FI74960B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74960B FI74960B FI823732A FI823732A FI74960B FI 74960 B FI74960 B FI 74960B FI 823732 A FI823732 A FI 823732A FI 823732 A FI823732 A FI 823732A FI 74960 B FI74960 B FI 74960B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- furan
- group
- furyl
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
1 74960
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-furyyli- 3,4-dihydroisokinoliineja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla l-furyl-3,4-dihydroisokinoliner
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-furyyli-3,4-dihydroisokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on R2 R (I) \ il— jossa
Rl on metoksi, R2 on metoksi- tai hydroksiryhmä, R3 on syanoryhmä tai -C-Y-ryhmä, jolloin
O
Y on -OH, O-alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, / \ -N_0, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, -NH-CH2-CHOH-CH3, -NH-CH2-C=CH tai ryhmä, jonka osakaava on -NH-(CH2)n-R, jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R on -N(CH3)2, -0CH3, -Cl, , 74960 2 _ _ __ OCH- Ο β β - OCH3 och3 x> xo' ja niiden happoadditiosuolat.
Parhaina pidetään yleiskaavan Ia mukaisia l-furyyli-3,4-dihydroisokinoliinoja
H N
ΊΓ (la) CO-NH-R' jossa R’ on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyliaminoalkyyliryhmä tai ryhmä -CH, ja niiden happo-additiosuoloja.
Erityisen hyvänä pidetään yleiskaavan Ia mukaisia 1-furyyli- 3,4-dihydroisokinoliineja, joissa R' on alkyyliryhmä tai osakaava -(CH2)2”CH3» -(CH2)3—CH3 tai -CH2-CH(¢:113)2, ja niiden happoadditiosuoloja.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
3 74960 a) syklisoidaan lewishappojen kanssa yleiskaavan II mukainen furaam- 3,4-dikarboksyylihapon amidi H__// % -CH~-CH0-NH-OC R, ^ V “ jossa R1 - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kondensointiaineiksi sopivat erityisesti lewishapot kuten fosfo-ritrikloridi, fosforibentakloridi, fosforioksikloridi, booritri-fluoridi, tinatetrakloridi ja myös vahvat mineraalihapot kuten rikkihappo, fluorisulfonihappo, fluorivetyhappo tai polyfosfori-happo. Niitä käytetään tavallisesti ylimäärä. Parhaana pidetään fosforioksikloridia.
Syklosointi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia ovat kaikki ne liuottimet, mikäli ne liuottavat riittävän hyvin reaktiokomponentteja ja mikäli niillä on riittävän korkea kiehumispiste. Esimerkkejä ovat bentseeni, alkyyli-bentseeni, klooribentseeni, dekaliini, kloriformi, metyleeniklo-ridi, asetonitriili ja vastaavat. Menetelmän eräässä muunnoksessa käytetään itse kondensointiainetta kuten fosforioksikloridia liuottimena.
Reaktiolämpötilan suhteen ei ole olemassa mitään erityisvaatimuksia. Keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa suurella lämpötila-alueella, parhaiten lämmittäen tai kuumentaen aina liuottimen kiehumispisteeseen asti.
b) yleiskaavan III mukainen 3-/(3,4-dihydroisokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihappojohdos 4 74960 r2 m
^\-CO-X
jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on klooriato-mi tai metoksi- tai etoksiryhmä tai imidatsolidiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa
Y - H IV
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Tämä menetelmä sisältää mm. kaavojen I ja Ia mukaisten 1-furyyli- 3,4-dihydroisokinoliinien muuntamisen muiksi lopputuotteiksi.
Siten muunnetaan vastaavat karboksyylihappoesterit tai karboksyy-lihappoamidit vastaaviksi yleiskaavan I mukaisiksi 3-dihydroiso-kinolyyli-(1)-furaani-4-karboksyylihapoiksi sippuoimalla vahvoilla alkaleilla. Tässä menetelmässä on edelleen mahdollista saattaa kaavan III mukainen happokloridi, esteri ja imidatsolidi reagoimaan sopivien, kaavaa IV vastaavien amiinien kanssa kaavojen I ja Ia mukaisiksi yhdisteiksi.
Suurin osa kaavan II mukaisista lähtöyhdisteistä ovat uusia. Ne valmistetaan siten, että furaani-3,4-dikarboksyylihapon sopiva reaktiokykyinen johdos saatetaan reagoimaan primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa suoraan kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi tai että ensin valmistetaan furaani-3,4-dikarboksyylihapon mono-amidijohdos ja tämä saatetaan joko sellaisenaan tai muuntamalla se vielä reaktiiviseksi muodoksi, reagoimaan toisen amiinin kanssa siten, että muodostuu kaavaa II vastaava johdos.
Yleiskaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden valmistukseen sopivat esim: sellaiset furaani-3,4-dikarboksyylihappojohdokset, joissa s 74960 karboksyyliryhmät on muunnettu happohalogineiksi, -atsideiksi tai seka- anhydrideiksi, esim. aromaattisen tai alifaattisen kar-boksyylihapon, alkyylihiilihapon tai dialkyylifosforihapon kanssa tai nämä ovat aktiivisena happoamidina, esim. imidatsonin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa tai myös aktiivisena esterinä, esim. syaani-metyyli-, metoksimetyyli-, vinyyli-, propagyyli-, nitrofenyyli-, metaanisulfonyyli-, pyridyylialkyyliesterinä tai esterinä dime-tyylihydroksyyliamiinin, 1-hydroksisukkinimidin, 1-hydroksibents-triatsolin, disykloheksyyliurean jne., kanssa. Parhaana pidetään furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesterikloridia.
Amidin muodostaminen suoritetaan yleenisä liuottimessa kuten di-oksaanissa, asetonitrillissä, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä tai jossain muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, mahdollisesti happoa sieppaavan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös seoksena. Kuitenkin on myös mahdollista käyttää liuottimena amiinin ylimäärää.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan yleensä jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.
Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa vastaavista 3-/(3,4-dihydroisokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihapoista.
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I 1-furyyli-3,4-dihydroisokinolii-nit ovat emäksiä ja ne voidaan muuntaa tavalliseen tapaan mielivaltaisiksi, fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esim. suolahappo, bromivetyhappo, jodi-vetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, karpronihappi, valeriana-happo, oksaalihappo, maloonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p- aminobentsoehappo, ftaa-lihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorpiinihappo, 8- kloo- 6 74960 teofylliini, metaanisulfonihappo ja vastaavat.
Uusilla yleiskaavan I mukaisilla 1-furyyli-3,4-dihydroisokino-liineilla on sekä emäksinä että suoloina arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia eläinkokeissa. Erityisesti parantavat ne verenkiertoa kudosten läpi ja kudosten hapen huoltoa erityisesti keskushermostojärjestelmässä. Sitä paitsi niihin liittyy supis-tuvuutta lisäävä ja verenpaineeseen vaikuttava vaikutuskomponent-ti. Yhdisteet merkitsevät uutta aineluokkaa annetuilla indikaatioilla; ne voivat sen vuoksi osoittautua erityisen arvokkaiksi niissä tapauksissa, joissa tavanomaiset kaupalliset lääkeaineet eivät toimi. Sitä paitsi kuvatut yhdisteet ovat monikäyttöisiä välituotteita.
Toksisuudet ovat yleensä vähäisiä, mikä on voitu todeta hiirillä suoritetuissa toksisuustutkimuksissa i.v. ja p.o.- antamistavalla.
Näiden vaikutustensa vuoksi voidaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää lääkeaineiden tehoaineina hoidettaessa verenkiertoja koronaarihäiriöitä. Keksinnön mukaisia tehoaineita voidaan käyttää interaalisesti tai myös parenteraalisesti. Oraalisessa käytössä annostus on välillä 0,05 ja 50 mg/kg, i.v.- antamista-vassa välillä 0,01 ja 10 mg, parhaiten 1-5 mg/kg.
Uudet yleiskaavan I mukaiset 1-furyyli-3,4-dihydroisokinoliinit tai niiden happoadditiosuolat voidaanyhdistää myös muunlaatuis-ten tehoaineiden kanssa. Sopivia kaleenisia antomuotoja ovat esim. tabletit, kapselit, puikot, liuokset tai jauheet; tällöin voidaan niiden valmistukseen käyttää tavanomaisesti käytettyjä kaleenisia apu-, kantaja-, tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta .
Esituotteet 7 74960 1. Furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesteri
Huoneenlämpötilassa sekoitettiin 2 tuntia liuosta, jossa on 235 g furaani-3,4-dikarboksyylihappodietyyliesteriä ja 62,1 g kaliumhydroksidia 800 ml:ssa 60 %:sta· etanolia, ja ylimääräinen liuotin tislattiin pois tyhjiössä. Tehtiin happameksi sekoittaen ja lisäämällä tipottain varovasti KHSO^- liuosta, puoliesteri uutettiin CH2Cl2:lla ja kiteytettiin etyyliasetaatti/petroli-eetteristä.
Saanto: 169,3 g (=83 % teoreettisesta).
2. Furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesterikloridi 183 g furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesteriä ja 119 g tionyylikloridia kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen vesi-hauteessa 90 minuuttia. Ylimääräinen tlonyylikloridi poistettiin tyhjiössä, jäännös tislattiin alipaineessa (147-148°C/16 mmHg), jolloin saatiin 183,4 g (91% teoreettisesta) puoliesterikloridia.
3. 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappoetyyliesteri 295 g furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesterikloridia lisättiin tipottain huoneenlämpötilassa ja sekoittaen jäähdytettyyn seokseen, joka sisälsi 263 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyylimii-nia, 171 g trietyylimiinia ja 500 ml absoluuttista tetrahydro-furaania. Reaktion tapahduttua erotettiin saostunut trietyyliam-moniumkloridi imulla, suodos haihdutettiin ja kiinteä jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
Saanto: 459 g(=91 % teoreettisesta); sulamispiste 90-92°C.
4. 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappo 31,9 g 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaa-ni-4-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotettiin 150 ml:aan meta- T».
e 74960 nolia ja sekoitettiin 150 ml: n kanssa 1N natriumhydroksidia 45 minuuttia 50°C:ssa. Tämän jälkeen neutralisoitiin, tislattiin ylimääräinen liuotin pois, puoliamidi uutettiin metyleeniklori-dilla ja kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieetteristä.
Saanto: 25,5 g (87,3 % teoreettisesta); sulamispiste 188-189°C.
5. 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappo-n-propyyliamidi
Muunnos A
Liuosta, joka sisälti 30 g 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyli-aminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappoa ja 16,2 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 150 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu-raania, sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa estäen kosteuden pääsy. Tämän jälkeen lisättiin 7 ml n-propyyliamiinia ja sekoitettiin vielä 4 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktion tapahduttua liuotin poistettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin metyleeniklo-ridiin ja pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista.
Saanto: 29,4 (=87 % teoreettisesta).
Muunnos B
63 g /3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 120 ml n-propyyliamiinia kuumennettiin autoklaavissa 24 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 300 ml etanolia ja käsiteltiin kiehumislämmössä aktiivihiilellä. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin imulla, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieetteristä. Tarvittaessa puhdistettiin sitä ennen piihappogeelipylväässä (CH2C12: MeOH = 100:1 —>> 100:2).
Saanto: 51 g (= 78 % teoreettisesta).
Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 „ 74960 9 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karbok-syylihappo- etyyliesteri 50 g 3-karbetoksi-furaani-4-karboksyylihappo-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-amidia liuotetaan 120. ml:aan asetonitriiliä ja lisätään 18 ml fosforioksikloridia. Reaktioseos pidetään noin refluksointilämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan, jäännös otetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja säädetään alkaliseksi sekoittamalla jäävesi- potaska- liuoksessa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen - ravistelu metyleenikloridin kanssa, orgaanisen faasin kuivaaminen natriumsulfaatilla, liuottimen poistaminen - puhdistetaan piihappogeelipylväässä (Cf^C^: MeOH = 100:1 —^ 100:2). Saanto: 37,5 g (= 79 % teoreettisesta); sulamispiste 151-153 C.
Esimerkki 2 3-/(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karbok-syylihappo- hydrokloridi
Hydrolyysiä varten liuotetaan 15 g 3-/(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli- (1)/-furaani-4-karboksyylihappoetyyliesteriä 50 ml:aan etanolia ja lisätään 45 ml kaliumhydroksidia 50°C:ssa. Noin 60 minuutin kuluttua neutralisoidaan, liuotin tislataan pois, kuiva jäännös otetaan etanoliin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan ja kiteytetään asetonilla. Metanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen, jolloin mahdollisesti käytetään apuna aktiivihiiltä, jälkeen saadaan 13,6 g (88,4 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta. Sulamispiste 212-214°C.
Esimerkki 3 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karbok-syylihappo-n-propyyliamidi
Muunnos A
40 g 3-(n-propyyliaminokarbonyyli)-furaani-4-karboksyylihappo-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli/-amidia liuotetaan 400 ml:aan aseto- 10 74960 nitriiliä ja kuumennetaan 25 ml:n kanssa fosforioksikloridia noin 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan, jäännös otetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja säädetään alkaliseksi sekoittamalla jäävesi-potaska- liuoksessa. Jatkokäsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä (CH2C12: MeOH = 100:1 —100:2).
Hydrokloridin valmista varten emäs liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään etanolia ja lisätään etanolipitoista suolahappoa. Hydrokloridi kiteytetään lisäämällä tipottain absoluuttista eetteriä. Saanto: 24,1 g(=57 % teoreettisesta);sulamispiste 199— 205°C (hajoaa).
Muunnos B
30,1 g 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihappoa kuumennetaan 40 minuuttia refluksoiden 60 ml:ssa tionyylikloridia. Tämän jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjiössä ja lisätään sekoittaen annoksittain jäissä jäähdytetty liuos, jossa on 13 g n-propyyliamiinia 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Noin 1 tunnin kuluttua jatkokäsitellään tavalliseen tapaan, reaktiotuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä ja kiteytetään hydrokloridina MeOH/eetteristä.
Saanto: 16,8 g (= 44,5 % teoreettisesta); sulamispiste 204-205°C.
Muunnos C
33,8 g 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihappoa ja 17,2 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia liuotetaan refluksointilämpötilassa 150 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja tunnin kuluttua lisätään 7 ml n-propyyliamiinia. Sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan; jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä ja kiteytetään hydrokloridina MeOH/eetteristä.
Saanto: 7,5 g (= 15 % teoreettisesta); sulamispiste 203-204°C. Esimerkki 4 n 74960 3- /3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4- karbok-syylihapponitriili 10 g 3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliaminokarbonyyli/-furaani- 4- karboksyylihappoamidia pidetään esimerkin 1 mukaisesti refluk-sointilämpötilassa 1,5 tuntia 50 ml:ssa asetonitriiliä yhdessä 30 ml:n kanssa fosforioksikloridia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn ja piihappogeelipylväässä tapahtuvan puhdistamisen jälkeen hydro-kloridi kiteytetään metanoli/eetteristä.
Saanto: 7,8 g (= 77 % teoreettisesta); sulamispiste 204-207°C.
Edellä kuvattujen esimerkkien kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet: 1 2 74960
Esimerkki R1 R2__Sp. (°C) Suolamuoto 5. CH^O OH COOC2H5 173-175 emäs 6. CH^O CH30 C0NHCH3 246 HC1 7. CHjO CH30 CON(CH3)2 167-168 (Z) 8. CH30· '"CH^· C0NHCH2CH3 212-215 (Z) HC1 9. CH30 CH30 C0N(CH2CH3)2 203-205 (Z) HC1 10. CH30 CH30 C0NH(CH2)3CH3 216 (Z) HC1 11. CH30 CH30 C0NH(CH2)4CH3 215-218 (Z) HC1 12. CH30 CH30 C0NHCH2CH(CH3)2 195-200 (Z) HC1 13. CH30 CH30 C0NHCH2CH2CH(CH3)2 222-225 (Z) HC1 14. CHjO CHjO C0NH-CH2-C=CH 244-245 (Z) HC1 15. CHjO CH30 CONH(CH2)2N(CH3)2 162-165 HC1 16. CH30 CH30 CONH(CH2)3N(CH3)2 116-125 (Z) HC1 17. CH30 CH30 C0NH-CH2CH20GH3 216-218 (Z) HC1 18. CHjO CHjO C0NH-CH2-CH2-CH2C1 233-237 (Z) HC1 19. CH30 CH30 C0-NH-CH2-CH(0H)-CH3 218-224 (Z) HC1 20. CH,0 CH,0 CO-N^D 141-144 HC1 21. CH30 CH30 CO-NH-CH2CH2-n2)o 183-185 HC1 22. CH30 CH30 C0NH-CH2CH2-^ 221-222 HC1 och3 och3 23. CHjO CH30 C0-NH-CH2-CH2-<£v 194-198 HC1 ^och3 24. CH30 CH^O C0-NH-CH2-CH2-Qh- 0CH3 186-192 HC1 ^ och3 25. CH30 CH30 C0-NH-CH2 JQ 231-234 HC1 Z = hajoaa 13 74960
Farmakologiset vertailukokeet
Seuraavassa taulukossa on esitetty vertailukoetulokset, jossa keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja tekniikan tason mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on verrattu. Kokeissa on tutkittu yhdisteiden vaikutusta kissojen aivokuoren paikalliseen verenkiertoon. Molempia sukupuolia olevissa kissoissa (2,5 - 3,1 kg) mitattiin pentobarbitaali-narkoosin (35 mg/kg i.p.) alaisen ja pintasondien avulla Golehofin, Henselin ja Hildebrandtin menetelmän mukaan (Goldenhofen, K., Hensel, H. und G. Hildebrandt: Durchblutungsmessung mit Viärmeleitelementen, Thieme-Verlag, Stuttgart 1963) kalvopinnan lämpömuutokset.
Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa
Vaikutus kissojen aivokuoren veren läpivirtaukseen
Yhdiste Aivoverenkierron muutos %:na, i.v.
Esim._Annos 3 mg/kq_Annos 10 mq/kq 1 41 71 3 24 36 4 21 90 10 35 58 12 43 57 14 43 46 24 44 53 25 44 44
Tekniikan taso: ksantinolinikotinaatti 16 30 14 74 9 6 0
Patenttivaatimukset 1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-furyyli-3,4-di-hydroisokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on
R
2 (i) -R3 jossa
Rl on metoksi, R2 on metoksi- tai hydroksiryhmä, R3 on syanoryhmä tai -C-Y-ryhmä, jolloin 0 Y on -OH, O-alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, / \ -N0, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, -NH-CH2-CHOH-CH3, -NH-CH2~C=CH tai ryhmä, jonka osakaava on -NH-(CH2)n_R' jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R on -N(CH3)2, -OCH3, -Cl, ,-. --- - .OCH-, -O' p p “ 0CH3 OCH3 Λ) 74960 15 ja niiden happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen furaani-3,4-dikarboksyylihapon amidi R.-V V CH -CH_-NH-OC^ ^ R, γχ (ii) R2 jossa
Rl - r3 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan Lewis-happojen kanssa; tai b) yleiskaavan III mukainen 3-[(3,4-dihydroisokinoliini-(1)]-furaani-4-karboksyylihappojohdos
R
R2 (III) _co~x jossa
Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on klooriatomi tai metoksi- tai etoksiryhmä tai imidatsolidiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa Y - H (IV) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja saatu yhdiste mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143876 | 1981-11-05 | ||
| DE19813143876 DE3143876A1 (de) | 1981-11-05 | 1981-11-05 | Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823732A0 FI823732A0 (fi) | 1982-11-02 |
| FI823732L FI823732L (fi) | 1983-05-06 |
| FI74960B true FI74960B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74960C FI74960C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=6145648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823732A FI74960C (fi) | 1981-11-05 | 1982-11-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452789A (fi) |
| EP (1) | EP0078949B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5885883A (fi) |
| KR (1) | KR880001715B1 (fi) |
| AT (1) | ATE13887T1 (fi) |
| AU (1) | AU557772B2 (fi) |
| CA (1) | CA1190545A (fi) |
| CS (1) | CS228942B2 (fi) |
| DD (1) | DD208616A5 (fi) |
| DE (2) | DE3143876A1 (fi) |
| DK (1) | DK490282A (fi) |
| ES (1) | ES8401062A1 (fi) |
| FI (1) | FI74960C (fi) |
| GB (1) | GB2110671B (fi) |
| GR (1) | GR77057B (fi) |
| HU (1) | HU190995B (fi) |
| IE (1) | IE54085B1 (fi) |
| IL (1) | IL67168A0 (fi) |
| NO (1) | NO158676C (fi) |
| NZ (1) | NZ202391A (fi) |
| PH (1) | PH18875A (fi) |
| PL (1) | PL134673B1 (fi) |
| PT (1) | PT75793B (fi) |
| SU (1) | SU1149877A3 (fi) |
| YU (1) | YU42057B (fi) |
| ZA (1) | ZA828068B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3603194A1 (de) * | 1986-02-03 | 1987-08-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2-amino-3-formyl-furane, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen |
| KR100544521B1 (ko) * | 2001-11-15 | 2006-01-23 | 박주섭 | 무우 써는 기계 |
| US6973298B2 (en) * | 2003-03-27 | 2005-12-06 | Kyocera Wireless Corp. | Location capable mobile handset |
| CA2783475A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620496A1 (de) * | 1965-03-24 | 1970-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Pyridyl-3,4-dihydroisochinolinen |
| FR2351656A1 (fr) * | 1976-05-21 | 1977-12-16 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la dibenzo(de, h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4190660A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-26 | Siu Patrick M | Anti-drug withdrawal syndrome composition and method of use |
| DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1981
- 1981-11-05 DE DE19813143876 patent/DE3143876A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-10-21 AT AT82109713T patent/ATE13887T1/de active
- 1982-10-21 EP EP82109713A patent/EP0078949B1/de not_active Expired
- 1982-10-21 DE DE8282109713T patent/DE3264303D1/de not_active Expired
- 1982-10-22 PH PH28021A patent/PH18875A/en unknown
- 1982-10-25 US US06/436,588 patent/US4452789A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-01 DD DD82244461A patent/DD208616A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 CA CA000414620A patent/CA1190545A/en not_active Expired
- 1982-11-01 SU SU823507942A patent/SU1149877A3/ru active
- 1982-11-02 FI FI823732A patent/FI74960C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 CS CS827835A patent/CS228942B2/cs unknown
- 1982-11-03 IL IL67168A patent/IL67168A0/xx unknown
- 1982-11-03 PT PT75793A patent/PT75793B/pt unknown
- 1982-11-03 GR GR69720A patent/GR77057B/el unknown
- 1982-11-03 YU YU2464/82A patent/YU42057B/xx unknown
- 1982-11-04 HU HU8235550A patent/HU190995B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 JP JP57193926A patent/JPS5885883A/ja active Pending
- 1982-11-04 IE IE2637/82A patent/IE54085B1/en unknown
- 1982-11-04 PL PL1982238869A patent/PL134673B1/pl unknown
- 1982-11-04 DK DK490282A patent/DK490282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-04 ES ES517108A patent/ES8401062A1/es not_active Expired
- 1982-11-04 NZ NZ202391A patent/NZ202391A/en unknown
- 1982-11-04 ZA ZA828068A patent/ZA828068B/xx unknown
- 1982-11-04 KR KR8204977A patent/KR880001715B1/ko active
- 1982-11-04 NO NO823676A patent/NO158676C/no unknown
- 1982-11-05 GB GB08231609A patent/GB2110671B/en not_active Expired
- 1982-11-05 AU AU90218/82A patent/AU557772B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| US5116863A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivative and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| HU193624B (en) | Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid | |
| US4690932A (en) | Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity | |
| FI68827B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| BG66240B1 (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| FI87208B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoacyllabdanderivat. | |
| US4337270A (en) | Novel anthranilic acid derivatives | |
| FI74960B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. | |
| DK169968B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US5932728A (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5342841A (en) | Xanthine derivatives | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
| US6162822A (en) | Bisimide compounds | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
| FI80451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| IE43706B1 (en) | Substituted haloacetophenone oximes | |
| FI59595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |