[go: up one dir, main page]

DK165620B - Frysetoerret farmaceutisk praeparat indeholdende anthracyclinglycosider og et cosolubiliserende middel og fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af praeparatet til fremstilling af et tumormiddel samt fremgangsmaade til fremstilling af en rekonstitueret injicerbar oploesning af praeparatet - Google Patents

Frysetoerret farmaceutisk praeparat indeholdende anthracyclinglycosider og et cosolubiliserende middel og fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af praeparatet til fremstilling af et tumormiddel samt fremgangsmaade til fremstilling af en rekonstitueret injicerbar oploesning af praeparatet Download PDF

Info

Publication number
DK165620B
DK165620B DK481585A DK481585A DK165620B DK 165620 B DK165620 B DK 165620B DK 481585 A DK481585 A DK 481585A DK 481585 A DK481585 A DK 481585A DK 165620 B DK165620 B DK 165620B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
doxorubicin
cosolubilizing
glycoside
methyl ester
hydroxybenzoic acid
Prior art date
Application number
DK481585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK481585D0 (da
DK481585A (da
DK165620C (da
Inventor
Gaetano Gatti
Diego Oldani
Carlo Confalonieri
Luciano Gambini
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of DK481585D0 publication Critical patent/DK481585D0/da
Publication of DK481585A publication Critical patent/DK481585A/da
Publication of DK165620B publication Critical patent/DK165620B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165620C publication Critical patent/DK165620C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende opfindelse angår stabile, hurtigt opløselige, lyofiliserede injicerbare præparater, der indeholder et anthracyclinglycosid eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf som den aktive lægemiddelforbindelse 5 og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne præparater, anvendelse af præparatet til fremstilling af et tumormiddel samt fremgangsmåde til fremstilling af en rekonstitueret injicerbar opløsning af præparatet. Præparaterne anvendes ved behandlingen af tumorer.
10
De omhandlede lyofiliserede præparater indeholder ud over det aktive lægemiddel et cosolubiliserende middel, der er i stand til at forøge den lyofiliserede kages opløselighed, når den rekonstitueres, specielt dersom rekonstitu-15 tionen foretages med fysiologisk saltvandsopløsning.
Det er velkendt, at rekonstitution med steril fysiologisk saltvandsopløsning foretrækkes frem for rekonstitution med sterilt vand for at opnå isotoniske rekonstituerede 20 injicerbare opløsninger, dvs. opløsninger, der er i besiddelse af en tonicitet, der er mere forenelig med blodet.
Det er også velkendt, at opløselighedsproblemer af og til 25 ses ved rekonstitution, specielt med fysiologisk saltvandsopløsning, af visse anthracyclinglycosid-holdige frysetørrede præparater, fordi den frysetørrede kage opløses forholdsvis langsomt, og fordi fuldstændig opløsning kan kræve langvarig rystning.
30
Problemet er af speciel relevans, når der tages hensyn til lægemidler af anthracyclinglycosid-familiens anerkendte toxicitet. Det har nu vist sig, at tilstedeværelsen af et passende cosolubiliserende middel i et lyofili-35 seret anthracyclinglycosid-holdigt præparat kraftigt forøger lægemidlets opløselighed, således at der ved rekonstitution f.eks. med fysiologisk saltvandsopløsning, men
DK 165620B
2 også sterilt vand, opnås fuldstændig opløsning i løbet af nogle få sekunder uden nogen form for vanskelighed.
Den anthracyclinglycosid-aktive lægemiddelforbindelse i 5 de omhandlede præparater kan være et hvilket som helst anthracyclinglycosid, f.eks. sådanne, der er beskrevet i engelske patentskrifter nr. 1 161 278, 1 217 133, nr.
1 457 632, nr. 1 467 383, nr. 1 500 421 og nr. 1 511 559. Specielt anvendelige er anthracyclinglycosiderne doxoru-10 bicin, 4'-epi-doxorubicin (dvs. epirubicin), 4'-desoxy-doxorubicin (dvs. esorubicin), daunorubicin og 4-methoxy-daunorubicin (dvs. idarubicin).
Det cosolubiliserende middel, der anvendes som opløselig-15 hedsfremmer i de omhandlede præparater, er en forbindelse valgt blandt en hydroxy-, mercapto- eller amino-substitu-eret benzoesyre, som f.eks. p-hydroxy- eller o-hydroxy-eller p-aminobenzoesyre, et alkalimetalsalt heraf, som f.eks. et natrium- eller kaliumsalt, en C^-C^-alkylester 20 heraf, som f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl- eller bu-tylester, en ringhalogeneret methyl-substitueret phenol, som f.eks. 3-methyl-4-chlorphenol eller 3,5-dimethyl-4-chlorphenol; en aminosyre, specielt en neutral aminosyre, som f.eks. en neutral alifatisk aminosyre som glycin, 25 alanin eller leucin; en neutral thioalifatisk aminosyre, som f.eks. cystein eller methionin, en neutral aromatisk aminosyre, som f.eks. phenylalanin eller tyrosin, eller en neutral heterocyclisk aminosyre, som f.eks. prolin eller hydroxyprolin, eller en kombination af to eller 30 flere af de nævnte forbindelser.
