FI82473B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla glycero-3(2)-fosfo-l-cerinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla glycero-3(2)-fosfo-l-cerinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82473B FI82473B FI870732A FI870732A FI82473B FI 82473 B FI82473 B FI 82473B FI 870732 A FI870732 A FI 870732A FI 870732 A FI870732 A FI 870732A FI 82473 B FI82473 B FI 82473B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- glycero
- group
- phospho
- serine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101710190405 Chalcone synthase B Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000009937 cyclo 3 Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 25
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 23
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 nonadecyloxy, eicosyloxy Chemical group 0.000 description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 17
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 13
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000008550 L-serines Chemical class 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 2
- 244000178937 Brassica oleracea var. capitata Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Polymers 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYBGRRGGQFJMK-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(CO)COCC(F)(F)F BSYBGRRGGQFJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O.CCOP(O)(=O)OCC HVBMYHDTXIDFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002330 glycerophosphoserines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical group OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical class OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 82473
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita glysero-3(2)~ fosfo-L-seriinijohdoksia - Förfarande för framstälIning av farmakologiskt värdefulla glycero-3(2)-fosfo-L-cerinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdoksia, joiden kaava I on
CH2-A
CH -B ( I )
CH2-C
jossa A on substituoimaton tai kerran tai useammin halogeenilla, hydroksilla, alkoksilla tai syanolla substituoitu (C5-C30)-alkoksi, substituoimaton tai kerran tai useammin halogeenilla, hydroksilla, alkoksilla tai syanolla substituoitu (¢5-033)-alkeenioksi, jolloin alkeenioksiryhmän kaksoissidos ei lähde happeen sitoutuneesta hiiliatomista, halogeeni tai yleiskaavan II mukainen ryhmä -0-(CH2)n-CF3 (II) jossa n on 0 tai kokonaisluku 1, 2 tai 3 toinen ryhmistä B ja C, joka voi olla samanlainen tai erilainen kuin A, omaa jonkin ryhmälle A annetuista merkityksistä tai merkitsee vetyä ja toinen ryhmä on kaavan III mukainen fosfati-dyy1i-L-seriini-ryhmä 2 82473
0 COOH
_0-(3-o-CH2-CH (mi) OH NH2 edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, B tai C on (Cs-C3o)_ alkoksi tai (C5~C3o)-alkeenioksi.
Kaikissa tapauksissa yleiskaavan I mukaiset g 1 yserofosfo-L-seriinijohdokset lähtevät molekyylin seriiniosasta kiraali-suuskeskuksen kautta, ja ryhmien A, B ja C merkityksestä riippuen niissä voi molekyylin glyeriiniosassa olla toinen kiraalisuuskeskus. Keksinnön ja yleiskaavan I kohteeseen sisältyvät siten keksinnön mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset kiraaliset diastereomeeriset muodot.
Tässä kuvauksessa käytetty ilmaus "alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia, kerran tai useamman kerran haarautuneita alkyylieetteriryhmiä, joissa on parhaiten 14 - 20 hiiliatomia ja erityisen mielellään 16 - 18 hiiliatomia. Hyvänä pidetyistä a 1koksiryhmistä ovat esimerkkejä tetra-, penta-, heksa-, hepta-, okta-, nonadesyy1ioksi, eikosyylioksi tai niiden haaratuneet analogit. Ilmaus "alkenyylioksi" tarkoittaa suoraketjuisia, kerran tai useamman kerran haarautuneita, kerran tai useamman kerran tyydyttymättömiä aikenyy1ieetteri-ryhmiä, joissa on parhaiten 14 - 20 ja erityisen mielellään 16 - 20 hiiliatomia, jolloin näihin aikenyy1ieetteriryhmiin eivät erityisesti kuulu enolieetteriryhmittymät, joissa olefiininen kaksoissidos lähtee happeen sitoutuneesta hiili-atomia. Sekä edellä lähemmin kuvatut alkoksi- että myös alkeenioksiryhmät A, B ja C voivat olla substituoituja kerran tai useamman kerran, parhaiten kerran, jolloin tällaisina substituentteina tulevat kysymykseen parhaiten halogeeni, hydroksi, alkoksi tai syano.
3 82473
Nimitys "halogeeni" tarkoittaa neljää halogeenia, so. klooria, bromia, jodia ja fluoria, joista erityisen hyvinä pidettyjä ovat kloori ja fluori.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä hyvänä pidetyssä luokassa C on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriini-ryhmä, toinen ryhmistä λ ja B on alkoksi tai alkeenioksi ja toinen ryhmistä on kulloinkin halogeeni.
Toisessa hyvänä pidetyssä luokassa on kyse yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa C on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriini-ryhmä, toinen ryhmistä A ja B on alkoksi tai alkeenioksi ja toinen on kulloinkin kaavan II mukainen pääteasemassa fluorattu alkoksiryhmä.
Hyvinä pidettyjä ovat myös sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on alkoksi tai alkenyylioksi, B on vety tai alkoksi ja C on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriini-ryhmä.
Hyvänä pidettyjä ovat viimeksi myös ne yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden luokat, joissa B on kaavan III mukainen fosfatidyyli-L-seriiniryhmä, toinen ryhmistä A ja C on alkoksi tai alkeenioksi ja toinen on kulloinkin halogeeni.
Erityisen hyvinä pidettyjä yksittäisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriini l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo- L-seriini l-kloori-l-desoksi-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo- L-seriini 4 82473 1-0-heksadesyyli-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini 1,2-di-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini 1-0(2,2,2-trifluorietyyli)-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini l-0-heksadesyyli-2-o(2,2,2-tgrifluorietyyli)-glysero-3-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-2-0-oktadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini 1- O-oktadesyyli-2-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero- 2- fosfo-L-seriini- 1-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriini
Yleiskaavan I mukaiset glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdokset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan keksinnön mukaisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillä, parhaiten siten, että a) yleiskaavan IV mukainen glysero-3(2)-fosforihappojohdos CH_—A I 7
CH —0 DT
.· I
ch2-e jossa A tarkoittaa samaa kuin kaavassa, toinen kahdesta ryhmästä D ja E omaa kaavassa I ryhmälle A annetun merkityksen tai on vety ja toinen ryhmä on kulloinkin yleiskaavan V mukainen ryhmä -°-p=o y jossa X ja Y ovat joko samoja ja merkitsevät hydroksia tai halogeenia tai Y on alempi alkoksi tai aryylioksi, 5 82473 edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, D tai E on (C^-C^J-alkoksi tai (C^-C^J-alkeenioksi, tai sen suola saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen suojatun L-seriinijohdoksen kanssa /C0021 .
ho-ch2-ch Ώ, ^NH-Zj jossa on karboksyyli- ja Z2 on aminoryhmän suojaryhmä, parhaiten kondensointiaineen läsnäollessa ja tämän jälkeen suojaryhmät Ζχ ja Z2 lohkaistaan pois mielivaltaisessa järjestyksessä tai samanaikaisesti ja mahdollisesti muodostuneet glyserofos-forihappoesterit tai -halogenidit saippuoidaan, tai b) yleiskaavan VII mukainen glysero-3(2)-fosforihappoesteri
CH, - A
l 1 CH - L m,
CH? -M
jossa A tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, toinen kahdesta ryhmästä L ja M omaa kaavassa I ryhmälle A annetun merkityksen tai on vety ja toinen ryhmä on kulloinkin yleiskaavan Vila tai Vllb mukainen ryhmä /0H /°" o — o —P=0 —o—P*=0 /¾ 'X0-(CH2)n-N-^-R3 h tai ΉΠ a Ib, 6 82473 jossa R^ on hydroksilla tai halogeenilla mahdollisesti substi-tutoitu (C1-Cg)-alkyyli, R2, R3 ja R4, jotka voivat samanlaisia tai erilaisia, ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli ja n on kokonaisluku 1-6, edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, L tai M(C^-C^q)-alkoksi tai (Cg-C^)-alkeenioksi, saatetaan reagoimaan L-seriinin kanssa fosfolipaasin D läsnäollessa ja muodostuneet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat eristetään, ja c) yleiskaavan I mukainen, jonkin menetelmämuunnoksen a) tai b) mukaisesti saatu yhdiste tai sen farmaseuttisesti ei-hyväksyttävä suola haluttaessa muunnetaan farmaseuttiseksi hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmämuunnoksen a) mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet siten valmistaa kaavan IV mukaisista glysero-3(2)-fosforihappojohdoksista ja vastaavista kaavan VI mukaisista suojatuista L-seriineistä sinänsä tunnetuilla, ammattimiehelle tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi tunnettua on valmistaa tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä asyyliryhmiä sisältäviä fosfatidyyliserii-nejä kondensoimalla fosfatidihappoja amino- ja karboksyyli-ryhmässä suojattujen seriinien kanssa tai saattamalla diasyyliglyserolijodihydriinit reagoimaan suojattujen 0-fosfoseriinien kanssa, jolloin välituotteina syntyvien suojattujen fosfatidyyliseriinien suojaryhmät lohkaistaan pois tunnetuilla menetelmillä joko samanaikaisesti tai peräkkäin. Fosfatidihappojen asemesta on käytetty reaktiossa myös fosfatidihappoklorideja. Analogisella tavalla voidaan syntetisoida myös alkyyli- ja alkyleeni-substituoituja glyserofosfoseriinejä (A.J. Slotboom ja P.P. Bonsen, Chem.Phys.Lipids 5(1970), 301 - 398; M. Kates, julkaisusas E.D. Korn (toim.) Methodes in Membrane Biology, Voi. 8, Plenum Press, New York, 1977, 7 82473 S. 119 if.; H. Eibl, Chem. Phys. Lipids 26 (1980) 405 -429; A. Hermetter, F. Paltauf ja H. Hauser, Chem.Phys. Lipids 30(1982) 35-45).
Yleiskaavan I mukaisten uusien glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdosten valmistamiseen käytetään parhaiten vastaavasti substituoituja kaava'n IV mukaisia glysero-3(2)-fosforihappoja, joissa toinen ryhmistä D tai E on kaavan V mukainen ryhmä, jossa X ja Y tarkoittavat hydroksia.
Vapaiden happojen asemesta voidaan käyttää kuitenkin myös vastaavia fosforihappodihalogenideja (X ja Y kaavassa V: halogeeni), parhaiten fosforihappodiklorideja, joita saadaan saattamalla vastaavasti substituoitu glyseroli reagoimaan fosforioksihalogenidien kanssa. Kun nämä kaavan IV mukaiset fosforihappodihalogenidit (X ja Y kaavassa V: halogeeni) saatetaan reagoimaan tyypin VI mukaisen suojatun seriinin kanssa, välituotteina muodostuu seriiniryhmässä suojattuja yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden glysero-fosfo-L-seriini-klorideja, jotka voidaan muuntaa yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden suoloiksi ennen niiden eristämistä tai sen jälkeen ja ennen suojaryhmien poistamista, tämän aikana tai tämän jälkeen.
Keksinnön mukaisen menetelmän toinen muunnos perustuu siihen, että kaavan VI mukainen suojattu seriini saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisten glyserofosforihappoesteri-halogenidien kanssa, joissa toinen ryhmistä D tai E on sellainen kaavan V mukainen ryhmä, jossa X on halogeeni, parhaiten kloori, ja Y on alempi alkoksi tai aryylioksi. välituotteina saadut, seriiniryhmässä suojatut yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden alkyyli- tai aryyliesterit voidaan muuntaa yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden suoloiksi hydrolysoimalla ja lohkaisemalla 8 82473 suojaryhmät tavanomaisilla kemiallisilla menetelmillä.
