SI8511644A8 - Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide - Google Patents

Description

A Tehnički problem \ rehnicki problem je kako proizvesti rastvor koji sadrži preparat sa antraciklinskim glukozidom, pri čemu ce preparat 'j u obliku liofilizata moči brzo i potpuno da se rastvori pre 5 ' njegove upotrebe u rastvoru za injekcije i koji neče izazivati sporedna negativna dejstva.

5>

Stanje tehnike

Trenutno je poznato da je rekonstituisanje sa sterilnim fiziološkim rastvorom soli poželjno, radije nego rekonstituisanje ' sa sterilnom vodom, da bi se dobili izotonski rekonstituisani rastvori za injekcije, tj. rastvori koji imaju kompatibilniju podudarnost sa onom koju ima krv.

ΑΛΒΟΚΑΤ

B0JHC«A8 p. ΜΕΧΑΗΠΟΒΗΐ

ΧΜΛθΗΛβροκ» yn- δρ. 5/1 Ten. 32/-288 B E Ο ΓΡΑA ponekad nailazi na problem oko rastvorijivostj , naročito sa fiziološkim rastvorom soli, izvesnih suvo zamrznutih preparata koji sadrže antraciklinski glikozid, zato sto se liofilizirani kolač od koga se polazi donekle sporo rastvara pa potpuno rastvaranje zahteva produženo mučkanje što opet utiče na brzinu upotrebe preparata zbog velike toksičnosti preparata na bazi antraciklinskih glikozida i vrlo negativnih sporednih efekata koje njihova primena izaziva; problem je kako dobiti jedan preparat koji ne bi izazivao ove neželjene efekte, i bio brzo i potpuno rast* vorljiv i imao željeno anti^um^rno dejstvo. (Videti· Drug-Topic-Med.Ec., Juli 4, 1983 i Feb. 7, 1983).

Antraciklinska glikozidna aktivna lekovita supstanca je opisana u U.K. Patentnim Prijavama br. 1161278,

1217133, 1457632, 1467383, 1500421 i 1511559. Odredjeno, pomenuti antraciklinski glikozid je na primer doksorubicin, 4’-epi-doksorubicin (tj. epirubicin), 4’-dezoksidoksorubicin, (tj. esorubicin), daunorubicin i 4-demetoksi-daunorubicin (tj. idarubicin).

Neka gornja sredstva za kosolubilizaciju se koriste kao prezervansi/bakteriostatici u farmaceutskim formulacijama . ali nista nije poznato oko njihove moguče uloge kao pojači’ vača rastvorijivosti u rekonstituisanju liofiliziranih preparata, npr. preparata koji sadrže antraciklinski glikozid.

Na primer K.P. Flora et al (J. Pharm. Pharmacol. 1980,

32:577) govore o suvom zamrzavanju doksorubicin hlorhidratnih formulacija koje sadrže 4 dela p-hidroksi-benzoeve kiseline metil estra i 1 deo propil estra p-hidroksi-benzoeve kiseline kao prezervansa, ali se tu no-daj£ niti jedna jodina—paznaka o mogučoj ulozi pomenutih prezervanasa u pobolj savanju rastvorijivosti suvo-zamrznutog preparata.

Dalje, u članku Flora-e et al. ne postoji nikakav dokaz

AflBOKAT _₃„ < BOJHCJIAB P. ΜΜΧΑΗΠΟΒΗΙι

........ XnneHAa£čt<a yn, βρ. 5/1 Ten. 321-288 . · B E O r P Λ Λ da rastvori koji se koriste u podtupku suvog zamrzavanja mogu biti podesni za injekcije. Ustvari, kao što je poznato,rastvori za injekcije moraju biti sterilni, naročito vodeni rastvori koji su dobiveni iz liofiliziranog preparata njegovim rastvaranjem u sterilnoj vodi za injekcije bez pirogena a to se ne dešava u slučaju rastvora Flora-e.

Opls^rešenje(^^£ičkoqjxp^^«mfl· sa prlmerima izvodjenja

Sada je nadjeno da prisustvo podesnog rastvora za kosolubilizaciju u liofiliziranom preparatu koji sadrži antraciklinski glikozid pojačava^ velikoj meri rastvorijivost leka tako da se posle rekonstituisanja npr. sa fiziološkim rastvorom soli ali takodje i sa sterilnom vodom postiže potpuno rastvaranje za nekoliko sekundibbez ikakve teškoče.