Visse af de ovennævnte cosolubiliserende midler er kendt for at være i besiddelse af konserverende/bakteriostatisk evne i farmaceutiske præparater, men deres mulige rolle 35 som solubilitetsfremmer ved rekonstitution af lyofilise-rede præparater, som f.eks. anthracyclinglycosid-holdige præparater, er aldrig før blevet omtalt. F.eks. rapporte- 3 rer K.P. Flora et al., (J. Pharm. Pharmacol, 1980, 32:-577) om frysetørring af doxorubicin-hydrochloridpræpa-rater indeholdende 4 dele p-hydroxy-benzoesyremethylester og 1 del p-hydroxybenzoesyrepropylester som et konserve-5 ringsmiddel, men der er ikke givet en eneste antydning af en mulig rolle for disse konserveringsmidler til at forøge opløseligheden af de frysetørrede præparater. Yderligere er der ikke nogen som helst angivelse i Flora et al.'s artikel af, at opløsningerne anvendt til frysetør-10 ringsprocessen kan anvendes til injektion. Det er anerkendt, at opløsninger til injektion skal være sterile, specielt vandige opløsninger, der er fremstillet ud fra et lyofiliseret præparat ved at opløse dette i sterilt, pyrogenfrit vand til injektion, men dette er ikke tilfæl-15 det, når det drejer sig om Flora's opløsninger.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således et stabilt, hurtigt opløseligt, lyofiliseret injicerbart præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder et 20 anthracyclinglycosid eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et cosolubiliserende middel, der er en hydroxy-, mercapto- eller aminosubstitueret benzoesyre eller et alkalimetal heraf eller en C^-C^-alkylester heraf eller en ringhalogeneret methylsubstitueret phenol 25 eller en aminosyre eller en kombination af to eller flere af disse forbindelser, idet de relative forhold mellem den aktive laagemiddelforbindelse og det cosolubiliserende middel er 10 vægtdele lægemiddelforbindelse pr. 0,1-10 vægtdele cosolubiliserende middel, bortset fra præpara-30 ter, hvor anthracyclinglycosidet er doxorubicin-hydro-chlorid, og på den samme tid det cosolubiliserende middel er en kombination af 4 dele p-hydroxybenzoesyremethyl-ester og 1 del p-hydroxybenzoesyrepropylester.
35 I de omhandlede præparater kan anthracyclinglycosidet og det cosolubiliserende middel være et vilkårligt af de foran angivne. Et foretrukkent anthracyclinglycosid er
DK 165620B
4 specielt doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin, 4·-desoxy-doxo-rubicin, daunorubicin eller 4-methoxy-daunorubicin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
5 Det foretrukne cosolubiliserende middel er enten en forbindelse valgt blandt p-hydroxybenzoesyre og methyleste-ren heraf, p-aminobenzoesyre og methylesteren heraf, o-hydroxybenzoesyre og methylesteren heraf, 3-methyl-4-chlorphenol og 3,5-dimethyl-4-chlorphenol eller en kombi-10 nation af to eller flere af disse forbindelser. Et særligt foretrukkent cosolubiliserende middel er p-hydroxy-benzoesyremethylester.
I de omhandlede forbindelser kan det farmaceutisk accep-15 table salt af anthracyclinglycosidet være enten et salt med en uorganisk syre, som f.eks. saltsyre, hydrogenbro-midsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller et salt med en organisk syre, som f.eks. eddikesyre, benzoesyre, ma-leinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxal-20 syre, glyoxylsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre eller benzensulfonsyre. Et særligt foretrukkent salt er saltet med saltsyre. I foreliggende beskrivelse med krav skal ved et lyofiliseret injicerbart præparat forstås et lyofiliseret præparat, der ved rekonstitution føre til en 25 opløsning, der er velegnet til injektion. Udtrykket "farmaceutisk" og lignende angår anvendelser både inden for det humane og veterinære område. Udtrykket "lyofiliseret" og "frysetørret" anvendes i samme betydning.
30 Medens hovedkomponenterne i de omhandlede lyofiliserede præparater er den anthracyclinglycosid-aktive lægemiddelforbindelse og ovennævnte cosolubiliserende middel, forefindes sædvanligvis et inert hjælpestof som en yderligere komponent, og det er f.eks. lactose, mannitol, sorbitol 35 eller maltose, fortrinsvis lactose i en passende mængde.
DK 165620 B
5
Ifølge en særlig foretrukken udførelsesform for opfindelsen. tilvejebringes således et stabilt, hurtigt opløseligt, lyofiliseret præparat, der er ejendommelig ved do-xorubicin-hydrochlorid som den aktive lægemiddelforbin-5 delse, p-hydroxybenzoesyremethylester som cosolubilise-rende middel og lactose som det inerte hjælpestof.
Det relative forhold mellem den aktive lægemiddelforbindelse og cosolubiliserende middel i de omhandlede præpa-10 rater er således, at for hver 10 vægtdele af den aktive lægemiddelforbindelse forefindes 0,1-10, fortrinsvis 0,5-2 vægtdele cosolubiliserende middel; et særligt fo-retrukkent vægtforhold mellem det cosolubiliserende middel og den aktive lægemiddelforbindelse er 1:10. De om-15 handlede lyofiliserede præparater kan indeholde den aktive lægemiddelforbindelse i forskellige mængder; typiske præparater indeholder f.eks. 5, 10, 20, 25 eller 50 mg anthracyclinglycosid.
20 Som allerede omtalt forøger tilstedeværelsen af det cosolubiliserende middel i de omhandlede lyofiliserede præparater kraftigt opløseligheden af lægemidlet, således at opløsningstiden ved rekonstitution f.eks. med fysiologisk saltvandsopløsning nedsættes betydeligt, så meget som 25 fra ca. 2 minutter (for rekonstitution af lyofiliserede præparater, der ikke indeholder solubiliseringsfremmere) til 10-30 sekunder eller mindre.
Fremgangsmåden til fremstilling af præparatet ifølge 30 opfindelsen er ejendommeligt ved det, der er angivet i krav 14.
Fremstillingen sker på almindelig måde, idet der anvendes sædvanlige frysetørringsteknikker, idet man samtidig 35 tager de fornødne forholdsregler, der er nødvendige, når man håndterer toxiske forbindelser som anthracyclinglyco-sider. Således opløses f.eks. det cosolubiliserende mid-
DK 165620B
6 del, anthracyclinglycosidet og det inerte hjælpestof efter^ hinanden under omrøring i en passende mængde afluftet vand til injektionsformål, og herefter tilsætter man yderligere vand for at nå det ønskede slutrumfang. Den 5 fremstillede opløsning klares og filtreres under sterile betingelser og fordeles i sterile beholdere (ampuller) af ønsket størrelse. Frysetørring af opløsningen f.eks. ved -40 °C til -50 °C i ca. 4-5 timer og tørring ved en slut-temperatur på 40-50 °C i ca. 6-7 timer udføres herefter, 10 og ampullerne forsegles under sterile betingelser ved almindelige metoder.
De tørre, uåbnede ampuller er fuldstændigt stabile i mindst 3 måneder ved 40 °C. Også rekonstitution af de 15 frysetørrede præparater, f.eks. med steril fysiologisk saltvandsopløsning, udføres på almindelig måde. F.eks. anvendes fysiologisk saltvandsopløsning (0,9% natrium-chlorid i vandig opløsning) i et rumfang, der kan variere afhængig af arten og mængden af det aktive lægemiddel-20 stof, der findes i den lyofiliserede kage: rumfang fra 5 til 25 ml fysiologisk saltvandsopløsning kan f.eks. anvendes til rekonstitution af mængder på fra 5 mg til 50 mg af anthracyclinglycosidet.
25 De omhandlede rekonstituerede opløsningers pH kan variere mellem ca. 3 og ca. 6,5 afhængig af arten af det cosolu-biliserende middel.
Opfindelsen omhandler yderligere anvendelsen af præpara-30 tet til fremstilling af et tumorbehandlingsmiddel til mennesker og dyr.
Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til at fremstille en injicerbar opløsning af et anthracyclinglyco-35 sid, der er ejendommelig ved, at man i en opløsning, der er velegnet til injektion, specielt i en fysiologisk saltvandsopløsning opløser et lyofiliseret præparat inde-
DK 165620B
7 holdende anthracyclinglycosidet eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et cosolubiliserende middel, der er en hydroxy-, mercapto- eller amino-substitueret benzoesyre eller et alkalimetalsalt heraf eller en C^-C^-al-5 kylester heraf, eller en ringhalogeneret methyl-substitueret phenol eller en aminosyre eller en kombination af to eller flere af disse forbindelser.
Eksempler på tumorer, der kan behandles, er f.eks. sarco-10 ma, herunder osteogene og bløde vævs-sarcoma, carcinoma, f.eks. bryst-, lunge-, blære-, thyroid-, prostata- og ovarie-carcinoma, lymphoma, herunder Hodgkin og ikke-Hodgkin-lymphoma, neuroblaster, Wilms-tumor og leukæmier, herunder akut lymphoblastisk leukæmi og akut myeloblas-15 tisk leukæmi.
Eksempler på specifikke tumorer, der kan behandles, er Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, fast Sarcoma 180, gross transplanterbar leukæmi, L 1210 leukæmi og 20 lymphocytisk P 388 leukæmi.
De omhandlede præparater kan således anvendes til at hæmme væksten af en tumor, specielt af en af de ovenfor angivne, idet man til en vært, der lider af denne sygdom, 25 administrerer en injicerbar opløsning, der er fremstillet ved rekonstitution af et omhandlet lyofiliseret præparat, der indeholder den aktive lægemiddelforbindelse i en mængde, der er i stand til at hæmme tumorens vækst.
30 De omhandlede injicerbare rekonstituerede opløsninger administreres ved hurtig intravenøs injektion eller infusion afhængig af en hel række mulige doseringsplaner. En velegnet doseringsplan for doxorubicin kan f.eks. være 2 60-75 mg aktiv lægemiddelforbindelse pr. m legemsover- 35 flade indgivet som en enkel hurtig infusion og gentaget 2 21 dage herefter; en alternativ plan kan være 30 mg/m intravenøst i 3 dage, hver 28. dag.
DK 165620B
8
Velegnede doser for 4’-epi-doxorubicin og 4'desoxy-doxo- 2 - 2 rubicin kan f.eks. være 75-90 mg/m og 25-35 mg/m indgivet som en enkelt infusion, der gentages 21 dage efter.
5 Idarubicin, dvs. 4-demethoxy-daunorubicin kan f.eks. ad- • 2 ministreres intravenøst i en enkel dosis på 13-15 mg/m hver 21. dag ved behandling af faste tumorer, medens be- 2 handlingen ved leukæmi foretrukkent er f.eks. 10-12 mg/m intravenøst i 3 dage, der gentages hver 15.-21. dag? lig-10 nende doser kan f.eks. følge også for daunorubicin.
Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1 15
Lyofiliserede doxorubicin-præparater fremstilledes som angivet nedenfor. De anvendte mængder af de forskellige komponenter er som angivet nedenfor (mængder pr. ampul): 20 doxorubicin.HC1 10,00 mg lactose. 1^0 52,63 mg (svarende til 50 mg vandfrit lactose) 25 p-hydroxybenzoe- syremethylester 0,50 mg vand til injektion q.s. indtil 2,50 ml 30 p-Hydroxybenzoesyremethylesteren, doxorubicin, HC1 og lactosen blev efter hinanden opløst under omrøring i vand til injektionsformål, af luftet ved gennembobling med nitrogen (ca. 90% af det endelige nødvendige vandrumfang).
35 Af luftet vand til injektions formål tilsattes herefter til opnåelse af slutrumfanget. Opløsningen klaredes gennem et fiberglas præ-filter og en 0,45 u mikroporøs membran, og 9 der filtreredes herefter under sterile betingelser gennem en 0,22 μ mikroporøs membran; filtratet opsamledes direkte i et sterilt arbejdsområde. Mængder på 2,5 ml af opløsningen fordeltes automatisk under sterile betingelser 5 i sterile type III-farveløse glasampuller, der indeholdt 8/10 ml.
Opløsningerne frysetørredes i ampullerne ved en temperatur på -40 °C til -45 °C i 4-5 timer. Herefter blev slut-10 produktet tørret i et sluttrin ved 43-45 °C i 6-7 timer. Ampullerne lukkedes med sterile chlorbutylgummipropper og forsegledes med sterile aluminiumhætter.
Ved en lignende metode lyofiliseredes doxorubicin-præpa-15 rater indeholdende 20 mg aktiv lægemiddelforbindelse, der var fremstillet ud fra: doxorubicin.HC1 20,00 mg 20 lactose.105,26 mg p-hydroxybenzoe- syremethylester 2,00 mg 25 vand til injektion q.s. indtil 3,00 ml
Frysetørringen udførtes i type III-glasampuller, der indeholdt 20/26 ml.
30
Yderligere fremstilledes ved en analog metode doxorubicin- frysetørrede præparater indeholdende 50 mg aktive lægemiddelforbindelse ud fra: 35
DK 165620B
ίο doxorubicin-HC1 50,00 mg lactose.ϊ^Ο 263,15 mg 5 p-hydroxybenzoe- syremethylester 5,00 mg vand til injektion g.s. indtil 5,00 ml 10
Frysetørringen udførtes i type III-glasampuller på 50/57 ml.
Doxorubicin-lyofiliserede præparater analogt med de oven-15 for beskrevne men indeholdende henholdsvis p-hydroxyben-zoesyre eller p-aminobenzoesyre eller salicylsyre eller 3-methyl-4-chlorphenol eller 3,5-dimethyl-4-chlorphenol eller glycin eller cystein eller phenylalanin eller pro-lin i stedet for p-hydroxybenzoesyremethylesteren frem-20 stilledes også ved analoge metoder. Specielt frysetørredes følgende præparater: 10 mg præparat 25 doxorubicin.HC1 10,00 mg lactose. 1^0 52,63 mg 3-methyl-4-chlorphenol 1,00 mg 30 vand til injektion q.s. indtil 2,50 ml 35 11
DK 165620B
20 mg præparat ·*.
doxorubicin.HC1 20,00 mg 5 lactose.105,26 mg p-hydroxybenzoesyre 2,00 mg vand til injektion 10 g.s. indtil 3,00 ml
Frysetørring af disse præparater udførtes som angivet tidligere i dette eksempel til præparater med samme doxo-rubicindosis.
15
De ovenfor angivne mængder og mængderne i de følgende eksempler af de forskellige komponenter er mængder pr. ampul.
20 EKSEMPEL 2
Idet man arbejdede på samme måde som beskrevet i eksempel 1, fremstilledes 4'-epi-doxorubicin-lyofiliserede præparater indeholdende 10, 20 og 50 mg aktiv lægemiddelfor-25 bindelse. De relative mængder af de forskellige bestanddele anvendt ved fremstillingen er angivet nedenfor.
30 35 10 mg 20 mg 50 mg * præparat præparat præparat 12
DK 165620B
4'-epi-doxorubicin.HCl 10,00 mg 20,00 mg 50,00 mg 5 lactose.H^O 52,63 mg 105,26 mg 263,15 mg p-hydroxybenz oesyre- methylester 1,00 mg 2,00 mg 5,00 mg 10 vand til injektion q.s. indtil indtil indtil 2,50 ml 3,00 ml 5,00 ml
De tre ovennævnte præparater frysetørredes som beskrevet 15 i eksempel 1 i type III-glasampuller på henholdsvis 8/10 ml, 20/26 ml og 50/57 ml.
Lignende 4'-epi-doxorubicin-frysetørrede præparater fremstilledes også på samme måde, men indeholdende et cosolu-20 biliserende middel valgt blandt p-hydroxybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, salicylsyre, 3-methyl-4-chlorphenol, 3,5-dimethyl-4-chlorphenol eller glycin eller cystein eller phenylalanin eller prolin i stedet for p-hydroxyben-zoesyremethylesteren.
25 EKSEMPEL 3
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes 4 *-desoxy-doxorubicin-lyofiliserede præparater indehol-30 dende 5 og 25 mg af den aktive lægemiddel forbindelse. Mængderne af de forskellige komponenter i præparatet er angivet nedenfor: 35 5 mg 25 mg * præparat præparat 13
DK 165620B
4'-desoxy-doxo- 5 rubicin.HCl 5,00 mg 25,00 mg lactose.I^O 52,63 mg 263,15 mg p-hydroxybenzoesyre- 10 methylester 0,50 mg 2,50 mg vand til injektion q.s. indtil indtil 2,00 ml 5,00 ml 15 De to præparater frysetørredes som beskrevet i eksempel 1 i type III-glasampuller på henholdsvis 8/10 ml og 50/57 ml.
På analog måde fremstilledes lyofiliserede præparater og-20 så indeholdende p-hydroxybenzoesyre eller p-aminobenzoe-syre eller salicylsyre eller 3-methyl-4-chiorphenol eller 3,5-dimethyl-4-chlorphenol eller glycin eller cystein eller phenylalanin eller prolin i stedet for p-hydroxyben-zoesyremethylesteren.
25 EKSEMPEL 4
Idet man arbejdede som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes lyofiliserede præparater indeholdende daunorubicin 30 (på henholdsvis 20 og 50 mg aktiv lægemiddelforbindelse) eller 4-demethoxy-daunorubicin (på henholdsvis 5 og 10 mg aktiv lægemiddelforbindelse). Mængderne af de anvendte komponenter i de forskellige præparater er angivet nedenfor: 35 20 mg 50 mg - præparat præparat 14
DK 165620 B
daunorubicin.HCl 5,00 mg 25,00 mg 5 mannitol 100,00 mg 250,00 mg p-hydroxybenzoesyre- methylester 2,00 mg 5,00 mg 10 vand til injektion q.s. indtil indtil 3.00 ml 7,5 ml 5 mg 10 mg 15 præparat præparat 4-demethoxy-dauno- rubicin.HCl 5,00 mg 10,00 mg 20 lactose.52,63 mg 105,26 mg p-hydroxybenzoesyre- methylester 0,50 mg 1,00 mg 25 vand til injektion q.s. indtil indtil 2.00 ml 3,00 ml
Frysetørringen udførtes i type I-glasampuller til dauno-rubicin-holdige præparater: ampuller på henholdsvis 10/14 30 ml til 20 mg præparater og 50/57 ml til 50 mg præparater anvendtes. Type III-glasampuller anvendtes til frysetørring af 4-demethoxy-daunorubicin-præparater: ampullerne var på 8/10 ml til 5 mg præparater og 20/26 ml til 10 mg præparater.
Analoge lyofiliserede præparater men indeholdende p-hy-droxybenzoesyre eller p-aminobenzoesyre eller salicylsyre 35
DK 165620 B
15 eller 3-methyl-4-chlorphenol eller 3,5-dimethyl-4-chlor-phenol eller glycin eller cystein eller phenylalanin eller prolin i stedet for p-hydroxybenzoesyremethylesteren fremstilledes også.
5 EKSEMPEL 5
Hver af de i de foregående eksempler fremstillede lyofi-liserede præparater rekonstitueredes med fysiologisk 10 saltvandsopløsning på almindelig måde. Rumfanget af det fysiologiske saltvand anvendt ved rekonstitutionen afhang af arten og af mængden af det aktive lægemiddel i de frysetørrede præparater. Således rekonstitueredes f.eks. frysetørrede præparater indeholdende 10 mg doxorubi-15 cin,HCl eller 10 mg 4'-epi-doxorubicin,HCl samt de, der indeholdt 5 mg 4'-desoxy-doxorubicin,HCl eller 5 mg 4-de-methoxy-daunorubicin,HCl med 5 ml fysiologisk saltvandsopløsning.
20 Frysetørrede præparater indeholdende 20 mg doxorubicin, HC1 eller 20 mg 4'-epi-doxorubicin,HCl eller 10 mg 4-demethoxy-daunorubicin,HCl eller 20 mg daunorubicin,HCl rekonstitueredes med 10 ml fysiologisk saltvandsopløsning, medens et rumfang på 25 m fysiologisk saltvandsop-25 løsning anvendtes for at rekonstituere lyofiliserede præparater indeholdende 50 mg doxorubicin,HC1 eller 50 mg 4'-epi-doxorubicin,HC1 eller 50 mg daunorubicin,HCl eller 25 mg 4,-desoxy-doxorubicin,HCl.
30 I alle tilfældene var tiden for rekonstituering særdeles kort, idet man så fuldstændig opløsning i løbet af ca. 5-20 sekunder, og at der under alle omstændigheder ikke krævedes mere end 30 sekunder.
35

Claims (14)

1. Stabilt, hurtigt opløseligt, lyofiliseret, injicerbart 5 præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et anthracyclinglycosid eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et cosolubiliserende middel, der er a) en hydroxy-, mercapto- eller aminosubstitueret benzoesyre eller et alkalimetalsalt heraf eller en C^-C^-alkylester 10 heraf eller b) en ring-halogeneret methylsubstitueret phenol eller c) en aminosyre eller en kombination af to eller flere af disse forbindelser, idet de relative forhold mellem den aktive lægemiddelforbindelse og det cosolubiliserende middel er 10 vægtdele lægemiddelforbindelse 15 pr. 0,1-10 vægtdele cosolubiliserende middel, bortset fra præparater, hvor anthracyclinglycosidet er doxorubicin-hydrochlorid, samtidig med at det cosolubiliserende middel er en kombination af 4 dele p-hydroxybenzoesyreme-thylester og 1 del p-hydroxybenzoesyrepropylester. 20
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at anthracyclinglycosidet er valgt blandt doxorubicin, 4' -epi-doxorubicin, 4'-desoxy-doxorubicin, daunorubicin og 4-demethoxy-daunorubicin. 25
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at saltet af anthracyclinglycosidet er hydrochlorid-saltet.
4. Præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det cosolubiliserende middel er enten en forbindelse valgt blandt p-hydroxybenzoe-syre og methylesteren heraf, p-aminobenzoesyre og methyl-esteren heraf, o-hydroxybenzoesyre og methylesteren her-35 af, 3-methyl-4-chlorphenol og 3,5-dimethyl-4-chlorphenol eller en kombination af to eller flere af disse forbindelser, foretrukkent p-hydroxybenzoesyremethylesteren, DK 165620B idet de relative forhold mellem den aktive lægemiddelforbindelse og det cosolubiliserende middel er 10 vægtdele lægemiddelforbindelse pr. 0,1-10 vægtdele cosolubiliserende middel. 5
5. Præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det indeholder et inert hjælpestof, foretrukkent lactose.
6. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, ken detegnet ved, at det indeholder doxorubicin-hy-drochlorid, p-hydroxybenzoesyremethylester og lactose.
7. Anvendelse af stabilt, hurtigt opløseligt, lyofilise-15 ret præparat ifølge krav 1-6 der indeholder et anthracyc- linglycosid valgt blandt doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxy-doxorubicin, daunorubicin og 4-demethoxy-dauno-rubicin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et cosolubiliserende middel, der er a) en hydroxy-, mer-20 capto- eller aminosubstitueret benzoesyre eller et alkalimetalsalt heraf eller en C^-C^-alkylester heraf eller b) en ring-halogeneret methylsubstitueret phenol eller c) en aminosyre eller en kombination af to eller flere af disse forbindelser og eventuelt et inert hjælpestof til 25 fremstilling af et tumorbehandlingsmiddel til mennesker og dyr.
8. Anvendelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable salt af anthracyclinglyco- 30 sidet er hydrochloridsaltet.
9. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at det cosolubiliserende middel er p-hydroxy-benzoesyremethylester. 35
10. Anvendelse ifølge et vilkårligt af kravene 7-9, kendetegnet ved, at det inerte hjælpestof er DK 165620 B lactose.
11. Anvendelse ifølge et vilkårligt af kravene 7-10, kendetegnet ved, at en steril injektionsopløs- 5 ning fremstilles ved opløsning af det lyofiliserede præparat .
12. Anvendelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at opløsningen foretages med fysiologisk saltvand. 10
13. Fremgangsmåde til fremstilling af en inj icerbar opløsning af et anthracyclinglycosid, kendetegnet ved, at man i passende opløsningsmiddel til injektion, fortrinsvis fysiologisk saltvand, opløser det lyofilise- 15 rede præparat ifølge krav 1-6.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af præparatet ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man lyofiliserer en opløsning af anthracyclinglycosidet med et cosolubili- 20 serende middel, der er a) en hydroxy-, mercapto- eller aminosubstitueret benzoesyre eller et alkalimetalsalt heraf eller en C^-C^-alkylester heraf eller b) en ring-halogeneret methylsubstitueret phenol eller c) en aminosyre, idet de relative forhold mellem den aktive lægemid-25 delforbindelse og et cosolubiliserende middel er 10 vægtdele lægemiddelforbindelse pr. 0,1-10 vægtdele cosolubiliserende middel eller en kombination af to eller flere af disse forbindelser, bortset fra fremgangsmåder, hvor anthracyclinglycosidet er doxorubicinhydrochlorid, sam-30 tidig med at det cosolubiliserende middel er en kombination af 4 dele p-hydroxybenzoesyremethylester og 1 del p-hydroxybenzoesyrepropylester. 35
DK481585A 1984-10-22 1985-10-21 Frysetoerret farmaceutisk praeparat indeholdende anthracyclinglycosider og et cosolubiliserende middel og fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af praeparatet til fremstilling af et tumormiddel samt fremgangsmaade til fremstilling af en rekonstitueret injicerbar oploesning af praeparatet DK165620C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8426672 1984-10-22
GB848426672A GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-10-22 Pharmaceutical compositions

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK481585D0 DK481585D0 (da) 1985-10-21
DK481585A DK481585A (da) 1986-04-23
DK165620B true DK165620B (da) 1992-12-28
DK165620C DK165620C (da) 1993-06-01

Family

ID=10568553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK481585A DK165620C (da) 1984-10-22 1985-10-21 Frysetoerret farmaceutisk praeparat indeholdende anthracyclinglycosider og et cosolubiliserende middel og fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af praeparatet til fremstilling af et tumormiddel samt fremgangsmaade til fremstilling af en rekonstitueret injicerbar oploesning af praeparatet

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4675311A (da)
JP (1) JPH0611700B2 (da)
KR (1) KR920005813B1 (da)
CN (1) CN85107562B (da)
AT (1) AT401345B (da)
AU (1) AU572003B2 (da)
BE (1) BE903484A (da)
BG (1) BG60934B2 (da)
CA (1) CA1248453A (da)
CH (1) CH667594A5 (da)
CS (1) CS270421B2 (da)
DE (1) DE3536896C2 (da)
DK (1) DK165620C (da)
ES (1) ES8605374A1 (da)
FI (2) FI853913A7 (da)
FR (1) FR2571966B1 (da)
GB (2) GB8426672D0 (da)
GR (1) GR852549B (da)
HK (1) HK94390A (da)
HU (1) HU197988B (da)
IE (1) IE56992B1 (da)
IL (1) IL76732A (da)
IT (1) IT1186779B (da)
MY (1) MY103956A (da)
NL (1) NL191308C (da)
NO (1) NO170616C (da)
NZ (1) NZ213885A (da)
PH (1) PH23982A (da)
PT (1) PT81347B (da)
RU (2) RU1836088C (da)
SE (1) SE467520B (da)
SG (1) SG80290G (da)
UA (2) UA19169A (da)
YU (1) YU46160B (da)
ZA (1) ZA858033B (da)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2200047B (en) * 1986-12-05 1990-11-21 Erba Carlo Spa Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5977082A (en) * 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124317A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124318A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
DE3801178A1 (de) * 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
US6471943B1 (en) 1996-12-30 2002-10-29 Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US5942508A (en) * 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
RU2292216C2 (ru) * 2000-10-31 2007-01-27 Фарма Мар, С.А. Кахалалид f
BRPI0307802B8 (pt) 2002-02-22 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida
EP1474995B1 (en) * 2003-05-06 2012-11-14 Gumlink A/S A method for producing chewing gum granules, a gum composition extruder and granulating system, and a chewing gum product
US20090099346A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-16 Victor Matvienko Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride
EP1638509B1 (en) * 2003-07-02 2015-12-30 Solux Corporation Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride and method of making the same
US7314862B2 (en) * 2003-09-25 2008-01-01 Astellas Pharma Inc. Antitumor agent
RU2262923C2 (ru) * 2003-12-25 2005-10-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Иммобилизованная форма доксорубицина
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
KR20070088447A (ko) * 2005-05-11 2007-08-29 시코르, 인크. 안정한 동결건조된 안트라사이클린 글리코시드
EP2397034A1 (en) 2005-07-14 2011-12-21 Lithera, Inc. Sustained Release Enhanced Lipolytic Formulation for Regional Adipose Tissue Treatment
US9035032B2 (en) * 2005-12-13 2015-05-19 Solux Corporation Method for preparing 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8148338B2 (en) * 2006-02-22 2012-04-03 Supratek Pharma Inc. Doxorubicin formulations for anti-cancer use
US7470672B2 (en) * 2006-07-31 2008-12-30 Savvipharm Inc. Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives
BRPI0811248A2 (pt) * 2007-05-16 2014-11-04 Ktb Tumorforschungs Gmbh Formulação de antraciclina de baixa viscosidade.
KR101511398B1 (ko) * 2007-09-04 2015-04-24 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 주사제, 주사 용액, 및 주사 키트 제제
BRPI0818860A2 (pt) * 2007-10-26 2015-04-22 Pfizer Prod Inc Idarubicina para o tratamento de linfoma em um cão
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
SG2014014351A (en) * 2010-01-15 2014-07-30 Lithera Inc Lyophilized cake formulations
UA111822C2 (uk) 2010-11-24 2016-06-24 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамедіка" Монотерапевтичий препарат селективного ліпофільного бета-агоніста тривалої дії і спосіб косметичного лікування ожиріння і контурного випинання
DE102011103751A1 (de) 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
DE102011111991A1 (de) * 2011-08-30 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Neue Cyclosporin-Derivate
DK2931042T3 (da) 2012-12-13 2021-06-07 Cytrx Corp Anthracyclinformuleringer
NZ631022A (en) 2013-06-05 2018-05-25 Cytrx Corp Cytotoxic agents for the treatment of cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4039663A (en) * 1975-03-19 1977-08-02 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Daunomycins, process for their uses and intermediates
GB1506200A (en) * 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB2007645B (en) * 1977-10-17 1982-05-12 Stanford Res Inst Int Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them
US4177264A (en) * 1977-10-17 1979-12-04 Sri International N-benzyl anthracyclines
JPS563851A (en) * 1979-06-22 1981-01-16 Matsushita Electric Works Ltd Fireplace in floor
JPS5756494A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Microbial Chem Res Found New anthracyclin derivative
US4325947A (en) * 1981-05-12 1982-04-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
US4438105A (en) * 1982-04-19 1984-03-20 Farmaitalia Carlo Erba S.P.A 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides
AU554416B2 (en) * 1982-05-24 1986-08-21 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracycline glycosides
US4464529A (en) * 1982-07-20 1984-08-07 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
CA1248944A (en) * 1982-09-28 1989-01-17 Gareth J. Thomas Anthracycline glycosides
JPS5982395A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Microbial Chem Res Found アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途
GR79729B (da) * 1982-12-20 1984-10-31 Univ Ohio State Res Found
JPS6092212A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ドキソルビシン塩の製剤
US4537882A (en) * 1984-05-10 1985-08-27 Ohio State University 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
IL76732A (en) 1989-07-31
NO854194L (no) 1986-04-23
US5091372A (en) 1992-02-25
NZ213885A (en) 1988-05-30
FR2571966A1 (fr) 1986-04-25
UA19169A (uk) 1997-12-25
AT401345B (de) 1996-08-26
IL76732A0 (en) 1986-02-28
YU46160B (sh) 1993-05-28
NO170616B (no) 1992-08-03
GB2165751A (en) 1986-04-23
DK481585D0 (da) 1985-10-21
FI853913A7 (fi) 1986-04-23
US4675311A (en) 1987-06-23
ATA303285A (de) 1996-01-15
CS756585A2 (en) 1989-11-14
CN85107562A (zh) 1986-07-23
IT1186779B (it) 1987-12-16
FI86252B (fi) 1992-04-30
ZA858033B (en) 1986-06-25
DK481585A (da) 1986-04-23
PT81347B (pt) 1987-11-11
SG80290G (en) 1990-11-23
FI854035L (fi) 1986-04-23
NL191308B (nl) 1994-12-16
GR852549B (da) 1986-02-24
SE467520B (sv) 1992-08-03
GB2165751B (en) 1988-08-17
CA1248453A (en) 1989-01-10
FI853913A0 (fi) 1985-10-08
FR2571966B1 (fr) 1988-04-15
RU2101018C1 (ru) 1998-01-10
IE56992B1 (en) 1992-02-26
US5091373A (en) 1992-02-25
HUT40759A (en) 1987-02-27
SE8504945D0 (sv) 1985-10-21
JPS61246129A (ja) 1986-11-01
HU197988B (en) 1989-07-28
AU572003B2 (en) 1988-04-28
KR920005813B1 (ko) 1992-07-20
RU1836088C (ru) 1993-08-23
ES8605374A1 (es) 1986-03-16
FI86252C (fi) 1992-08-10
FI854035A0 (fi) 1985-10-16
UA34419C2 (uk) 2001-03-15
DK165620C (da) 1993-06-01
HK94390A (en) 1990-11-23
BG60934B2 (bg) 1996-06-28
MY103956A (en) 1993-10-30
DE3536896A1 (de) 1986-04-24
ES547578A0 (es) 1986-03-16
NL191308C (nl) 1995-05-16
DE3536896C2 (de) 1996-11-14
IE852593L (en) 1986-04-22
AU4880585A (en) 1986-05-01
CH667594A5 (de) 1988-10-31
SE8504945L (sv) 1986-04-23
PH23982A (en) 1990-02-09
YU164485A (en) 1987-10-31
KR860003014A (ko) 1986-05-19
NO170616C (no) 1992-11-11
US4840938A (en) 1989-06-20
PT81347A (en) 1985-11-01
NL8502869A (nl) 1986-05-16
CN85107562B (zh) 1988-06-01
GB8525709D0 (en) 1985-11-20
JPH0611700B2 (ja) 1994-02-16
GB8426672D0 (en) 1984-11-28
IT8522507A0 (it) 1985-10-16
CS270421B2 (en) 1990-06-13
BE903484A (fr) 1986-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165620B (da) Frysetoerret farmaceutisk praeparat indeholdende anthracyclinglycosider og et cosolubiliserende middel og fremgangsmaade til fremstilling heraf, anvendelse af praeparatet til fremstilling af et tumormiddel samt fremgangsmaade til fremstilling af en rekonstitueret injicerbar oploesning af praeparatet
US8222258B2 (en) Stable pharmaceutical composition of freeze-dried tetrodoxin powder
HU228296B1 (en) Compositions comprising antifungal agent and acetate buffer and their use
KR20110086583A (ko) 제8 인자 제형
US4089944A (en) Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same
RU2315623C2 (ru) Жидкий препарат, содержащий производное кампототецина, и фармацевтическая композиция, получаемая путем лиофилизации препарата
JPH05331071A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
NO329916B1 (no) Vandig formulering omfattende PEG-interferon-¿-konjugater, fremgangsmate for frysetorking av formuleringen, frysetorret pulver og artikkel omfattende pulveret
CA1066189A (en) Rapidly solubilized ahf composition and process for preparing same
CZ174899A3 (cs) Stabilizované farmaceutické prostředky založené na chinupristinu a dalfopristinu a způsob jejich přípravy
JP7423028B2 (ja) ボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物
JPH01305036A (ja) 血漿蛋白成分の加熱処理方法および血漿蛋白成分製剤
JPH04211611A (ja) 腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法
JPH05345729A (ja) カルシトニン類の安定化組成物および安定化法
NO890198L (no) Stabilisert toerrpreparat av cytostatisk virksomt antracyclin-antibiotikum og fremgangsmaate for fremstilling av dette
JP2018177649A (ja) ボルテゾミブを含有する医薬組成物
US20080096947A1 (en) Parenteral Forms Of Administration Of Imexon And Method For The Production Thereof
JP2616949B2 (ja) 凍結乾燥製剤
JPH01156925A (ja) ネオカルチノスタチン誘導体の凍結乾操製剤組成物
SI8511644A8 (sl) Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired