FI83509B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-(acetylaminofenyl)-2-aminopropanonderivat. - Google Patents

Description

83509

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1-(asetyyliami-nofenyyli)-2-aminopropanonijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 1-(acetylaminofenyl)-2-aminopropanonderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 1-(asetyyliaminofe-nyyli)-2-aminopropanonijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä uusia johdannaisia voidaan käyttää terapiassa, erityisesti keskushermostoa (central nervous system CNS) vaimentavina aineina (antidepressants).

Täten edullisia ovat uudet 1-(asetyyliaminofenyyli)-2-amino-propanonijohdannaiset, jotka ovat hyödyllisiä terapiassa.

Nämä uudet johdannaiset vaikuttavat kaikki keskushermostoon, erityisesti antidepressiivisinä aineina. Vaimentavien ominaisuuksien lisäksi, jotka ovat yleiset tälle johdannaisryhmäl-le, on havaittu, että näillä johdannaisilla on stimuloivat (tai kiihottavat) vaikutukset keskushermostoon. Lisäksi eräillä näistä johdannaisista on edulliset immunologiset ja/tai kardiovaskulaariset vaikutukset, kuten jäljempänä esitetään.

Uudet 1-(asetyyliaminofenyyli)-2-aminopropanonijohdannaiset, joita tässä esitetään, ovat a) yhdisteet, joilla on kaava

Ar-CO-CH(CH3)-NR1R2 (I) j ossa - R3 tarkoittaa C^-C^-alkyyliryhmää tai syklopropyyliryhmää; - R2 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C4-alkyyliryhmää; - Ri ja R2 yhdessä voivat muodostaa typpiatomin kanssa, johon ne sitoutuvat, pyrrolidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino- tai 4-metyylipiperatsinoryhmän, ja - Ar tarkoittaa asetyyliaminofenyyliryhmää, jonka kaava on 2 83509 τ> Ζ jossa Υ ja Ζ, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai klooria; ja b) näiden additiosuolat.

Ryhmät CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH(CH3)-CH2CH3, CH2CH(CH3)2 ja CH2CH2CH2CH3 voidaan mainita erityisesti C1-C4-alkyyliryhminä, jotka sisältyvät ryhmien R·^ ja R2 määr itelmii n .

Asetyyliaminoryhmä CH3CONH voi olla orto-, meta- tai para-asemassa, meta- ja para-asemat ovat edullisia. Edullisia Ar-ryhmiä ovat 4-asetyyliaminofenyyli-, 4-asetyyliamino-3-kloo-rifenyyli-, 4-asetyyliamino-3,5-dikloorifenyyli-, 3-asetyy-1iaminofenyyli- ja 3-asetyyliamino-4-kloorifenyyliryhmät.

Sanonnalla "additiosuolat" on ymmärrettävä tarkoitettavan tässä ensimmäkin happoadditiosuoloja, jotka saadaan saattamalla jokin edellä mainittu vapaa emäs reagoimaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, ja toiseksi ammoniumsuoloja.

Kloorivety-, bromivety-, etikka-, muurahais-, propioni-, ok-saali-, fumaari-, maleiini-, meripihka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, sitruuna-, omena-, viini-, asparagiini-, glutamii-ni-, metaanisulfoni- ja p-tolueenisulfonihapot voidaan mainita erityisesti hapoista, joita voidaan käyttää muodostettaessa edellä mainittujen vapaiden emästen suoloja, CH3I ja CH3Cl voidaan mainita erityisesti yhdisteistä, joiden avulla valmistetaan ammoniumsuolat. Yleensä happoadditiosuolat ovat edullisempia kuin ammoniumsuolat.

3 83509

Seuraavassa esitettyyn taulukkoon I on kerätty joukko keksinnön mukaisia yhdisteitä, tarkoituksena ei kuitenkaan ole rajoittaa keksintöä. Annetut sulamispisteet ovat hetkellisiä sulamispisteitä, jotka on määritetty Kofler-pöydällä.

i 4 83509 0) μ to ^ _ , ^ O ^ ^ c. O t L.

* 2 c ^ ^ ^ ^ I

'g'-'tvJwtNiO^rM^c cm i*- — 5 ^ r i- u- -c I ΓΝ CM ΓΜ CM ΓΜ 3

CO

fi C

CM cm — c in, C

ΓΜ ^ r', ^ ·— n = o£ m ^ ri cm — r~, r~, ΰ —1 = ro=^-N -,- = = γμ .b -c “ o = u CM r- U U rv H - z C_5 ^ = roc-— cm r-, Q 1_ •— '—' ~ C_J = ^ = = = oucj'—ouu e^o ^ = — Ξ2Ε2Γ £ ^

-------------- J

11_:..= = = = = .; = = = = I * iNJ , OH f __ » on j H 1 ! Γ - - 9 3° * = = 7 = = 77 = = = = g O C- C' r d Ö V · :;;; g 8 = = = = = = = = = = =

*· · J. Z2 ZZZZZ2Z2Z

Γ CM \o c ccccccoccc • · II x CCJOOOCJUOO^CJ' . I |r nmronnnmr^r^nro

ocjCGooGGGuG

' ^ I I I I I I I I I I 1 --- ^ Mi-s-ff-a-a-a-a-c-ac-a g CM' r^- CM' ΓΜ (M C' c <* <M cr c jjJ lAr^C'· — —<·— cmcmocosj g — *— cNjtsicNr^cNjrsirsirsj 5 «-S r-H .,--4 O =1 = = -3 = = = = 0^..: X C5£aiDiGiKcxD;rxö:c^Q: --. g OOOOOOOOOOCJ:

. . /*N Z-N

• ‘ /"N ^ ^ /"V ✓—V /-N J (Q

- CCO(3fOCC(&CCQ3(C v_/ s—✓ - - v/ w s/ w s-/ c — • —'CMnsjiTivOiMooO'—'—<

ς. I I I I I j I I I I I I

:;.. _ _ a a a _a a a a_a_I_a_a_ 5 83509 ί ω ' 4J y—- y-s X—ν y—«s y-'v y-v (

LQ L. w O . L-' U- U U

pt <*-x

UI li OCCCOmcOC

He r~, e — tr· ir· «e cm m pm cmcmcmcncmcmcmcmcm

(0 I

I—i 3 3 o CO rv; j !

CH

cm x _T n — . n λ O ΕΛ rv; i|nYO?fOOOi x /* r z z z 9 i z z

CU I

cu _______1 - - ______________

° I

A3 IrJ|xxxxx:rxxx -1-1 I _\ _____________ _i S ! |......... ...........

(0 ! >- j x x x x x x x x x m j -- - - q 0 H 0 0

O O

O cd m

m CM (N

w — — — 1— ·— —1 — 1— — -'" O XX XXZXXXX A Λ -...t-q x ccccceccc

...D c^uucjcjuc_;ulj C C

; <c mmr~, mmmmenen O o -H

uc3cj>E3c3cjc3c3o -ho <u -h

I I I I I I I I I T34J4JH

C'j'acnmmmmm -H w β w o

,__________ H *H O -H iH

o a n cu m O rH en -P ω o

H CMi^iM^jcxrMp-orv ,¾ -H β ·Η H

.. .. Φ -e -e <* ιτ-, ιλ. χ χ x r-~ OSnJSO

£ CM CM CM CM CM CM CM CM CM HfO<d<0>1 9 Ό rH -r-1 H ,β β >, β <« β Ή •H .C m Λ t/1 Ό O rsiöioiocpiDiöiDeoc: ^ υυοουουυυ CICICCCCTOCOCOCOro coxoxo

cMmvjinvor-coo'O

* r-H rH r—i r-H r-H rH r-H CN

./' ___I_1 !_ !_JlJl f_JLi_jL___ 6 8350-9

Uudet 1 -(asetyyliaminofenyyli)-2-aminopropanonijohdannaiset voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, käyttäen klassisia reaktiomekanismeja. Kaksi synteesimenetelmää, jotka on esitetty kaavamaisesti seuraavilla reaktioilla, ovat 5 edullisia valmistettaessa näitä johdannaisia:

Muunnos Λ:

ArCOCH-Hal+HNR R ---» ArCOCHNR R

I 1 I 1 2 CH3 CH3

Oil) (IV)

Muunnos B: ijiti ArCOCHNR.R_ (/; \) -cociiKRji^ ' I 1 2 ck, Cli3 n 3 L.

(V)

Muunnos A käsittää kaavan (III) mukaisen halogeenijohdannaisen (jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia, erityisesti klooria tai bromia ja mieluimmin klooria saantoa ajatellen) reaktion kaavan (IV) mukai-10 sen amiinin kanssa (jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä).

Mieluimmin käytetään enemmän kuin yksi mooli yhdistettä (IV) yhdisteen (III) moolia kohti, kaavan (IV) mukaisen amiinin toimiessa samanaikaisesti reagenssina ja liuottimena 15 tai lisäliuottimena reaktiossa. Kaavan (III) mukaisen 1- (asetyyliaminofenyyli)-2-halogeenipropanonin mainittu reaktio kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa suoritetaan mieluimmin muunnoksen A mukaisesti, reaktioajan ollessa ainakin 0,5 tuntia, lämpötilassa, joka on 15°C - reaktioväliaineen 20 palautuslämpötila.

7 83509

Muunnoksessa B kaavan (V) mukaiselle 1 -(aminofenyyli)-2-aminopropanonijohdannaiselle, (jossa Y, Z, ja R2 tarkoit-tavat samaa kuin edellä) suoritetaan asetylointireaktio, käyttäen asetylointiainetta, jota on ylimäärin suhteessa 5 stökiömetrisiin olosuhteisiin ja joka on asetyylihalogenidi (mieluimmin CH^COCl, saannon vuoksi) tai etikkahappoanhyd-ridi (CH^CO^O. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet on kuvattu hakijan yhtymän nimellä olevassa ranskalaisessa patenttihakemuksessa nro 84/12 962, 20. elokuuta 1984.

10 Muunnoksen B mukaisesti kaavan (V) mukainen johdannainen saatetaan edullisesti reagoimaan CK^COCljssä ainakin 2 tunnin ajan reaktioväliaineen palautuslämpötilassa, suhteiden ollessa ainakin 2 moolia CH^COCltää (mieluimmin 3-5 moolia CH^COCliää) kaavan (V) mukaisen yhdisteen moolia kohti.

15 Yleensä käytetään mieluimmin muunnosta Δ kuin muunnosta B syntetisoitaessa kaikkia 1 -(asetyyliaminofenyyli)-2-amino-propanonijohdannaisia. Käytännössä muunnosta B käytetään ainoastaan.valmistettaessa yhdisteitä, joissa Y = Z = kloori .

20 Tässä esitetyt 1-(asetyyliaminofenyyli)-2-aminopropanoni- johdannaiset ovat hyödyllisiä terapiassa. Ne kaikki vaikuttavat keskushermostoon, tarkemmin sanottuna antidepressiivisinä aineina. Niillä on stimuloiva tai kiihottava komponentti neuropsykofarmakologisessa profiilissaan. Keskus-25 hermostoon vaikuttavien vaikutusten lisäksi, eräillä näistä yhdisteistä on myös arvokkaita, immunologisia ominaisuuksia; erityisesti esimerkkien 7 (CRL 41 4 220), 12 (CRL 41 242), 14 (CRL 41 247), 15 (CRL 41 254) ja 17 (CRL 41 262) tuotteilla on edullisia immunomoduloivia vaikutuksia hoidetta-30 essa potilaita, joilla on riittämätön immuunireaktio, kaikkein arvokkaimpia tuotteita immunologisten ominaisuuksien kannalta ovat esimerkkien 7 (CRL 41 220), 12 (CRL 41 242) ja 17 (CRL 41 262) tuotteet.

8 83509

Keksinnön mukainen edullinen terapeuttinen koostumus on sellainen, joka sisältää fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen lisäksi aktiiviaineena ainakin yhden 1-(ase-tyyliaminofenyyli)-2-aminopropanonijohdannaisen tai yhden 5 sen ei-toksison additiosuolan.

Tietysti tämän tyyppisessä koostumuksessa aktiiviainetta on farmaseuttisesti tehokas määrä.

Edelleen keksinnön edut ja tunnusomaiset piirteet käyvät selvemmin esille toisaalta seuraavassa esitetyistä valmis-10 tusesimerkeistä ja toisaalta farmakologisten testien tu loksista; nämä arvot kokonaisuudessaan eivät ole keksintöä rajoittavia vaan niiden tarkoituksena on kuvata keksintöä.

Valmistusesimerkki I

1 -(4-asetyyliamino-3,5-dikloorifenyyli)-2-isopropyyliami-15 nopropanoni-hydrokloridin valmistus_

Cl ^ en,rt:;.; co - en - \*h - c.n (c;’,,.)2. pci V ·' ch, / C1 (Esimerkki 7; koodinumero: CRL 41 220) 28 g 1 -(4-aminofenyyli)-2-isopropyyliaminopropanonia liuotetaan 100 ml:aan tislattua vettä. Tätä liuosta pide-10°C:ssa, samalla kun siihen johdetaan kuplittamalla 0,2 20 moolia Cl2:ta. Seosta hämmennetään 2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Haihdutusjäännös, joka on ruskea kiinteä aine, otetaan talteen etikkahappoon, uudelleenkiteytettäessä saadaan 11 g (saanto: 35 %) 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-isopropyyliaminopropa-25 noni-dihydrokloridia.

Sulamispiste (hetk.) > 260°C.

9 83509

Seosta, jossa on 11 g näin saatua tuotetta ja 50 ml CH^COCl:ää, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Ylimääräinen asetyylikloridi haihdutetaan sen jälkeen pois tyhjössä. Haihdutusjäännös otetaan talteen etanolilla, saadaan 5 9 g (saanto: 25%) yhdistettä CRL 41 220.

Sulamispiste (hetk.) > 260°C.

Valmistusesimerkki II

1 -(4-asetyyliaminofenyyli)-2-etyyliaminopropanoni -hydroklo-ridin valmistus___ f Λ r co:;h -// co - ch - kr - cv - rv «r - \ / I ' Lr‘2 CH3* ho' CH3 10 (Esimerkki 8; koodinumero: CRL 41 224) a) 1 -(4-asetyyliaminofenyyli)-2-klooripropanoni 92 g (0,72 moolia) 2-klooripropionyylikloridia (CI-CO-CHCI-CH^) lisätään 40 minuutin kuluessa suspensioon, jossa on 54 g (0,40 moolia) asetanilidia, 160 g (1,20 moo-15 lia) aluminiumkloridia ja 400 ml rikkihiiltä. Reaktioväli-ainetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti, jonka jälkeen se kaadetaan vesi/jää-seokseen, hapotetaan laimealla kloorivetyhapolla, jonka jälkeen seosta hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa (15-25°C). Muodostunut sakka kerä-20 tään suodattamalla, jonka jälkeen se puhdistetaan kiteyttämällä uudestaan bentseenistä, saadaan 78 g (saanto: 86,5 %) 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-klooripropanonia.

Sulamispiste (hetk.) = 120°C.

b) CRL 41 224 25 Liuosta, jossa on 25 g (0,11 moolia) 1 -(4-asetyyliamino- 10 83509 fenyyli)-2-klooripropanonia 164 ml:ssa (1,10 moolia) vettä, joka sisältää etyyliamiinia 330 g/litra, kuumennetaan noin 60-70°C:ssa 1 tunti. Ylimääräinen etyyliamiini haihdutetaan alennetussa paineessa, haihdutusjäännös uutetaan usei-5 ta kertoja etyyliasetaatilla, jonka jälkeen kuiva etyyli-asetaattifaasi käsitellään kloorivedyn etanoliliuoksella. Muodostunut sakka puhdistetaan pesemällä kuumalla, vedettömällä etanolilla, saadaan 13,3 g (vaiheen b saanto: 44,7%; koko saanto; 38,7 %) yhdistettä CRL 41 224.

10 Sulamispiste (hetk.) = 230°C (hajaantuen).

Valmistusesimerkki III

1 - (4-asetyyliair.inofenyyli) -2-piperidinopropanoni-hydroklo-ridin valmistus_ CK,«KK-/' \c0 - Cii - N> . HC] \ :=/ ^ \ / (Esimerkki 11; koodinumero: CRL 41 240) 15 Liuosta, jossa on 18 g (0,0798 moolia) 1-(4-asetyyliamino- fenyyli)-2-klooripropanonia, 78,8 ml (0,7980 moolia) piperi-diiniä ja 50 ml-vettä, hämmennetään 1 tunti normaalissa, huoneen lämpötilassa (15-25°C), jonka jälkeen 0,5 tuntia palautus jäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa 20 paineessa ja haihdutusjäännös otetaan talteen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestään vedellä ja kuivataan Ν3230^:η päällä ja liuotin haihdutetaan, saadaan 25 g oranssinruskeaa öljyä. Tämä öljy käsitellään etyyliasetaatissa kloorivedyn etanoliliuoksella.

25 Puhdistetaan kiteyttämällä ja käsitellään hiilimustalla (CXA black) vedettömässä etanolissa, jonka jälkeen saadaan 19,8 g (saanto; 79,9 %) yhdistettä CRL 41 240.

n 83509

Sulamispiste (hetk.) = 240°C (hajaantuen).

Valmistusesimerkki IV

1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-(4-metyylipiperatsino)-propa-noni-dihydrokloridin valmistus_ ,/~Λ. ... .

"••'•Λ··'·'·· Λ Γ w " . - C... . 2 V

" w tr:. ^ 5 (Esimerkki 12; koodinumero: CRL 41 242)

Seosta, jossa on 18,5 g (0,082 moolia) 1-(4-asetyyliaminofenyyli) -2-klooripropanonia ja 91 ml (0,820 moolia) 4-metyy-lipiperatsiinia 60 ml:ssa vettä, hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen 0,5 tuntia palautusjäähdyt-10 täen. Reaktioväliaine otetaan talteen 100 ml :11a vettä ja 11,6 g 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-(4-metyylipiperatsino)-propanonia eristetään suodattamalla.

Sulamispiste (hetk.) = 90°C.

Näin saatu vapaa emäs liuotetaan vedettömään etanoliin ja 15 käsitellään hiilimustalla (CXA black), jonka jälkeen kloori-vedyn etanoliliuoksella. Muodostunut sakka eristetään suodattamalla, saadaan 14,1 g (saanto; 47,5 %) yhdistettä CRL 41 242.

Sulamispiste (hetk.) = 230°C (hajaantuen).

20 Valmistusesimerkki V

1 -(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-pyrrolidino-propano-ni-hydrokloridin valmistus_ c:?—^ j-- cp'S- co - ck - n · Kr:

J \ ·/ CR, VJ

12 83509 (Esimerkki 6; koodinumero: CRL 41 219) a) 1 -(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-klooripropanoni 45 g (0,199 moolia) 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-klooripro-panonia suspendoidaan 400 ml:aan CHCl^:a. Lisätään 0,2 moo-5 lia C^ita kuplittamalla. Tällöin saadaan keltainen liuos, joka haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä haihdutusjäännös uudestaan tolueenista, saadaan 26 g (saanto: 50%) 1-(4-ase- tyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-klooripropanonia.

10 Sulamispiste (hetk.) = 118°C.

b) CRL 41 219 26 g 1-(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-klooripropanonia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml pyrrolidiinia ja 20 ml vettä. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 15 tuntia ja ylimääräinen pyrrolidiini haihdutetaan tyhjössä. Öljymäinen haihdutusjäännös otetaan talteen etanoliin ja saostetaan HCl-kaasulla. Näin saadaan 8 g (saanto: 24%) yhdistettä 41 219.

Sulamispiste (hetk.) = 260°C.

20 Valmistusesimerkki VI

1-(3-asetyyliaminofenyyli)-2-piperidinopropanoni-hydroklo-ridin valmistus __________

ft \-C0 - CH - Ί \ MCI

> -.-/ t W

CH . COHhr “3 (Esimerkki 17; koodinumero: CRL 41 262).

a) 1-(3-asetyyliaminofenyyli)-2-bromipropanoni 25 30,4 g (0,19 moolia) bromia johdetaan 2,5 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 37 g (0,19 moolia) 13 83509 1-(3-asetyyliaminofenyyli)propanonia seoksessa, jossa on 300 ml tetrahydrofuraania ja 300 ml dietyylieetteriä, pienen määrän Aleina läsnäollessa. Reaktioliuoksesta poistetaan kaasu noin 40°C:ssa typpivirran avulla ja haihdutetaan 5 kuiviin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatista, saadaan 26,5 g (saanto; 51,6 %) 1-(3-asetyyliaminofenyyli)-2-bromipropanonia.

Sulamispiste (hetk.) = 133°C.

b) CRL 41 262 10 Seosta, jossa on 18,5 g (0,0685 moolia) 1-(3-asetyyliaminofenyyli) -2-bromipropanonia, 68 ml (0,685 moolia) piperidii-niä ja 45 ml vettä, hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, haihdutusjäännös otetaan talteen etyyliasetaatilla ja liuke-15 nematon aine poistetaan suodattamalla. Suodos pestään vedellä, kuivataan Na2SO^:llä, jonka jälkeen käsitellään kloori-vedyn etanoliliuoksella. Muodostunut sakka puhdistetaan kiteyttämällä uudestaan C2H,-OH/CH3OH-seoksesta (3:5, til./til.), saadaan 15 g (saanto: 70,7 %) yhdistettä CRL 41 262.

20 Sulamispiste (hetk.) = 245°C (hajaantuen).

Valmistusesimerkki VII

1 -(4-asetyyliaminofenyyli)-2-isopropyyliaminopropanoni-hydrokloridin valmistus______ CPL C0.\'H \-C0-CH-NH-CH(CH3)2. HC1 \.....J CH, (Esimerkki 1; koodinumero CRL 41 152) 14 83509 a) 1 -(4-asetyyliaminofenyyli)-2-klooripropanoni 27 g asetanilidia lisätään seokseen, jossa on 67 g Aidsia ja 76,8 g 2-klooripropionyylikloridia (CI-CO-CHCI-CH^) 35-45 C:n lämpötilassa. Seosta hämmennetään kunnes kaikki 5 asetanilidi on liuennut. Näin saatu reaktioväliaine kaadetaan murskattuun jäähän; muodostunut sakka kerätään suodattamalla, pestään vedellä, kunnes pesuveden pH on 7, ja kuivataan, saadaan 39 g (saanto: 86%) 1-(4-asetyyliaminofenyyli)- 2-klooripropanonia.

10 Sulamispiste (hetk.) = 124°C.

b) CRL 41 152 39 g 1 -(4-asetyyliaminofenyyli)-2-klooripropanonia liuotetaan 200 mlraan isopropyyliamiinia. Saatua reaktioväliainet-ta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Ylimääräinen 15 isopropyyliamiini haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös, joka on tahmean öljyn muodossa, otetaan talteen 200 ml:11a vedetöntä etanolia ja hydrokloridi saostetaan HCl-kaasun avulla. Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan 40 g (saanto: 70%) yhdistettä CRL 41 152, joka on veteen hyvin 20 liukenevan, valkoisen jauheen muodossa.

Sulamispiste = 240°C.

Valmistusesimerkki VIII

1-(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-isopropyyliaminopro-panoni-hydrokloridin valmistus____ 25 (Esimerkki 3; koodinumero: CRL 41 192) a) 1-(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-klooripropanoni 45 g 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-klooripropanonia suspen- is 83509 doidaan 400 ml:aan CHCl^:a. Liuokseen johdetaan 0,2 moolia Cl2:ta. Muodostunut keltainen liuos haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytetään uudestaan tolueenista, saadaan 26 g (saarto: 50%) 1 -(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-5 klooripropanonia.

Sulamispiste (hetk.) = 118°C.

b) CRL 41 192 26 g näin saatua 1-(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)-2-klooripropanonia liuotetaan 150 ml:aan isopropyyliamiinia. 10 Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja ylimääräinen isopropyyliamiini haihdutetaan tyhjössä. Haihdu-tusjäännös, joka on öljy, otetaan talteen etanoliin ja hydrokloridi saostetaan HCl-kaasuvirran avulla.

Saadaan 9,6 g (saanto: 15 %) yhdistettä CRL 41 192.

15 Sulamispiste = 260°C.

Tulokset testeistä, jotka suoritettiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä, on esitetty seuraavassa.

A. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 224 (esimerkin 8 tuote) 20 Neuropsykofarmakologisessa tutkimuksessa, joka esitetään seuraavassa annostettiin yhdistettä CRL 41 224 liuotettuna tislattuun veteen (pH 6), intraperitoneaalisesti tilavuuden ollessa 20 ml/kg uroshiirille ja 5 ml/kg urosrotille.

1 Myrkyllisyys 25 Uroshiirillä LD-0 (suurin, ei-letaalinen annos) annostettaessa intraperitoneaalisesti, on suurempi kuin 256 mg/kg i6 83509 ja vähemmän kuin 512 mg/kg.

II Yleinen käyttäytyminen ja vastavaikutukset

Kolmen eläimen ryhmiä tarkkaillaan ennen yhdisteen CRL 41 224 annostamista ja 0,25 tuntia, 0,5 tuntia, 1 tunti, 5 2 tuntia, 3 tuntia ja 24 tuntia annostamisen jälkeen. Teh dään seuraavat havainnot: 1°/ hiirillä - annoksilla 2 ja 8 mg/kg käyttäytyminen, vastavaikutukset ja pupillin halkaisijan 10 ja rektaalilämpötilan muutokset ovat kaikki pääasiallisesti verrannollisia ainoastaan tislattua vettä saavan kontrolliryhmän arvoihin, - annoksella 32 mg/kg - kiihottumista 3 tunnin ajan '15 - toistuvia pakkoliikkeitä 2-3 tunnin ajan ja - lisääntynyttä reaktiokykyä kosketus- ja lihastonuksissa 2-3 tunnin ajan - annoksella 128 mg/kg - kiihottumista 3 tunnin ajan 20 - toistuvia pakkoliikkeitä 2-3 tunnin ajan - lisääntynyttä reaktiokykyä kosketus- ja lihastonuksessa 24 tunnin ajan, - liikalämpöisyyttä (hypertermiaa) 2-3 tunnin ajan (+0,9°C), ja 25 - kohtuullista mustuaislaajentumaa 3 tunnin ajan; 17 83509 2°/ rotilla - annoksella 1 mg/kg - lyhytaikaista mustuaislaajentumaa, joka ilmenee 0,5 tuntia yhdisteen CRL 41 224 annostamisen jälkeen; 5 - annoksella 4 mg/kg - mustuaislaajentumaa, joka kestää 2 tuntia; - annoksella 16 mg/kg - toistuvia pakkoliikkeitä 3 tunnin ajan, ja - mustuaislaajentumaa, joka kestää 3 tunnin ajan; 10 - annoksella 64 mg/kg - kiihoittumista 1 tunnin ajan, - toistuvia pakkoliikkeitä 3 tunnin ajan; - karvan kohoamista 1 tunnin ajan, - lisääntynyttä reaktiokykyä kosketus- ja lihastonuksessa 15 3 tunnin ajan, - liikalämpöisyyttä 3 tunnin ajan (+1,5°C), ja - mustuaislaajentumaa 3 tunnin ajan.

III Vuorovaikutus apomorfiinin kanssa 1/ hiirillä 20 6 hiiren ryhmät saavat yhdistettä CRL 41 224 0,5 tuntia ennen kuin niille injektoidaan subkutaanisesti 1 tai 16 mg/ kg apomorfiinia. Havaitaan, että annoksilla 8 mg/kg, 32 mg/kg ja 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 vastustaa apomorfiinin indusoimaa alilämpöisyyttä, muuttamatta tasapainokäyttäy-25 tyrnistä tai pakkoliikekäyttäytymistä.

2/ rotilla

Yhdistettä CRL 41 224 annetaan 6 rotan ryhmille 0,5 tuntia ennen kuin niille injektoidaan subkutaanisesti 0,5 mg/kg apo-morfiinia. Havaitaan, että annoksella 16 mg/kg, mutta eri-30 tyisesti annoksella 64 mg/kg, yhdiste CRL 41 224 tehostaa apomorfiinin indusoimia toistuvia pakkoliikkeitä.

is 83509 IV Vuorovaikutus amfetamiinin kanssa

Amfetamiinia (2 mg/kg) injektoidaan intraperitoneaalisesti 6 rotan ryhmille 30 minuuttia yhdisteen CRL 41 224 annosta-misen jälkeen. Havaitaan, että annoksella 16 mg/kg, mutta 5 erityisesti annoksella 64 mg/kg yhdiste CRL 41 224 tehostaa amfetamiinin indusoimia toistuvia pakkoliikkeitä.

V Vuorovaikutus reserpiinin kanssa 6 hiiren ryhmille injektoidaan intraperitoneaalisesti 2,5 mg/kg rcserpiiniä, neljän tunnin kuluttua hiirille annetaan 10 yhdistettä CRL 41 224.

Havaitaan, että annoksesta 2 mg/kg alkaen yhdiste CRL 41 224 vastustaa reserpiinin indusoimaa alilämpöisyyttä.

Tämä vastustus on merkittävä annoksilla 32 mg/kg ja 128 mg/kg ja annoksella 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 vähentää 15 reserpiinin indusoimien laskeumien (ptosis) intensiteettiä.

VI Vuorovaikutus oksotremoriinin kanssa

Yhdistettä CRL 41 224 annostetaan 6 hiiren ryhmille 0,5 tuntia ennen kuin niille injektoidaan intraperitoneaalisesti 0,5 mg/kg oksotremoriinia.

20 1/ Vaikutus lämpötilaan

Havaitaan, että annoksilla 2 mg/kg ja 8 mg/kg, mutta erityisesti annoksilla 32 mg/kg ja 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 vastustaa oksotremoriinin indusoimaa alilämpöisyyttä.

2/ Vaikutus vapinaan 25 Havaitaan, että annoksilla 8 mg/kg ja 32 mg/kg, mutta erityisesti 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 huomattavasti alentaa oksotremoriinin indusoiman vapinan intensiteettiä.

19 83509 3/ Vaikutus perifeerisiin koliinivaikutuksen aikaansaaviin cireisi in

Havaitaan, että käytännössä yhdiste CRL 41 224 ei muuta oksotremoriinin indusoiman perifeerisen koliinivaikutuksen 5 aikaansaaman stimulaation merkkejä.

VII Vaikutus nelilevytestissä (four plate test), kouristuksiin ja sähköshokkiin

Testi suoritetaan 10 hiiren ryhmillä 30 minuuttia sen jälkeen, kun on annostettu yhdistettä CRL 41 224.

10 Havaitaan, että annoksella 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 lisää läpimenoja, joita seuraa rangaistus (punished passes) ei aiheuta suurempaa motorista inkapasiteettia, ei pahenna kouristusvaikutuksia eikä muuta sähköshokin letaalisia vaikutuksia .

15 VIII Vaikutus spontaaniin liikkuvuuteen 0,5 tuntia sen jälkeen, kun hiirille (6 annosta kohti, 12 kontrollieläintä) on annettu yhdistettä CRL 41 224, ne laitetaan aktimetriin, jossa niiden liikkuvuus rekisteröidään 30 minuutin ajan.

20 Havaitaan, että annoksella 8 mg/kg ja erityisesti annoksilla 32 mg/kg ja 128 mg/kg, yhdiste CRL 41 224 lisää hiirten spontaania motorista aktiivisuutta.

IX Vaikutus ryhmän sisäiseen agressioon 3 hiiren ryhmät, jotka olivat olleet 3 viikkoa kaksiosaises-25 sa häkissä, joka oli jaettu läpinäkymättömällä väliseinällä, saivat yhdistettä CRL 41 224. Puolen tunnin kuluttua, kaksi ryhmää samasta häkistä saatetaan yhteen poistamalla väliseinä ja yhteenotot, jotka tapahtuvat 10 minuutin kuluessa, huomioidaan. Puolet testistä suoritetaan tavanomaisilla hii- 20 8 3 5 0 9 rillä (NMRI, C.E.R. January) ja puolet NMRI (Iffa Credo) hiirillä.

Havaitaan, että annoksella 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 vähentää yhteenottojen lukumäärää.

5 X Vaikutus eri aineiden aikaansaamiin käyttäytymismuotoihin 1/ Liikkuvuus, jota vähentää tottuminen suljetussa tilassa oleskeluun

Sen jälkeen, kun hiiret (6 annosta kohti, 12 kontrollieläin-tä) ovat olleet aktimetreissä 18 tuntia, no saavat yhdistet-10 tä CRL 41 224. Ne laitetaan välittömästi takaisin vastaaviin suljettuihin tiloihin ja puolen tunnin kuluttua niiden liikkuvuus rekisteröidään 30 minuutin ajan.

Havaitaan, että annoksilla 32 mg/kg ja 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 aikaansaa huomattavan palautumisen motorisessa 15 aktiivisuudessa hiirillä, jotka ovat tottuneet suljettuun tilaan.

2/ Liikkuvuus, jota vähentää hypoksiasta (hapen niukkuudesta johtuva agressio

Puoli tuntia sen jälkeen, kun hiiret (10 annosta kohti, 20 20 kontrollieläintä) ovat saaneet yhdistettä CRL 41 224, ne asetetaan alttiiksi akuutille hypobaariselle hapenpuut-teelle (paineen väheneminen 600 mm Hg (so. noin 8 x 10 Pa) 90 sekunnin ajan; tyhjö avataan 45 sekunnissa), jonka jälkeen hiiret laitetaan aktimetriin, jossa niiden liikkuvuus 25 rekisteröidään 10 minuutin ajan.

Havaitaan, että annoksilla 8 mg/kg, 32 mg/kg ja erityisesti 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 aikaansaa huomattavan paranemisen motorisessa toipumisessa hiirillä, joiden liikkuvuus 21 83509 on ollut alentuneena johtuen siitä, että ne ovat olleet lyhyen ajan suljetussa tilassa alipaineessa.

3/ Valekuoleman aiheuttava hapenpuute (Asphyxiant anoxia) 10 hiiren ryhmät saavat yhdistettä CRL 41 224 puoli tuntia 5 ennen kuin niille annostetaan intraperitoneaalisesti 32 mg/ kg gallamiini-tri-jodietylaattia (vastaa kurare-ainetta).

Havaitaan, että yhdiste CRL 41 224 ei muuta sitä aikaa, joka kuluu kouristuksiin ja kuolemaan, jotka johtuvat kura-re-aineen aikaansaamasta valekuoleman aiheuttavasta hapen-10 puutteesta.

XI Vuorovaikutus barbitaalin kanssa

Puoli tuntia sen jälkeen kun 10 hiiren ryhmät ovat saaneet yhdistettä CRL 41 224, niille annetaan intraperitoneaalisesti injektoimalla barbitaalia (220 mg/kg).

15 Havaitaan, että alkaen annoksesta 2 mg/kg yhdiste CRL 41 224 vähentää barbitaalilla indusoidun unen kestoa (kokonais-vastustus saadaan annoksella 32 mg/kg).

XII Vaikutus "käyttäytymisepätoivoon" ("Behavioral despair”)

Puoli tuntia sen jälkeen, kun 6 hiiren ryhmät ovat saaneet 20 yhdistettä CRL 41 224, ne laitetaan dekantterilasiin, joka on täytetty vedellä 6 cm:n korkeudelle. Uppoamista seuraa-vien 2. ja 6. minuutin välillä esiintyvän liikkumattomuuden kokonaisaika rekisteröidään.

Havaitaan, että annoksilla 8 mg/kg ja erityisesti 32 mg/kg 25 ja 128 mg/kg yhdiste CRL 41 224 vähentää liikkumattomuus-aikaa hiirillä, jotka ovat olleet väkisin upotettuina.

83509 XIII Johtopäätökset

Edellä esitetyt neuropsykofarmakologiset testit kokonaisuudessaan osoittavat, että yhdisteellä CRL 41 224 on - antidepressiiviset vaikutukset: 5 sen vastustaessa apomorfiinin, reserpiinin tai oksotremorii-nin indusoimaa alilämpöisyyttä ja vähentäessä liikkumattomuus tai "masentuneisuusaikaa"; - stimuloivat vaikutukset: kiihottuminen hiirillä, toistuvien pakkoliikkeiden esiintyminen hiirillä ja rotilla, 10 apomorfiinin ja amfetamiinin indusoimien toistuvien pakkoliikkeiden tehostuminen, motorisen aktiivisuuden lisääntyminen, motorisen palautumisen parantuminen hiirillä, joiden liikkuvuus on ollut alentuneena seurauksena lyhyestä oleskelusta alipaineessa suljetussa tilassa ja selvästi erottu-15 va palautuminen motorisessa aktiivisuudessa hiirillä, jotka ovat tottuneet olemaan suljetussa tilassa; ja - perifeeriset α-adrenergiset stimuloivat vaikutukset: mustuaislaajentuma ja reserpiinillä indusoidun laskeuman (ptosis) vastustaminen ja karvan kohoaminen.

20 Tästä seuraa, että yhdiste CRL 41 224 vaikuttaa antidepressiivisenä aineena keskushermostoon. Antidepressiiviseen vaikutukseen liittyy, samoilla annoksilla; selvästi erottuva stimuloiva komponentti.

B. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 219 (esimerkin 25 6 tuote)

Yhdisteen CRL 41 219 neuropsykofarmakologinen tutkimus suoritettiin kuten edellä on esitetty yhdisteelle CRL 41 224. Tulokset on esitetty seuraavassa.

Intraperitoneaalisesti annostettaessa uroshiirille LD-30 30 (letaalinen annos 30-prosentille testattuja eläimiä) on 128 mg/kg:n luokkaa ja LD-50 on noin 200 mg/kg:n luokkaa.

23 83509

Lyhyesti esitettynä yhdisteelle CRL 41 219 on luonteenomaista - stimuloivat vaikutukset: - hiirillä; 5 - kiihottuminen, liittyneenä hyperreaktiivisuuteen, - hyperaktiivisuus, lisääntyminen spontaanissa motorisessa aktiivisuudessa, palautuminen motorisessa aktiivisuudessa suljettuna olemiseen tottumisen jälkeen, parantuminen motorisessa palautumisessa hypoksisen agression jälkeen ja li- 10 sääntyneet "rangaistut läpimenot" (punished passes) neli-levytestissä, - toistuvien pakkoliikkeiden myöhäinen esiintyminen - barbitaalilla indusoidun unen vastustaminen - rotilla: 15 - kiihottuminen (liittyneenä hyperreaktiivisuuteen) - toistuvien pakkoliikkeiden esiintyminen ja apomorfiinilla ja amfetamiinilla indusoitujen toistuvien pakkoliikkeiden tehostuminen; - antidepressiiviset vaikutukset: 20 - apomorfiinilla, reserpiinillä ja oksotremoriinilla indu soidun aiilämpöisyyden vastustaminen, - liikkumattomuuden ja niin kutsutun "masentuneisuuden" väheneminen ; - vaikutukset, jotka kohdistuvat perifeeriseen a-adrener-25 ergiseen stimulaatioon: - reserpiinillä indusoitujen laskeumien vastustaminen - mustuaislaajentuma; - oksotremoriinilla aiheutetun vapinan vastustaminen.

Lisäksi yhdiste CRL 41 219 näyttää suosivan tai tehostavan 30 kouristusta aiheuttavien aineiden vaikutuksia (sähköshokin letaalisten vaikutusten paheneminen, sen ajan lyheneminen, joka kuluu kouristuksiin ja kuolemaan, jotka ovat seurausta hapenpuutteesta aiheutuvasta tukehtumisesta).

Nämä tulokset kokoinaisuudessa osoittavat, että yhdiste 24 83509 CRL 41 219 on aine, joka omaa antidepressiivisiä, stimuloivia ja kiihottavia ominaisuuksia.

C- Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 220 (esimerkin 7 tuote).

5 Yhdisteen CRL 41 220 neuropsykofarmakologinen tutkimus suoritettiin menetelmillä, jotka on esitetty yhdisteen CRL 41 224 yhteydessä.

I Myrkyllisyys

Annostettaessa uroshiirille intraperitoneaalisesti yhdis-10 tettä CRL 41 220, saatiin seuraavat LD-O, LD-30 ja LD-50-arvot: LD-O: suurempi kuin 128 mg/kg, LD-30: noin 250 mg/kg:n luokkaa; LD-50: noin 500 mg/kg:n luokkaa.

15 II Vaikutus keskushermostoon

Yhdisteellä CRL 41 220 on antidepressiivisiä ja stimuloivia vaikutuksia.

III Kardiovaskulaarinen vaikutus

Neljä nembutaalilla nukutettua koiraa (keskimääräinen paino 20 13,8 kg) saa yhdistettä CRL 41 220 pohjukaissuolen kautta peräkkäisinä annoksina, jotka ovat 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ja 10 mg/kg. Verenpaine, sydämen lyöntinopeus, virtausnopeus reisivaltimon läpi, virtausnopeus selkärankavaltimon (vertebral artery) läpi ja rektaa-25 li- ja/tai ihon lämpötila mitataan, ja ihon ja sapen väri tarkistetaan (sappi kerätään katetroimalla sappitiehyt, sen jälkeen kun rakkotiehyt on sidottu).

25 83509

Havaitaan, että kun annostetaan pohjukaissuolensisäisesti yhdistettä CRL 41 220 - kohoaa selkärankavaltiraon virtausnopeus alkaen annoksesta 0,5 mg/kg, reisivaltimon virtausnopeus annoksella 1 mg/ 5 kg ja sydämen lyöntinopeus annoksella 2,5 mg/kg, - yhdisteellä on hypotensiivinen vaikutus annoksella 10 mg/kg, - yhdiste indusoi respiratorista stimulaatiota mainituilla neljällä koiralla ja 10 - kohottaa rektaali- ja iholämpötilaa.

Isoprenaliinin vaikutukset, jotka testattiin, kun yhdistettä CRL 41 220 oli annettu pohjukaissuolen kautta akkumuloi-tuna annoksena 19,1 mg/kg, eivät muutu sydämen lyöntinopeuden suhteen ja muuttuvat 15 hyvin vähän verrattaessa diastoliseen verenpaineeseen: käytettäessä isoprenaliinia 10 ug/kg diastolinen veren- 4 paine muuttuu 112 mmKgjstä (so. noin 1,49 x 10 Paista) 3 47 mmHgriin (so. noin 6,26 x 10 Pariin, kontrollieläimil- 4 lä se muuttuu sen sijaan 152 mm Hg:iin (so. noin 2,1 x 10 20 Pa:iin) ja sydämen lyöntinopeus 221 lyönnistä minuutti 275 lyöntiin minuutti kontrollieläimillä 3e muuttuu sen sijaan 175 lyönnistä/minuutti 280 lyöntiin minuutti (koiria, joita käytetään testeissä, on myös käytetty kontrollieläiminä.).

Noradrenaliinilla indusoitu hypertensio vähenee; 2 pg/kg: 25 11a noradrenaliinia systolinen verenpaine muuttuu 202 mmHg: 4 stä (so. noin 2,69 x 10 Pa:sta) 272 mmHg:iin (so. noin 4 3,62 x 10 Pariin) yhdisteen CRL 41 220 pohjukaissuolen kautta tapahtuvan annostamisen jälkeen, sen sijaan kontrollieläimillä verenpaine muuttuu 199 mmHg:stä (so. noin 4 4 30 2,65 x 10 Paista) 323 mmKgriin (so. 4,3 x 10 Pariin).

Lyhyesti sanottuna yhdiste CRL 41 220 toimii hypotensiivi-senä aineena (hypotensiiviset vaikutukset ovat seurausta 26 83509 diastolisen verenpaineen alenemisesta). Koska injektoimalla propanololia 1 mg/kg testin lopussa saadaan kaikki yhdisteen CRL 41 220 vaikutukset häviämään, on luultavaa, että tämä tuote toimii kardiovaskulaarisessa systeemissä stimuloimal-5 la β-adrenergisiä reseptoreita.

IV Immunologiset ominaisuudet

Testi soluille, jotka muodostavat lyysoituvia alueita menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet A.J. Cunningham et ai. ("Further improvements in the plaque technique for detecting 10 single antibody forming cells"), Immunology 1_4, sivut 599-601 (1968) ja mittaamalla lampaan punaisten verisolujen hidastuneen hypersensitiivisyyden intensiteetti menetelmällä, jonka ovat esittäneet T. E. Miller et ai. ("Immunology potentiation with BCG II modulation of response to sheep blood 15 cells"), Journal of the National Cancer Institute 5J_, (No. 5), sivut 1669-1676 (1973), on ollut mahdollista demonstroida yhdisteen CRL 41 220 immuniteettia muuttava stimuloiva kapasiteetti .

V Täydentävät testit 20 Yhdisteen CRL 41 220 havaittiin oleva aktiivinen Lewisin syöpätestissä hiirillä, seuraavan menetelmän mukaan: a/ eläimet: tajuissaan olevat naarashiiret (C^BLg) , 5 b b/ infektoivat solut: 10 solua injektoitiin subkutaanises- ti eläinten selkään, 25 c/ kasvaimen kasvua seurattiin mittaamalla kasvain kaksi kertaa viikossa, d/ keuhkometastaasien (etäpesäkkeiden) arviointi suoritettiin kuolleiden eläinten keuhkoista sen jälkeen, kun niitä oli kiinnitetty Bouinin kiinnitteessä.

30 Näissä koeolosuhteissa yhdiste CRL 41 220 käytettynä yksi- 27 83509 naän osoittautuu olevan inaktiivinen, kun taas toisaalta syklofosfoamidi (vertailuun käytetty syöpää vastustava aine) annoksella 100 mg/kg vähentää keuhkometastaasien (etäpesäkkeiden) lukumäärää ja hiukan hidastaa kasvaimien kehittymisiä tä, se ei kuitenkaan lisää käsiteltyjen eläinten eloon jäävien lukumäärää, ja toisaalta annoksella 150 mg/kg se selvästi vastustaa prosessia, jonka aikaansaa infektoitujen solujen annostaminen (eloon jäävien lukumäärä kaksi kuudesta).

Käyttäen samoja menetelmiä, yhdisteen CRL 41 220 yhdistämi-10 nen 150 mg/kg syklofosfoamidia tuottaa seuraavassa taulukossa II annetut tulokset.

TAULUKKO II

Yhdistelmät tulokset syklofosfamidi CRL 41 220 150 mg/kg 100 mg/kg lisäystä myrkyllisyydessä verrattuna yksin käytettyyn syklofosfoamidiin 150 mg/kg 5 mg/kg oleellisesti muutamia eroavaisuuksia verrattuna pelkkään syklofosfamidiin 150 mg/kg 2 mg/kg kiistaton suojaava vaiku tus Lewisin syöpää vastaan, kaikki käsitellyt eläimet yhä elossa useita viikkoja kokeen jälkeen VI Kliiniset kokeet

Annostettaessa yhdistettä CRL 41 220 oraalisesti ihmisille 250 mg - 500 mg (gelatiinikapselia tai tablettia kohti) saa-15 tiin hyviä tuloksia hoidettaessa potilaita, joilla esiintyi verenkiertohäiriöitä ja joilla oli riittämätön immuunireaktio, esimerkiksi toistuvat herpestapaukset, reumatismin tapainen polyartritis ja tuhkarokon vaikeat muodot.

28 83509 D. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 232 (esimerkin 9 tuote)

Yhdisteen CRL 41 232 neuropsykofarmakologinen tutkimus suoritettiin menetelmillä, jotka on esitetty yhdisteen 5 CRL 41 224 yhteydessä.

I Myrkyllisyys

Annostettaessa intraperitoneaalisesti uroshiirille, on yhdisteellä CRL 41 232 - LD-0 suurempi kuin 128 mg/kg ja 10 - LD-30 noin 250 mg/kg:n luokkaa.

II Vaikutus keskushermostoon Lyhyesti yhdisteellä CRL 41 232 on - antidepressiiviset vaikutukset; vastustaa apomorfiinilla, reserpiinillä ja oksotremoriinilla indusoitua alilämpöi- 15 syyttä ja vähentää liikkumattomuusaikaa tai "masentuneisuutta"; - stimuloivat vaikutukset: kiihottuminen hiirillä, toistuvien pakkoliikkeiden esiintyminen hiirillä ja rotilla, apomorfiinilla ja amfetamiinilla indusoitujen toistuvien pakkoliik- 20 keiden tehostuminen, lisääntynyt motorinen aktiivisuus, motorisessa palautumisessa tapahtuva paraneminen hiirillä, joiden liikkuvuus on alentunut seurauksena lyhyestä ajanjaksosta, jonka ne ovat olleet suljettuina paineastiassa, ja selvästi erottuva palautuminen motorisessa aktiivisuudessa hii-25 rillä, toistuvien pakkoliikkeiden esiintyminen hiirillä ja rotilla, apomorfiinilla ja amfetamiinilla indusoitujen toistuvien pakkoliikkeiden tehostuminen, lisääntynyt motorinen aktiivisuus, motorisessa palautumisessa tapahtuva paraneminen hiirillä, joiden liikkuvuus on alentunut seurauksena 30 lyhyestä ajanjaksosta, jonka ne ovat olleet suljettuina paineastiassa, ja selvästi erottuva palautuminen motorisessa aktiivisuudessa hiirillä, jotka ovat tottuneet olemaan 29 83509 suljetussa tilassa, ja - perifeerinen ot-adrenerginen stimulaatio: mustuaislaajentu-rna, mulkosilmäisyys ja reserpiinillä indusoitujen laskeumien vastustaminen.

5 Yhdiste CRL 41 232 vaikuttaa kaiken kaikkiaan keskushermostoon kuten stimuloiva ja antidepressiivinen aine.

E. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 236 (esimerkin 10 tuote)

Yhdisteen CRL 41 236 neuropsykofarmakologinen tutkimus suo-10 ritettiin edellä, yhdisteelle CRL 41 224 esitettyjen menetelmien mukaisesti.

I Myrkyllisyys

Annostettaessa intraperitoneaalisesti uroshiirille yhdisteellä CRL 41 236 on 15 - LD-0 suurempi kuin 256 mg/kg ja - LD-30 noin 500 mg/kg:n luokkaa.

11 Vaikutus keskushermostoon Lyhyesti yhdisteellä CRL 41 236 on - antidepressiiviset vaikutukset: vastustaa apomorfiinilla, 20 reserpiinillä ja oksotremoriinilla indusoitua alilämpöi- syyttä, ja vähentää liikkumattomuutta ja "masentuneisuutta"; - stimuloivat vaikutukset: kiihottuminen, johon liittyy hyperreaktiivisuus, ilman toistuvien pakkoliikkeiden esiintymistä, hyperaktiivisuus (lisääntynyt spontaaniliikkuvuus 25 ja lisääntynyt motorinen aktiivisuus suljettuna olemiseen tottumisen jälkeen), parantumista motorisessa palautumisessa '. vähähappisuudesta johtuvan aggression jälkeen, huomattava lisääntyminen "rangaistujen läpimenojen" määrässä nelilevy-: testissä,apomorfiinilla ja amfetamiinilla indusoitujen tois- 30 tuvien pakkoliikkeiden tehostuminen, ja barbitaalilla indusoidun unen vastustaminen; 30 8 3 5 0 9 - perifeerinen α-adrenerginen stimulaatio: vastustaa reser-piinillä indusoituja laskeumia, ja mustuaislaajentuma.

Lisäksi yhdiste CRL 41 236 näyttää lisäävän sähköshokin letaaleja vaikutuksia.

5 Näin ollen yhdiste CRL 41 236 vaikuttaa antidepressiivisenä aineena, jolla on stimuloivia ja kiihottavia ominaisuuksia .

F. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 240 (esimerkin 11 tuote) 10 Käyttäen edellä, yhdisteelle CRL 41 224 kuvattuja menetelmiä, havaittiin seuraavat ominaisuudet.

I. Myrkyllisyys

Annostettaessa intraperitoneaalisesti uroshiirille, on yhdisteellä CRL 41 240 LD-Q suurempi kuin 256 mg/kg.

15 II Vaikutus keskushermostoon

Lyhyesti yhdisteellä CRL 41 240 on - antidepressiiviset vaikutukset: vastustaa apomorfiinilla, reserpiinillä ja oksotremoriinilla indusoitua alilämpöi-syyttä, ja vähentää liikkumattomuusaikaa tai "masentunei- 20 suutta" (tämä väheneminen liittyy ehkä stimuloivaan komponenttiin) ; - stimuloivat ja kiihottavat vaikutukset: kiihottuminen hiirillä ja rotilla toistuvien pakkoliikkeiden esiintyessä samalla, ja apomorfiinilla ja amfetamiinilla indusoitujen 25 toistuvien pakkoliikkeiden tehostuminen, lisääntynyt motorinen aktiivisuus, motorisessa palautumisessa tapahtuva paraneminen hiirillä, joiden liikkuvuus on alentunut seu- 31 83509 rauksena lyhyestä ajanjaksosta, jonka hiiret ovat olleet suljettuina paineastiassa, hiirten, jotka ovat tottuneet olemaan suljetussa tilassa, aktiivisuuden palautuminen ja hyvin selvästi havaittava barbitaalilla indusoidun unen 5 vastustaminen; - perifeerinen α-adrenerginen stimulaatio: mustuaislaajen-tuma, mulkosilmäisyys ja reserpiinillä indusoitujen laskeumien vastustaminen; ja - kouristusta vastustavat vaikutukset suurella annoksella: 10 vastustaa sähköshokin kouristusvaikutuksia ja lisää aikaa, joka kuluu ennen kuin asfyksiakouristukset tapahtuvat.

Tämän johdosta yhdiste CRL 41 240 vaikuttaa keskushermostoon antidepressiivisenä ja stimuloivana aineena.

G. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 242 (esimerkin 15 12 tuote)

Yhdisteen CRL 41 242 neuropsykofarmakologinen tutkimus suoritettiin menetelmien mukaan, jotka edellä on esitetty yhdisteelle CRL 41 224, paitsi että yhdisteen CRL 41 242 intraperitoneaalisesti injektoitavan vesipitoisen liuoksen 20 pH vaihtelee konsentraation funktiona taulukossa III esitetyllä tavalla.

32 83509

TAULUKKO III

Injektoitavan vesipitoisen liuoksen pH yhdisteen CRL 41 242 konsentraation funktiona

Yhdisteen CRL 41 242 konsentraatio 50 g/litra 2,5 13 g/litra 3,0 2 g/litra 3,5 0,8 g/litra 4,0 0,4 g/litra 4,5 0,2 g/litra 5,0 < 0,05 g/litra 5,5 -------- ·- — - — - ------ 1 - ---- _ - — I Myrkyllisyys 5 Annostettaessa intraperitoneaalisesti uroshiirille, on yhdisteellä CRL 41 242 LD-0 suurempi kuin 256 mg/kg ja LD-60 noin 500 mg/kg:n luokkaa.

II Vaikutus keskushermostoon

Lyhyesti yhdisteellä CRL 41 242 suurina annoksina, on 10 - sedatiiviset vaikutukset, jotka ilmenevät seuraavasti: - rauhallisuus hiirillä ja rotilla, johon liittyy alentunut reaktiokyky ja liikalämpöisyys hiirillä, - vähentynyt spontaanisuus liikkuvuudessa ja "rangaistujen lähestymisten" lukumäärän väheneminen nelilevytestissä hii- 15 rillä, - väheneminen ryhmän sisäisessä aggressiossa hiirillä, - barbitaalilla indusoidun nukkumisajan lisääntyminen hiirillä, - sen ajan lisääntyminen, joka kuluu kouristuksiin ja kuole-20 maan, jotka tapahtuvat seurauksena asfyksisesta vähähappisuu- 33 83509 desta; ja - antidepressiiviset vaikutukset, jotka ilmenevät seuraavasti - hyvin kohtuullinen oksotremoriinilla indusoidun aliläm-5 pöisyyden vastustus, ja - pieni väheneminen hiirten, jotka ovat olleet väkisin upotettuina, liikkumattomuusajassa.

Yhdisteellä CRL 41 242 on myös hyvin hillityt stimulointi-tyyppiset vaikutukset pieninä annoksina.

10 III Immunologiset ominaisuudet

Yhdisteen CRL 41 242 havaittiin olevan erityisen arvokas immuniteettia stimuloiva yhdiste.

H. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 245 (esimerkin 13 yhdiste) 15 Yhdisteen CRL 41 245 neuropsykofarmakologinen tutkimus suoritettiin menetelmien mukaan, jotka on edellä esitetty yhdisteelle CRL 41 224.

I Myrkyllisyys

Annostettaessa intraperitoneaalisesti uroshiirille, on yh-20 disteen 41 245 LD-0 suurempi kuin 256 mg/kg ja LD-100 pienempi tai yhtä suuri kuin noin 512 mg/kg.

II Vaikutus keskushermostoon

Lyhyesti kokeellisissa olosuhteissa yhdisteellä CRL 41 245 on 25 - antidepressiiviset vaikutukset: - vastustaa apomorfiinilla, reserpiinillä ja oksotremoriinilla indusoitua alilämpöisyyttä, 34 83509 - vähentää sellaisten hiirten liikkumattomuusaikaa, jotka on pakolla upotettu (liittyy ehkä stimuloivaan komponenttiin) ; - stimuloivat ja kiihottavat vaikutukset: 5 - kiihottuminen, johon liittyy hyperreaktiivisuus hiirillä ja rotilla..

- lisääntynyt spontaani motorinen aktiivisuus hiirillä, sekä palautuminen hiirten motorisessa aktiivisuudessa, jotka ovat tottuneet olemaan suljetussa tilassa, ja paraneminen 10 motorisessa palautumisessa hiirillä, jotka ovat olleet alttiina akuutille vähähappisuudelle, - lisääntyneet "rangaistut läpimenot" nelilevytestissä hiirillä , - vähentää barbitaalilla indusoidun unen kestoa, 15 - toistuvien pakkoliikkeiden esiintyminen hiirillä ja ro tilla ja apomorfiini11a ja amfetamiinilla indusoitujen toistuvien pakkoliikkeiden tehostuminen rotilla; ja - perifeerinen α-adrenerginen stimulaatio: - karvankohoaminen hiirillä ja rotilla, 20 - mustuaislaajentuma rotilla, - reserpiinillä indusoitujen laskeumien väheneminen hiirillä .

Lisäksi yhdiste CRL 41 245 - vastustaa täysin, suurena annoksena, sähköshokin kouris-25 tusvaikutuksia, - vähentää, suurella annoksella, oksotremoriinista johtuvan vapinan intensiteettiä, ja - vähentää ryhmän sisäistä aggressiota.

Täten yhdiste CRL 41 245 toimii antidepressiivisenä aineena, .30 jolla on voimakas stimuloiva komponentti.

I. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 254 (esimerkin 15 tuote).

Yhdisteen CRL 41 254 neuropsykofarmakologinen tutkimus suo- 35 83509 ritettiin menetelmien mukaan, jotka on edellä esitetty yhdisteelle CRL 41 224.

I Myrkyllisyys

Annostettaessa intraperitoneaalisesti uroshiirille, on 5 yhdisteellä CRL 41 254 LD-0 suurempi kuin 256 mg/kg ja LD-100 sama tai yhtä suuri kuin 512 mg/kg.

II Vaikutus keskushermostoon

Suurilla annoksilla yhdisteellä CRL 41 254 on kohtuulliset antidepressiiviset vaikutukset (vastustaa apomorfiinilla 10 ja oksotremoriinilla indusoitua alilämpöisyyttä- mutta ei vastusta reserpiinillä indusoitua alilämpöisyyttä) ja heikot stimuloivat vaikutukset (ensiksikin barbitaalilla indusoidun unen keston väheneminen ja toiseksi kohtuullinen palautuminen motorisessa aktiivisuudessa hiirillä, jotka 15 ovat tottuneet olemaan suljetussa tilassa).

III Immunologiset ominaisuudet

Annoksella 1 mg/kg yhdisteellä CRL 41 254 on tilastollisesti merkittävä immuniteettia stimuloiva aktiviteetti testissä, jossa käytetään lampaan punaisten verisolujen avulla immu-20 nisoituja soluja, jotka muodostavat lyysoituvia alueita.

("PFCIgM"-testi) jonka on esittänyt A. J. Cunningham et ai., Immunology Vi, sivut 599-601 (1968), kuten edellä on mainittu, ja annoksilla 10 - 100 mg/kg oraalisesti annosteltuna, yhdisteellä on merkittävä immuniteettia stimuloiva aktiivi-25 suus mitattaessa lampaan punaisten verisolujen viivästyneen hypersensitiivisyyden intensiteettiä, jonka menetelmän on esittänyt T. E. Miller et ai., Journal of the National Cancer Institute 5J_, (No. 5), sivut 1669-1676 (1973), kuten edellä on mainittu.

36 8 3 5 0 9 J. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 262 (esimerkin 17 tuote).

Yhdisteellä CRL 41 262 on keskushermostoon vaikuttavat antidepressiiviset ja stimuloivat vaikutukset. Yhdiste osoit-5 tautui olevan erityisen arvokas immuniteettia muuttavana aineena, yhdisteen omatessa immuniteettia stimuloivan aktiivisuuden annoksilla 0,1 mg/kg, 10 mg/kg ja 100 mg/kg edellä mainitun PFCIgM-testin mukaan, ja annoksilla 10-100 mg/kg oraalisesti annosteltuna edellä mainitun lampaan punaisten 10 verisolujen viivästyneen hypersensitiivisyyden intensitee-sin mittauksen mukaisesti.

K. Testit, jotka koskevat yhdistettä CRL 41 247 (esimerkin 14 tuote)

Yhdisteen CRL 41 247 neuropsykofarmakologinen tutkimus suo-15 ritettiin menetelmien mukaan, jotka on edellä esitetty yhdisteelle CRL 41 224, yhdiste CRL 41 247 testattiin liuotettuna tislattuun veteen pH-arvossa 4,5-5,5.

I Myrkyllisyys

Annostettaessa intraperitoneaalisesti uroshiirille, on yh-20 disteen CRL 41 247 LD-0 suurempi kuin 512 mg/kg ja LD-60 noin 1000 mg/kg:n luokkaa.

II Vaikutus keskushermostoon

Lyhyesti, suurina annoksina yhdisteellä CRL 41 247 on selvät antidepressiiviset vaikutukset, jotka ilmenevät hyvin selvä-25 nä apomorfiinilla ja oksotremoriinilla indusoidun aliläm-pöisyyden vastustamisena (mutta yhdiste ei vastusta reser-piinillä indusoitua alilämpöisyyttä) ja liikkumattomuus-ajan vähenemisenä hiirillä, jotka on pakolla upotettu; ja yhdisteellä on stimuloivat vaikutukset, jotka ilmenevät 37 83509 motorisen aktiivisuuden lisääntymisenä hiirillä, sen jälkeen kun ne ovat tottuneet olemaan suljetussa tilassa ja akuutin vähähappisuuden jälkeen.

On myös havaittu, että suurina annoksina yhdiste CRL 41 247 5 aiheuttaa alilämpöä (hypothermia) (-3,3°C 30 minuutin yhdisteen CRL 41 247 256 mg/kg:n intraperitoneaalisen annostuksen jälkeen), vähentää sähköshokin kouristusvaikutuksia ja tehostaa amfetamiinilla indusoituja toistuvia pakkoliikkeitä .

10 III Immunologiset ominaisuudet

On havaittu, että yhdiste CRL 41 247 stimuloi soluaktivi-teettia edellä mainitun T. E. Miller'in (et. ai) esittämän menetelmän mukaan.

L. Testit, jotka koskevat esimerkkien 1-5 tuotteita 15 Annostettaessa intraperitoneaalisesti yhdisteitä CRL 41 152 (esimerkki 1), CRL 41 177 (esimerkki 2), CRL 41 192 (esimerkki 3), CRL 41 212 (esimerkki 4) ja CRL 41 217 (esimerkki 5) keksinnön mukaisesti niillä kaikilla on (i) stimuloivat vaikutukset, jotka ilmenevät erityisesti 20 - kiihottumisena hiirillä, johon liittyy hyperreaktiivisuutta, - spontaanin liikkuvuuden lisääntymisenä hiirillä, - motorisen aktiivisuuden palautumisena hiirillä, jotka ovat tottuneet olemaan suljetussa tilassa, - motorisen palautumisen paranemisena hiirillä akuutin vä-25 hähappisuuden jälkeen, - toistuvina pakkoliikkeinä rotilla, - barbitaalilla indusoidun unen vastustamisena, ja - apomorfiinilla tai amfetamiinilla indusoitujen toistuvien pakkoliikkeiden tehostumisena; 38 8 3 5 0 9 (ii) antidepressiiviset vaikutukset, jotka ilmenevät erityisesti - apomorfiinilla, oksotremoriinilla tai reserpiinillä indusoidun alilämpöisyyden vastustamisena, ja 5 - liikkumattomuuden vähenemisenä tai niin kutsutun "masen tuneisuuden" vähenemisenä; (iii) vaikutukset, jotka voivat heijastaa perifeeristä adrenergista stimulaatiota (erityisesti mustuaislaajentuma, reserpiinillä indusoitujen laskeumien vastustaminen ja ok- 10 sotremoriinin aikaansaaman vapinan vastustaminen), kun taas α-adrenergisen stimulaation muut merkit, kuten syljeneritys ja mulkosilmäisyys puuttuvat.

Yhdisteet CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 192, CRL 41 212 ja CRL 41 217 eroavat kaikki amfetamiinista siinä, että tois-15 tuvat pakkoliikkeet, joita ne indusoivat rotilla, eivät lopu alfa-metyylityrosiinin ensimmäisellä injektiolla (al-fa-metyylityrosiini on vertailuaine, joka estää katekoli-amiinisynteesin, tämä seikka estää amfetamiinilla indusoitujen toistuvien pakkoliikkeiden esiintymisen).

20 Lisäksi on havaittu, että päin vastoin kuin yhdiste CRL 41 192 ja amfetamiini, yhdisteet CRL 41 152, CRL 41 177, CRL 41 212 ja CRL 41 217 eivät lisää myrkyllisyyttä ryhmässä olleissa hiirissä verrattuna eristettyihin hiiriin.

Lopuksi yhdisteillä CRL 41 152, CRL 41 192 ja CRL 41 212 25 on kouristusta vastustavat vaikutukset erityisesti sähkö- shokilla aiheutettuja kouristuksia vastaan, kun taas yhdisteet CRL 41 177 ja CRL 41 217 tehostavat sähköshokin kouris-tusvaikutuksia.

Edelleen, kun yhdistettä CRL 41 177 annostetaan mahansisäi-/.30 sesti (gastriaalisesti) uroshiirille (tislattu vesiliuos, 39 83509 tilavuus 20 ml/kg), on havaittu että (i) se vaikuttaa spontaaniin liikkuvuuteen, ja (ii) sen vuorovaikutus barbitaalin kanssa on suurempi kuin annostettaessa intraperitoneaalisesti.

5 Kliinis-issä testeissä yhdiste CRL 41 152 osoittautui olevan erinomainen lääke masennuksiin ihmisillä, tablettien tai gelatiinikapseleiden muodossa, joista jokainen sisältää 5 mg aktiiviainetta, annostuksen ollessa 2 yksittäistä annosta päivää kohti, ja myös yhdisteen CRL 41 177 havaittiin 10 olevan erinomainen antidepressiivinen lääke tablettien tai gelatiinikapseleiden muodossa, joista jokainen sisältää 2 mg aktiiviainetta, annostuksen ollessa 2 tai 3 tablettia tai gelatiinikapselia päivää kohti.

Koeselostus 15 Vertailukokeita varten valmistettiin suuri määrä tekniikan tason mukaisia yhdisteitä ja näitä verrattiin keksinnön mukaisiin yhdisteisiin erilaisissa farmakologisissa kokeissa. Taulukossa A on esitetty kokeissa käytetyt yhdisteet. "Ex"-yhdisteet ovat tämän keksinnön vastaavien esimerkkien mukai-20 siä yhdisteitä ja "CP"-yhdisteet ovat tekniikan tason mukaisia yhdisteitä, lähde on selitetty taulukon lopussa.

40 83509

CV

W W N (V N (Ί IM '-N (M W W <\J ^ cv nnnnnnnni co co co co x k xxxxxxxxoxxxxo f* COUOOOOO <M O CJ o u X — --- — w cg I ^ ^ z χχχχχχχχυχχχχχ ocjocjucjocj^ooocjo χχχχχχχχχχχχχχ zzzzzzzzzzzzzz cococococococooo o o o

O XXXXXXXXXXXXXX

x υυυουυυυ u o u i

C\J

X XX

o o υ cv <\j cv

OOOOOXOOXOOXXX

< υουοουυουοοοοο i Γ> ^ r-l

If X XXUXXXXIXXXXXI

O. I

m cv ----

X

1-H

K

C Z £

C- o CV r-( rH CV

X *.u X XOOXX XX XX XX

X g I I O X X H

D Π oo co o o o o XI U tili

o , 'T 'J CO

< ---- ^ < I J° “T— * co co n o

l . , , 'J X X X X

o o α a cocococooooo cocococococo / \ χχχχουουχχχχχχ / \ ή υυυυχχχχοουυυο / x oooozzzzoooooo ' υ o o o cvcvcvcvocjcuoc

. * XXXXXXXXXXXXXX

V- zzzzouoozzzzzz

I I I I I ( I I I I I I { I

ΊΊΊΟηΡΙΟΟΟΟ'ίΊ *7 CO

O cv cv O 'T

·· in ai ci o

C fl .Η CV CV

Ή t—I rH iH r—I

o

0 J J J J

x a x x x ... υ υ c o - a> rtrtc-jDxro-D-o-a ao ^ o

-X rHCOC^rnr-tCVCOOLnUDC-COCTirH

o

,? XXXXXXXXXXXXXX

EH WWWWOOUCOOOCOCJ) 4i 83509 o o o o o o o cc C C C C C -H th C\j τ-ιή-Ητ-ι·'-· Ό Ό

cc -OOOOO

«H ·*Η ~y -* -*-i -r-f -rH i—f rH

K n n co n η n c c c c c oo

2 XXXXXX Φ Jl il ® D CC

υ υ o υ o υ ααααα cc xxxxxx ,η ,-ι ,h -r< .h >,>> z z z z z z ααααα αα o η π <r> n o co oo n n oo nm x xxxxxx xxxxx xx υ υ υ ου ουυυο υο

CM

χ PJ (M CM CM CM CM

<IOOOOXX O O X X X ox

IOUOOOO OOOOO OO

o n

X XXXXXX XXXXX XX

3

ΐ ö r-J r-J

,T3 OJ I O O

Τ' X XXXXXX X X X m X II

— n CO

< c

X

X----

Lj jj

< CO CO

H XX

o o

»—i CO O O CO CO CO CO CO CO CO CO COCO

X xooxxx xxxxx XX

OXXOOO OOOOO oo

0 2 2 0 0 0 OOOOO OO

O CM CM o O O OOOOO o o

XXXXXX xxxxx XX

2 0 0 2 2 2 22222 Z2

I I I I I I I I I I I II

O n O O O m OOOOO Ο-O' r-~ q cm σ>

O i-< O CO rH

•CM CM CM CM

c

fH iH »H »H

Ί O I I I I I O O I I I OI

33 . .. O O W j

I O CC XX X

x o o o o £ r <J Ό 4) ~ ~ ΌΌΌ Ό <1» -—- '— —^ o tcmcoolo h ^ ia h co en

O U~) *—l rH ι—l f-H r-l r-1 fH rH r—( O *“I

3 xxxxxx xxxxx xx ωυυυυυ w w o o o wo 42 83509 o o o c c c •H -H -*-< O Ή O r—| O '—< m m 00 c o c O c o ^ Λ CC ^ V H (M CM (V CV o n 1-H i—H Lj rH Vj <—I Ui ^-v v. , „ cc o O o o o O co n oo m o o z Έ e ^ e «m e xxx1* 8 8 o ° o -S o ° 8888 S y E -P E -P E -P Z 2 2 Z 2 z ro ro co co oo oo ro ro co ro ro oo

o xxxxxx x x x x XX

x oooooo oooo ου x oy oy oy o oy

OOOOXX OOXX OX

< oooooo oooo oo

co xxxxxx xxxx XX

— X

r\l 5--...-----

.X

•M

It -ΓΊ

00 χχχχχχ XXXX XX

^ X

o P-.

; i J _________ O “ ( ' co co oo oo ro co ro ro co co ro co

XXXXXX XXXX XX

.H OOOOOO oooo oo X oooooo oooo oo 000000 oooo oo

XXXXXX XXXX XX

2 2 2 2 2 2 2222 22

1 I I I I I I I I I II

o- ό co co ·ο co ^ n m n ό cc e-'- t'- en cy σ> t' 0 CO c£> CO 00 If) Γ~

“ (M (V N N CM CM *H

^-1 <—I .—I »—I i-HrH i—I

H o o· ι i ^•'Tii i

oo _J

n cc cc cc cc cc cc cc ^oooo oo o

• Ό TO Ό O TD

o m co en O h ® w n <r

q Ή <-H r-{ 04 C\J OifHOJCM OJ OO

XXXXXX XXXX XX

wwwwoo ωωυυ ω o 43 83509 "Ί o ö c c

P H

e e

<0 ID

-H ·Η O I—| <—ί non m X >, >, XXX X o >, >.

cm o o o o a Cd cc c\j oj oj i i oo mm m -m <-* ,-m u u x x cd cm oj oj 2". x a ft o o h xxx f \ o o cm cm o o o 1 Imp xx — v_ s., I .V .V o o XXX l J J >1 >> xx

Z Z Z \ / \ jS MW HZ

Z Z

O mmm m cd n n mm x xxx x x xx xx

O O O O O O O O U

— I

a m ---- ----- - - ω -h Q Ό x x mx: O CM CM O Z >i <oox ox oxox x o o o o o o o o o o ' en »o — c ---------------— >, O P CM p CD 0) P m (n mxxx x x xx xx en m

X ciO

x: CM >,

________________ __________________________ < P

— WO

2 X 0)

CU P

a ' p> O CM ~ M XXXX XX xxxx · — '—' f—I ·

(0 P

<, «3 P o

O Q) P O

X---- ^ Φ

X — >t II

" d ω z X M ·' P O < p — ίο ti ω < ΚΣ«1

Em r-H P i—I E

ro cd ro x m >1 m mmm m m mm mm · ~ — p p X XXX X X XX XX P ·* Z P p J Ρ u u o o o o o o o <d—-ocdpomp ooo o o oo oo cc 'm (««?>, ooo o o oo oo xxx x x xx xx ω a z < x e e

ZZZ Z Z ZZ ZZ P M O M O OpiXiO

III I I II II HZQPKMPr-Xl m m <r td- m-·^ «xospxpvo^u «f u o m o ro

______ X M O 2 (Λ CenONX

„ „ — .. l CM

m < m C o o m en m p m i O cm <N m m p T> CD m 0 CM CM CM in *7 inoom^OPXDiro • •pm ro· d· cm pw<m

C (M cm CM CM cm M'cncocyvinOClW

- .. toncocmpp ro <dwp

p m m i m I mi i vDcorfmOX *m p O O

Ό <7 <T rj D-V OP -m

. .' 0 MCMcorn^PCPP

O PJ P P P I l l l I I U · C 10 '

X CC CC CC cd CC I <<<<<>,M(DPP

OO O O O I i i i I Jd P X Q> ________mmcnc/icnpxroroo)

ΟΟΟΟΟΤίω G· nP

mm - —- —iroPonrop cn-c ΰ <M Ό OPI w — — — — — — —' at om cm io mm cd p D CM CM M CM M CM CD CM p

S O

3 x x x xx xxxx ro E-1 w ω o ω o dj o ω o x 44 83509

Ensimmäisessä koesarjassa testattiin taulukon A mukaisten yhdisteiden antidepressiiviset ominaisuudet (apomorfiinin ja reserpiinin indusoiman alilämpöisyyden vastustaminen; "epätoivon aiheuttaman liikkumattomuuden" keston lyhentäminen) ja niiden stimuloivat ominaisuudet (barbitaalin indusoiman unen keston lyhentäminen).

Näissä määrityksissä kutakin testattavaa tuotetta annettiin uroshiirille tislattuun veteen valmistettuna liuoksena, int-raperitoneaalisesti tilavuudessa 20 ml/kg.

Testimenetelmät olivat olennaisesti sellaiset kuin selityksessä on esitetty, so. seuraavat: - vaikutus apomorfiinin indusoimaan alilämpöisyyteen: viiden hiiren ryhmille annettiin i.p. testattavia yhdisteitä (kutakin annoksena 35 mg/kg), 0,5 tuntia ennen apomorfiinin subkutaanista antamista (16 mg/kg), ja 8 eläimen kontrolliryhmä sai tislattua vettä testattavan tuotteen asemesta; peräsuolilämpötila mitattiin ennen ja jälkeen käsittelyn, jotta voitiin laskea vastaava apomorfiinin indusoiman alilämpöisyyden vaihteluprosentti, - vaikutus reserpiinin indusoimaan alilämpöisyyteen: 4 tuntia reserpiinin intraperitoneaalisen injektion (2,5 mg/kg) jälkeen viiden hiiren ryhmille annettiin i.p. testattavia tuotteita (kutakin annoksena 35 mg/kg), reserpiinin indusoiman alilämpöisyyden vaihteluprosentti laskettiin kuten edellä 8 eläimen kontrolliryhmää vastaan, - vaikutus "epätoivon aiheuttamaan liikkumattomuuteen" (despair immobility): 0,5 tuntia testattavien yhdisteiden antamisen (kutakin annoksena 35 mg/kg) jälkeen viiden hiiren ryhmät pantiin de-kantterilaseihin, jotka oli täytetty vedellä 6 cm:n korkeuteen asti, 8 eläimen kontrolliryhmä sai vain vettä; 45 83509 upottamista seuraavien toisen ja kuudennen minuutin välillä esiintynyt kokonaisliikkumattomuusaika merkittiin ylös ja väkisin upotettujen hiirien liikkumattomuuden keston vaihteluprosentti laskettiin, - vaikutus barbitaalin indusoimaan uneen: 0,5 tuntia testattavien tuotteiden antamisen (kutakin annoksena 35 mg/kg) jälkeen viiden hiiren ryhmille annettiin intraperitoneaalisella injektiolla barbitaalia (220 mg/kg), 8 eläimen kontrolliryhmä sai vettä testattavan yhdisteen sijasta; barbitaalin indusoiman unen keston vaih-teluprosentit mitattiin.

Tulokset on esitetty taulukossa B, jossa negatiivinen prosenttiluku merkitsee vaikutuksen vähenemistä (esim. aliläm-pöisyyden väheneminen), ja positiivinen prosenttiluku merkitsee vaikutuksen lisääntymistä.

-1-»--- " 46 83509 C V)

(0 <D

E

<o +J c 10 3 <U —' ^ ^ IDO# C p “ T? 3 O-HOi^oi^t^incNjcoocDOLn υ g ^ in in <j co ro h <? h n in m ^ § £ ®J llllllllllllll

> ra X

r-i {= -H

0 3«! -P -V >

»3 .V

Qv Ή c W Ή O = <—I -P __ (0 e o *»—4 r—{ ° a> ~ ~ M 4J ® ® PC —

Ό -H

c ro H > OOinoocvicoOiniOnjaot-'in ooi'T'Trnn c\j c\j h co co co c c -HO llllllllllllll

<H -P

ro m -p λ;

tH

xi c P 0) --- (0 c <* ffl 3 —1 m ~Z 1 o * •x.

~ P -P

H vH O ----- v~N

β) -π ® « H -p -H C. z p, X! Ov Z ^ if) co O' O o*Tr-<Otfinonai ® ® oo oo co co co co <r r-ι ,-ι oo co m > co

® I I I I + I I + I t I I I I

C p 0) Ό ____ >, >.10-1 ,-, ^ M C C gj ® Η -Η Ή ™ 3.

SO P ,-1 9*9 V OcviincDojLncoojinoooaDoj t-pp ao ao co <m co m p t-. to in 3 3 § 1,1111+ + ,11,1, rl C Qv < -h ro (M ci O t o m σ> cv in

.· rl rl (M IM

c

«H «H H H

•H ^ ^ <T I I I I I I I I I I

Ό

O ·—) *—3 V—) *-J

O tt K (X cc u υ ο υ

(D

P

o in o p rHor'vHv-icvjoociniot'ooos·-'

E

xxxxo-,a.a,a,o,a.a.a.a.a.

ωωωωουυοουαουυ 47 83509 --I---1 ”' ~ j ' c w

ΓΟ <D

ε Λί <0 -Ρ =

-M G

<D TJ <*> C p —

•h g in thoycmoooj cooooiniD

<o ε a i£>rM ooro ro n c\j <\i

O «H

C -P <1) | I I I I I I I I I I

O -P -P > ro x: h ε -h O G «3 -P ^ > SO Λί a -p g ω ·ρ o = c—I -P _______

G

<D

ε 2 **H γ· 4 O <D tn -p d .c Ό -H C ro -h> c-< ^ r-t oo a) o h w ® oo n cm o 'J oo o co co c c

o I tilli I I I I I

<—I -P

<c tn (0 a) -p λ;

•H

~ -DC

u a) — - <o c <#> d ® P - a; £ <#> (C _ r-.

~~ 3 -H

rr\ r-Ί G

^ Q) ‘P

O "c q. CM CM OI rl W Oi li) ^ CO N (M

« ^ u®1-· NO CE Ί O O <T

o 5 m iii + ii iiiii ti a>

-rl CP

fl· a)

TD

>, —.--------------------— IT? ·Ρ

V) C C

•»H -r-\ -rH

OP *H

ρ*2 *ρ σι o σ> cm οο o οοοοσιΟ

Clio f. n e ί <τ

O I I I f I I IIIII

r-t C Du < -H 10

fv O CM

rH 'JO

O CM CM CM

C «H r-i <-H

' iiiii ^ ^ I I I

•iH

X) J -J J

O q: a: 2:

O 0 0 U

ro 0 <-< cm n vf o . - f' 0 r- jo

P 0 <—I '—I f~-i 1—< *-U r- .-< H H H

: 0 : 3 x a. a. a, q. a. x x a, 0. 0- E- ωυουυυ ωουου 48 83 509 —,--- C w <0 0) E λ; 1X3 -P : -PC ' P 0) — £0.0 £3

φ TD JP

in h ρ- o o> cn co c~ m ® ο ώ mid -h 3 ιοιη ο xr ro ro cm cm m n n oo eo cm «3 E 3

Ο Ή II I I I I I I I I I I II

C -p <D Ο -P -P > ro x: P Γ P O :3 ro -P X > «ο λ; Ο,ρ C ω p o : rUJ ____ _ _________ _______ ____

C

<0

E P

P p Ο Φ w -p _ _ ,-.

£5 5 5 5

CJ3 Ο CO O't^'TlOOCTi p p CO XT O CM

<j) oo p· χτ ^ co cm oi uo χτ co uo co ^ g il I I I I I I I I I I ii

ι-H P <0 M

oo a) -p λ;

t-H

rr £i c ™ P Q) — - β C Jf 5 CQ P - P ~ (0 <#> -r\ — p p n jo n 03 PC -p v_- ¢) p CM 00 P t£> 00 f- (£> CO CM 00 CT> CM 00 Oi

c -P p 00 CO 00 CM CM CM CM CM CJI C- U0 XT 00 CM

* .c a p p it tilit* I I I I ii D «0 0) d > in D ¢)

f£ CP

Η ω τ>____—.------ >, (0 P *—s ,—' M C C £0 £3 £0 Ή i-1 -H >_/ 'w' >w Ο P P TJ 00 CMCDOOllOlO xi cp P 00 MO 00

Oj O *P 00 O' 00 CM CO CM CM CM O U) O COCM

E -P P

*o ,χ o ii iiiiii iiii ii

P P E

P Ό O

>—1C CM

< P 10 O' cot^r^O) cm o· O' p n o id m o in O'

CM CM CM CM CM CMCM P

0 '* t—< r-4 rH I—I r~i «-H »~4

· - c XJ | XT XJ XT XJ I I XT XT I I XT I

P P J ~ P

T3 or. or. or or. or or or. or g υ υυυυ uu u cr> ο χτ oo σι ο p iocmco χτ

^ cO P p p p P CM CM CO CM CM CM CM

2 x o. x x x x a a. xxQ-o. x a.

2 ωο ωωωωυυ ωωυυωυ . . t4 49 83509 ~~--,-----r--- C CO (0 Q) e p = P C ^ 3 ω — ctf aj Q) td <*> ^ c; c\j (Ti ui > <o a o ro co <0 CM CM CM OJ ij CJ <0 <7

O'"-* 11( i I II II

C P 0) »!( (» i*

O P P > iO -C

-H £ -H

03® P λ: > »0

Oj p c ω -h o

- »—( P

C

<o E 3 P p

O (D W P

x -h d <ö c «o ^ w

^h> CO h CD U*> 10 *—t vO ·-< O

ao CD CM CM CM GO ^ <T> 00 c c

-HO III II II II

P P

ίο ω ίο a; P Ai

P

Δ C

P Φ —· · 10 C 4P a a CD 3 w ·

^ - . - . ______*H -P

! I Ϊ2 ° cn σ> ~ M C E e (Ij ® ^ Ο Ο tO D N N D OJr-1 UJ in 2 ^ «0 (TO CVJ <M OJ 00 00 D mm § ^ £ III I · >' ' ' £2 h c £ φ φ ί φ .

Ε-ι ^ -------a a 10 ’“I ,—. ^ -«Η -»Η WCC β

"•"Ι -Ί -__ CD CD

9 n ^ H(\jiO Ο σι CDCO O ώ -V _X

oo n cvj oj cvj co iO v'-v

E P C CD CD

g III II II II ε E

•h to o o o ,—· c a i—( u~i

< <0 rH ί—I

. ro CVJ O CVJ lf) vf I—I I

HO VJ· ^ DJ Ή Ή O CVJ CVJ CVJ CVJ CVJ 0) d) „ ΙΛ (0 e »H »H »H »H *H ·Χ

vj vj- | vJ I VJ I vJ I O O

cc ^ —3 —3 —0 —I cc C cc tr. cc k cc roro o υ o o o o v CO 1/1 > > J_> J->

------.-------- -H -H

P P

ao aro aro aro

C o ifi cvj id m o ao ; f- E

tl VJ (VJ CVJ -h OJ -h c\j or> cm E

(.1 O ~ J X X CL X CL X CL X CL 2Φ·° f UI U U CU CJ UO υ UJ U CL — “ so 83509

Ensimmäisen koesarjan tarkoituksena oli seuloa esiin tuotteet, joilla oli sekä antidepressiivisiä että stimuloivia vaikutuksia, so. tuotteet, joilla saavutetaan kussakin testimenetelmässä vaihteluprosentti, joka on yhtä suuri tai pienempi kuin -25 % [so. tuotteet, jotka vähentävät (i) apo-morfiinin ja reserpiinin indusoimaa alilämpöisyyttä ja "epätoivon aiheuttamaa liikkumattomuutta" (antidepressiiviset ominaisuudet) ja (ii) barbitaalilla indusoidun unen kestoa (stimuloivat ominaisuudet)].

Taulukon B tulokset vahvistavat selityksessä esitetyt tulokset: erityisesti sen, että esimerkkien 1-20 mukaisilla yhdisteillä on sekä antidepressiivisiä että stimuloivia ominaisuuksia (jotka voivat olla joko voimakkaita tai heikkoja), koska niiden vaihteluprosentti kussakin kokeessa on yhtä suuri tai pienempi kuin -25 %.

Taulukon B tulokset osoittavat selvästi, että (i) Tämän keksinnön esimerkkien 1-20 mukaiset yhdisteet ovat aktiivisempia kuin vastaavat tekniikan tason mukaiset karbonyyliyhdisteet (A = CO; X2 = H) (vrt esim. Ex 15 vs CP 6, Ex 1, Ex 3 ja Ex 7 vs CP 1, CP 3 ja CP 4, Ex 5 vs CP 11 ja CP 12); (ii) tekniikan tason mukaisilla yhdisteillä (A = CH2 tai CHOH; X0 = CH3), jotka muistuttavat rakenteeltaan amfetamiinia, on tavallisesti (kuten Ex 1 - Ex 20) kussakin määrityksessä vaihteluprosentti yhtä suuri tai pienempi kuin -25 %, nimittäin CP 2, CP 8-10, CP 14-26 ja CP 28 (ainoastaan CP 27 ei ylitä -25 %:n kynnystä); ja (iii) fenetyyliamiiniyhdisteistä (XQ = H), joita ovat CP 5-7 ja CP 13, vain CP 5 ylittää -25 %:n kynnyksen.

Toisessa koesarjassa kaikki yhdisteet, joiden vaihteluprosentti ensimmäisen koesarjan kaikissa määrityksissä oli yhtä 51 83509 suuri tai pienempi kuin -25 %, testattiin sen määrittämiseksi, millä näistä yhdisteistä on erilainen vaikutus kuin amfetamiinilla. Tämä toinen koesarja suoritettiin a-metyyli-tyrosiinia vastaan, joka yhdiste lähes täydellisesti estää amfetamiinin tai amfetamiinin kaltaisten yhdisteiden indu-soimien stereotypioiden esiintymisen. Tämä stereotypioiden esto indikoi, katekoliamiinien in situ-estoa.

Amfetamiinihydrokloridia ja testattavia tuotteita annettiin i.p. uroshiirille (viiden hiiren ryhmä tuotetta kohti ja 10 hiiren kontrolliryhmä, joka sai vain vettä) indusoitujen stereotypialiikkeiden voimakkuuden ja keston arvioimiseksi.

Toisaalta viiden hiiren ryhmille annettiin 128 mg/kg a-me-tyylityrosiinia intraperitoneaalisesti 2,5 tuntia ennen am-fetamiinihydrokloridin tai testattavien tuotteiden antamista i.p. (30 mg/kg), lisäksi käytettiin 10 eläimen kontrolliryhmää. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa C.

52 83509

TAULUKKO C

Tuote Koodi n:o Stereotypioiden esto amfetamiini HC1 - 97 %

Ex 1 CRL 41 152 4 %

Ex 3 CRL 41 192 6 %

Ex 7 CRL 41 220 5 %

Ex 15 CRL 41 254 (a) CP 2 - 90 % CP 5 - 91 % CP 8 - 85 % CP 9 - 91 % CP 10 - 87 %

Ex 5 CRL 41 217 3 % CP 14 - 86 % : CP 15 - 90 % ; Ex 11 CRL 41 240 5 %

Ex 17 CRL 41 262 15 % CP 16 - 84 % CP 17 - 87 % CP 18 - 90 %

Ex b CRL 41 219 7 % CP 19 - 91 % 53 83 509 TAULUKKO C (loppu)

Tuote Koodi n:o Stereotypioiden esto

Ex 10 CRL 41 236 (a)

Ex 14 CRL 41 247 10 %

Ex 18 CRL 41 267 12 %

Ex 19 CRL 41 269 15 % CP 20 - 80 % CP 21 - 82 %

Ex 9 CRL 41 232 4 %

Ex 16 CRL 41 259 6 % CP 22 - 81 % CP 23 - 84 %

Ex 2 CRL 41 177 4 % CP 24 - 82 %

Ex 4 CRL 41 212 5 %

Ex 20 CRL 41 277 6 % CP 25 - 83 %

Ex 12 CRL 41 242 (a) CP 26 - 81 %

Ex 13 CRL 41 245 3 %

Ex 8 CRL 41 224 5 % CP 28 - 87 % ' · ‘ HUOM: . . (a) tuote el indusoi stereotypioita 54 83509

Taulukon C tulokset osoittavat selvästi, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä Ex 1 - Ex 20 on selvästi erilainen vaikutusmekanismi kuin (i) amfetamiinilla ja (ii) sellaisilla tekniikan tason mukaisilla yhdisteillä, joiden vaikutus muistuttaa amfetamiinin vaikutusta.

Tarkemmin sanoen a-metyylityrosiini saa aikaan 3-15 %:n inhibition yhdisteiden Ex 1 - Ex 11, Ex 13 - Ex 14 ja Ex 16 - Ex 20 indusoimien stereotypioiden suhteen, kun taas Ex 10, Ex 12 ja Ex 15, toisin kuin amfetamiini ja tekniikan tason mukaiset yhdisteet, eivät indusoi stereotypioita. Toisaalta α-metyylityrosiini inhiboi amfetamiinin indusoimia stereotypioita 97%:isesti ja yhdisteiden CP 2, CP 5, CP 8-10, CP 14-26 ja CP 28 indusoimia stereotypioita 80-91%:isesti.

Siten taulukoiden B ja C tietojen perusteella voidaan vetää sellainen johtopäätös, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä Ex 1 Ex 20 on yllättävä vaikutus verrattuna tekniikan tason mukaisiin yhdisteisiin.

Claims (2)

55 83509

1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten l-(asetyyli-aminofenyyli)-2-aminopropanonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I Ar-CO-CH(CH3)-NR1R2 (I) jossa kaavassa - R^ tarkoittaa C1-C4-alkyyliryhmää tai syklopropyyliryhmää; - R2 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C4-alkyyliryhmää; - ja R2 yhdessä voivat muodostaa typpiatomin kanssa, johon ne sitoutuvat, pyrrolidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino- tai 4-metyylipiperatsinoryhmän, ja - Ar tarkoittaa asetyyliaminofenyyliryhmää, jonka kaava on :; ' : CH^CON / Z jossa Y ja Z, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai klooria; ja näiden yhdisteiden additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (III) mukainen halogeenijohdannainen ArCOCH(CH3)Hal (III) ...· jossa Ar tarkoittaa asetyyliaminofenyyliryhmää 56 8 3 5 0 9 CH3CONH"^—|— z jossa Y on H tai Cl, Z on H tai Cl ja Hal on Cl tai Br, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa hnr:r2 (IV) jossa R-l ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä käyttäen kaavan (IV) mukaista amiinia enemmän kuin yksi mooli kaavan (III) mukaisen halogeenijohdannaisen moolia kohti, tai b) kaavan (V) mukainen 1-(aminofenyyli)-2-amino-propanoni-j ohdannainen yn/ \ ff' \>—C0CI1(CI!3)NR jR9 (V) ;:· Il :· Z jossa Y, Z, R| ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, asety-loidaan asetylointiaineella, jota on ylimäärin suhteessa stökiometrisiin olosuhteisiin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(4-asetyyliamino-3,5-dikloo-rifenyyli)-2-isopropyyliamino-propanoni, 1-(4-asetyyliamino-fenyyli)-2-etyyliaminopropanoni, 1-(4-asetyyliaminofenyyli)- 2-piperidinopropanoni, 1-(4-asetyyliamino-3-kloorifenyyli)- 2-pyrrolidinopropanoni, 1-(3-asetyyliaminofenyyli)-2-piperi-dinopropanoni, 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-2-isopropyyliami-nopropanoni, 1 -(4-asetyyliaminofenyyli)-2-tert.butyyliamino-propanoni tai niiden additiosuoloja. 57 83509