 0,05-0,8 mg/kg. Suurin verenpainetta 35 alentava vaikutus, joka on verrannollinen annettuun annokseen, todetaan 5-7 tunnin kuluttua annoksen antamisesta, ja verenpaine pysyy tAllA alentuneella tasolla vielA vAhintAAn 4-5 tuntia.
10
Korkeata verenpainetta torjuvan vaikutuksen käynnistymiseen ei vaikuta liittyvän sivuvaikutuksena sydämen tiheälyöntisyyttä, jota todetaan usein muilla korkeata verenpainetta alentavilla aineilla, kuten hydra-latsiinilla tai monilla dihydropyridiineillä käsittelyn jälkeen saman-5 laisissa koemalleissa.
Päinvastoin, keskimääräisen verenpaineen tai sydämen lyöntinopeuden ei voida todeta muuttuneen olennaisesti yhden vuorokauden kuluttua saman yhdisteen antamisesta tajuissaan oleville rotille, joiden verenpane on 10 normaali, annoskoon ollessa samalla alueella.
Kaksi viikkoa kestäneen käsittelyn, jossa tajuissaan oleville SH-rotille annettiin suun kautta kerran vuorokaudessa alueella 0,ΙΟ, 8 mg/kg oleva annos, jälkeen keskimääräisen verenpaineen todettiin 15 alenevan vähitellen, annoksesta riippuen, käsitellyissä rotissa.
Esimerkiksi alueella 0,2-0,4 mg/kg olevat annokset riittävät stabiloimaan keskimäärisen verenpaineen vähitellen alemmalle tasolle 24 tunnin pituiseksi ajanjaksoksi. Farmakologisen käsittelyn pysäyttä-20 miseen ei liity verenpaineen akuutti nousu, vaan keskimääräinen verenpaine nousee vähitellen 2-3 vuorokauden aikana alkuperäiseen arvoonsa.
Monet kaavan VIII mukaiset 2-aminoalkyylitio-metyyli-1,4-dihydropyri-diinit käyttäytyvät farmakologisesti samalla tavalla. Nämä yhdisteet 25 ovat yleensä verenpainetta tehokkaasti laskevia aineita tajuissaan olevissa SH-rotissa suun kautta testattaessa ja ne ovat hyvin siedettyjä subkroonisissa toksikologisissa tutkimuksissa, jotka toteutetaan uros- ja naaraspuolisissa rotissa, joiden verenpaine on normaali. Nämä tulokset eivät riipu siitä tosiseikasta, että monilla näillä aineilla 30 on alhainen LDS0-arvo hiirissä suun kautta tai vatsaontelon sisäisesti annettaessa.
Akuuttiin toksisuuteen kohdistuvista tutkimuksista saadut edustavat tulokset on esitetty taulukossa 1; samojen, suun kautta tajuissaan 35 olevilla SH-rotille antamalla (200-250 g/elopaino) testattujen aineiden tapauksessa keskimääräisen verenpaineen, noin 30-80 mmHg, suurin aleneminen todettiin annoksella 1,6 mg/kg lukuunottamatta yhdisteitä 91149 11 1,4,21,20,31 (verenpaine noin 10-25 mmHg); 2,5,6,7,10,11,12 (verenpaine suurempi kuin 85 mmHg, kun taas yhdiste 16d on käytännöllisesti katsoen inaktiivista 3,2 mg/kg suuruisena annoksena.
5 Uros- ja naaraspuoliset beagle-koirat, joille annettiin yhdisteitä 11 ja 15 1,5 mg/kg/vrk. ("boluksena") kuolivat kuitenkin käsittelyn kestettyä kolme vuorokautta.
TAULUKKO 1 12 ψ W f1 f CH -S-(CH > -ch-nh J i 2 2 m
H
10 p LD50 hiirissä mg/kg R, R, X m ! 1 OS i.p.
CH-NH
1 C02Me C02Et H 1 CH2NH2 33 31 2 C02Me COzEt 2-CF3 1 CH2NH2 2 2 15 3 C02Et C02Et 2-CF3 1 CH2NH2 9 5 4 C02Me C02Et 2-N02 1 CH2NH2 3 3 5 C02Et C02Et 2-Cl 1 CH2NH2 12 9 6 C02Me C02Et 2-Cl 1 CH2NH2 5 4 7 C02Me C02Et 3-Cl 1 CH2NH2 40 23 20 8 CO^e C02Et 2-SCH3 1 CH2NH2 8 5 9 C02Me C02Et 3-CF3 1 CH2NH2 40 23 10 C02Et C02Et 3-N02 1 CH2NH2 21 20 11 COzEt C02Me 3-N02 1 CH2NH2 52 22 12 C02Et C02Me 3-N02 1 CH2N(CH3)2 38 25 25 13 C02Et C02Me 3-N02 1 CH2NH2 21 8 14 C02Et C02Me 3-N02 1 CH2NH-C4He 23 12 15 C02Et C02Et 3-N02 1 CH2NH-C*H9 40 39 16a C02Et COjMe 3-N02 1 .-. 17 7 16b 39 25 30 16c H 55 27 16d 1000 1000 17 C02Et C02Me 3-N02 2 CH2NH2 22 16 18 C02Et C02Me 3-N02 3 CH2NH2 11 4 19 C02Et C02Et 3-N02 1 CH2NH-(CH2)2CN 95 54 35 20 COzEt C02Me 3-N02 1 CH2NH- (CH2)2CN 63 35 21 C02Et N02 3-N02 1 CH2NH2 451 108 22 C02Et CN 3-N02 1 CH2NH2 611 82
II
91149 13 p.....p LD50 hiirissä mg/kg R! r3 x “ Ch-nH °S 1P‘ 5 23 C02CH2CH2 C02Et 3-N02 1 CH2NH2 91 32 c6h5ch2n-ch3 24 C02CH(CH3)2 C02Et 3-N02 1 CH2NH2 53 25 25 C02Me COjMe 3-N02 1 CH2NH2 53 25 10 26 C02Me C02Et 3-OCH3 1 CH2NH2 82 59 27 C02Me C02Et 4-F 1 CH2NH2 46 28 28 C02Me C02Et 3-CN 1 CH2NH2 34 43 29 C02Me C02Et 3-N02 1 CH(NH2) 77 46 c6h5 15 30 C02Me C02Et 3-N02 1 CH(NH2) 42 50 CH3 31 C02Me C02Et 3-N02 1 CH-NH2 371 87
CH2OH
32 C02Et C02Et 3-N02 1 CH2NH2 763 354 20 C02Et
Kaavan Vili mukaisessa yhdisteessä (esimerkiksi yhdisteiden 11 ja 15 2-asetyyliaminojohdannaisessa tai 2-bentsoyyliaminojohdannaisessa) 25 olevan aminoryhmän asylointi pienentää akuuttia toksisuutta hiirissä, mutta tällöin yleensä menetetään verenpainetta pitkäaikaisesti alentava vaikutus SH-hiirissä ja näitä yhdisteitä on annettava lähes kaksi kertaa vuorokaudessa keskimääräisen verenpaineen stabiloimiseksi alemmalle tasolle 24 tunnin pituiseksi ajanjaksoksi.
