FI86252C - Foerfarande foer foerbaettring av en antracyklinglykosids upploesbarhet i en foer injektering laemplig loesningsmedelsblandning. - Google Patents
Foerfarande foer foerbaettring av en antracyklinglykosids upploesbarhet i en foer injektering laemplig loesningsmedelsblandning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86252C FI86252C FI854035A FI854035A FI86252C FI 86252 C FI86252 C FI 86252C FI 854035 A FI854035 A FI 854035A FI 854035 A FI854035 A FI 854035A FI 86252 C FI86252 C FI 86252C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- doxorubicin
- methyl ester
- hydroxybenzoic acid
- acid
- process according
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 24
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 22
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 glycoside compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 12
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1O RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 4
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011124 type III (regular soda lime glass) Substances 0.000 description 3
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 2
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCVHJRJEWDVOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(C)C(Cl)=CC=C1O CFCVHJRJEWDVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 86252
Menetelmä antrasykliiniglykosidin 1luotettavuuden parantamiseksi injektoimiseen soveltuvaan liuotinseokseen
Keksinnön kohteena on menetelmä antrasykliini-5 glykosidien 1luotettavuuden parantamiseksi rekonstituoi-taessa pysyvä, nopeasti liuotettava, lyofilisoitu valmiste, joka aktiivisena ainesosana sisältää antrasykliini-glykosidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Yllä mainitulle lyofilisoidulle valmisteelle on 10 tunnusomaista, että se aktiivisen ainesosan lisäksi sisältää liukenemista edistävää ainetta, joka siis parantaa lyofilisoidun kakun 1luotettavuutta liuosta rekonsti-tuoitaessa, erityisesti kun rekonstituointiin käytetään fysiologista suolaliuosta.
15 On tunnettua, että isotonisten injektoitavien re- konstituutioliuosten, esimerkiksi liuosten, joiden toni-suus sopii yhteen veren kanssa, rekonstituutio steriilin fysiologisen suolaliuoksen avulla on edullisempi kuin rekonstituutio steriilin veden avulla.
20 On myös tunnettua, että eräiden antrasykliinigly- kosidia sisältävien kylmäkuivattujen valmisteiden rekon-stituutiossa kohdataan joskus liukenemisongelmia, erityisesti käytettäessä fysiologista suolaliuosta, koska lyofilisoitu kakku liukenee melko hitaasti ja täydellinen : 25 liukeneminen näinollen saattaa vaatia pitkähköäkin ravis- tusta.
Tämä ongelma on erityisen merkityksellinen, koska antrasykliiniglykosidivalmisteissa on todettu toksisuutta. Nyt on havaittu, että sopivan liukenemista edistävän 30 aineen läsnäolo lyofilisoidussa antrasykliiniglykosideja sisältävässä valmisteessa parantaa suuresti sen luotettavuutta niin, että rekonstituution aikana, kuten rekonstruoitaessa fysiologisen suolaliuoksen tai steriilin ve-*. den avulla, täydellinen liukeneminen tapahtuu muutamassa ; 35 sekunnissa.
# « • · 0 2 86252
Keksinnön mukaisesti voidaan parantaa seuraavien antrasykliiniglykosidien 1luotettavuutta: doksorubisiini, 41-epi-doksorubisiini (eli epirubisiini), 4'-desoksi-dok-sorubisiini (eli esorubisiini), daunorubisiini ja 4-de-5 metoksi-daunorubisiini (eli idarubisiini).
Liukenemista edistävänä aineena voidaan keksinnön mukaisesti käyttää seuraavia yhdisteitä: hydroksi-, mer-kapto- tai aminobentsoehappo, esimerkiksi p-hydroksi- tai o-hydroksi- tai p-amino-bentsoehappo, tai niiden aikaii-10 metallisuola, kuten natrium- tai kaliumsuola, niiden C^-C^-alkyyliestereri, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-tai butyyliesteri, rengashalogenoitu metyylisubstituoitu fenoli, kuten 3-metyyli-4-kloorifenoli tai 3,5-dimetyyli- 4-kloorifenoli; aminohappo, erityisesti neutraali aroino-15 happo, kuten glysiini, alaniini, leusiini ja vastaava, neutraali tioalifaattinen aminohappo, kuten kysteiini tai metioniini, neutraali aromaattinen aminohappo, kuten fe-nyylialaniini tai tyrosiini, tai neutraali heterosyklinen aminohappo, kuten proliini tai hykroksiproliini; voidaan 20 myös käyttää kahden tai useamman edellä mainitun yhdisteen seosta.
Joitakin yllä mainituista liukenemista edistävistä aineista tiedetään käytetyn säilöntäaineina ja/tai bakte-riostaatteina farmaseuttisissa valmisteissa, mutta ei ole 25 tunnettua, että niitä voitaisiin käyttää lisäämään liukoisuutta lyofilisoitujen, esimerkiksi antrasykliinigly-kosidia sisältävien liuosten rekonstituutioissa. Esimerkiksi K.P. Flora et ai (J. Pharm. Pharmacol. 1980, 32:577) selittivät sellaisten doksorubisiinihydrokloridi-30 valmisteiden kylmäkuivaamista, jotka sisältävät 4 osaa p-hydroksibentsoehapon metyyliesteriä ja 1 osan p-hydroksi-bentsoehapon propyyliesteriä säilöntäaineena, mutta ei ole esitetty mitään viitettä siitä, että mainitut säilöntäaineet kykenisivät parantamaan lyofilisoidun valmisteen 35 1luotettavuutta. Tässä artikkelissa ei ole myöskään esi- 3 86252 tetty mitään viitettä siitä, että kylmäkuivatusprosessis-sa käytettyjä liuoksia voitaisiin injektoida. On tunnettua, että injektoitavien liuosten tulee olla steriilejä. Lyofilisoidusta valmisteesta saadaan vesiliuoksia injek-5 tioita varten liuottamalla se steriiliin, pyrogeenivapaa-seen veteen. Tällaista ei ole saatavissa Floran julkaisussa esitettyjen liuosten tapauksessa.
Keksintö kohdistuu siis menetelmään antrasykliini-glykosidin, nimittäin doksorubisiinin, 4'-epi-doksorubi-10 siinin, 4'-desoksidoksorubisiinin, daunorubisiinin ja 4'-demetoksi-daunorubisiinin, tai tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan 1luotettavuuden parantamiseksi injektoimiseen soveltuvaan liuotinseokseen, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että mainittu antrasyklii-15 niglykosidiyhdiste formuloidaan liukenemista edistävän aineen kanssa, nimittäin hydroksilla, merkaptolla tai aminolla substituoidun bentsoehapon tai sen alkalimetal-lisuolan tai sen C.,-C4-alkyyliesterin kanssa tai rengas-halogenoidun metyylisubstituoidun fenolin kanssa tai ami-20 nohapon kanssa, tai kahden tai useamman edellä mainitun yhdisteen seoksen kanssa, jota liukenemista edistävää ainetta lisätään 0,1-10 paino-osaa 10 paino-osaa antrasyk-liiniglykosidia kohti.
Keksinnön mukaisesti edullinen antrasykliini-25 glykosidi on erityisesti doksorubisiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. Edullinen liukenemista edistävä aine on joku seuraavista yhdisteistä: p-hydrok-sibentsoehappo tai sen metyyliesteri, p-aminobentsoehappo tai sen metyyliesteri, o-hydroksibentsoehappo tai sen me-30 tyyliesteri, 3-metyyli-4-kloorifenoli tai 3,5-dimetyyli- 4-kloorifenoli. Voidaan myös käyttää jonkin edellä mainitun kahden tai useamman yhdisteen seosta. Erityisen edullinen liukenemista lisäävä aine on p-hydroksi-bentsoehap-pometyyliesteri.
35 Antrasykliiniglykosidin farmaseuttisesti hyväksyt- 4 86252 tävä suola voi olla joko epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon, bromihapon, rikkihapon tai fosforihapon suola tai orgaanisen hapon, kuten etikka-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyok-5 syyli-, metaani-, sulfoni-, etaanisulfoni- tai bentsoe- sulfonihapon suola. Erityisen edullinen suola injektoitavaksi on suolahapon suola. Injektoitavaksi sopiva liuos voi esimerkiksi olla fysiologinen suolaliuos.
Selitysosassa käytetyllä termillä "farmaseuttinen'· 10 tai "farmaseuttisesti" ja vastaavilla termeillä on tarkoitus viitata sovellutuksiin sekä ihmis- että eläinlääketieteessä. Termejä "lyofilisoitu" ja "kylmäkuivattu" käytetään erotuksetta.
Keksinnön mukaisten lyofilisoitujen valmisteiden 15 pääosan muodostavat aktiivisena ainesosana antrasykliini- glykosidi, sekä edellä esitetty liukenemista edistävä aine, ja lisäaineena on inertti täyteaine, joka voi olla esimerkiksi laktoosi, mannitoli, sorbitoli tai maltoosi, edullisesti laktoosi, sopivassa määrin käytettynä.
20 Keksinnön mukaisen menetelmän erikoisen edullisen suoritusmuodon mukaan parannetaan doksorubisiinin luotettavuutta injektoimiseen soveltuvaan liuotinseokseen, erityisesti fysiologiseen suolaliuokseen, formuloimalla doksirubisiinihydrokloridia aktiivisena aineena, käyttäen 25 B"hydroksibentsoehapon metyyliesteriä liukenemista edis tävänä aineena ja laktoosia inerttinä täyteaineena.
Suhteelliset määrät aktiivista ainetta ja liukenemista edistävää ainetta voivat olla esimerkiksi 10 paino-osaa aktiivista ainetta ja noin 0,5-2 paino-osaa liukene-30 mistä edistävää ainetta, erikoisen edullisesti liukenemista edistävän aineen ja aktiivisen aineen suhde on 1:10. Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lyofili-soidut formulaatit voivat sisältää aktiivista ainetta eri määrissä; tyypillisesti formulaatit sisältävät antrasyk-35 liiniglykosidia esimerkiksi 5, 10, 20, 25 tai 50 mg.
5 86252
Kuten jo edellä on esitetty, liukenemista edistävien aineiden läsnäolo keksinnön mukaisissa lyofilisoi-duissa valmisteissa parantaa suuresti aktiivisen aineen 1luotettavuutta niin, että liuotusaika rekonstituutiossa, 5 esimerkiksi fysiologiseen suolaliuokseen suuresti alenee, jopa 2 minuutista vain 10-30 sekuntiin, tai alle.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä lyo-filisoituja valmisteita voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisella kylmäkuivaustekniikalla, ot-10 taen kuitenkin kaikki toksisten aineiden, kuten antrasyk-liiniglykosidien, käsittelyssä kyseeseen tulevat varotoimenpiteet huomioon. Täten injektoitavaa valmistetta varten tarvittavat inertit täyteaineet valmistetaan peräkkäin liuottamalla sekoittaen sopivaan määrään vettä, jos-15 ta happi on poistettu, ja vettä lisätään sitten kunnes saavutetaan haluttu lopputilavuus. Saatu liuos selkeytetään ja suodatetaan steriileissä oloissa ja jaetaan ste-riileihin, sopivan suuruisiin säiliöihin (ampulleihin). Liuoksen jäädytys, esimerkiksi lämpötilaan -40°...-50°C 20 4-5 tunnin ajaksi, ja kuivatus, esimerkiksi lopullisessa lämpötilassa 40°...50°C:ssa noin 6-7 tunnissa, suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja ampullit sinetöidään steriileissä oloissa tavanomaisilla menetelmillä.
Kuivat avaamattomat ampullit säilyvät täysin muut-25 tumattomina vähintään 3 kk 40°C lämpötilassa. Kylmäkuivatun valmisteen rekonstituutio esimerkiksi steriilin fysiologisen suolaliuoksen avulla suoritetaan tavanomaiseen tapaan. Täten esimerkiksi fysiologista suolaliuosta (eli 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta) käytetään tila-30 vuudeltaan vaihtelevissa määrin riippuen lyofilisoidun kakun aktiivisen aineen laadusta ja määrästä: rekonstruoitaessa kyseeseen tulee esimerkiksi 5-25 ml fysiologista suolaliuosta, kun esimerkiksi käytetään 5-50 mg määriä antrasykliiniglykosideja.
35 Keksinnön mukaisten valmisteiden pH voi vaihdella 6 86252 välillä 3 ja 6,5.
Edullinen rekonstituointiaine on fysiologinen suolaliuos.
Antrasykliiniglykosidivalmisteiden hyvin tunne-5 tusta kasvaintenvastaisesta aktiivisuudesta johtuen keksinnön mukaiset injektoitavat liuokset ovat hyödyllisiä käsiteltäessä sekä ihmisissä että eläimissä olevia kasvaimia.
Esimerkkeinä käsiteltävissä olevista kasvaimista 10 ovat esimerkiksi sarkoomat, sekä luu- että pehmeäkudos-sarkoomat, ja karsinoomat, esimerkiksi rinta-, keuhko-, rakko-, kilpirauhas-, eturauhas- ja munasarjakarsinoomat, ja lymfoomat käsittäen Hodgkinin ja non-Hodgkinin lym-foomat, varhaishermosolukasvaimet, ja Wilmsin kasvain ja 15 leukemiat, esimerkiksi akuutti imusolmukeleukemia ja akuutti varhaisydinsoluleukemia.
Erityisesimerkkejä käsiteltävissä olevista kasvaimista ovat Moloney Sarkoma Virus, Sarkoma 180 Ascites, kiinteä Sarkooma 180, isosiirrosleukemia (gross trans-20 plantable leukemia) L 1210-leukemia ja lymfolyytti-P 388-leukemia.
Keksinnön mukaiset injektoitavat valmisteet voidaan annostella nopeina suonensisäisinä injektioina tai infuusiolla. Sopivia annostusmääriä doksorubisiinille 25 voivat olla esimerkiksi 60-70 mg aktiivista ainetta (lm2 ihon pintaa kohti) annettuna yksinkertaisena nopeana infuusiona ja toistaen 21 päivän ajan; vaihtoehtoisena annostuksena voi olla 30 mg/m2 suonensisäisesti kolmesti päivässä, 28 päivän ajan.
30 Sopiva annostus 4'-epi-doksorubisiinia ja 4'-de- soksidoksorubisiinia voi olla esimerkiksi 75-90 mg/m2, ja vastaavasti 25-35 mg/m2 annettuna yksinkertaisena infuusiona toistaen 21 päivän ajan.
Idarubisiinia, eli 4-demetoksidaunorubisiinia voi-35 daan antaa esimerkiksi suonensisäisesti yksinkertaisena 7 86252 13-15 mg/πι2 annoksena jokaisena päivänä 21 päivän ajan, kiinteiden kasvainten käsittelyyn, kun taas leukemian käsittelyyn edullinen annos on esimerkiksi 10-12 mg/m2 suonensisäisesti annosteltuna kolmena päivänä, toistaen joka 5 15-21 päivä; samanlaisia annostuksia voidaan käyttää myös esimerkiksi daunorubisiinin annosteluun.
Esimerkki 1
Lyofilisoitujen doksorubisiiniliuosten valmistus Eri aineita käytettiin seuraavassa esitetyissä 10 suhtellisissa määrissä (määrät ampullia kohti): doksorubisiini.HCl 10,00 mg laktoosi.H20 52,63 mg (vastaa 50 mg vedetöntä laktoosia) p-hydroksibentsoe- 15 happometyyliesteri 0,50 mg vesi (injektoitavaa annosta kohti) q.s. 2,50 ml:aan p-hydroksibentsoehappometyyliesteri, doksorubi-siinihydrokloridi ja laktoosi liuotettiin peräkkäin se-20 koittaen veteen, ilma poistettiin typen avulla (noin 90 %:iin lopullisesti vaaditusta veden tilavuudesta). Vesi, josta ilma oli poistettu, lisättiin lopullisen tilavuuden aikaansaamiseksi. Liuos selkeytetiin johtamalla lasikui-tuesisuotimen ja 0,45 μ mikrohuokosmembraanin läpi, ja 25 sen jälkeen steriilisuodatettiin (0,22 μ mikrohuokos- membraani); suodos kerättiin suoraan steriilisti. Liuos jaettiin automaattisesti 2,5 ml:n annoksiin steriilisti, steriileihin III-tyyppisiin värittömiin lasiampulleihin, joiden tilavuus oli 8/10 ml.
30 Liuokset jäähdytettiin ampulleissa -40°...45°C:n lämpötilaan 4-5 tunnissa. Suoritettiin lyofilisointi, kuivattiin tuote loppuvaiheessa 43-45°C:n lämpötilassa noin 6-7 tunnin ajan. Ampullit suljettiin steriilillä klooributyylikumi-sulkijalla ja sinetöitiin alumiinisilla 35 steriileillä hupuilla. Analogisella menetelmällä valmis- 8 86252 tettiin lyofilisoituja valmisteita, jotka sisälsivät n.
20 mg aktiivista ainetta, seuraavasti: doksorubisiini.HCl 20,00 mg laktoosi.H20 105,26 mg 5 E"hydroksibentsoehappo- metyyliesteri 2,00 mg vesi (injektoitavaa annosta kohti) q.s. 3,00 ml:aan Kylmäkuivaus suoritettiin III-tyyppisissä lasiam-10 pulleissa, joiden tilavuus oli 20/26 ml.
Edelleen valmistettiin analogisesti lyofilisoituja doksorubisiinivalmisteita, jotka sisälsivät 50 mg aktiivista ainetta, seuraavasti: doksorubisiini.HCl 50, 00 mg 15 laktoosi.H20 263,15 mg E-hydroksibentsoehappo-metyyliesteri 5,00 mg vesi (injektoitavaa annosta kohti) q.s. 5,00 ml:aan 20 Kylmäkuivaus suoritettiin III-tyyppisissä lasiam- pulleissa, joiden tilavuus oli 50/57 ml.
Analogisella menetelmällä valmistettiin edellä esitetyille tuotteille analogisia lyofilisoituja valmisteita, jotka sisälsivät E-hydroksibentsoehappoa tai vas-25 taavasti E“aininobentsoehappoa tai salisyylihappoa tai 3,5-dimetyyli-4—kloorifenolia tai glysiiniä tai kys-teiiniä tai fenyylialaniinia tai proliinia E-hydrok-sibentsoehapppometyyliesterin sijaan. Erityisesti kylmä-kuivattiin esimerkiksi seuraavanlainen valmiste: 30 10 ma:n valmiste doksorubisiini.HCl 10,00 mg laktoosi.H20 52,63 mg 3-metyyli-4-kloorifenoli 1,00 mg vesi (injektoitavaa 35 annosta kohti) q.s. 2,50 ml:aan.
9 86252 20 mg:n valmiste doksorubisiini.HCl 20,00 mg laktoosi.H20 105,26 mg p-hydroksibentsoehappo 2,00 mg 5 vesi (injektoitavaa annosta kohti) q.s. 3,00 ml:aan Valmisteiden kylmäkuivaus suoritettiin kuten edellä on esitetty vastaaville doksorubisiiniannoksille. Esimerkki 2 10 Edellä esitetyn kanssa analogisesti valmistettiin lyofilisoituja 1,4'-epi-doksorubisiinivalmisteita, jotka sisälsivät aktiivista ainetta 10, 20, ja 50 mg. Eri aineiden suhteelliset määrät on esitetty alla.
15 Valmiste 10 mg 20 mg 50 mg 4'-epidokso- rubisiini.HCl 10,00 mg 20,00 mg 50,00mg laktoosi.H20 52,63 mg 105,26 mg 263,15mg 20 p-hydroksi- bentsoehappo- metyyliesteri 1,00 mg 2,00 mg 5,00mg vesi (injektoitavaa annosta kohti) q.s. 2,50 mlraan 3,00 ml:aan 5,00 ml:aan 25
Kolme yllä esitettyä valmistetta kylmäkuivattiin kuten esimerkissä 1 on esitetty III-luokan lasiampulleis-sa, joiden tilavuus oli vastaavasti 8/10 ml, 20/26 ml ja 50/57 ml.
30 Samanlaiset kylmäkuivatut 4'-epidoksorubisiini- valmisteet valmistettiin myös analogisella tavalla, paitsi että ne p-hydroksibentsoehappometyyliesterin sijaan sisälsivät liukenemista edistävänä aineena p-hydroksi-bentsoehappoa, p-aminobentsoehappoa, salisyylihappoa, 35 3-metyyli-4-kloorifenolia, 3,5-dimetyyli-4-kloorifenolia, 10 80252 glysiiniä, kysteiiniä, fenyylialaniinia tai proliinia. Esimerkki 3
Analogisesti esimerkin l kanssa valmistettiin 1#4'-desoksidoksorubisiinin lyofilisoituja valmisteita, 5 jotka sisälsivät 5 ja vastaavasti 25 mg aktiivista lääkeainetta. Valmisteissa eri aineita käytettiin seuraavissa suhteissa:
Valmiste_5 ma_25 mg 4'-desoksidokso- 10 rubisiini.HC1 5,00 mg 25,00 mg laktoosi.Hz0 52,63 mg 263,15 mg p-hydroksibentsoe- happometyyliesteri 0,50 mg 2,50 mg vesi (injektoitavaa 15 annosta kohti) q.s. 2,00 ml:aan 5,00 ml:aan Nämä kaksi valmistetta lyofilisoitiin esimerkissä 1 esitetyn mukaisesti III-tyyppisissä lasiampulleissa, joiden tilavuus oli 8/10 ml ja vastaavasti 50/57 ml.
20 Analogisella tavalla valmistettiin lyofilisoituja valmisteita, jotka p-hydroksibentsoehappometyyliesterin sijaan sisälsivät p-hydroksibentsoehappoa, p-aminobent-soehappoa, salisyylihappoa, 3-metyyli-4-klorofenolia, 3,5-dimetyyli-4-kloorifenolia, glysiiniä, kysteiiniä, 25 fenyylialaniinia tai proliinia.
Esimerkki 4
Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin lyo-filisoituja valmisteita, jotka sisälsivät daunorubisiinia (20 g ja vastaavasti 50 mg aktiivista ainetta) tai 4-de-30 metoksidaunorubisiinia (5 ja vastaavasti 10 mg aktiivista ainetta). Valmisteissa eri aineita käytettiin seuraavas-ti: 11 862S2
Valmiste_5 mo_25 ma_ daunorubisiini.HCl 20,00 mg 50,00 mg mannitoli 100,00 mg 250,00 mg p-hydroksibentsoehappo- 5 metyyliesteri 2,00 mg 5,00 mg vesi (injektoitavaa annosta kohti) q.s. 3,00 ml:aan 7,5 ml:aan
Valmiste_5 ma_25 ma 10 4-demetoksidauno- rubisiini.HCl 5,00 mg 10,00 mg laktoosi.H20 52,63 mg 105,26 mg p-hydroks ibentsoe- happometyyliesteri 0,50 mg 1,00 mg 15 vesi (injektoitavaa annosta kohti) q.s. 2,00 ml:aan 3,00 ml:aan
Daunorubisiinia sisältävien valmisteiden kylmäkui-vaus suoritettiin I-tyypin lasiampulleissa, käyttäen am-20 pullia, jonka tilavuus oli 10/14 ml 20 mg:n valmisteille, ampullia, jonka tilavuus oli 50/57 ml 50 mg:n valmisteille. 4-demetoksidaunorubisiinia sisältävien valmisteiden kylmäkuivaus suoritettiin III-tyypin lasiampulleja käyttäen: 8/10 ml:n ampulleja käytettiin 5 mg:n valmisteille 25 ja 20/26 ml:n ampullia 10 mg:n valmisteille.
Analogisella tavalla valmistettiin lyofilisoituja valmisteita, jotka p-hydroksibentsoehappometyyliesterin sijaan sisälsivät p-hydroksibentsoehappoa, p-aminobent-soehappoa, salisyylihappoa, 3-metyyli-4-kloorifenolia, 30 3,5-dimetyyli-4-kloorifenolia, glysiiniä, kysteiiniä, fe- nyylialaniinia tai proliinia.
Esimerkki 5
Kukin edellisissä esimerkeissä valmistettu lyofi-lisoitu valmiste rekonstituoitiin liuottamalla se fysio-35 logiseen suolaliuokseen. Käytetyn fysiologisen suola- i2 86252 liuoksen tilavuus riippui kylmäkuivatun valmisteen aktiivisen aineen laadusta ja määrästä. Täten esimerkiksi rekonstruoitiin 5 ml:n fysiologista suolaliuosta kanssa kylmäkuivattu valmiste, joka sisälsi 10 mg doksorubisii-5 nihydrokloridia tai 10 mg 4'-epi-doksorubisiinihydroklo-ridia, samoin kuin tuote, joka sisälsi 5 mg 4'-desoksi-doksorubisiinihydrokloridia tai 5 mg 4-demetoksidauno-rubisiinihydrokloridia.
Kylmäkuivattu valmiste, jossa oli 20 mg dokso-10 rubisiinihydrokloridia tai 20 mg 4'-epi-doksorubisiini-hydrokloridia tai 10 mg 4-demetoksidaunorubisiinihydro-kloridia tai 20 mg daunorubisiinihydrokloridia rekonsti-tuoitiin 10 ml:n kanssa fysiologista suolaliuosta, jolloin käytettiin 25 ml fysiologista suolaliuosta rekonsti-15 tuoitaessa lyofilisoitu valmiste, joka sisälsi 50 mg dok-sorubisiinihydrokloridia tai 50 mg 4'-epi-doksorubisiini-hydrokloridia tai 50 mg daunorubisiinihydrokloridia tai 25 mg 4'-desoksi-doksorubisiinihydrokloridia.
Kaikissa tapauksissa rekonstituutioon käytetty ai-20 ka oli erittäin lyhyt; täydellisen liukenemisen havaittiin tapahtuvan noin 5-20 sekunnissa eikä se missään tapauksessa vaatinut enempää kuin 30 sekuntia.
Claims (9)
1. Menetelmä antrasykliiniglykosidin, nimittäin doksorubisiinin, 4'-epi-doksorubisiinin, 4'-desoksidok- 5 sorubisiinin, daunorubisiinin tai 4'-demetoksi-daunorubi-siinin, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, 1luotettavuuden parantamiseksi injektoimiseen soveltuvaan liuotinseokseen, tunnettu siitä, että mainittu antrasykliiniglykosidiyhdiste formuloidaan 10 liukenemista edistävän aineen kanssa, nimittäin hydrok-silla, merkaptolla tai aminolla substituoidun bentsoe-hapon tai sen alkalimetallisuolan tai sen C^-C^-alkyyli-esterin kanssa, tai rengashalogenoidun metyylisubstituoi-dun fenolin kanssa tai aminohapon kanssa, tai kahden tai 15 useamman edellä mainitun yhdisteen seoksen kanssa, jota liukenemista edistävää ainetta lisätään 0,1-10 paino-osaa 10 paino-osaa antrasykliiniglykosidia kohti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antrasykliiniglykosidi- 20 yhdiste on doksorubisiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antrasykliiniglykosidiyhdiste on hydrokloridisuola.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukenemista edistävä aine on p-hydroksibentsoehappo tai sen metyyliesteri, p-aminobentsoehappo tai sen metyyliesteri, p-hydroksibentsoehappo tai sen metyyliesteri, 3-metyyli-30 4-kloorifenoli tai 3,5-dimetyyli-4-kloorifenoli, tai kahden tai useamman edellä mainitun yhdisteen seos.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukenemista edistävänä ai-. . neena käytetään p-hydroksibentsoehapon metyyliesteriä.
6. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen i4 86252 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formuloinnissa lisäksi käytetään inerttiä täyteainetta.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti täyteaine on lak- 5 toosi.
8. Menetelmä doksorubisiinin liuotettavuuden parantamiseksi injektoimiseen soveltuvaan liuotinseokseen, tunnettu siitä, että doksorubisiinihydrokloridi formuloidaan p-hydroksibentsoehapon metyyliesterin ja 10 laktoosin kanssa, jolloin p-hydroksibentsoehappoa lisä tään 0,1-10 paino-osaa 10 paino-osaa doksorubisiini-hydrokloridia kohti.
9. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että injek- 15 toitavaksi soveltuva liuotinseos on fysiologinen suola liuos. 15 ö 9 c O O /-. vj /L
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8426672 | 1984-10-22 | ||
| GB848426672A GB8426672D0 (en) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | Pharmaceutical compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854035A0 FI854035A0 (fi) | 1985-10-16 |
| FI854035L FI854035L (fi) | 1986-04-23 |
| FI86252B FI86252B (fi) | 1992-04-30 |
| FI86252C true FI86252C (fi) | 1992-08-10 |
Family
ID=10568553
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853913A FI853913A7 (fi) | 1984-10-22 | 1985-10-08 | Farmaceutiska foereningar som antracyklinglykosider. |
| FI854035A FI86252C (fi) | 1984-10-22 | 1985-10-16 | Foerfarande foer foerbaettring av en antracyklinglykosids upploesbarhet i en foer injektering laemplig loesningsmedelsblandning. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853913A FI853913A7 (fi) | 1984-10-22 | 1985-10-08 | Farmaceutiska foereningar som antracyklinglykosider. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4675311A (fi) |
| JP (1) | JPH0611700B2 (fi) |
| KR (1) | KR920005813B1 (fi) |
| CN (1) | CN85107562B (fi) |
| AT (1) | AT401345B (fi) |
| AU (1) | AU572003B2 (fi) |
| BE (1) | BE903484A (fi) |
| BG (1) | BG60934B2 (fi) |
| CA (1) | CA1248453A (fi) |
| CH (1) | CH667594A5 (fi) |
| CS (1) | CS270421B2 (fi) |
| DE (1) | DE3536896C2 (fi) |
| DK (1) | DK165620C (fi) |
| ES (1) | ES8605374A1 (fi) |
| FI (2) | FI853913A7 (fi) |
| FR (1) | FR2571966B1 (fi) |
| GB (2) | GB8426672D0 (fi) |
| GR (1) | GR852549B (fi) |
| HK (1) | HK94390A (fi) |
| HU (1) | HU197988B (fi) |
| IE (1) | IE56992B1 (fi) |
| IL (1) | IL76732A (fi) |
| IT (1) | IT1186779B (fi) |
| MY (1) | MY103956A (fi) |
| NL (1) | NL191308C (fi) |
| NO (1) | NO170616C (fi) |
| NZ (1) | NZ213885A (fi) |
| PH (1) | PH23982A (fi) |
| PT (1) | PT81347B (fi) |
| RU (2) | RU1836088C (fi) |
| SE (1) | SE467520B (fi) |
| SG (1) | SG80290G (fi) |
| UA (2) | UA19169A (fi) |
| YU (1) | YU46160B (fi) |
| ZA (1) | ZA858033B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2200047B (en) * | 1986-12-05 | 1990-11-21 | Erba Carlo Spa | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5977082A (en) * | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124318A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| JP2603480B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6300362B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| US6471943B1 (en) | 1996-12-30 | 2002-10-29 | Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
| US5942508A (en) * | 1997-02-04 | 1999-08-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid |
| RU2292216C2 (ru) * | 2000-10-31 | 2007-01-27 | Фарма Мар, С.А. | Кахалалид f |
| BRPI0307802B8 (pt) | 2002-02-22 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida |
| EP1474995B1 (en) * | 2003-05-06 | 2012-11-14 | Gumlink A/S | A method for producing chewing gum granules, a gum composition extruder and granulating system, and a chewing gum product |
| US20090099346A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-16 | Victor Matvienko | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride |
| EP1638509B1 (en) * | 2003-07-02 | 2015-12-30 | Solux Corporation | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride and method of making the same |
| US7314862B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-01-01 | Astellas Pharma Inc. | Antitumor agent |
| RU2262923C2 (ru) * | 2003-12-25 | 2005-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммобилизованная форма доксорубицина |
| US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| KR20070088447A (ko) * | 2005-05-11 | 2007-08-29 | 시코르, 인크. | 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드 |
| EP2397034A1 (en) | 2005-07-14 | 2011-12-21 | Lithera, Inc. | Sustained Release Enhanced Lipolytic Formulation for Regional Adipose Tissue Treatment |
| US9035032B2 (en) * | 2005-12-13 | 2015-05-19 | Solux Corporation | Method for preparing 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8148338B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-04-03 | Supratek Pharma Inc. | Doxorubicin formulations for anti-cancer use |
| US7470672B2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-12-30 | Savvipharm Inc. | Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives |
| BRPI0811248A2 (pt) * | 2007-05-16 | 2014-11-04 | Ktb Tumorforschungs Gmbh | Formulação de antraciclina de baixa viscosidade. |
| KR101511398B1 (ko) * | 2007-09-04 | 2015-04-24 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 주사제, 주사 용액, 및 주사 키트 제제 |
| BRPI0818860A2 (pt) * | 2007-10-26 | 2015-04-22 | Pfizer Prod Inc | Idarubicina para o tratamento de linfoma em um cão |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| SG2014014351A (en) * | 2010-01-15 | 2014-07-30 | Lithera Inc | Lyophilized cake formulations |
| UA111822C2 (uk) | 2010-11-24 | 2016-06-24 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамедіка" | Монотерапевтичий препарат селективного ліпофільного бета-агоніста тривалої дії і спосіб косметичного лікування ожиріння і контурного випинання |
| DE102011103751A1 (de) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg | Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid |
| DE102011111991A1 (de) * | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | Neue Cyclosporin-Derivate |
| DK2931042T3 (da) | 2012-12-13 | 2021-06-07 | Cytrx Corp | Anthracyclinformuleringer |
| NZ631022A (en) | 2013-06-05 | 2018-05-25 | Cytrx Corp | Cytotoxic agents for the treatment of cancer |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| GB2007645B (en) * | 1977-10-17 | 1982-05-12 | Stanford Res Inst Int | Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them |
| US4177264A (en) * | 1977-10-17 | 1979-12-04 | Sri International | N-benzyl anthracyclines |
| JPS563851A (en) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Matsushita Electric Works Ltd | Fireplace in floor |
| JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
| US4325947A (en) * | 1981-05-12 | 1982-04-20 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| AU554416B2 (en) * | 1982-05-24 | 1986-08-21 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides |
| US4464529A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-07 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
| CA1248944A (en) * | 1982-09-28 | 1989-01-17 | Gareth J. Thomas | Anthracycline glycosides |
| JPS5982395A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| GR79729B (fi) * | 1982-12-20 | 1984-10-31 | Univ Ohio State Res Found | |
| JPS6092212A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ドキソルビシン塩の製剤 |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
-
1984
- 1984-10-22 GB GB848426672A patent/GB8426672D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 ES ES547578A patent/ES8605374A1/es not_active Expired
- 1985-10-08 FI FI853913A patent/FI853913A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 HU HU853988A patent/HU197988B/hu unknown
- 1985-10-15 CN CN85107562A patent/CN85107562B/zh not_active Expired
- 1985-10-16 IT IT22507/85A patent/IT1186779B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-10-16 YU YU164485A patent/YU46160B/sh unknown
- 1985-10-16 US US06/788,158 patent/US4675311A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-16 FI FI854035A patent/FI86252C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 DE DE3536896A patent/DE3536896C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-17 JP JP60230055A patent/JPH0611700B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-17 AU AU48805/85A patent/AU572003B2/en not_active Expired
- 1985-10-17 IL IL76732A patent/IL76732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 CH CH4476/85A patent/CH667594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 RU SU853964940A patent/RU1836088C/ru active
- 1985-10-18 ZA ZA858033A patent/ZA858033B/xx unknown
- 1985-10-18 PH PH32947A patent/PH23982A/en unknown
- 1985-10-18 AT AT0303285A patent/AT401345B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 UA UA3964940A patent/UA19169A/uk unknown
- 1985-10-18 NZ NZ213885A patent/NZ213885A/en unknown
- 1985-10-18 UA UA5010680A patent/UA34419C2/uk unknown
- 1985-10-18 GB GB08525709A patent/GB2165751B/en not_active Expired
- 1985-10-21 NL NL8502869A patent/NL191308C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 BE BE0/215752A patent/BE903484A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 PT PT81347A patent/PT81347B/pt unknown
- 1985-10-21 CA CA000493459A patent/CA1248453A/en not_active Expired
- 1985-10-21 NO NO854194A patent/NO170616C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 IE IE2593/85A patent/IE56992B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 DK DK481585A patent/DK165620C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 FR FR8515596A patent/FR2571966B1/fr not_active Expired
- 1985-10-21 SE SE8504945A patent/SE467520B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 KR KR1019850007740A patent/KR920005813B1/ko not_active Expired
- 1985-10-22 CS CS857565A patent/CS270421B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 GR GR852549A patent/GR852549B/el unknown
-
1986
- 1986-08-06 US US06/893,613 patent/US4840938A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-30 MY MYPI88001588A patent/MY103956A/en unknown
-
1990
- 1990-09-26 US US07/588,526 patent/US5091372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-28 US US07/590,536 patent/US5091373A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-03 SG SG802/90A patent/SG80290G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK943/90A patent/HK94390A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-30 RU SU5010680A patent/RU2101018C1/ru active
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098530A patent/BG60934B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86252C (fi) | Foerfarande foer foerbaettring av en antracyklinglykosids upploesbarhet i en foer injektering laemplig loesningsmedelsblandning. | |
| US8222258B2 (en) | Stable pharmaceutical composition of freeze-dried tetrodoxin powder | |
| KR100290222B1 (ko) | 중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 | |
| US5124317A (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| BG60425B2 (bg) | Инжекционни разтвори,съдържащи антитуморен антрациклинов гликозид | |
| EP0659435B1 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing Doxorubicin | |
| AU2004236603A1 (en) | Freeze-dried preparation containing methylcobalamin and process for producing the same | |
| DE602005002742T2 (de) | Verfahren zur stabilisierung von ungeordnetem cefovecin-natriumsalz | |
| KR20070067768A (ko) | 안정한 옥살리플라틴 조성물 및 이의 제조방법 | |
| SI8511644A8 (sl) | Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide | |
| HK1011288B (en) | Injectable ready-to-use solutions containing doxorubicin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |
|
| MA | Patent expired |