Sredstvo za kosolubilizaciju koje se koristi kao pojačivač rastvorijivosti u preparatu iz pronalaska je jedinjenje koje je izabrano iz grupe koja sadrži hidroksi-, merkapto-, ili amino benzoevu kiselinu, na primer p-hidroksi ili o-hidroksi- ili p-amino-benzoevu kiselinu, njenu alkalnometalnu so, na pr. natrijumovu ili kalijumovu so, njen C^-C^ alkil estar, na pr. metil- etil- propil- ili butil estar, metil-supstituisam fenol koji je halogenovan u prstenu, na primer 3-metil-4-hlorofenol, ili 3,5-dimetil-4-hlorofenol, amino kiselinu naročito neutralnu amino kiselinu, na primer neutralnu alifatičnu amino kiselinu kao sto su na pr. glicin, alanin, leucin, i sl. neutralnu tioalifatičnu amino kiselinu kao što su cistein ili netionih, neutrpinu aror.atičnu amino kiselinu kao sto su fenilalanin, ili tirozin ili neutralnu heterocikličnu amino kiselinu kao što su na primer prolin ili hidroksiprolin; ili kombinaciju dva ili više pomenutih jedinjenja.

. . ΑβΒΟΚΑΤ

-3 a- BOJHCJ1AB P. Mi.XAMJ10BMT·

XnneHAapCK& y«· 6p. 5/1 Tea. 321-288 ΒΕΟΓΡΑΛ

Prema torne, pronalazak obezbedjuje postupak za proizvodnju rastvora antraciklinskog glikozida za injekcije koji se k-atfaklj^r t var a u rastvdrS/^koji je podesan za injekci'jej(žtabilan, lako rastvoran liofiliziran preparat koji obuhvata antraciklinski glikozid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i sredstvo za kosolubilizaciju koje je hidroksi- , merkapto-, ili amino-supstituisana benzoeva kiselina ili njena alkalno metalna so, ili njen C^-C^ alkil estar ili metil-supstituisan fenol koji je halogenovan u prstenu ili amino kiselina ili kombinacija dva ili više pomenuta jedinjenja.

U preparatima iz pronalaska antraciklinski glikozid i sredstvo za kosolubilizaciju mogu biti ma koji od onih koji su naznačeni ranije. Poželjan antraciklinski glikozid je naročito doksorubicin, 4’-epi-doksorubicin, 4^,-dezoksi-doksorubicin, daunorubicin, ili 4-demetoksi daunorubicin'ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Poželjno sredstvo za kosolubilizaciju je ili jedinjenje koje

-- .- . 4- . ;

leabrano 1z grupe koja sadrži £-h1droks1-benzoevu kisellnu 1 njen metllestar, p-amlno-benzoevu kisellnu 1 njen metllestar, o-hidroks1-benzoevu kisellnu 1 njen metilestar, 3-met11-4-4hlorofenol 1 3,5~d1met1l/h1orofenol, 111 komblnadju dva 111 više pomenutlh jedinjenja. Naročlto poželjan kosolublllzator je j>-h1droks1-benzoeva kiselina u obliku njenog metHestra.

U preparatlma 1z pronalaska farmaceutskl prlhvatljlva so antraclkllnskog gl 1k(lz1da može biti 111 so sa takvom neorganskom kiselinom kao što su, na primer, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna 111 fosforna kiselina, 111 to sa takvom organskom kiselinom kao Sto su, na primer, slrčetna, benzoeva, maleinska, fumarna, ČlUbarna, vinska, Umunska, oksalna, glloksllna, metansulfonska, etansulfonska 111 benzclsulfonska kiselina. Naročito poželjna so je so sa hlorovodoničnom kiselinom,

Podestan rastvor za 1nekc1je može biti. naročlto, fiziološki rastvor soli.

U sadašnjoj prijavi termini farmaceutski, farmaceutskl pr1hvatljlv 1 slični odnose se na primene i u humanoj 1 u veterinarskoj oblasti. Termini HoflHzIran 1 zamrznut do suva” koriste se bez ikakve razlike u značenju.

Iako su glavne komponente 11of111z1ran1h formulacija 1z pronalaska antraciklinska gllkozldna lekovlta supstanca 1 gore opisano sredstvo za kosolublllzad ju, obično je prlsutan neki Inertan sastojak kao dalja komponenta i to je, na primer, laktoza, manitol, sorbitol 111 maltoza, poželjno laktoza, u nekoj podesnoj količini.

Prema odredjenoj poželjnoj karakterlstid pronalaska obezbedjen je postupak za proizvodnju rastvora doksorubidna za Inekdje, koji se karakteriše time što se rastvara, u nekom rastvoru koji Je podestan za inekdje, odredjeno u fiziološkom rastvoru soli, stabllan, brzo rastvoran Hofillziran preparat koji obuhvata doksorubidn hlorhidrat kao aktlvnu lekovltu supstancu, metllestar £~h1droks1benzoeve kiseline kao sredstvo za koso 1ub111zaci ju i laktozu kao inertan sastojak.

Relativne količine aktivne lekovite supstance 1 sredstva za kosolublllzad ju u preparatlma 1z pronalaska su takve da za oko raasenih dolovn aktivne lekovlte supstance može biti prlsutno oko 0.1-10, poželjno 0.5-2 masena dela sredstva za kosolublHzadju; naročito poželjan masonl odnos Izmedju kosol ub1 Hzatora 1 aktivne lekovlte supstance je 1:10. LlofiHzirane formulacije koje se koriste prema postupku 1z pronalaska mogu sadržatl aktivnu lekovltu supstancu u različitim količinama; tipične formulacije sadrže, na primer, 5, 10, 20, 25 111 50 mg antradklinskog gl1koz1da.

Kao Sto je več pomenuto, prisustvo sredstva za kosolubl11zac1Ju u 11ofU1z1ran1m prcparatima 1z pronalaska pojačava u velikoj meri rastvorljivost leka tako da se vremena rastvaranja u rekonstltulsanju, n.pr., sa fiziološkim rastvorom soli, Jako smanjuju, čak od oko 2 minuta (za rekonstituisanje 1iofi1izlranlh formulacija koje ne sadrže pojačlvač rastvorijivosti) na 10-30 sekundi 111 manje.

L1of111z1rane formulacije koje se koriste prema postupku iz pronalaska mogu se napraviti na konvencionalan način prema uobičajenim tehnikama za sušenje zamrzavanjem, medjutim, uz preduzlmanje sv1h neophodnlh mera predostrožnosti u manipul1 sanju sa toksičnim supstancama kao Sto su antraciklInski glikozidi. Tako, na primer, kosolubl1Izator, antraciklInski g!ikozid i Inertan sastojak sukcesivno prlraoravaju da se rastvor« sa meSanjem u podesnoj količini deaerlsane vode za Inekdje 1 dodaje se dalje voda da se postigne željena finalna zapremina. Dobiveni rastvor se bistri 1 filtruje pod sterilnim uslovima i rasporedi se u sterilne kontejnere (flole) željenog kapaciteta. Tada se vrši zamrzavanje rastvora, n.pr., na -40° do -50°C tokom oko 4 do 5 časova, 1 sušenje, n.pr., na finalnoj temperaturi 40°-50°C tokom oko 6 do 7 časova, 1 flole se zatvore pod sterilnim uslovima prema uoblčajenom postupku*.

Sušene neotvorene flole su kompletno stabilne najmanje 3 meseca na 40°C. Takodje se rekonstituisanje suvo zamrznutlh preparata, n.pr., sa sterilnim fiziološkim rastvorom soli» vrši na konvendo nalan način. Tako, na primer, fiziološki rastvor soli (0.9% vodeni rastvor natrijum-h1or1da) koristi se u zapremlni koja može varlratl zavisno od vrste 1 količine aktivnog principa koji se nalazi 1 11of1l1zlranom kolaču : na primer, mogu se koristiti : : : · ~ ⁶ ~ zapremine od 5 ral do 25 ml fizlololkog rastvora so11 za rekonstltuisanje količina od 5 mg do 50mg antaraclklinskog glikozida.

Rekonstltulsanl rastvori 1z pronalaska Imaju pH koji može varlratl Izmedju oko 3 1 oko 6.5, zavlsno naročito od sredstva za kosolublllzadju.

Dalje pronalazak obezbedjuje, kao dalji cilj, postupak za poboljSevanje antraciklInskog glikozida u rastvoru za inekdje, naročito flzloloSkom rastvoru soli, koji obuhvata formulisanje antradki 1nskog glikozida sa sredstvom za kosolublllzadju prema pronalasku. Zbog dobro poznat« ant1-tumorne antradkllnske gllkozldne aktivne lekovlte supstanca, 1nekt1rajuč1 rastvori 1z pronalaska koristi su za lečenje turaora 1 na ljudskim 1 na Uvottnjsklm pacijentima.

Primeri tumora koji se mogu tretlratl su, na primer, sarkomi, uklji čujud osteogene 1 sarkome raekog tkiva, karcinome, n.pr., karcinome dojke, pluča., beSIke, tlroidne žljezde, prostate 1 jajnlka» limfomi, uključujud Hodgkin-ove 1 n«-Hodk1n-ove Umfome, «euroblastoml, W11ms tumor 1 leukemlje, uključujuči akutnu Hmfoblastnu leukemiju 1 akutnu mlaloblastnu leukemiju.

Primeri specifičnih tumora koji se mogu ledti su Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Asdtes, čvrst sarkom 180, velika transplatlrajuča leukemlja, L 1210 leukemlja 1 Hmfocitna P 388 leukemlja.

Inektlrajud rekonstltulsanl rastvori 1z pronalaska daju se brzom

Intravenoznom 1nekc1jom 111 Infuzijo« prema raznim mogudm rasporedima za doziranje.Podesna doza za doksorublcln može biti, na o primer, 60 do 75 mg aktivne lekovlte supstance na ra povrSine tela data kao Jedna brza infuzija 1 koja s« ponavlja 21-og dana; alternativen raspored može biti 30 mg/m dnevno Intravenoznim putem tokom 3 dana, svakih 28 dana.

Podesne doze za 4’-ep1-doksorub1c1n 1 4'-dezoksl-doksorublcln mogu 2 2 biti, na primer, od 7.5 do 90 mg/m , odnosno, 25-35 raft/m date u jednoj Infuziji koja se ponavlja 21-og dana.

Idarublcin. t.j.. 4-demetoks1-daunorubicln, može se, n.pr., davati intravenozno u jednoj dozi od 13-15 mg/ra^ svakog 21 dana u lečenji

J :' -7:čvrstih tumora, dok je u lečenju leukemija poželjan raspored 2 doziranja, n.pr., 10-12 rcg/π: intravenoznim putem tokom 3 dana, koji treba da se ponavlja svakih 15*21 dana; slične doze mogu se, n.pr., koristiti takodje za daunorublcln.

Sledeči Primeri Ilustruju al1 nlkako ne oaraničavaju pronalazak.

PRIMER 1

L1ofi11 z 1 rane formulacije sokscrublclna prave se postupkom koji Je naveden niže. Relativni odnesi različitih komponenata koje se koriste u preparatu bile su kao što je ovde naznačeno niže (količine su po floli) :

doksorubicln.HCl laktoza.H^O p-h1droks1-benzoeva Kiselina metllestar voda za Inekcije q.s

10.00 mg

52.63 mg (ekvivalentno sa 50 mg anh1 drovane laktoze)

0.50 mg do 2.50 ml

Metllestar p-h1droksl-benzoeve kiseline, doksoruMdna.HCl 1 laktoza se rastvor sa «stanjem u vodi za inekcije, uz deaerlsanje sa mehurovlma azota (oko 90% od finalne potrebne zapremlne vode). Tada se doda deaerlsana voda za Inekcije da se postlgne finalna zapremlna. Rastvor se bistri kroz pred.flltar od staklen1h vlakana 1 kroz mlkroporoznu membranu od 0.45 mlkrometara, tada se filtruje pod sterilnim uslovima kroz mlkroporoznu membranu od 3.22 mikrometra; filtrat se direktno sakuplja u sterllnom području. Zapremlne od 2.5 ml se automatski rasporedjuju, pod sterilnim uslovima, u ΙΙΙ-bezbojne sataklene fiole sterilnog tipa koja Imaju kapacitet 8/10 ml.

Rastvori se zarnrzavaju u f1olama na temperaturi -40° do -45°C tokom 4 do 5 časova. Tada se VrSi 1lofΠizacija, suSenjem proizvoda u flnalnoj fazi na temperaturi 43°~45°C 6 do 7 časova. Fiole se zatvore sa sterilnim zatvaradrna od hlorobutU gume 1 zatvore se sa alumlnljumsklm sterilnim poklopclma.

Analognim postupkom napravljene su 1lof111 zirane formulacije doksorubiclna koje sadrže 20 mg aktivne lekovlte supstance Iz ·.

doksorubldn.HCl	: . β .	20.0	mg
laktoza.H20		105.25	mg
matilestar p-h1droks1-benzoeve kiseline	2.00	mg
voda za Inekdja	g.S. do	3.00	ml

Zamrzavanje do suva vrši se 1 steklenim flolama tipa III kapaciteta 20/26 ml.

Opet analognim postupkom, suvo cina koje sadrže 50 mg aktivne su iz :

doksorubldn.HCl laktoza.

matilestar p-hidrokd-bonzoeve seline voda za Inekcije q.s. do zamrznute formulacije doksorubl lekovite supstance napravljene

30.00	mg
263.15	mg
5.00	mg
5.00	ml

Takodje su napravljene analognim postupcima 1iof11izlrane formulacije doksorublclna analogne sa onima koje su opisane gore ali koje sadrže p-h1droks1-benzoevu kiselinu, odnosno, p-amlnobenzoevu kiselinu 111 salldlnu kiselinu iH 3-meti1-4-hlorofendl 111 3,5*d1met11-4-hlorofenol 111 glicin 111 cisteln 111 fenllalanln 111 prolin, umesto metllestra p-h1droks1-benzoeve kiseline. Ma primer» odredjeno, zamrznute su do suva sledeče formulacije :

Formul acj j a od 10 mg

doksorubldn.HCl	10.00	mg
laktoza.H^O	52.63	mg
3-meti1-4-hlorofenol	1.00	mg
voda za Inekdja η.s. do	2.50	ml
Formulacija od 23 wg
doksorubldn.HCl	20.00	mg
laktoza.H^O	105.26	mg
£-h1droks1-benzoeva kiselina	2.00	ing
voda za Inekcije q.s. do	3.00	ml

Zamrzavanje do suva ovih formulacija vršeno je kao što je navedeno ranije u ovom Primeru za formulacije Iste doze doksorublclna.

Količine Rojc su naznačene gore i u sledečim Primerima za razne komponente su količine po fioli.

PRIilČR 2

Rodeči na analogan način kao Sto je opisano u Primeru 1 napravijo ne su 11of11 iz Iranu formulacije 4*-opj-doksorubiclna koje sadrže 10, 20 1 50 mg aktivne lekovite supstance. Relativni odnosi raznih

komponenata koriščenih	u preparatu	bili su kao što	je prikazano
niže.
	Formulacija	Formulacija	Formulacija
	od 10 mg	od 20 mg	od 50 mg
4'-ep1-doksorubicin.HCl	10.00 mg	20.00 mg	50.00 mg
laktoza.O	52.63 mg	105.26 mg	263,15 mg
p-hldroksi-benzoeva kiselina
metilestar	1.00 mg	2.ϋΰ mg	5.00 mg
voda za Inekcljo q.s. do	2.50 ml q.s	. do 3.00 ml q.s	.do 5.00 ml

Tri gofcnje formulacije se zamrznu do suva kao Sto Je opisano u Primeru 1 u steklene fiole tipa III koje Imaju kapacitet 8/10 ml, odnosno 20/26 ml 1 50/57 ml.

Takodjcs su napravljeno slične formulacije 4’-ep 1-doksorublcina zamrznute do suva, na analogan način, ali koje sadrže kosolubilizator koji je izabran od p-hidroksi-benzoeve kiseline, p-amlnobenzoeve kiseline, salicilne klsellnti 3-metil-4-hlorofenola, 3,5-d1met11-4-hlorofenola, glicina, cisteina, fenilalanlna 1 prolina, umesto metilestra p-hidroksl-benzoeve kiseline?

FRIKER 3

Prateči analogan postupak koji je opisan u Primeru 1, napravljene su 1 lofll izlrarie formulacije 4‘-dezoksi-doksorublclna koje sadrže 5 1 25 mg aktivne lekovltc supstance* Relativni odnosi raznih komponenata koriščenih u preparatu bil 1 su kao što Je prikazano niže :

- ΙΌ

Formulaclji od 5 mg ι^ιι»>Μ·ζι—>W >1 I |ί·^>—.X.

Formulacija od 25 mg

4'-dezoksl-doksorubidn.HCl 5.00 mg 25.00 mg laktoza.0^0 52.63 mg 263.15 mg metllestar ja-hidroksi-benzoeve kisel. 0.50 mg 2.50 mg voda za inekclje q.s. do 2.00 ml q.s. do 5.00 ml

Dve formulacije su zamrznute do suva prema postupku iz Primera 1 u steklene fiole tipa 111 koje imaju kapacitet 8/10 ml> odnosno 50/57 ml.

Takodje su napravljene analogne 11of.11 Izlrane formulacije koje sadrže» medjutim, £-h1droks1-benzoevti kiselinu 111 £-am1no-benzoevu kiselinu ili saHdlnu klsellfiti 111 3-meti'-4-hlorofenol ili 3,5-d1met11 -4-hlorofeno 1 111 glldn 111 clstein 111 fenilalanln ili prolin, umesto metllestra £-h1droksl-benzoeve kiseline.

PRIMER___4

Postupajud na analogan način kao Što je navedeno u Primeru 1» napravljene su 1iof111zirane formulacije koje sadrže daunorubicin (20» odnosno 50 mg aktivne lekovlte supstance) 111 4-demetoks1-daunorub1dn (5, odnosne 10 mg aktivne lekovlte supstance). Relativni odnosi komponenata u raznim formulacijama b111 su kako sledi :

	Formulacija od 20 mg	Formulacija od 50 mg
daunorubidn.HCI	20.00 mg	50.bo mg
manitol	100.00 mg	250.00 mg
metilestar £-h1droks1~benzoeve kisel. 2.00 ikg	5.00 mg
voda za Inekclje q.s. do	3.00 ml q.s. do	7.5 ml
	Formulacija od 5 mg	Formulacija od 10 mg
4-demetoks1-daunorubic1n.HC1	5.00 mg	10.00 mg
laktoza.H-O	52.63 mg	105.26 mg
metllestar jj-hidroksl-benzoeve kisel. 0.50 »g	1.00 mg
voda za Inekclje q.s. do	2.00 ml q.s. do	3.00 ml

Zamrzavanja do suva vršeno je u steklenim flolama tipa I za

... J formulacije koje sadrže daunorubidn': koriščene su fiole kapa.: . -Π - ,7;

f dteta 10/14 ml .ta formulacije od 20 mg, odnosno flolo kapaciteta δΟ/57/ta formulacije od 50 mg; Korlščene su steklene flole tipa III za zamrzavanje do suvi formulacija 4-demetoksldaunorubldna : kapacitet flola bio Je 8/10 ml za formulacije od 5 mg 1 20/26 ml za formulacije od 10 mg.

Takodje su napravljeni analogni 11ofil1z1ran1 preparati ali koji sadrže p-h1droks1-benzoevu kiselinu 111 p~adno-benzoevu kiselinu 111 salldlnu kiselinu 111. 3-met11-4-hlorofenol 111 3,5-d1met11-4-hlorofeno1 111 glldn 111 dstdn 111 fenllalanln 111 prolln umesto metllestra p-h1drok$1-benzoove kiseline.

PRIMER 5

Svaka I1of111z1rana formulacija dobivena u prethodnlm Primerima rekonstituisane je rastvaranjem u flZloložkom rastvoru soli na konvencionalen način. Zapremina flzlploSkog rastvora soli koja je koriSčena u rekonstltuisanju zavldla je od vrste 1 količine aktivne lekovlte supstance u suvo zllšrznutlm preparatima. Tako, na primer, suvo zamrznuti preparati koji sadrže 10 mg doksorubldna.HCl 111 10 mg 4'-epi-doksorublcina.HCl, kao 1 oni koji sadrže 5 mg 4'-dezoksl-doksorubidna.HCl 111 5 mg 4-demetoks1-daunorub1dna.HCl, rekonstitulsanl su sa 5 ml fltiološkog rastvora soli.

Suvo zamrznuti preparati koji sadrži 20 mg doksorubldna.HCl 111 20 mg 4'-epi-doksorub1dna,HCl 11i 10 mg 4-demetoks1-daunorubldna.HCI 111 20 mg daunorubldna.HCl rekonstitulsanl su sa 10 ml flzloloikog rastvora soli, dok je zapremina od 25km! flzloloSkog rastvora soli korlščena za rekonstltuisanje I1of1l1zlranlh formulacija koje sadrže 50 mg 4'-epi-doksorubldna.HCl 111 50 mg daunorubldna.HCl 111 25 mg 4'-dezok$1-doksorub1c1na. HCl.

U svim slučajevlma vreme rekonstltuleanja je bilo vrlo kratko zato Sto je kompletno rastvaranje zapaženo za oko 5-20 sekundi, 1 u makojem slučaju, nije zahtevalo vile od 30 sekundi.

_p ^fA A

-12Prlmer 6

U ovim eksperimentoma prva formulacija je sadržavala 10 mg doksorubicina.HCI i anhidrovanu laktozu kao inertni ekscipijent (formulacija 1) i uporedjlvana je sa četiri odgo

II vara juče nove formulacije(>brzo rastvaranje”. preparati A do D ) pri čemu svaki sadrži dodatnu komponentu agens za kosolubilizaciju koji je p-hidrokši benzoeve kiseline metil estar ili 3-metil-4-hlorofenol, ili o-hidroksi benzoeva kiselina ili respektivno £-hidroksi benzoeva kiselina. Analogno uporedjivanje je učinjeno Izmedju drugog preparata koji je sadržavao samo 50 mg doksorubicin.HCl i anhidrovanu laktozu kao inertni ekscipijent (preparat 2) i četiri odgovarajuča nova preparata(brzo rastvaranje)preparati E do H pri čemu svaki sadrži kao dodatnu komponentu agens za kosolubilizaciju koji je opet ili £-hidroksibenzoeve kiseline metil estar, ili 3-metil-4-hloro-fenol ili o-hidroksi benzoeva kiselina ili respektivno £-hidroksibenzoeva kiselina. Sa druge strane zapirznuta i osušena . formulacija koja sadrži samo 10 mg 4^,-epi-doksorubicina.HCl i anhidrovanu laktozu kao inertni ekscipijent (formulacija 3)je uporedjena sa četiri nove odgovarajuče formulacije prema pronalasku(brzo rastvaranje”»formulacije A* do D») pri čemu svaka sadrži dodatnu komponentu agens za kosolubilizaciju koji je ili £-hidroksi-benzoeve kiseline metil estar ili 3-metil-4-hloro-fenol ili o-hidroksi-benzoeva kiselina ili respektivno £-hidroksi-benzoeva kiselina, i analogna uporedjivanje je učinjeno izmedju zamrznute i suve formulacije koja je sadržavala samo 50 mg 4’—epi-doksorubicin.HCI i anhidrovanu laktozu kao inertni ekscipijent (formulacija 4) i četiri odgovarajuče nove formulacije prema pronalasku (brzo rastvaranje” formulacije E’ do H’) pri čemu svaka sadrži dodatnu komponentu kosolubilizirajuči agens koji je opet ili £-hidroksi benzoeve kiseline metil estar ili 3-metil4-hlorofenol ili o-hidroksi benzoeva kiselina ili respektivno £-hidroksi benzoeva kiselina.

..: . . ..... Α/ΙΘΟκατ : - fiGJ'.': .3 K MaAMJIOBHfi

XMflewflapcKa yn. 6p. 5 H Τβη.32Μ«&

ΒΕΟΓΡΑΑ

U svim slučajevima rekonstitucij a zamrznutih i osušenih preparata je bila izvedena sa fiziološkim slanim rastvorom tj. 0.9% natrijum hloridnom injekcijom, U.S.P.; 5 ml fiziološkog slanog rastvora je je koriščen za rekonstituciju zamrznutih i osušenih epruveta koje su sadržavale 10 mg antraciklinskog glukozida, dok je 25 ml fiziološkog slanog rastvora upotrebijeno za rekonstituciju zamrznutih epruveta koje su sadržavale 50 mg antraciklinskog glukozida.

Vreme potrebno za kompletna rastvaranje liofilizovanog kolača je mereno i rezultati su dati u tablicama I i II.

TABLICA I

Zamrznute formulacije Vreme rekonstitucije (sekunde)

Formulacija	1	i 240
Formulacija	A	10
Formulacija	B	10
formulacija	C	10
Formulacija	D	10
Formulacija	2	240
formulacija	E	15
formulacija	F	15
formulacija	G	20
formulacija	H	125..·

Formulacija lj Zamrznuta epruveta koja -sadrži 10 mg doksorubicin.HCl i 50 mg anhidrovane laktoze.

-14- ί Α7-3ΌΚΑΎ

BMOL , Κ....ΛΟΒΗΒ

X««®MAapcKa yn. 6ρ. 5/1 Τμ. $21-283 ^δΕΘΓΡΑΛ

Formulacija A; Zamrznuta epruveta koja sadrži 10 mg doksorubicin.HCI, 1 mg jo-hidroksi bezoeve kiseline metil estar i 50 mg anhidrovane laktoze

Formulacija B; Zamrznuta epruveta koja sadrži 10 mg doksorubicin.HCI , 1 mg 3-metil-4-hloro fenola i 50 mg anhidrovane laktoze.

Formulacija C: Zamrznuta epruveta koja sadrži 10 mg doksorubicina.HCl 1 mg o-hidroksi-benzoeve kiseline i 50 mg anhidrovane laktoze

Formulacija D; Zamrznuta epruveta k$ja sadrži 10 mg doksorubicina.HCl 1 mg jp-hidroksi benzoeve kiselinei 50 mg anhidrovane laktoze

Formulacija 2: Zamrznuta epruveta koja sadrži mg doksorubicina.HCl i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija E; Zamrznuta epruveta koja sadrži 50 mg doksorubicina.HCl 5 mg £-hidroksi benzoeve kiseline metil estra i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija F; Osušena i zamrznuta epruveta koja sadrži 50 mg doksorubicina.HCl, 5 mg 3-metil-4-hloro-fenola i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija G: Zamrznuta epruveta koja sadrži50 mg doksorubicina.HCI, 5 rig o-hidroksi benzoeve kiseline i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija H; Zamrznuta epruveta koja sadrži 50 mg doksorubicina.HCl 5 mg jo-hidroksi benzoeve kiseline i 250 mg anhidrovane laktoze j AflBOKAT j, BOJMCJIAB p. ΜϋΧΑΚηΟΒΗϋ *«JiW<ea,PQ<a>n. 6p. 5/1 Tan. 321-288 · 5 E ΟΓΡΑ H

TABLICA II

Zamrznute formulacije

Vreme rekonstitucije (u sekundama)

Formulacija	3	i 200
Formulacija	A’	10
Formulacija	B’	1°
Formulacija	C’	10
Formulacija	D’	10
Formulacija	4	230
Formulacija	E’	20
Formulacija	F»	20
Formulacija	G’	20
Formulacija •	H’	25

Formulacija 3; Zamrznute epruveta koja sadrži 10 mg 4’-epidoksorubicin.HCl i 50 mg anhidrovane laktoze _v

Formulacija A’_; Zamrznuta epruveta koja sadrži 10 mg 4’-epidoksorubicin.HCI, 2 mg p-hidroksi-benzoeve kiseline metil estra i 50 mg anhidrovane laktoze - · • %*··<,* .·'

Formulacija B’ · Zamrznuta epruveta koja s-adrži 10 mg 4*-epidoksorubicin.HCl, 2 mg 3-metil-4-hloro-fen01a i 50 mg anhidro vane laktoze

Formulacija C’: Zamrznuta epruveta koja sadrži 10 mg 4’-epidoksorubicin.HCI , 2 mg o-hidroksi benzoeve kiseline i 50 mg anhidrovane laktoze _r

Formulacija D’ . Zamrznuta epruveta koja sadrži 10 mg 4’-epidoksorubicin.HCl 2 mg £-hidroksi benzoeve kiseline i 50 mg anhidrovane laktoze

Formulacija 4; Zamrznuta epruveta koja sadrži 50 mg 4*-epidoksorubicin,HC| i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija E’; Zamrznuta epruveta koja šadrži 50 mg 4»-epidoksorubicin.HCI, 10 mg jp-hidroksi benzoeve kiseline metil estra i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija F’· Zamrznuta epruveta koja sadrži 50 mg 4’-epidoksorubicin.HCl, MO mg 3-metil— ’4-hloro-fenola i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija G’: Zamrznuta epruveta koja sadrži 50 mg 4’-epidoksorubicin.HCl, 10 mg o-hidroksi benzoeve kiseline i 250 mg anhidrovane laktoze

Formulacija H’ : Zamrznuta epruveta koja sadrži 50 mg 4»-epidoksorubicin.HCl , 10 mg £-hidroksi benzoeve kiseline i 250 mg anhidrovane laktoze.

Ovi podaci dati u tablicama I i II daju jasnu evidenciju o efikasnost! agensa za kosolubilizaciju u smanjeniu vremena rekonstitucije, i da praktično momentalna rekonstitucija novih formulacija izbegava razne nepredvidjene mogučnosti povreda, kao sto je prosipanje koje se može dogoditi za vreme produženog mešanja, kod osoblja koje je uključeno prilikom rukovanja i davanja leka.

Claims (3)

1. PATENTNI ZAHTEV

   AflBOKAT

   BOJHCJIAB P. MliKAHJiaaHli

   XnneHflapcKa yn. 6p. 5/1 Ten. 321-288 B E O ΓΡΑA

   Postupak za dobijanje rastvora za injekcije koji sadrže antraciklinske glikozide, naznačen time, što se antraciklin glikozid izabran od doksorubicina, 4'- epi-doksububicina,

   4'- dezoksi-doksububicina, daunorubicina,! 4- demetoksi-daunorubicina ili njihove soli, i inertan sastojak, najpogodnije laktoza postepeno uz mešanje jednom ili kombinacijom više sredstava za kosolubilizaciju koje je O-hidroksi- ili p-hidroksi-benzoeva kiselina ili njihov alkil estar; 3- metil

   4-hloro-fenol; 3,5-dimetil-4-hlorofenolglicin, cistein, fenilalanin ili prolin u vodi za injekcije, pri čemu je odnos izmedju antraciklinskog glikozida prema sredstvu za kosolubilizaciju lo mas.% : o,l - lo mas. %, što se zatim dodaje voda za injekcije, što se posle bistrenja i filtriranja rastvora pod sterilnim uslovima vrši zamrzavanje rastvora i na kraju sušenje rastvora, i što se tako dobiveni liofilizat rastvara u vodi ili fiziološkom rastvoru, pri čemu je vreme rekonstituicije od 3o do lo sec.
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se zamrzavanje rastvora vrši na temperaturi izmedju -4o° C i - 5o° C u trajanju od 4-5 časova.
3. 3. Postupak prema zahtevima 1 i 2, naznačen time, što se sušenje rastvora vrši na temperaturi od 4o ⁰ C - 5o ⁰ C u trajanju od 6-7 časova.