30
Oheisen keksinnön mukaisilla 2-formyyli-aminoalkyyli-tiometyyli-l,4-dihydropyridiineillä ei yllättäen todeta ainoastaan verenpainetta pitkäaikaisesti alentavaa vaikutusta ja vähäisempää akuuttia toksisuutta [esimerkiksi yhdisteen 2-formyyli-amino-etyyli-tiometyyli-4-(m-35 nitrofenyyli)-3-karboetoksi-5-karboetoksi-4-m-nitrofenyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiini LDS0 hiirissä on 200 ja 150 mg/kg suun kautta ja vatsaontelon sisäisesti annettuna, vastaavasti], vaan ne ovat myös 14 hyvin siedettyjä koirissa. Uros- ja naaraspuoliset beaglekoirat, joille annettiin viimeksi mainittua keksinnön mukaista ainetta niinkin suurena annoksena kuin 5-12,5 mg/kg/vrk (boluksena), eivät kuolleet kaksi viikkoa kestäneen käsittelyn jälkeen.
5
Taulukossa I esitetyssä, kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä sivuketjuna olevan aminoryhmän N-formyloinnin jälkeen akuutin toksisuuden todetaan pienenevän 5-12:een osaan hiirissä. Esimerkiksi yhdisteen 8 N-formylointi suurentaa LDe-arvon hiirissä (suun kautta annettuna) 10 arvosta 8 mg/kg arvoon 90 mg/kg.
Tämän lisäksi tutkittiin keksinnön mukaisten yhdisteiden kykyä estää in vitro kalsiumionien suurenevan pitoisuuden indusoimaa supistavaa aktiivisuutta rotasta saaduissa, K+-depolarisoiduissa aorttaleikkeissä 15 käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa T. Godfraind et ai., Arch. Int. Pharmacodvn.. 172. 235, 1968). Näistä tutkimuksista yhdisteellä 11 sekä sen N-asetyyli- ja N-formyylijohdannaisella saadut edustavat tulokset on esitetty taulukossa 2.
20
II
91149 15
TAULOKKO II
3-etoksikarbonyyli-5-metoksi- Ca*+-pitoisuutta suurentamalla karbonyyli-4-m-nitrofenyyli- rotan K+-depolarisoiduissa aort- 5 1,4-dihydropyridiinit taleikkeissä aikaansaatujen supis- tusvasteiden inhibltlo.
ICn (lääkeaineen pitoisuus) eri inkubointiaikojen jälkeen: 2-5 minuuttia 2-3 tuntia 10 _ ras 2-amino-etyyli-tio- 4,15 x 10‘7 9 x 10'w metyyli (fumaraattina) (+)-antipodi 5 x 10'J 1,1 x 10'7
( -)-antipodi 1,7 x 10'7 2,3 x W
15 ras 2-asetyyliamino-etyyli- 1,1 x 10-· 8,5 x 10-* tiometyyli (+)-antipodi 2 x ΙΟ* 1,67 x 10‘7 (-)-antipodi 4,1 x 10* 7,49 x 10 10 ras 2-formyylIaminoetyyli- 1,62 x 10-* 8,06 x 10'10 20 tiometyyli (+)-antipodi 10'5 x 10"* 5,3 x 10‘7 (-)-antipodi 1,07 x 10-* 7 x 10'10 nifedipiini 2,7 x ΙΟ* 2,7 x ΙΟ·* 25 Esitetyt tulokset vahvistavat edelleen sen, että paremmat inhiboivat aktiivisuudet (IDÄ alueella 10'7 - 10*w) voidaan saavuttaa inkuboimalla yhdisteitä pitempiä aikoja tutkittujen kudospreparaattien kanssa lyhy-empiin inkubointiaikoihin verrattuna (ID,, alueella 101 - 10*), kun taas perinteisen yhdisteen, nifedipiinin, käyttäytyminen ei riipu 30 inkubointiajasta.
N-asetyyliyhdisteen verenpainetta laskeva lyhyempikestoinen vaikutus sekä yhdisteiden 11 ja niiden N-formyylijohdannaisen pitkäaikainen vaikutus eivät näytä korreloivan in vitro-kokeissa saatujen, oletet-35 tuun Ca-antagonistiseen vaikutustehoon ja kykyyn laukaista sileitä lihaksia liittyvien tulosten kanssa, jota ilmiötä ei kyetä helposti selittämään nykyisen tietouden perusteella.
16 Tästä seikasta riippumatta erityinen verenpainetta laskeva vaikutus sen asteittainen kAynnistyminen, pitkäaikainen vaikutus yhdistyneenA alhaiseen akuuttiin toksisuuteen sekA parempaan siedettAvyyteen koirissa osoittavat, ettA oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitA voidaan 5 käyttAA ihmisissä ja eläimissä eri syistä kohoneen verenpaineen hoita miseen sekä sydän- ja verisuonisairauksien ja sepelvaltimosairauksien hoitamiseen ja estämiseen.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävät ominaisuudet kuten 10 voidaan myös nähdä farmakologisen vertailun yhteenvedosta keksinnön mukaisen yhdisteen (3-etyyli, 5-metyyli-3,5-dikarboksylaatti-4(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-2-N-formyyliaminietyylitiometyyli-l,4-dihydropyridiinin (yhdiste I) (esimerkki 3) ja EP-A-119 050 yhdisteen: (3-etyyli, 5-metyyli-3,5-dikarboksylaatti-4-(2-kloorifenyyli)-6-15 metyy1i-2 -N- formyy1iaminoetyy1ioksimetyy1i-1,4-dihydropyridiinin (yh diste II) välillä.
Vertailu on suoritettu in vitro käyttämällä rotan aorttasuikaleita. Yhdisteiden kyky inhiboida kalsiumilla aikaansaatua supistusta mitat-20 tiin levinä (konsentraatio, joka inhiboi 50 % kontraktion) eri inku-bointiaikojen jälkeen ennen Ca++ lisäystä.
25 (oT
O^CCC coo C2H5 CH300Cv>^\sro-OC2H5
CH ^ CH S-OI CH NH-CHO m '\ m/'Na^OCH^CH^NHCBO
30 3^ 222 a3 J 2 2 2
Yhdiste I Yhdiste Π li 91149 17
Seuraavat tulokset saatiin.
Yhdiste ICS0 lyhyen itAmisajan 1C50 pitkin itAmisajan 5 jAikeen (2-5 min). jAikeen (3 tuntia)
Yhdiste I 1,62 10‘e 8,06 10'10
Yhdiste II 1,68 10"8 3,36 10'8 10
On ilmeistA, ettA yhdisteellä I on hidas alkuvaikutus ja saavuttaa suurimman tehonsa pitkien itAmisaikojan jAikeen. Tulokset vahvistettiin toisessa in vitro testissA normokalsiinivAliaineessa, joka sisAl-tAA 45 mM K* depolarisoivana aineena ja arvioimalla aortan suikaleen 15 supistusten toipuminen testattujen yhdisteiden poistamisen jdlkeen.
Kun taas yhdisteelle II toipuminen on tAydellistA kaikilla testatuilla konsentraatloilla (10-7 - 10'9) 90-150 minuutissa, yhdisteen I yh-teydessA toipuminen oli ainoastaan 60 % 4 tunnin jAikeen konsentraa-20 tiossa 10'8 ja 25 % konsentraatiossa 10'7.
Yhdiste I on siksi pitempAAn vaikuttava kuin yhdiste II myös metabo-listen vaikutusten poissaollessa.
25 In vitro -tulokset vahvistettiin myös in vivo spontaanisti suuren verenpaineen omaavilla rotilla, kun yhdisteellä I osoittautui olevan hitaampi alkuvaikutus ja pidempi teho kuin yhdisteellA II.
Toivottujen vaikutusten saavuttamiseksi ihmis- ja elAinlAAketieteessA 30 oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitA voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi suonen sisAisesti, ihon tai lihaksen sisAAn injektoimalla, infuusiona, peräsuolen tai suun kautta. NAltA yhdisteitA voidaan myös antaa puhtaana tai farmaseuttisena valmisteena.
35
Koostumukseltaan sopivia farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettuja tekniikoita kAyttAen, joita on kuvattu esimer- 18 klksi teoksessa "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publishing Co., USA.
Kun oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään verenpainetta 5 alentavina lääkkeinä, niin annostus vaihtelee tällöin siitä, miten voimakkaasti verenpaine on kohonnut ja miten lääkettä on tarkoitus antaa.
Annettavan aktiivisen aineen määrä voi kuitenkin vaihdella suun kautta 10 annettaessa alueella 1 μζ - 1 mg/kg/malli, edullisesti alueella 5 jig -0,1 mg/kg/malli, ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa alueella 0,1 pg - 0,5 mg/kg/malli, edullisesti alueella 0,5 pg -0,2 mg/kg/malli.
15 Suun kautta annettava annos voi siis sisältää aktiivista ainetta esimerkiksi 50 /jg - 10 mg.
Oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vain kerran vuorokaudessa, mutta myös harvemmin ja/tai tiheämmin tapahtuva antaminen 20 voi olla ainakin eräissä tapauksissa sopivampaa ja se voi vaihdella potilaan tilan, antotavan tai annoksen mukaan.
Suun kautta annettaessa yhdisteestä voidaan muodostaa kiinteitä tai nestemäisiä valmisteita, kuten kapseleita, pillereitä, tabletteja, 25 jauheita, liuoksia, suspensioita tai emulsioita.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa yhdistettä voidaan antaa injektoitavassa muodossa, fysiologisesti hyväksyttäviin laimen-timiin liuotettuna tai suspendoituna, yhdessä kuljettimen kanssa, joka 30 voi olla steriiliä nestettä, kuten vettä tai öljyä, ja johon on voitu lisätä muita täyteaineita tai ilman niitä.
Yhdisteitä voidaan myös antaa peräsuolen kautta peräpuikkoina, perinteisiin kuljettimiin sekoitettuna.
35
Oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan edullisesti suun kautta.
91149 19
Keksintöä kuvataan seuraavassa esimerkeillä, jotka eivät rajoita sitä. Näissä esimerkeissä lyhenteet EtOH, DME, THF, EtjO, AcOEt ja AcOH tarkoittavat etanolia, dimetoksietaania, metanolia, tetrahydrofuraania, etyylieetteriä, etyyliasetaattia ja etikkahappoa, vastaavasti.
5
Valmistusesimerkkl 1
Sekoitettua liuosta, joka sisältää kysteamiini-hydrokloridia (20 g) formamidissa (20 ml), kuumennetaan 75-80 *C:n lämpötilassa 2 tuntia.
10 Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen NH4C1-sakka erotetaan suodat-tamlla ja pestään pienellä määrällä formamidia. Sitten liuos, joka sisältää N-formyyli-kysteamiinia (noin 18 g) formamidissa, laimennetaan etanolilla (160 ml), jäähdytetään 0 ®C:n lämpötilaan ja sitä käsitellään typpi-ilmakehässä sekoittaen yhdisteen NaOH 20 % vesi-15 liuoksella (170 ml) sekä liuoksella, joka sisältää etyyli-4-kloori-3-okso-butanoaattia (28,4 g) etanolissa (20 ml). Seos kaadetaan 30 minuutin jälkeen veteen (2000 ml) ja uutetaan AcOEt:llä (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestään yhdisteen NaHjP04 kylläisellä liuoksella (3 x 50 ml), vedellä (3 x 100 ml), kuivataan yhdisteellä 20 NajS04 ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 40,5 g etyyli-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-3-okso-butanoaattia öljynä.
1H-NMR (CDClj), 6(TMS): 1,10-1,30 (3H, t); 2,20-2,60 (4H, m); 3,40- 4,10 (6H, m); 6,60 (lH,m); 8,10 (1H, S).
25
Kun tässä samassa menetelmässä käytetään metyyli- ja metoksietyyli-4-kloori-3-oksobutanoaattia, niin silloin saadaan vastaava metyyli- ja metoksietyyli-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-3-okso-butanoaatti.
30 Valmistusesimerkki 2
Etikkahappoa lisätään pH-arvon saamiseksi alueelle 4-4,5 liuokseen, joka sisältää etyyli-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-3-okso-butanoaattia (12,5 g) metanolissa HeOH (120 ml), joka on edeltäkäsin kyllästetty 35 ammoniakilla 0 *C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0 °C:n lämpötilaan. Sitten seosta palautusjäähdytetään 2 tuntia ja ylimäärä liuotinta haihdutetaan vakuumissa, jolloin saatavasta sii- 20 rapista kiinteä materiaali erotetaan yhdisteellä AcOEt käsittelemällä. Suodattamisen jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä (8 x 10 ml) sekä yhdisteen NaHCO, kylläisellä vesiliuoksella (3 x 10 ml), kuivataan (Na2S04) ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan 11,5 g etyy-5 li-3-amino-4-(2-formyyliaminoetyylitio)krotonaattia keltaisena öljynä.
1H-NMR (CDClj), δ (TMS): 1,10-1,20 (3H, t); 2,20-2,60 (4H, m); 3,80- 4,10 (4H, m); 5,20-5,40 (2H, m); 5,70 (1H, m); 6,60 (1H, m); 8,10 (1H, s) · 10
Metyyli- ja metoksietyyli-3-amino-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-kroto-naatti valmistetaan samalla tavalla.
Valmistusesimerkki 3 15
Liuosta, joka sisältää 3-klooribentsaldehydiä (10 g), etyyli-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-3-okso-butanoaattia (16,7 g), AcOH (2 ml) ja piperidiiniä (0,6 ml) bentseenissä (120 ml), palautusjäähdytetään Dean-Stark-laitteistossa 6 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen 20 jälkeen seos pestään vedellä (3 x 20 ml), yhdisteen NaHCO, kylläisellä liuoksella (3 x 10 ml), rikkihapon H2S04 liuoksella (2N, 3 x 10 ml) ja jälleen vedellä (3 x 30 ml). Orgaaninen faasi kuivataan (Na,S04) ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan 16 g etyyli-2-Z, E-(3-kloori-fenyylimetyleeni)-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-3-okso-butanoaattia 25 öljynä.
1H-NMR (CDC1,), 6(TMS): 1,1-1,2 (3H, t); 2,2-2,4 (2H, t); 2,7-3,0 (2H, m); 8,9-4,2 (4H, m); 6,8-7,9 (7H, m).
30 Esimerkki 1
Liuosta, joka sisältää etyyli-3-amino-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-krotonaattia (5,3 g) ja 3-Z, E-(m-nitrofenyylimetyleeni)-2,4-pentaa-nidionia (4,9 g; 3-nitrobentsaldehydin ja 2,4-pentaanidionin välisestä 35 Knoevenagel-kondensaatiosta) etanolissa (100 ml), palautusjäähdytetään 4 tuntia, se jäähdytetään 0 °C:n lämpötilaan ja tehdään happamaksi (pH 1-2) muutamalla pisaralla etanolia, joka on kyllästetty kaasumaisella 91149 21 suolahapolla HC1. 15 minuutin kuluttua liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan yhdisteeseen AcOEt (80 ml), pestään yhdisteen NaHCO, kylläisellä liuoksella (3 x 15 ml), vedellä (3 x 30 ml), kuivataan (NajS04) ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan kromato-5 grafisesti silikalla S102 (300 g, eluenttina seos AcOEt/MeOH 80/20), jolloin saadaan 4,9 g 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikar-bonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-5-asetyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 140-142 eC (EtOH).
10 Esimerkki 2
Liuosta, joka sisältää etyyli-3-amino-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-krotonaattia (1 g) ja metyyli-2-Z, E-(2-nitro-5-metyylitiofenyylime-tyleeni)-3-oksobutanoaattia (0,95 g, sp. 69-70 eC, saatu metyyliaseto- 15 asetaatin ja 2-nitro-5-metyylitiobentsaldehydin välisestä Knoevenagel-kondensaatiosta) etanolissa (10 ml), palautusjäähdytetään 24 tuntia, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan yhdisteeseen EtjO (30 ml), pestään suolahapolla (2N, 3x5 ml), vedellä (3 x 10 ml), kuivataan ja väkevöidään vakuumissa. Jäännös käsitellään 20 pylväskromatografisesti silikalla Si02 (30 g, eluenttina seos
EtjO/AcOEt 60/40), jolloin saadaan 1,1 g 2-(2-formyyliaminoetyylitio )metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(2-nitro-5-metyy-litiofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 148-150 eC (EtjO).
25 Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen esimerkin 1 tai 2 mukaista menetelmää: 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoks ikarbonyyli-5-me toks ikar-bonyyli--4-(2,3-dikloorifenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini, sp.
122-124 eC; 30 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-syano-4- fenyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 122-6 eC; 2-(2-formyyliamlnoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-syano-4-(3-metoksifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, [e]D - -143e (C - 0,9 « MeOH); 35 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-bentsoyyli- 4-fenyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, cerous 'H-NMR (CDC13): S (TMS) - 2,4 (3H, s); 6,5 (1H, m); 8,1 (1H, d); 22 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-metoksikarbonyyli-5-metoksikar-bonyyli-4-(2-fluori-3-metyylitio-fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyri-diini, cerous ^-NMR (CDC13): 6 (TMS) - 2,4 (3H, s); 2,46 (3H, s); 3m6 (3H, s); 5,4 (lH,s); 8,1 (1H, b); 5 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-metoksikarbonyyli-5-metoksikar- bonyyli-4-(2-metyylitlofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridilnl, cerous ty-NMR (CDClg): δ (TMS) - 2,38 (3H, s); 2,45 (3H, s); 3,6 (3H, s); 6,5 (1, m); 5,4 (1H, s); 6,8-7,5 (4H, m); 8,1 (1H, b); 2-(2-formyyliaminoetyy1itiö)metyyli-3-etoks ikarbonyy1i-5-metoks ikar-10 bonyyli-4-(3-metyylitiofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp.
80-110 eC, NMR tiedot: δ 8,1 (leveä CHO); 7,1 (m, aromaattinen H); 6,6 (leveä, UH); 5,55 (CH2); 3,55 (1, 0CH3); 2,5 (1, CH3); 2,35 (s, SCH3); 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli -4- (3-kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 95-15 105 °C; 2 -(2-formyy1iaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-t-butoksikar-bonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 146-148 eC; 2-(2-formyy1ietyy1itio)metyy1i-3-etoksikarbonyy1i-5-karboksi-4-(3-20 nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 170-172 eC; 2-(2- formyyliaminoetyylitio)metyyli- 3-etoksikarbonyyli- 5-metoksikar-bonyyli-4-(3-metoksifenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini, öljyinen yhdiste, NMR tiedot: δ 8,1 (CHO); 6,9 (m, aromaattinen H); 5,0 (CH2); 3,75 (1, 0CH3); 3,65 (1, C00CH3); 2,35 (s, CH3); 25 2 -(2 -formyyliamino- 2- fenyylietyylitio)metyyli- 3-etoksikarbonyyli- 5- metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 67-70 °C; 2-(2- formyyliamino- 2-fenyylietyylitio)metyyli- 3-etoksikarbonyyli- 5-nitro-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 147-30 157 eC; 2-(2-(N-2-syanoetyyli-N-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikar-bonyy1i- 5-metoks ikarbonyy1i-4-(3-nitrofenyy1i)-6-metyy1i-1,4-dihydro-pyridiini, sp. 110-112 eC; 2-(2 -formyy1iaminoetyylitio)metyyli- 3-etoksikarbonyyli-5-syano-4-(3-35 nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 150-153 eC;
II
91149 23 2-(2-(N-2-syanoetyyli-N-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikar-bonyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp.
140 *C.
5 Esimerkki 3
Liuosta, joka sisältää etyyli-3-amino-4-(2-formyyli-aminoetyylitio)-krotonaattia (7 g) ja metyyli-2-Ε,Ζ-(3-nitro-fenyylimetyleeni)-3-okso-butanoaattia (6 g) etanolissa (70 ml), palautusjäähdytetään 10 18 tuntia, minkä jälkeen se väkevöidään vakuumissa. Jäännös liuotetaan yhdisteeseen AcOEt (100 ml), pestään suolahapolla (2N, 3 x 30 ml), vedellä (3 x 50 ml), kuivataan yhdisteellä Na2S04, väkevöidään vakuumissa ja puhdistetaan pylväskromatografisesti sHikalla Si02 (300 g, eluenttina seos AcOEt/heksaani 90/10), jolloin saadaan 8 g 2-(2-for-15 myyliaminoetyylitio)-metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 109-110 “C.
Esimerkki 4 20 Liuosta, joka sisältää etyyli-2-Z,E-(3-kloorifenyylimetyleeni)-4-(2-formyyliaminoetyylitio)-3-okso-butanoaattia (4 g) sekä metyyli-3-ami-nokrotonaattia (1,2 g) etanolissa EtOH (40 ml), palautusjäähdytetään 3 tuntia, seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, tehdään happamaksi pH-arvoon 1-2 muutamalla pisaralla etanolia, joka on kyllästetty kaasu-25 maisella suolahapolla HC1. Seos haihdutetaan 20 minuutin kuluttua kuiviin. Jäännös liuotetaan yhdisteeseen AcOEt (60 ml) ja tämä liuos pestään yhdisteen NaHC03 kylläisellä liuoksella (3 x 10 ml), vedellä (3 x 20 ml), kuivataan (Na2S04) ja väkevöidään vakuumissa. Jäännös käsitellään kromatografisesti silikageelillä (150 g, eluenttina 30 AcOEt), jolloin saadaan vaahtona 4,3 g 2-(2-formyyliaminoetyylitio)-metyyli - 3 - etoksikarbonyyli -4- ( 3 -kloorifenoli) - 5-me toksikarbonyyli - 6 -metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 116-118 eC.
1H-NMR (CDC13), 6(TMS): 1,10-1,25 (3H, t); 2,20-2,80 (5H, m); 3,20-3,70 (5H, m); 3,80-4,20 (4H, m); 5,00 (1H, s); 6,50 (1H, m); 7,00-7,20 35 (5H, m); 8,10 (1H, s).
24
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa edellä kuvatulla menetelmällä: 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-syano-4-(m-kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 124-6 ®C, ^-NMR (CDC13): S (TMS) - 5,1 (1H, s); 6,9 (1H, m); 8,2 (1H, d); 5 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(2-N,N-dime- tyyliamino)etoksikarbonyy1i-4-(m-kloorifenyy1i)-6-me tyy1i-1,4-dihydro-pyridiini, (.HC1 181-2 eC); 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-isopropoksi-karbonyyli-4-(m-kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, 10 ^-NMR (CDCI3): δ (TMS) - 5,00 (1H, s); 6,5 (1H, m); 8,1 (1H, d); 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-t-butoksikar-bonyyli-4(m-kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, ^-NMR (CDCI3): δ (TMS) - 1,4 (9H, s); 5,1 (1H, s); 6,48 (1H, m); 8,1 (1H, b); 15 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar- bonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini, sp. 109-110 •c.
Esimerkki 5 20
Sekoitettua seosta, joka sisältää 2-merkaptometyyli-3-etoksikarbonyy-li-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyri-diiniä (5 g), yhdistettä K2C03 (2 g) ja (S)-2-formyyliamino-2-fenyyli-etanolimetaanisulfonaattia [3 g S(+)-N-formyylifenyyliglysiinistö] 25 yhdisteessä DMAF (50 ml), kuumennetaan typpi-ilmakehässä 12 tuntia 50 °C:n lämpötilassa. Jäähdytetty seos kaadetaan jääveteen (500 ml) ja uutetaan yhdisteellä AcOEt (3 x 30 ml). Tavanomaisen käsittelyn jälkeen yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 4(S)2'(S)- ja 4(R)2'(S)-2-(2'-formyyliamino-2'-fenyylietyylitio)-30 metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin diastereoisomeeriseos, josta isomeerit erotetaan nestekromatografisesti (HPLC) silikageelillä Si02 (eluentti-na AcOEt/heksaani). Polaarisempi diastereoisomeeri [1,7 g; sp. 68-71 eC, [a]D - -23,6 (C - 3,78, CH2C12] ja vähemmän polaarinen muoto 35 [2,2 g, sp. 66-70 ®C, C27H29N307S.2/3 Et20) , [a]D - -10,5 (C - 4,28), CH2C12] saadaan kiteisinä yhdisteinä.
91149 25
Kun käytetään (R)-2-formyyliamino-2-fenyylietanolimetaanisulfonaattia samassa menettelyssä saadaan diastereoisomeerinen seos, joka sisältää 4(R) 2'(R) ja 4(R), 2'(R)-2-(2,formyyliamino-2'-fenyylietyylitio)-metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-5 metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 66-70 *C ja sp. 64-70 ®C; [e]D -+10,8 (C - 4,03, CH2C12) . Seuraava yhdiste voidaan valmistaa edellä kuvatulla menetelmällä: 2-(2-formyy1iaminoetyy1itio)metyy1i-3-etoksikarbonyy1i-5-metoks ikar-bonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini, sp. 109-10 111 eC.
Esimerkki 6
Liuos, joka sisältää 2-kloorimetyyli-3-etoksikarbonyyli-4-(o-metyyli-15 tiofenyyli)-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (2,1 g) etanolissa EtOH (10 ml), lisätään pisaroittain 0 ®C:n lämpötilassa liuokseen, joka sisältää N-n-butyyli-N-(2-asetyylitioetyyli)-formamidia (1,2 g) ja yhdistettä NaOH (20 % vesiliuos, 1,2 g). Reak-tioseosta pidetään 3 tuntia 0 *C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se 20 lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen se väkevöidään vakuumissa. Tavanomaisten toimenpiteiden ja pylväskromatografisen käsittelyn (Si02, 80 g; eluenttina Ac0Et/Et20 70/90) jälkeen jälkeen saadaan vaahtona 1,8 g 2-[2-(N-formyyli-N-bu-tyyliamino)etyylitio]metyyli-3-etoksikarbonyyli-4-(o-metyylitiofenyy-25 li)-5-me toks ikarbonyy1i-6-metyy1i-1,4-dihydropyridi iniä.
Hi-NMR (CDClg), i(TMS): 1,1-1,3 (6H, m); 1,5-2,0 (4H,m); 2,1-3,0 (10H, m); 3,20-4,20 (8H, m); 5,10 (1H, s); 6,8 (1H, m); 6,9-7,4 (6H, m); 8,1 (1H, s).
30
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa edellä kuvatulla menetelmällä: 2-[(N-formyyli-pyrrolidin-2-yyli)metyyli-tio]metyyli-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydro-pyridiini, sp. 130-132 “C; 35 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar- bonyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini;
Hl-NMR (CDCIj) : 6 (TMS) - 4,9 (1H, s); 3,6 (1H, s); 2,25 (3H, s); 7,6 (1H, s); 5,0 (1H, s); 8,1 (1H, d); 26 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar-bonyy1i-4- (3-syanofenyy1i) -6-metyy1i-1,4-dihydropyridi ini, sp. 112-118 *C; 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar-5 bonyyli-4-fenyyli-6-metyyli-l,4-dlhydropyridiini, cerous XH-NMR (CDC13): S (TMS) - 1,28 (3H, t); 2,4 (3H, s); 3,7 (3H, s); 3,8 (3H, s); 4,2 (2H, q); 5,1 (1H, s); 6,7-7,4 (4H, m); 6,5 (1H, m); 8,1 (1H, d); 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3,5-dietoksikarbonyyli-4-(m-kloo-10 rifenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 120-124 eC; 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli- 3-etoks ikarbonyyli-5-metoks ikar-bonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 109-111 ®C; 15 Esimerkki 7
Liuos, joka sisältää 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3-etoksi-karbonyyli- 5-metoksikarbonyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyri-diiniä (4,4 g) tetrahydrofuraanissa (44 ml), lisätään N-formyyli-imi-20 datsolin, joka on valmistettu "in situ" muurahaishaposta (0,6 ml) ja N,N-karbonyylidi-imidatsolista (2,5 g), sekoitettuun THF-liuokseen (25 ml) 0 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 30 minuutin kuluttua jään ja veden seokseen (2/1; 500 ml), uutetaan yhdisteellä AcOEt (3 x 50 ml), yhdistetyt uutteet pestään yhdisteen NaH2P04 kylläisellä li-25 uoksella (3 x 10 ml), yhdisteen NaHC03 kylläisellä liuoksella (3 x 10 ml) ja sitten vedellä (3 x 50 ml), kuivataan yhdisteellä Na2S04 ja väkevöidään vakuumissa.
Et20:sta saadaan 3,7 g 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksi-30 karbonyyli-5-karbometoksi-4-(2-kloori)-6-metyyli-l,4-dihydropyridii-niä, sp. 116-118 °C saadaan Et2.0:sta.
Esimerkki 8 35 Liuosta, joka sisältää 2-[2-[N-(2-syanoetyyli)aminoetyyli]-tio]metyy-li-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli -1,4-dihydropyridiiniä (5,8 g) N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml) ja 91149 27 muurahaishapossa (100 ml), kuumennetaan 100 sC:n lämpötilassa 6 tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan jään ja veden seokseen (500 ml), uutetaan yhdisteellä Et20 (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään yhdisteen NaHC03 kylläisellä liuoksella (3 x 30 ml), vedellä 5 (3 x 20 ml), kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös ki teytetään etanolista, jolloin saadaan 4,15 g 2-[2-N-(2-syanoetyyli)-N-formyy1iaminoe tyy1i t io]metyyli- 3-e toksikarbonyy1i- 5-metoks ikarbonyy1i-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä, sp. 110-112 eC; (-) enantiomeeri [a]D - -22,3 (C - 14,8, CH2C12) 10 (+) enantiomeeri cerous [a]D - +22 (C - 1,8, CH2C12).
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa edellä kuvatulla menetelmällä: 2-(2-formyyliamino-2-etoksikarbonyylietyylitio)metyyli-3,5-dietoksi-karbonyyli-4-(o-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 90-15 96 eC; 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-nitro-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini.
rasemaatti, cerous; (+) enantiomeeri, sp. 147-151 *C, [a]D - +6,2 (C -20 2,1, DMF); (-) enantiomeeri, sp. 152-157 “C, [a]D - -5,7 (C - 14,8, DMF) ; 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-syano-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini, sp. 152-154 eC, [a]D -+165 (MeOH); 25 2- [2-N- (2-syanoetyyli)-N-formyyliaminoetyylitio]metyyli-3-etoksikar- bonyy 1 i - 5 - syano - 4 - (m - ni tr of enyy 1 i ) - 6 - me tyyl i -1,4 - dihydropyr idi ini, (-) enantiomeeri:öljy, [a]D - -142 eC, (C - 0,67, MeOH); (-) enantiomeeri, [a]D - +140 (C - 0,67, MeOH).
30 Esimerkki 9
Liuos, joka sisältää m-klooriperbentsoehappoa (1,3 g; 1 mooliekviva-lentti) 1,2-dikloorietaanissa (15 ml), lisätään -10 °C:n lämpötilassa liuokseen, joka sisältää 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksi-35 karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihy- dropyridiiniä (3,5 g) 1,2-dikloorietaanissa (30 ml). 30 minuutin kuluttua liuos suodatetaan, pestään yhdisteellä Na2S203 (5 % vesiliuos.
28 3x5 ml), yhdisteellä NaHC03 (kylläinen vesiliuos, 3 x 10 ml), vedellä (3 x 10 ml), kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 3,4 g 2-(2-formyyliaminoetyylisulfinyyli)metyyli-3-etoksikar-bonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihyd-5 ropyridiiniä vaahtona.
1H-NMR (CDC13), 5(TMS): 1,00-1,20 (3H, t); 2,1 (3H, t); 2,80-3,70 (4H, m); 3,90-4,30 (4H, m); 5,10 (1H, m); 6,50 (1H, m); 7,10-8,20 (6H, m).
Käyttämällä edellä kuvattua menetelmää valmistetaan seuraavat 10 2-(2-formyyliaminoetyylisulfinyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinit: 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli); sp. 105-113 eC; 3-etoksikarbonyyli-5-karboksi-4-(m-nitrofenyyli), sp. 209-210 eC.
15 Esimerkki 10
Liuos, joka sisältää m-klooriperbentsoehappoa (3,8 g, mooliekvivalent-ti) metanolissa MeOH (30 ml), lisätään 10 *C:n lämpötilassa liuokseen, joka sisältää 2-(2-aminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metok-20 sikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (5 g) metanolissa MeOH (100 ml), minkä jälkeen seosta lämmitetään 15-20 °C:n lämpötilassa ja sekoitetaan 30 minuuttia. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös ositetaan dikloorimetaanin CH2C12 (80 ml) ja veden (30 ml) välille, orgaaninen faasi pestään natriumtiosul-25 faatilla (5 % vesiliuos) ja sitä jatkokäsitellään esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 4,8 g 2-(2-formyyliaminoetyyli-sulfo-nyyli)metyyli- 3-etoks ikarbonyyli-5-metoks ikarbonyy1i-4-(m-nitrofenyy-li)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä amorfisena kiintoaineena, sp. 123-126 eC.
30 1H-NMR (CDClj), i(TMS): 1,0-1,2 (3H, t); 2,1 (3H, t); 3,0-3,7 (4H, m) ; 4,10-4,30 (4H, m); 5,1 (1H, m); 6,8 (1H, m); 7,10-8,20 (6H, m).
Esimerkki 11 35
Kun (±)2-(2-ammoniummetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-karbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin suolat n 91149 29 (+)- ja (-)-kamfori-10-sulfonihapon kanssa jaetaan fraktioiksi etanolista kiteyttämällä, niin tällöin saadaan kaksi optista isomeeriä: (+) vapaa emäs [a]D - +1,8 (MeOH c - 10 %), (+)emifumaraattisuolana, sp. 105-107 eC, [a]D - +3,6 (MeOH c - 9,7 %) , ja (-) vapaa emäs, 5 [<*]o “ -1.7 (MeOH c - 19,8 %), emifumaraattisuolana, sp. 106-108 *C, [o]D - 3,4 (MeOH c - 9,4 %).
Kun lähdetään puhtaista enantiomeereista, jotka ovat vapaina emäksinä, ja kun käytetään esimerkeissä 7 ja 8 kuvattuja menetelmiä, niin täl-10 löin saadaan enantiomeeriset 2-(2-formyyliaminometyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinit.
(+)N-formyyliaminoisomeeri : C21H35N307S · 1/2 H20 [a]D - +13,6, [a]sw - +22,2 (MeOH, c - 2,14) 15 (-)N-formyyliaminoisomeeri : C2A5N3O7S · 1/2 H20 sp. 104-6 *C, [m]D - -13,7, [cr]546 - -22,3 (MeOH, c - 2,07) (4S), (2'R).
2-[(N-formyylipyrrolidin-2-yyli)metyylitio]metyyli-3-etoksikarbonyyli- 5-metoksikarbonyy1i-4-(m-nitrofenyy1i)-6-metyy1i-1,4-dihydropyridiini; 20 [012,,--47-(00013).
Esimerkki 12
Kiraalisen aineen eluointi kolonnin läpi lähtien raseemisista seoksis-25 ta antoi seuraavat enantiomeerit: 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar-bonyyli-4-(3-ni trofenyy1i)-6-metyy1i-1,4-dihydropyridi ini; (-) -enantiomeeri: sp. 104-106 ®C; [a]D - -12,1 (C - 1, CH30H); (+) -enantiomeeri: sp. 91-103 eC; [a]D - +12,5 (C - 1, CH30H); 30 2-(2-formyyliamino-2-fenyylietyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5- metoksikarbonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini, (-) -enantiomeeri: sp. 67-70 eC; [o]D - -10,5 (C - 4,28, CH2CH2); (+) -enantiomeeri: sp. 64-67 ®C; [a]D — +10,8 (C — 4,03, CH2CH2); 2-(2-formyy1iamino-2-fenyy1ietyy1itio)metyy1i-3-etoksikarbonyy1i-5-35 nitro-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini; (-) -enantiomeeri: sp. 152-157 *C; [o]D - -5,7 (C - 2,1, DMF); (+) -enantiomeeri: sp. 147-151 *C; [o]D - +6,2 (C - 2,1, DMF); 30 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-syano-4-(3-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini; (-) -enantiomeeri: sp. 151-153 eC; [a]D - -163 (C - 0,9, CH2OH2) ; (+) -enantiomeeri: sp. 150-152 °C; [a]D - +165 (C - 1,4, CH2OH2).
5
Claims (8)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 I» CH 3 \.....>·ρι l cVT-,CKa,.-«:«—'^ (O) CH0 n 15 missä Rj tarkoittaa - C0C6H5-, CN- tai N02-ryhmää;
20. COORa-ryhmää, missä Ra on vety, suora- tai haaraketjuinen C1-C6-al- kyyli, sen käsittäessä valinnaisesti yhden sekundäärisen kaavan -NR4R5 mukaisen aminoryhmän, missä R* ja R5, jotka voivat olla sama tai eri ryhmä, tarkoittavat Cj-Ce-alkyyliä, bentsyyliä;
25 R2 on fenyylirengas, joka on substituoitumaton tai jossa on substi-tuenttina fluori, kloori, nitro, syano, Cx-C6-alkoksi tai metyylitio; R3 tarkoittaa COORa-ryhmää, missä Ra on C1-C6 suora tai haarautunut alkyyli; 30 P on vety tai -(CH2)p-W; N-P! on primäärin tai sekundäärisen aminoryhmän jäännös, missä P! on vety tai -(CH2)p-W; 35 P voi muodostaa yhdessä P1:n ja sen typpiatomin, johon Pj^ on sitoutunut, kanssa pyrrolidiinirenkaan; W valitaan ryhmästä, joka koostuu hydroksimetyylistä, C02R-ryhmästä, missä R on vety tai alempi C^-C^-alkyyli, CN-ryhmästä, C3-C7-sykloal-kyylirenkaasta sekä fenyylirenkaasta; 5. on kokonaisluku 1-3; n on nolla tai kokonaisluku 1 tai 2; p on nolla tai kokonaisluku 1-3, 10 sekä niiden suolojen, enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) muodostetaan tioeetterisidos saattamalla yleisen kaavan II mukainen 15 yhdiste I, Yk' en
20 H reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 25 P.......P I / 1 Yr(CH2,m'CH'\ (Iin CHO 30 joissa kaavoissa Rx, R2, R3, m, P, N-Pj ovat edellä esitettyjen kaavojen mukaisia; - joko Y tai Yi tarkoittaa tioliryhmää tai naamioitua tioliryhmää, kuten tio-C2-C12-alkanoyy lies teriä tai tiouroniumsuolaa -S-(C-NR6)NR7Re(+>Y2('), toisen niistä ollessa tunnettu irtoava ryhmä, 35 kuten kloori, bromi, jodi, trifluorimetaanisulfonaatti, alkyyli-tai aryylisulfonaatti; ti 91149 - 11¾, R7 ja R.0, jotka ovat sama tai eri ryhmä, tarkoittavat vetyä tai Cj^C^-alkyyliryhmää ja Y2(") on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni; b) kaavan IV mukainen yhdiste 5 S 10 syklisoidaan kaavan V mukaisella alkylideeniyhdisteellä .-iu,
15 F---/*1 CH.-5- (CH-) -CH-N 2 2 Λ %HO (V, joissa kaavoissa Rlt R2> R3, P, NPX ja m ovat edellä esitettyjen määri-20 telmien mukaisia; c) kaavan VI mukainen yhdiste * fr* f “3X N-CH — (CH,)m — S — H C ' NH_ (VI)· / 2 2 2 CKO syklisoidaan kaavan VII mukaisella alkylideeniyhdisteellä 30 h "V" "ιοί. (VII) CH 35 joissa kaavoissa R2> R3, P, NP1 ja m ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja R^ on edullisesti C02Ra, CN, COCH3 tai COCeHs; d) kaavan Vili mukainen yhdiste formyloidaan 5 \u S'1 (VIII) 10 “ ,e«. jossa kaavassa R1( R2, R3, P, Px ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, minkä jälkeen mainituista, kohdissa a) - d) esite-15 tyistä reaktioista saadut tuotteet voidaan valinnaisesti käsitellä edelleen esimerkiksi hapettamalla, muodostamalla suola tai erottamalla isomeerit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 20 että lähtöaineet valitaan 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etok- s ikarbonyy1i- 5 -metoks ikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridi inin 4-(3-nitrofenyyli)-, (3-kloorifenyyli)-, (3-syanofenyyli)-, (3-metoksifenyyli)-, (4-fluorifenyyli)-, (3-metyylitiofenyyli)-, (2-fluori-5-metyylitiofenyyli)-johdannaisten sekä niiden suolojen, 25 enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etok- 30 sikarbonyyli-5-(2-N,N-dimetyyliamino)etoksikarbonyyli-4-(m-kloori- fenyyli)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinijohdannaisten sekä niiden suolojen, enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-metok-sietoks ikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(3-metyylitiofenyyli)-6-me- 91149 tyyli-l,4-dihydropyridiinijohdannaisten sekä niiden suolojen, enan-tiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että lähtöaineet valitaan 2-[2-N-(2-syanoetyyli)-N-formyyliaminoetyy- 1itio] me tyy 1i-3-etoks ikarbonyy1i-5-metoks ikarbonyy1i-4-(m-nitrofenyy-li)-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinijohdannaisten sekä niiden suolojen, enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi. 10
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan 2-(2-formyyliaminoetyylitio)metyyli-3-etok-s ikarbonyyli-5-(2-N-metyy1i-N-bentsyy1iamino)etoks ikarbonyy1i - 4 -(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinijohdannaisten sekä 15 niiden suolojen, enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan 2-(2-formyyliamino-2-fenyylietyylitio)- 20 metyyli- 3-etoks ikarbonyyli- 5-metoks ikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6- metyyli-1,4-dihydropyridiinin diastereoisomeerijohdannaisten sekä niiden suolojen, enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seosten valmistamiseksi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan 2-(N-formyyli-pyrrolidin-2-yyli-metyylitio)-metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-4-(m-nitrofenyyli)-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinin diastereoisomeerijohdannaisten sekä niiden suolojen, enantiomeerien, diastereoisomeerien tai niiden seos-30 ten valmistamiseksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2096586 | 1986-06-27 | ||
| IT20965/86A IT1204421B (it) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| EP8700335 | 1987-06-25 | ||
| PCT/EP1987/000335 WO1988000187A1 (en) | 1986-06-27 | 1987-06-25 | 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885930A FI885930A (fi) | 1988-12-21 |
| FI91149B true FI91149B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91149C FI91149C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=11174716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885930A FI91149C (fi) | 1986-06-27 | 1988-12-21 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047414A (fi) |
| EP (2) | EP0312541B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0832686B2 (fi) |
| KR (1) | KR950002154B1 (fi) |
| AU (1) | AU603595B2 (fi) |
| CA (1) | CA1322753C (fi) |
| DK (1) | DK164051C (fi) |
| ES (1) | ES2037029T3 (fi) |
| FI (1) | FI91149C (fi) |
| GR (1) | GR3004954T3 (fi) |
| HU (1) | HU201305B (fi) |
| IT (1) | IT1204421B (fi) |
| MX (1) | MX7134A (fi) |
| NZ (1) | NZ220868A (fi) |
| PH (1) | PH23208A (fi) |
| PL (1) | PL156170B1 (fi) |
| RU (1) | RU1816282C (fi) |
| WO (1) | WO1988000187A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA874636B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| PL140573B1 (en) * | 1982-12-21 | 1987-05-30 | Pfizer | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives |
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GR851819B (fi) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| KR930011486B1 (ko) * | 1985-08-06 | 1993-12-08 | 베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이. | 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘 |
-
1986
- 1986-06-27 IT IT20965/86A patent/IT1204421B/it active
-
1987
- 1987-06-25 JP JP62504184A patent/JPH0832686B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 EP EP87904520A patent/EP0312541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 AU AU76969/87A patent/AU603595B2/en not_active Ceased
- 1987-06-25 CA CA000540555A patent/CA1322753C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 WO PCT/EP1987/000335 patent/WO1988000187A1/en active IP Right Grant
- 1987-06-25 ES ES198787109116T patent/ES2037029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 HU HU873824A patent/HU201305B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 KR KR1019880700205A patent/KR950002154B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 EP EP87109116A patent/EP0254064B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-26 NZ NZ220868A patent/NZ220868A/xx unknown
- 1987-06-26 ZA ZA874636A patent/ZA874636B/xx unknown
- 1987-06-26 PH PH35467A patent/PH23208A/en unknown
- 1987-06-27 PL PL1987266481A patent/PL156170B1/pl unknown
- 1987-06-29 MX MX713487A patent/MX7134A/es unknown
-
1988
- 1988-02-25 DK DK099588A patent/DK164051C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 FI FI885930A patent/FI91149C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-26 RU SU884613190A patent/RU1816282C/ru active
-
1990
- 1990-12-21 US US07/638,131 patent/US5047414A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401276T patent/GR3004954T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1988000187A1 (en) | 1988-01-14 |
| PL266481A1 (en) | 1988-09-01 |
| CA1322753C (en) | 1993-10-05 |
| EP0312541B1 (en) | 1992-08-26 |
| IT1204421B (it) | 1989-03-01 |
| AU603595B2 (en) | 1990-11-22 |
| FI91149C (fi) | 1994-05-25 |
| KR880701228A (ko) | 1988-07-26 |
| HU201305B (en) | 1990-10-28 |
| EP0254064A1 (en) | 1988-01-27 |
| ES2037029T3 (es) | 1993-06-16 |
| DK99588D0 (da) | 1988-02-25 |
| EP0312541A1 (en) | 1989-04-26 |
| IT8620965A0 (it) | 1986-06-27 |
| FI885930A (fi) | 1988-12-21 |
| DK164051B (da) | 1992-05-04 |
| KR950002154B1 (ko) | 1995-03-14 |
| RU1816282C (ru) | 1993-05-15 |
| MX7134A (es) | 1993-10-01 |
| PL156170B1 (pl) | 1992-02-28 |
| ZA874636B (en) | 1988-03-30 |
| NZ220868A (en) | 1989-10-27 |
| JPH0832686B2 (ja) | 1996-03-29 |
| AU7696987A (en) | 1988-01-29 |
| PH23208A (en) | 1989-06-06 |
| DK164051C (da) | 1992-09-28 |
| US5047414A (en) | 1991-09-10 |
| JPH01503065A (ja) | 1989-10-19 |
| DK99588A (da) | 1988-02-25 |
| EP0254064B1 (en) | 1992-06-17 |
| GR3004954T3 (fi) | 1993-04-28 |
| HUT49572A (en) | 1989-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92194B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-tiometyyli-substituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| FI90543C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ199990A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU194171B (en) | Process for preparing asymmetric diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid and pharmaceuticals comprising such compounds | |
| SK106595A3 (en) | Substituted derivatives of 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid, mnufacturing process thereof, drugs containing these substances and their use | |
| DE69003936T2 (de) | Verfahren zur herstellung von enantiomerreinen polysubstituierten 1,4-dihydropyridinen. | |
| PT87182B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinamidas e sua aplicacao em medicamentos | |
| FI91149B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| US5328931A (en) | N-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0207674B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
| SU1731049A3 (ru) | Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей | |
| JP2007091750A (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法 | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| US4782160A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| PL149828B1 (en) | Method of obtaining novel alkanol amine derivatives | |
| DE3781411T2 (de) | 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| BG99249A (en) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate | |
| SE465367B (sv) | Heterocykliska foereningar och deras framstaellning och farmaceutiska formuleringar | |
| NO860461L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater | |
| JPS62223170A (ja) | 薬剤に有用なアリ−ルピペラジニルアルキル成分をもつジヒドロピリジニルジカルボン酸アミドおよびエステルの用途 | |
| LU86775A1 (fr) | Composes heterocycliques,leur preparation et composition pharmaceutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM ITALIA S.P.A. |