Kaavan IV mukaisiin glyserofosforihappoalkyyli(-aryyli)esteri-halogenideihin päästään helposti saattamalla vastaavasti substituoidut glyserolit reagoimaan fosforihappoalkyyli (tai -aryyli)esteri-dihalogenidi?n kanssa.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa sopivat suojatuiksi L-seriinijohdoksiksi sellaiset kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa Z^ on peptidikemiassa tavanomainen, esimerkiksi katalyyttisen hydrogenolyysin, hydratsinolyysin, HC1-käsittelyn, natriumtiofenolaatti-käsittelyn avulla tai hydrolysoimalla helposti poislohkaistavissa oleva karboksyyliryhmän suojaryhmä, kuten bentsyyli, tert.butyyli, ftalimidometyylioksi, isopropyyli, bentshydryyli tai vastaava, ja Z^ on peptidikemiassa tavanomainen, esimerkiksi katalyyttisen hydrogenolyysin, hydratsinolyysin, HCl-käsittelyn tai muurahaishappokäsittelyn avulla poistettavissa oleva aminoryhmän suojaryhmä. Tällaisia aminoryhmän suojaryhmiä ovat esimerkiksi asyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikar-bonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, tert-butoksikar-bonyyli, β ,β ,β -trikloorietoksikarbonyyli , β-jodietoksi-karbonyyli; aralkoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikar-bonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli; aryylioksi-karbonyyli, kuten fenoksikarbonyyli; silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli; ja muut ryhmät, kuten trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyylioksikarbonyyli, O-nitro-fenyylisulfenyyli, difenyylifosfyniili, p-tolueenisulfo-nyyli, bentsyyli ja vastaavat.
Suojaryhmät Z^ ja Z^ voidaan sinänsä valita mielivaltaisesti, mutta kuitenkin on yleensä edullista valita L-seriinin suojaamiseksi sellaiset suojaryhmien yhdistelmät, jotka voidaan lohkaista pois yhdessä reaktiovaiheessa siten, että esimerkiksi käytetään kaavan VI mukaisena 9 82473 suojattuna seriinijohdoksena N-tert.butyylioksi-L-seriini-bentshydryyliesteriä ja vastaavia.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa menetelmän vaiheen a) mukaisesti välituotteena muodostetuiksi, seriiniryhmässä vielä suojatuiksi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden johdoksiksi suoritetaan yleisesti siten, että kaavan IV mukainen glysero-3(2)-fosforihappojohdos, parhaiten kaavan IV mukaisen glysero-3(2)-fosforihapon hyvin kuivattu suola, esimerkiksi pyridiniumsuola, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen suojatun seriinin kanssa moolisuhteessa 1:2 - 1:5 vahvan emäksen, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, Huning'in emäksen ja vastaavan läsnäollessa ja kun mukana mahdollisesti on vielä inerttiä, apolaarista orgaanista liuotinta, kuten kloroformia, etikkahappoesteriä, dietyylieetteriä, di-isopropyylieetteriä, bentseeniä, klooribentseeniä, tetrahydrofuraania ja vastaavia.
Reaktio suoritetaan parhaiten sopivan kondensointiaineen, esimerkiksi 2,4,4-tri-isopropyylibentseenisulfokloridin läsnäollesas, huoneen lämpötilassa tai hieman sen yläpuolella tai alapuolella olevissa lämpötiloissa, suojaryhmien lohkaiseminen tässä reaktiossa saaduista, suojatuista välituotteista voi tapahtua valituista suojaryhmistä riippuen jokaisen ammattimiehen osaamilla menetelmillä. Välituotteet, jotka ovat alkoksikarbonyy-lillä suojattuina bentshydryyliestereinä, voidaan esimerkiksi muuntaa käsittelemällä kloorivedyllä, parhaiten johtamalla kloorivetyä välituotteiden liuoksiin orgaanisissa liuottimissa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi samalla, kun kumpikin suojaryhmä lohkeaa pois, jolloin mahdollisesti läsnäolevat trityyli-suojaryhmät voidaan poistaa hydrogenolysoimalla, muut ryhmät hydrolysoimalla, hydratsinolysoimalla tai vastaavasti.
10 82473
Menetelmän muunnoksen b) mukaisesti voidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet saada yleiskaavan VII mukaisista glysero-3(2)-fosforihappoestereistä suorittamalla sinänsä tunnetuilla menetelmillä entsymaattisesti katalysoitu vaihtoesteröinti fosfolipaasin D avulla.
Eräitä fosfolipidejä on jo valmistettu fosfolipaasin D avulla (H. Eibl et.ai., Methods in Enzymology, 72, 1981, 632 - 539), jolloin reaktiossa käytetään substraatteina osittain ei-luonnossa esiintyviä glyserofos-forihappoalkyyliestereitä ja analogeja. Kun·fosfatidyyli-seriinejä on syntetisoitu entsymaattisesti luonnon fosfatidyylikoliineista (P. Comfurius et.ai. Biochim. Biophys. Acta 488, 1977, 36 - 42), tähän mennessä fosfatidyyliseriinejä on saatu vain vaatimattomia saantoja ja etupäässä on havaittu hydrolysoitumista ja samalla fosfatidihappojen muodostumista. Tähän mennessä ei ole käytetty muita luonnonsubstraatteja fosfatidyyliseriinien valmistamiseksi vaihtoesteröimällä fosfolipaasin D avulla.
Yleiskaavan I mukaisten uusien glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdosten valmistus tapahtuu oleellisesti siten, että vesiliuoksessa tai -suspensiossa olevan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida L-seriinin kanssa fosfolipaasin D läsnäollessa lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C, jolloin on samalla lisätty liuotinvälit-täjinä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi eetteriä ja/tai kloroformia, ja puskuria, esimerkiksi natriumase-taatti tai tris-puskuria, pH-arvossa 4,8-8 kalsiumsuolan läsnäollessa (molaarisuus parhaiten 0,01 - 0,1 mooli/litra). Menetelmän erityisenä etuna on, että reaktiossa voidaan käyttää suojaamatonta seriiniä.
Reraktion tapahduttua, mitä voidaan seurata esimerkiksi ohutlevykromatograafisesti, entsyymi inaktivoidaan, parhaiten lisäämällä 0,1 M etyleenidiamiinitetraetikka-happo-liuosta ja tämän jälkeen muodostunut yleiskaavan I
11 82473 mukainen glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdos eristetään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi kromato-graafisillä menetelmillä, kuten ohutlevy-, pylväs-tai korkeapainenestekromatograafisesti.
Edellä jo mainittiin, että yleiskaava I käsittää keksinnön mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset kiraaliset ja diastereomeeriset muodot. Sekä menetelmän muunnoksesas a) että menetelmän muunnoksessa b) voidaan saada joko kiraalisia tai diastereomeerisiä lopputuotteita riippuen steerisistä suhteista kaavan IV tai kaavan VII mukaisissa lähtöaineissa. Jos jommassa kummassa kuvatussa menetelmämuunnoksessa käytetään kiraalisia lähtöaineita tai lähtöaineita, joissa kiraalisuuskes-kusta ei ole, saadaan yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden kiraalisia muotoja. Jos sitä vastoin käytetään kaavan IV tai kaavan VII mukaisia raseemisia lähtöaineita, keksinnön mukaisessa reaktiossa kaavan VI mukaisen suojatun L-seriinin tai itse L-seriinin kanssa saadaan yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden diastereomeeriseoksia.
Yleiskaavan I mukaiset, menetelmämuunnoksella a) tai b) saadut yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti ei-hyväksyttävät suolat voidaan menetelmävaiheen c) mukaisesti muuntaa tavalliseen tapan epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Suolan muodostaminen voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi alempaan alifaattiseen alkoholiin, lisätään ekvivalentti määrä haluttua emästä, pidetään huoli hyvästä sekoittumisesta ja tapahtuneen suolanmuodostuk-sen jälkeen tislataan liuotin pois tyhjössä.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi metallisuolat, erityisesti alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, magnesium- i2 82473 tai kalsiumsuolat. Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi myös ammoniumsuolat, joita voidaan saada ammoniakista tai orgaanisista amiineista, esimerkiksi seuraavista: mono-, di- tai tri-alempi-(alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiinit, alempialkyleenidiamiinit tai heterosykliset emäkset, esimerkiksi metyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliam iini, disykloheksyyliamiini, trietanoliamiini, etyleeni-diamiini, pyridiini, piperidiini, piperatsiini, morfOliini ja vastaavat.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ei-hyväksyttävät suolat voidaan muuntaa tavanomaisen suolanvaihdon kautta farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jolloin farmaseuttisesti käyttökelpoinen kationi korvaa farmaseuttisesti ei-käyttökelpoisen kationin. Tämän kanssa vaihtoehtoisesti voidaan myös neutraloida farmaseuttisesti ei-käyttökelpoinen suola ja tämän jälkeen saattaa saatu vapaa emäs reagoimaan emäksen kanssa, josta saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Menetelmämuunnoksessa a) lähtöaineina käytetyt yleiskaavan IV mukaiset glysero-3(2)-fosforihappojohdokset ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (esim. H. Brachwitz et ai.,
Chem. Phys.Lipids 31, 1982, 33 - 52, A. Hermetter et ai., Chem.Phys.Lipids, 30, 1982, 35 - 45), erityisesti suoritusesimerkeissä annettujen yksityiskohtaisempien tietojen avulla.
Myös menetelmämuunnoksessa b) lähtäaineina käytetyt yleiskaavan VII mukaiset glysero-3(2)-fosforihappoesterit ovat joko tunnettuja tai ne voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä (DDR-patentti n:o 222 594 ja 222 595).
li 13 82473
Entsymaattiseen reaktioon sopiva fosfolipaasi D voidaan jo tunnettujen menetelmien avulla saada tunnetulla tavalla valkokaalista siten, että tämä homogenisoidaan, homogenisaatti suodatetaan ja vesifaasia sentrifugoidaan 45 minuuttia 25 000 g voimalla. Kirkkaaseen supernatanttiin lisätään 2 tilavuutta asetonia. Muodostunut sakka dekantoi-daan käyttämällä upposintteriä ja jäännöstä sentrifugoidaan 20 minuuttia 5°C:ssa 13 000 g voimalla. Asetoni-kostea entsyymipitoinen preparaatti kuivataan fosforipen-toksidilla tyhjössä.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat biologisesti erittäin aktiivisia ja niillä on erityisesti selvä tuumorienvastainen vaikutus. Nämä arvokkaat farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro ja in vivo käyttämällä standardimenetelmiä, esimerkiksi siten, että määritetään yleiskaavan I mukaisten glyseroli 2 ) -fosfo-L-seriini johdosten estovaikutus Ehrlich-askiitti-tuumorisolujen lisääntymiseen in vitro.
Tässä testissä (taulukko I) keksinnön mukaiset yhdisteet, esimerkiksi l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 1) l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 2) l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 3) 1-0-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-O-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini (yhdiste n:o 4) estävät jo erittäin alhaisissa konsentraatioissa merkittävästi Ehrlich-askiitti-tuumorisolujen solukasvua.
i4 82473
Taulukko I
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aiheuttama Ehrlich-askiitti-tuumorisolujen lisääntymisen estyminen (%) in vitro konsentraatiosta riippuen
Yhdiste n:o Konsentraatio '(μΜ) 100 20 10 5 2 1
Esto-% 1 95 80 55 30 10 16 2 95 82 51 18 13 10 3 93 81 68 38 17 15 4 100 74 36 10_ V 100 62 23 4 0 0 V = Vertailuaine: l-O-oktadesyyli-2-O-metyyli-glysero-3-fosfokoliini
Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-teho on laadullisesti verrattavissa sytostaattisesti tehokkaaseen 1- 0-oktadesyyli-2-0-metyyli-glysero-3-fosfokoliiniin, joka jo on löytänyt kliinistä käyttöä syövän hoidossa (P.G. Munder et ai. julkaisussa: "Augmentig Agents in Cancer Therapy", S. 441 - 458, Raven Press, New York, 1981; W.E. Berdel et al. Cancer, 50, 1982, 2011 -2015). Vertailuaineeseen verrattuna keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etuna, että merkittävä tuumorien vastainen vaikutus esiintyy jo oleellisesti alhaisemmissa konsentraa-tioissa, jolloin saman sytostaattisen vaikutuksen aikaansaamiseen on annettava huomattavasti alhaisempia annos-yksiköitä. Tämän ominaisuuden vuoksi voidaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä olettaa olevan edullista käyttöä ihmislääketieteessä tuumorisairauksien hoidossa ja profylaksiassa.
Keksinnön mukaisten glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdosten selvä tuumorien vastainen vaikutus on kaikkiaan yllättävää, is 82473 koska tähän mennessä on oletettu (vrt. D.R. Hoffman et ai., Research Commun in Chem. Pathology and Pharmacology, 44, 1984, 239 - 306), että alkyylifosfolipidi-analogien tuumorien vastainen vaikutus on rajoittunut yhdisteisiin, joissa on fosfokoliiniryhmittymä.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät niitä seoksena enteraaliseen tai parente-raaliseen applikointiin sopivan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen inertin apuaineen ja/tai kantajan, kuten esimerkiksi farmaseuttisesti vaarattomien liuottimien, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasviöljyjen, poyalkyleeni-glykolien, vaseliinin ja vastaavien kanssa.
Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina tai vastaavina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti nämä ovat steriloituja ja sisältävät apuaineita, kuten säilytysaineita, stabilointiaineita tai emulgointiaineita, osmoottisen paineen muuttamiseen tarkoitettuja suoloja ja vastaavia. Erityisesti voivat keksinnön mukaiset farmaseuttiset preparaatit olla yhdistelmiä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida näiden kanssa ja yhdessä edellä mainittujen apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa yhdistelmäpreparaateiksi.
Seuraavat esimerkit selventävät keksinöä lähemmin: ie 82473
Esimerkki 1: l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo- L-seriini l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-fosforihappo: 335 mg (1 millimooli) l-0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolia liuotetaan 10 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania, lisätään 0,6 ml pyridiiniä, näin saatu liuos lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 0°C:ssa liuokseen, jossa on 0,35 ml (3,755 millimoolia) fosforioksikloridia 3,5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan vielä 3 tuntia 0°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 16 ml 10-prosenttista natriumbikarbonaattisuspensiota, sekoitetaan 15 minuuttia, säädetään pH-arvoon 7 laimealla suolahapolla ja uutetaan useita kertoja eetteri/klorofor-milla. Uutteet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 390 mg (92 % teoreettisesta) puhdistamatonta tuotetta, joka on riittävän puhdasta seuraaviin reaktioihin.
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v). 1 2 0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: 225 mg (0,54 millimoolia) l-O-heksadesyyli-2-kloori- 2 desoksi-glysero-3-fosforihappoa, 0,3 g (0,81 millimoolia) N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyli-esteriä ja 0,657 g (2,35 millimoolia) 2,4,6-tri-isopropyyli-bentseenisulfokloridia 13 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä sekoitetaan 36 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään muutama pisara vettä, haihdutetaan tyhjössä, tislataan useita kertoja tolueenin kanssa, jäännös otetaan eetteriin, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu puhdistamaton tuote adsorboidaan piihappogeeliin (35 g, KG 60, Merck 40 - 63 μπι) ja eluoidaan peräkkäin 50 ml: 11a kloroformia i7 82473 ja kloroformi/metanolilla (9:1). Saadaan 15 ml jakeita. Jakeet 6-12 yhdistetään ja haihdutetaan. Näin saadaan 161 mg (38 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta.
Rf: 0,72 (kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
1- 0-heksadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: 161 mg (0,21 millimoolia) l-O-heksadesyyli-2-kloori- 2- desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriini-bentshydryyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan kuivaa kloroformia ja liuoksen läpi johdetaan sekoittaen 0°C:ssa kuivaa HCl-kaasua. Tämän jälkeen johdetaan 1 tunti kuivaa typpeä. Tämän jälkeen liuos pestään laimealla vesipitoisella ammoniakilla ja vedellä ja haihdutetaan. Näin saatu puhdistamaton tuote puhdistetaan piihappogeelillä (10 g KG 60, Merck 40 - 63 ^im; eluointi-aine: CHCl^/CH^OH, 2:1 v/v, nouseva metanoligradientti). Ohutlevykromatogrammin perusteella yhtenäisten jakeiden yhdistämisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 38 mg (36 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta.
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).
C22H45CIPN07 (502'1> Lask. C 52,63 H 9,04 N 2,79
Saatu C 51,76 H 8,82 N 2,60
Analogisesti esimerkissä 1 annetun menetelmän kanssa valmistetaan esimerkkien 2-9 yhdisteet:
Esimerkki 2: l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L-seriini ie 82473 l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glyserolista (334 mg, 1,05 millimoolia)
Saanto: 320 mg (76 % teoreettisesta)
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH^ = 50:25:6, v/v/v).
l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-O-heksadesyyli-2-fluori-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (184 mg, 0,46 millimooli)
Saanto: 190 mg (54 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,75 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glyseroli-3-fosfo-L-seriini: l-O-heksadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-Läseriini-bentshydryyliesteristä (190 mg, 0,25 millimoolia)
Saanto: 88 mg (72 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,12 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH/I^O = 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 3: l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-qlysero-2-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfori-happo: l-kloori-l-desoksi-3-O-heksadesyyli-glyserolista (350 mg, 1,05 millimoolia) i9 82473
Saanto: 322 mg (74 % teoreettisesta)
Rf: 0,18 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH.jOH/25 % NH^ = 50:25:6, v/v/v).
l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriifti-bentshydryyliesteri: l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfori-haposta (322 mg, 077 millimooli)
Saanto: 318 mg (53 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH^S % NH^ = 65:35:5, v/v/v).
1-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfoL-seriini: l-kloori-l-desoksi-3-0-heksadesyyli-glysero-2-fosfo-N-ter.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri (308 mg, 0,40 millimoolia)
Saanto: 87 mg (43 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf.: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC^/CH^OH/I^O = : 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 4: 1-kloori-l-desoksi-3-0-oktadeswli-qlysero-2-fosfo-L-serilni l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosforihappo: l-kloori-l-desoksi-3-O-oktadesyyli-glyserolista (417 mg, 1,15 millimoolia)
Saanto: 450 mg (89 % teoreettisesta) • Rf: 0,18 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH^S % NH^ = 50:25:6, v/v/v).
20 82473 l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosforihaposta (320 mg, 0,.72 millimoolia)
Saanto: 258 mg (45 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosfo-L-seriini: l-kloori-l-desoksi-3-0-oktadesyyli-glysero-2-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteristä (258 mg, 0,32 millimoolia)
Saanto: 61 mg (36 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl^/CH^OH/i^O = 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 5: l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glyserolista (346 mg, 1 millimooli)
Saanto: 324 mg (76 % teoreettisesta)
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v).
l-O-oktadesyyli-2-fluori-^-desoksi-glysero-S-fosfo-N-tert .butyylioksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (307 mg, 0,72 millimoolia) 21 82473
Saanto 281 mg (50 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,75 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
l-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: 1-O-oktadesyyli-2-fluori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteristä (281 mg, 0,36 millimooli)
Saanto: 54 mg (29 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13, CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 6: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolista (544 mg, 1,5 millimoolia)
Saanto: 597 mg (90 % teoreettisesta)
Rf: 0,16 (Kiesegel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v).
1-O-oktadesyyli-2-klooiri-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-0-otadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (443 mg, 1 millimooli)
Saanto: 382 mg (48 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
22 82473 l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-0-oktadesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfο-Ν- tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryy lies teristä (382 mg, 0,48 millimoolia)
Saanto: 102 mg (40 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: =,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H2= = 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 7: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolista (368 mg, 1,2 millimoolia)
Saanto: 445 mg (96 % teoreettisesta)
Rf: 0,14 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NHj = 50:25:6, v/v/v).
l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfο-Ν -tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (425 mg, 1,1 millimoolia)
Saanto: 423 mg (52 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: =,72 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriini: l-0-tetradesyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-: N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteristä n 23 82473 (192 mg, 0,26 millimoolia)
Saanto: 39,5 mg (32 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,13 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 8: 1-0-(1-metvyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini 1-0-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-O-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-lista (363 mg, 1 millimooli)
Saanto: 372 mg (84 % teoreettisesta)
Rf: 0,15 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25:6, v/v/v).
1-0-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyli-esteri: 1-0-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (350 mg, 0,79 millimoolia)
Saanto: 371 mg (59 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta : Rf: 0,80 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
l-O-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-O-(1-metyyli-heptadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyli-esteristä (370 mg, 0,59 millimoolia)
Saanto: 122 mg (39 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta 24 82473
Rf: 0,14 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13/CH30H/H20 = 50 : 25 : 4 , v/v/v).
Esimerkki 9: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-qlysero-3-fosfo-L- seriini l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glyserolista (271 mg, 1,5 millimoolia)
Saanto: 250 mg (64 % teoreettisesta)
Rf: 0,10 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 50:25 : 6 , v/v/v).
l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksikarbonyyli-L-seriinibentshydryyliesteri: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihaposta (208 mg, 0,8 millimoolia)
Saanto: 407 mg (83 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,70 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHCl3/CH3OH/25 % NH3 = 65:35:5, v/v/v).
1-O-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini: l-0-pentyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-N-tert.butoksi-L-seriinibentshydryyliesteri (406 mg, 0,66 millimoolia)
Saanto: 64 mg (28 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,11 (Kieselgel 60, Alufolie Merck; CHC13,CH30H/H20 = 50:25:4, v/v/v).
25 82473
Esimerkki 10: l-0-heksadesyyli-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini
Seosta, jossa on 1 g L-seriiniä, 1,9 ml 0,1 M asetaatti-puskuria (pH 5,6), jossa on 0,1 M kalsiumkloridia, 40 mg l-0-heksadesyyli-2-desoksi-glysero-fosforihappo-etyyliesteriä, 2 ml eetteri/kloroformia (9:1, v/v) ja 100 mg fosfolipaasi-D-preparaattia, joka on saatu noin 500 g:sta valkokaalia, sekoitetaan voimakkaasti 40 tuntia 40°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 4,35 ml 0,1 M etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa. Orgaaninen liuotin poistetaan johtamalla liuokseen typpeä. Seosta ja 4,3-kertainen tilavuus kloroformi-metanolia (5:8, v/v) sekoitetaan 30 minuuttia ja tällöin eronnut, reagoiman seriini erotetaan imun avulla. Suodosta ja 1 tilavuus vettä ja 3,7 tilavuutta kloroformia sekoitetaan 10 minuuttia, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Saatu jäännös erotetaan pylväskromatograafisesti 20 g:11a karboksimetyylisellu-loosaa (Servacel CM 52), jolloin eluointi suoritetaan peräkkäin 75 ml:11a kloroformia (jae 1), kulloinkin 500 ml:lla kloroformi/metanolia (9:1, 8:2, 7:3, 1:1, v/v), jakeet 2-5. Lopputuote saadaan puhtaassa muodossa jakeesta 5.
Saanto: 15 mg (33 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,13 (Merck, Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH30H/H20= 50:25:4, v/v/v).
Tämän menetelmän kanssa analogisesti valmistetaan esimerkkien 11 - 21 yhdisteet.
Esimerkki 11: l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-qlysero-3-fosfo-L-seriini 26 82 473 l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero-3-fosfo-koliinista (40 mg)
Saanto: 12 mg (30 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/CH^OH/^C^ 50:25:4, v/v/v)
Esimerkki 12: l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-heksadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero-3-fosforihappo-2-bromimetyyliesteristä (40 mg)
Saanto: 13,5 mg (35 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH.j0H/H20= 50 : 25: 4, v/v/v).
Esimerkki 13: l-kloori-l-desoksi-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini l-kloori-l-desoksi-2-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfokoliinistä (4 0 mg)
Saanto: 15 mg (37 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,14 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl3/CH3OH/H20= 50:25:4. v/v/v).
Esimerkki 14: 1-0- (2,2,2-trifluorietyyli)-2-O-heksadesyyli-qlysero-3-fosfo-L-seriini 1-0-(2,2,2-trifluroietyyli)-2-O-heksadesyyli-glysero-
II
27 8 2 4 7 3 3-fosfokoliinista (40 mg)
Saanto: 18 mg (44 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/CH^OH/^C^ 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 15: 1-O-eikosanyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo-L-seriini l-0-eikosanyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo-n-butyyliesteristä
Saanto: 14,5 mg (34 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,15 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl-j/CH^OH/^C^ 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 16: l-0-triakontyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosfo- L-seriini . l-0-triakontyyli-2-kloori-2-desoksi-glysero-3-fosforihappo- etyyliesteristä (60 mg)
Saanto: 14 mg (33 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,20 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/CH^OH/I^C^ 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 17: l-Q-oktadesyyli-2-Q-(2,2,2-trifluorietyyli)-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-oktadesyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero- 28 82473 3-fosforihappo-bromimetyyliesteristä (40 mg)
Saanto: 13,5 g (32 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,14 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl·^/CH^OH/t^O^ 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 18: 1.2- di-Q-heksadesyyli-glysero-3-fosfo-L-seriini 1.2- di-0-heksadesyyli-glysero-3-fosfokoliinista (40 mg)
Saanto: 13 mg (32 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,22 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH30H/H20= 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 19: l-O-eikosanyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-qlysero-3-fosfo-L-seriini l-O-eikosanyyli-2-O-(2,2,2-trifluorietyyli)-glysero-3-fosfokoliinista (40 mg)
Saanto: 16 mg (40 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,14 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC13/CH30H/H20= 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 20: 1- kloori-l-desoksi-3-O-(cis-9-oktadesenwli) -glysero- 2- fosfo-L-seriini 1- kloori-l-desoksi-3-O-(cis-9-oktadesenyyli)-glysero- 2- fosforihappoetyyliesteristä (40 mg)
Saanto: 15,5 mg (34 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
II
29 82473
Rf: 0,13 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHC1.j/CH.j 011/1^0= 50:25:4, v/v/v).
Esimerkki 21: 1-0-(2-metoksi-oktadesyYli)-2-kloori-2-desoksi-glysero- 3-f osf o-L-seriim 1-0-(2-metoksi-oktadesyyli)-2-kloori-2-desoksi-glysero- 3-fosforihappoetyyliesteristä (50 mg)
Saanto: 16 mg (28 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta
Rf: 0,15 (Merck Kieselgel 60, valmislevyt; CHCl^/0^011/1120= 50:25:4, v/v/v).
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita glysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdoksia, joiden kaava I on CH2-A i CH -B ( I ) CH2-C jossa A on substituoimaton tai kerran tai useammin halogeenilla, hydroksilla, alkoksilla tai syanolla substituoitu (C5-C30)-alkoksi, substituoimaton tai kerran tai useammin halogeenilla, hydroksilla, alkoksilla tai syanolla substituoitu (C5-C33)-alkeenioksi, jolloin aikeenioksiryhmän kaksoissidos ei lähde happeen sitoutuneesta hiiliatomista, halogeeni tai yleiskaavan I I mukainen ryhmä -0-(CH2)n“CF 3 (II) jossa n on 0 tai kokonaisluku 1, 2 tai 3 toinen ryhmistä B ja C, joka voi olla samanlainen tai erilainen kuin A, omaa jonkin ryhmälle A annetuista merkityksistä tai merkitsee vetyä ja toinen ryhmä on kaavan III mukainen fosfati-dyy1i-L-seriini-ryhmä
0. COOH Il / -O-P-O-CH2-CH (III) OH NH2 edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, B tai C on (C5-C30)-alkoksi tai (C5-C30)-a 1 keenioksi, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan IV mukainen glysero-3(2)-fosforihappojohdos 31 82473 CH2-A CH -D (IV) CH2-E jossa A tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, toinen ryhmistä D ja E omaa kaavassa I ryhmälle A annetun merkityksen tai on vety ja toinen ryhmä on yleiskaavan V mukainen ryhmä -0-P=0 (V) N jossa X ja Y ovat joko samoja ja merkitsevät hydroksia tai halogeenia tai Y on alempi alkoksi tai aryylioksi, edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, D tai E on (Cs-C3o)_alkoksi tai (C5-C3o)~alkeenioksi, tai sen suola saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen suojatun L-seriinijohdoksen kanssa ^ COOZ1 H0-CH2-CH (VI) ^ΝΗ-Ζς jossa Z1 on karboksyyli- ja Z2 on aminoryhmän suojaryhmä, parhaiten kondensointiaineen läsnäollessa ja tämän jälkeen suojaryhmät Zi ja Z2 lohkaistaan pois mielivaltaisessa järjestyksessä tai samanaikaisesti ja mahdollisesti muodostuneet g 1yserofosforihappoesterit tai -halogenidit saippuoidaan, tai b) yleiskaavan VII mukainen glysero-3(2)-fosforihappoesteri 32 82473 CH2-A CH -L (VI I ) ch2-m jossa A tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, toinen ryhmistä L ja M omaa kaavassa I ryhmälle A annetun merkityksen tai on vety ja toinen on yleiskaavan Villa tai VI I Ib mukainen ryhmä /0H /°- -0-P=0 -0-P=0 , R2 \ \ X OR1 0-(CH2)n-N+-R3 X R Λ Villa tai VI I Ib jossa R1 on hydroksilla tai halogeenilla mahdollisesti substituoitu (C1-C6)-a 1 kyy 1i, R21 R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli ja n on kokonaisluku 1-6, edellyttäen, että ainakin yksi ryhmistä A, L tai M on (Cs~C3o)-aikoksi tai (C5~C3o)_alkeenioksi, saatetaan reagoimaan L-seriinin kanssa fosfolipaasin D läsnäollessa ja muodostuneet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat eristetään, ja c) yleiskaavan I mukainen, jonkin meneteImämuunnoksen a) tai b) mukaisesti saatu yhdiste tai sen farmaseuttisesti ei-hyväksyt-tävä suola haluttaessa muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia kiraalisia g 1ysero-3(2)-fosfo-L-seriinijoh- II 33 82473 doksia, tunnettu siitä, että menetelmämuunnoksessa a) kötyetään yleiskaavan IV mukaista kiraalista lähtöyhdistetttt tai menetelmämuunnoksessa b) käytetään yleiskaavan VII mukaista kiraalista lähtöyhdistettä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yleiskaavan l mukaisia di astereomeerisiä g1ysero-3(2)-fosfo-L-seriinijohdoksia, tunnettu siitä, että menetelmä-muunnoksessa a) käytetään yleiskaavan IV mukaista raseemista lähtö-yhdistettä tai mentelmämuunnoksessa b) käytetään kaavan VII mukaista raseemista lähtöyhdistettä. 34 8 2 4 7 3
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27823185 | 1985-07-03 | ||
| DD27823085 | 1985-07-03 | ||
| DD27823085A DD238978A1 (de) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | Verfahren zur herstellung von 2-o-alkyl-i-des oxy-1-halogenglycero-3-phospho-l-serinen |
| DD27823185A DD238979A1 (de) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | Verfahren zur herstellung von o-alkylglycerophosphoserin-analogen |
| DD27856085 | 1985-07-15 | ||
| DD27856185 | 1985-07-15 | ||
| DD27856085A DD239208B1 (de) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | Verfahren zur herstellung von 1-o-alkyl-2-o-trifluoralkylglycerophospho-l-serinen |
| DD27856285 | 1985-07-15 | ||
| DD27856185A DD239209A1 (de) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | Verfahren zur herstellung von o-alkylsubstituierten glycero- sowie desoxyglycerophospho-serinen |
| DD27856285A DD239405A1 (de) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | Verfahren zur herstellung von trifluoralkyl-glycerophospho-l-serinen |
| EP8600390 | 1986-07-02 | ||
| PCT/EP1986/000390 WO1987000173A1 (en) | 1985-07-03 | 1986-07-02 | Derivatives of glycero-3(2)-phospho-l-serine and pharmaceutical preparations containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870732A FI870732A (fi) | 1987-02-20 |
| FI870732A0 FI870732A0 (fi) | 1987-02-20 |
| FI82473B true FI82473B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82473C FI82473C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=27509737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870732A FI82473C (fi) | 1985-07-03 | 1987-02-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla glycero-3(2)-fosfo-l-cerinderivat. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0229128B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0751588B2 (fi) |
| DE (1) | DE3671630D1 (fi) |
| DK (1) | DK167978B1 (fi) |
| FI (1) | FI82473C (fi) |
| HU (1) | HU198076B (fi) |
| NO (1) | NO169171C (fi) |
| WO (1) | WO1987000173A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1249063B (it) * | 1991-05-28 | 1995-02-11 | Fidia Spa | Impiego di derivati fosfolipidici per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' immunosoppressiva |
| ES2034885B1 (es) * | 1991-07-10 | 1994-03-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la preparacion de cetoalquilglicerofosfolipidos. |
| DE4229877C2 (de) * | 1992-09-04 | 1994-09-15 | Max Delbrueck Centrum | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
| IT1311929B1 (it) * | 1999-04-28 | 2002-03-20 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di fosfatidilserine. |
| WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1123142B (it) * | 1979-09-14 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | Uso di glicerilfosforil derivati nella terapia di dislipemie ed epatiti,e composizioni farmaceutiche relative |
| DD222595A1 (de) * | 1984-01-24 | 1985-05-22 | Zi F Molekularbiologie | Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phosphocholinen |
-
1986
- 1986-07-02 EP EP86904150A patent/EP0229128B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-02 JP JP61503925A patent/JPH0751588B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-02 DE DE8686904150T patent/DE3671630D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 WO PCT/EP1986/000390 patent/WO1987000173A1/de active IP Right Grant
- 1986-07-03 HU HU862805A patent/HU198076B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-20 FI FI870732A patent/FI82473C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-27 NO NO87870834A patent/NO169171C/no unknown
- 1987-03-02 DK DK106287A patent/DK167978B1/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0229128A1 (de) | 1987-07-22 |
| JPH0751588B2 (ja) | 1995-06-05 |
| EP0229128B1 (de) | 1990-05-30 |
| DK167978B1 (da) | 1994-01-10 |
| FI82473C (fi) | 1991-03-11 |
| WO1987000173A1 (en) | 1987-01-15 |
| HU198076B (en) | 1989-07-28 |
| FI870732A (fi) | 1987-02-20 |
| NO870834D0 (no) | 1987-02-27 |
| HUT43861A (en) | 1987-12-28 |
| DE3671630D1 (de) | 1990-07-05 |
| JPS63500658A (ja) | 1988-03-10 |
| FI870732A0 (fi) | 1987-02-20 |
| NO169171B (no) | 1992-02-10 |
| DK106287A (da) | 1987-03-02 |
| NO870834L (no) | 1987-02-27 |
| NO169171C (no) | 1992-05-20 |
| DK106287D0 (da) | 1987-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU681619B2 (en) | Lipid prodrugs for oral administration | |
| CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0237051B1 (en) | Prodrug compounds, process for the preparation thereof and sustained release preparation comprising the same | |
| Amann et al. | New potent Sialyltransferase inhibitors—synthesis of donor and of transition‐state analogues of Sialyl donor CMP‐Neu5Ac | |
| US4734225A (en) | D-mannite derivatives as starting products for the synthesis of phospholipids | |
| EP0092190A2 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| US4916249A (en) | Glycero-3(2)-phospho-L-serine derivatives and salts thereof | |
| JP3102798B2 (ja) | イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法 | |
| FI82473B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla glycero-3(2)-fosfo-l-cerinderivat. | |
| JP2004538240A (ja) | ホスホラミデートおよびそのための方法 | |
| JPH0531560B2 (fi) | ||
| DK167810B1 (da) | Alkylphyosphonoserin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| Wakamiya et al. | Preparations of N. ALPHA.-Fmoc-O-((Benzyloxy) hydroxyphosphinyl). BETA.-Hydroxy. ALPHA.-Amino Acid Derivatives. | |
| US6096916A (en) | Synthesis of D-3 phosphorylated phosphoinositides and analogues | |
| AU690805B2 (en) | Heteroaryl-substituted deoxy glycero-phosphoethanolamines | |
| EP0257762B1 (en) | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent | |
| TWI404723B (zh) | 蛋白質酪胺酸磷酸酯水解酵素之標示化合物及其前驅物 | |
| JPH0421694A (ja) | 新規なヌクレオシド―リン脂質複合体 | |
| JPH0696590B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| PT97281A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados contendo fosforo | |
| Artyushin et al. | Propargyl-substituted phosphonocarboxylates: efficient synthesis and application to click chemistry | |
| EP2270021A1 (en) | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability | |
| CN101550162B (zh) | 福司曲星衍生物及其药用用途 | |
| AU750407B2 (en) | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals | |
| JPH0560476B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |