JP3102798B2

JP3102798B2 - イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法

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Publication number: JP3102798B2
Application number: JP05502180A
Authority: JP
Inventors: ボンガーア，ハンス
Original assignee: Perstorp AB
Current assignee: Perstorp AB
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 2000-10-23
Anticipated expiration: 2015-10-23
Also published as: DK0593595T3; DE69230532D1; SE9102068D0; WO1993001197A1; ATE188478T1; AU2291592A; EP0593595B1; JPH06509092A; US5306841A; DE69230532T2; EP0593595A1; SE9102068L

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野この発明は種々の燐含有イノシトール異性体の新規な
誘導体及びそれを含んだ組成物に関するものである。

発明の背景シクロヘキサンのヘキサヒドロキシ誘導体の族はイノ
シトールとして知られている。９つの異なる異性体が存
在し、その一つであるミオ−イノシトールは生物学的な
重要性を持っている。カイロ（chiro）−イノシトール
とシロ−イノシトールも自然発生するが、その生物学的
役割については非常に僅かしか知られていない。

ミオ−イノシトールは微生物にとって、またある特別
な食餌条件下では、種々の動物にとって必須の栄養素で
ある。

ミオ−イノシトールには、例えば、ホスフェートやホ
スホリピドのような誘導体が幾つか知られている。

ミオ−イノシトールは植物中に、主としてそのヘキサ
燐酸エステル、即ち、フィチン酸として見出される。

Biochem.Biophys.Res.Commun.120.2（1984）の481頁
には、Ｄ−ミオ−イノシトール−1,4,5−トリスホスフ
ェートのようなミオ−イノシトール燐酸塩の種々の特定
の異性体が報告されている。この化合物は哺乳動物の細
胞における細胞内カルシウム可動化物質（モビライザ）
として知られている。別の特定の三燐酸ミオ−イノシト
ールの異性体が米国特許第4,797,390号に開示されてい
る。この特許に記載の化合物は、例えば、薬剤に使用さ
れる。

これらの化合物のイオン構造にも係わらず、これら化
合物の薬理学的効果は、経口投与の後も非常に顕著であ
る。しかし、ヨーロッパ特許出願第269,105号には、生
体膜を通した浸透を改善するために、イノシトール燐酸
塩の種々の親油性誘導体が開示されている。これらの誘
導体の例としては、イノシトール燐酸塩のアシルオキシ
アルキルエステルであって、燐酸塩置換基がさらにアシ
ルオキシアルキル基でエステル化されているものがあ
る。

ある生物学的系においては、細胞膜への侵入後に、イ
ノシトール燐酸化合物上の置換基が除去されることが望
まれる。例えば、イノシトール燐酸塩誘導体の構成を、
誘導体を経口投与した後、元の化合物が血流中に形成さ
れるような形にすることが多くの場合重要である。細胞
膜を通過した後、例えば、エステル化されたイノシトー
ル燐酸塩は種々の形態のエステラーゼによって酵素的に
分解される。しかし、多くの場合、分解の進行は非常に
遅く、従って、所要の化合物の生成は遅くなる。

発明の概要この発明によれば、あまり予想していなかったことで
あるが、新規なイノシトール誘導体を純粋な形で生成す
ることができた。

次の式の化合物が、高純度で生成された。但し、Ｘはミオ−イノシトー
ルの基またはミオ−イノシトールの立体異性体の基、ま
たＲの少なくとも１つはであり、ここで、Ｙは、（１）酸素、または（２）直鎖または分岐アルキルであり、また、Ｚは、但し、A¹、A²は互いに同じであるかまたは異なったもの
であり、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルで、
ｎは３〜10、但し、A¹、A²は上記と同じであり、ｍは１〜５、また
は、但し、A¹、A²は上記と同じ、また、 R¹は水素、直鎖または分岐アルキル、アルケニル、アリ
ール、アルカリール、アルコキシ、またはアリールオキ
シであり、 R²は、（１）R¹、（２）ヒドロキシル、（３）−OZOCOR¹、または（４）アルコキシまたはアリールオキシであり、さらに、残りのＲはヒドロキシルである。

上記の規定の中で、アルキルとは、好ましくは１〜10
個の炭素原子を持った、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、あるいはオクチルのような直鎖ま
たは枝分かれ鎖を意味する。アルケニルは、好ましくは
２〜６個の炭素原子を含む、例えば、プロペニル、ブテ
ニル、あるいはペンテニルのような直鎖または枝分かれ
鎖を意味する。アリールはフェニルやナフチルのような
基を意味するが、シクロアルキルは好ましくは４〜７個
の炭素原子を含んだ、例えばシクロヘキシルのような構
造を意味する。アルコキシは、１〜10個の炭素原子を含
んだ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、
ブチルオキシ、あるいはヘキシルオキシのような直鎖ま
たは枝分かれ鎖を意味し、アリールオキシは６〜12個の
炭素原子を含み、フェニルオキシまたはナフチルオキシ
を意味する。

上記の基は、例えば、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、ハロゲン、アミノあるいはヒドロキシル等の置
換基によって置換され、あるいは置換されない。

上述した式（Ｉ）の化合物はイノシトール燐酸塩、ま
たは、特定の形のアシルオキシアルキル基で置換された
イノシトールホスホネートである。細胞膜を通過した
後、エステル化されたイノシトール燐酸塩及びイノシト
ールホスホネートは、通常、エステラーゼのような酵素
によってある程度、分解される。

この発明によれば、アシルオキシアルキル基は、エス
テラーゼに対する分解部位、即ち、エステル基−OCO（R
¹）とホスフェートまたはホスホネート基の負の電荷と
の間の距離が、負の電荷の酵素の働きに対する抑制作用
を打ち消すに充分な長さとなるように選択される。

従って、式（Ｉ）の化合物は、元のイノシトール燐酸
塩またはイノシトールホスホネートが生体系内で、制御
された形で形成されるように、生物可逆的（bioreversi
bly）に保護される。

この発明によれば、Ｘはミオ−イノシトールの基また
はミオ−イノシトールの立体異性体の基である。ミオ−
イノシトールの立体異性体は、アロ−イノシトール、シ
ス−イノシトール、カイロ−イノシトール、エピ−イノ
シトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール及
びシロ−イノシトールからなる群から選択される。

イノシトール基は、例えば、イノシトールモノホスフ
ェート、イノシトールビスホスフェート、イノシトール
トリスホスフェート、イノシトールテトラホスフェー
ト、イノシトールペンタホスフェート、及びイノシトー
ルヘキサホスフェートのような燐原子を含む１〜６個の
置換基で置換することができる。

この発明の一推奨実施例では、Ｘはミオ−イノシトー
ルの基である。

この発明の別の推奨実施例では、Ｚが −CH₂OCO（CH₂）_３− である。

この発明のある１つの推奨実施例は、次の式で表され
る。

ここでＲは、ここで、Ｙ、Ｚ、R¹、R²は前記した通りである。

この発明のこの形式の最も好ましい実施例の１つにお
いては、Ｙは酸素である。

この発明のこの形式の別の推奨実施例では、Ｙが酸素
であり、Ｚが−CH₂OCO（CH₂）_ｎ−（但し、ｎは３〜1
0）であり、R¹がCH₃−またはC₆H₅CH₂−である。

式（II）は、Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリ
スホスフェートの誘導体を表す。この発明の範囲に入る
他の化合物としては、例えば、Ｄ−ミオ−イノシトール
−1,4,5−トリスホスフェート及びＤ−ミオ−イノシト
ール−1,3,4,5−テトラホスフェートのアシルオキシア
ルキルエステルがある。

式（Ｉ）の化合物は、剤形あるいは通常のキャリヤ、
アジュバント、及びビヒクルを含む製剤の形で、経口投
与、外用投与、非経口投与、直腸内投与、吸入スプレー
による投与が可能である。

例えば、経口使用の場合、錠剤、トローチ、ロゼン
グ、水性懸濁液、溶液、分散可能な粉末あるいは顆粒、
カプセル、及びシロップ等を用いることができる。

外用の場合は、この化合物を含んだクリーム、軟膏、
ゲル及び溶液を用いることができる。

前述の化合物は、それ自体、例えば、薬剤的に活性な
化合物とすることができる。この発明は、また、前述の
式（Ｉ）の化合物の１またはそれ以上を含む組成に関す
る。

この組成は、通常、これらの化合物を10〜99.5％、好
ましくは、20〜99.5％含んでいる。この発明は、薬剤的
に活性な物質としての上記の化合物、これらの化合物の
薬剤製造における使用、及び、これらの化合物を含む薬
剤に関するものである。

次に示す例はこの発明を説明するものであるが、この
発明の範囲を限定するものではない。当業者にはこの発
明に多数の応用が考えられ、また種々の具体化が考えら
れることは理解されよう。

例１Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリスホスフェー
トの銀塩が、酸の形の対応する化合物から、硝酸銀を添
加し、pHを８に上げることにより得られた。

銀塩0.8gをアセトニトリル30mlに加えてサスペンショ
ンを形成し、理論的に必要とされる量より2.5モル余分
にヨードメチル４−アセトキシブチレートを加えた。反
応を30℃で８時間継続した。濾過後、反応混合物を中サ
イズの（semi−preparative）C₁₈カラムに充填し、80/2
0（体積比）のアセトニトリル／水で溶離した。収集し
た異なる部分をNMRで調べた。収率53％の１つの部分
が、Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリス（４−ア
セトキシブチリロキシメチル水素）ホスフェートである
と同定された。

例２例１で得られた化合物を陽イオン交換法によってナト
リウム塩に変換した。Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6
−トリス（４−アセトキシブチリロキシメチルナトリウ
ム）ホスフェートの錠剤を次のようにして作った。ナト
リウム塩40g、ラクトース132g、及びアラビアゴム6gを
混合した。純水を混合物に加え、安定した粘稠度が得ら
れるまで混合を継続した。混合物を篩にかけ、乾燥し
た。次いで、この混合物をタルク10g及びステアリン酸
マグネシウム2gとブレンドした。この混合物を圧縮し
て、各々が200mgの重さの錠剤を作った。

例３Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリスホスフェー
トの銀塩1.2gをアセトニトリル40ml中で攪拌し、ヨード
メチル−４−バレリルオキシブチレートを1.8モル余分
に加えた。反応を35℃で10時間継続した。濾過後、反応
混合物を中サイズのC₁₈カラムに装填し、80/20の比のア
セトニトリル／水で溶離した。溶離された部分のうちの
１つはNMRによって、Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−
トリス（４−バレリルオキシブチリルオキシメチル水
素）ホスフェートであると同定された。¹HNMR（CDC
l₃）:5.56、4.11、2.44、1.92、1.15及び0.86。

例４例３に従って作った化合物のナトリウム塩を豚に注射
して、生体内における加水分解の評価を行った。３頭の
ミニピッグ（体重約13kg）の各々に、Ｄ−ミオ−イノシ
トール−1,2,6−トリス（４−バレリルオキシブチリル
オキシ）ナトリウムホスフェート150μモルを注射し、
一方、別の３頭の動物の群にはＤ−ミオ−イノシトール
−トリスホスフェート（IP₃）を静脈注射した。異なる
時間に血漿サンプルをIP₃に関して分析し、２つの群の
平均値を比較した。ある特定の時間内に、IP₃の誘導体
を注射した動物から採った血漿中に形成されていたIP₃
の、IP₃を注射した動物から採った血漿中のIP₃の量に対
する相対的な量が、生体内における転化を示す。注射後
最初の６時間に、約10％のＤ−ミオ−イノシトール−1,
2,6−トリス（４−バレリルオキシブチリルオキシメチ
ル）ナトリウムホスフェートがIP₃に転化したという計
算結果が出た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 9/117 C07F 9/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式を有し、Ｘがミオ−イノシトールの基またはミオ−イノ
シトールの立体異性体の基であり、また、Ｒの少なくとも１つがであり、ここで、Ｙは（１）酸素、または（２）１〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アル
キルであり、また、Ｚは、但し、A¹、A²は互いに同じであるか、または異なったも
ので、水素またはメチルであり、ｎは３〜10、または、但し、A¹、A²は水素またはメチルで、ｍは１〜５であ
り、また、 R¹は水素、直鎖または分岐アルキル、アリール、または
アルカリール、アルコキシ、またはアリールオキシであ
り、 R²は、（１）R¹、（２）ヒドロキシル、（３）OZOCOR¹、または（４）アルコキシまたはアリールオキシであり、さらに、残りのＲはヒドロキシルである、化合物。
【請求項２】Ｘがミオ−イノシトールの基である請求項
１に記載の化合物。
【請求項３】Ｚが−CH₂OCO（CH₂）_３−である請求項１
に記載の化合物。
【請求項４】式を有する請求項１に記載の化合物。