JPH01319479A - ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−形式、 式中、Ｒ，Ｒ＋、Ｒ２及びＲ２′はｌ−４個の炭素原子
を含む低級アルキル基であり、基Ｒ２及びＲ２′　はＮ
と一緒になって５員又は６員の飽和複素環も形成するこ
とができ、この複素環はＯ，Ｎ。

又はＳのような追加のへテロ原子を含有していてもよく
、Ｒ２′　は上記の意味の他に更にアラルキルであるこ
ともでき、Ｒ１及びＲ６は各々水素、ハロゲン、ニトロ
又はメトキシであり、Ｒ％はハロゲン、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメチノ呟ニトロ、カルバミルメトキ
シ はメシルオキシである、 の５−ジアルキルアミノメチル−２−フラノメタノール
の新規な誘導体及び生理学的に許容しうる酸とのそれら
の塩、並びにそれらの製造方法に関する。

この新規な化合物はＣａ拮抗作用を有しそして血圧を降
下させるのに活性である。

最も筒車な式（ＩＩ） の５−ジアルキルアミノメチル−５−フラノメタノール
は１９７４年以来既に知られているけれども、抗潰瘍薬
剤ラニチジンの発見により１９７６年以来医薬の合成に
のみ使用されている。この合成はそ℃時以来、所定の指
示及び大抵の場合に対応するフラノメチルチオエーテル
の製造のための化合物（ｆｆ）の使用に制限されている
。従来、アルコール（ＩＩ）のエステルの中でも、硫酸
とのエステルのみが知られている。しかしながら、これ
は抗ａ．瘍剤としても記載されている。

このように構造（Ｉ［）が抗潰瘍性を示すものとして固
定されていたために、式（ｎ）の新規なエステルが循環
に対する活性、特にカルシウム拮抗性及び抗高血圧性を
有するであろうとは予測できなかっｌこ　。

エステル基内にフラノ環を含む１．４−ジヒドロピリジ
ン−３．５−ジカルボン酸エステルは、既に知られてい
る（ケミカル・アブストラクト・７５、１５１５８７　
　ｄ；１００、８　５　５　９　１　　ｚ）けれども、
式（Ｉ）及び（ＩＩ）に示されるような置換基を持った
エステルは知られていない。

−形式（Ｉ）の化合物の薬理学的有用性の見込みを決定
するために、先ず、（ｆｆ）の塩酸塩の急性毒性を試験
した。その理由は、この塩酸塩は（Ｉ）の代謝の際に形
成されうるがもである。２　８　９　ｍ　ｇ／　ｋ　ｇ
　（マウス、静脈内）のＬＤ，、を有するので、（ＩＩ
）の塩酸塩は非常に低い毒性を示す。

しかしながら、実施例１に従って（Ｉ［）から得られる
最終生成物は、公知の比較製剤ニアニジピン及びベラパ
ミル（’／ｅｒａｐａｍｉｌｅ）よりも薬理学的試験に
おけるＣａ拮抗作用（ラットの子宮の器官浴での緊張）
に対する高い活性及びラットの血圧の降下における高い
活性を示す。

本発明の化合物を製造するための本発明の方法は、式（
ＩＩＩ）、 式中、Ｒ，及びＲ２′　は上記のとおりである、の５−
アミノメチル−２−フラノメタノールの誘導体をそのジ
ケテン又はアセトンアダクトと反応させ、得られる一般
式（ＴＶ） リ の新規なアセトアセトキシメチル化合物を置換されたベ
ンズアルデヒドと縮合させそして得られる反応生成物を
３−アミノクロトン酸のエステルと環化させて一般式（
Ｉ）の最終生成物を得ることより成る。

式（Ｉ）の新規な活性化合物は、高血圧の治療のために
単独で又は製薬学的に許容しうる担体と一緒に投与する
ことができる。錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁液剤又
は平削に調整する方法は、当業者に知られている補助的
な成分を使用して適宜に行うことができる。

高血圧の個体の血圧を降下させるために、用量は存在す
る高い血圧に適応させそして比較的低い用量から出発す
る。一般に、１回の投写光たり活性化合物１−１００ｍ
ｇで十分であろう。

実施例１ ５−ジメチルアミノメチル−２−アセトアセトキシメチ
ルフラン５４．７ｇ及び２．３−ジクロロベンズアルデ
ヒド４０ｇの混合物を乾燥塩化メチレン２００ｍｆｆ中
で氷酢酸及びピペリジンの各々８滴添加の抜水を分離し
ながら、水の形成が止むまで加熱する。反応混合物をい
くらかの活性炭及びセライトでろ過しモしてろ液を蒸発
させる。

残留物を無水エタノール１５０ｍ（２中の３−アミノク
ロトン酸のメチルエステル２６．３ｇと共に還流しなが
ら加熱する。この反応の蒸発残留物を酢酸エチル５０ｒ
ｒ＋Ｑ内に取り込み、３００ｇの７リカゲル６０により
溶離剤として酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。純粋な画分を蒸発させ、得ら
れる油をアセトンに溶解しそしてアルコール性ＨＣＱで
酸性化する。沈澱した粗生成物をイソプロピルエーテル
と共に煮沸すること及びアセトンからの再結晶により更
に精製する。得られる２、６−シメチルー３−（５−ジ
メチルアミノメチル−フラノ−２−メトキシ−カルボニ
ル）−４−（２，３−ジクロロ７エ二ル）−５−メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンの塩酸塩は、
Ｉ　８９−１９１　’Ｃで融解する。

新規な出発物質として使用されるフラン成分は下記の如
くして製造する。蒸留したばかりの５−シメチルアミノ
メチル−２−フラノメタノール８９ｇ及びジケテンアセ
トンアダクト８４．６ｇをトルエン８０ｍＱ中で還流し
ながら１時間加熱しそして徐々に放出されたアセトンを
留去せしめる。

蒸発残留物を酢酸エチル中に取り込み、その溶液をシリ
カゲル６０ｇの短いカラムにより精製する。

溶離液の蒸発の後に残っている油は、５−ジメチルアミ
ノメチル−２−アセトアセトキシメチルフランから成り
、そして置換されたベンズアルデヒドとの縮合に使用す
ることができる。

実施例２ 実施例１に従って得られた出発物質（■、Ｒ，−メチル
＞２．７ｇを無水ベン４フ８０ｍＱ中でピペリジンアセ
テート０．３ｇの存在下に２−カルバミルメトキシベン
ズアルデヒド２．Ｏｇと共に還流するとともに水を分離
しながら加熱する。２時間の後、反応混合物を蒸発させ
、残留物を無水メタノール２０ｍ１２中に取り込み、３
〜アミノクロトン酸のメチルエステル１．３ｇを加えそ
して更に１．５時間還流しながら煮沸する。蒸発残留物
を酢酸エチル中で水で洗浄し、有機溶液を２Ｎ酢酸で抽
出し、水性相を希ＮａＯＨで中和しそして酢酸エチルと
ともに振とうする。得られる溶液の蒸発の後、粗製生成
物が橙色油として残り、このものをアセトンを使用する
シリカゲル６０でのカラムクロマトグラフィーにより精
製する。最終生成物２．６−シメチルー３−（５−ジメ
チルアミ７メチルフラノー２−メトキシカルボニル）−
４−（２−力ルバミルメトキシフェニル）−５−メトキ
シカルボニル−１，４−シセヒドロピリジンが低温に放
置しである酢酸エチルから塩基の形態で結晶化する。こ
のものは＋７４−１７５°Ｃで融解する。

実施例３ 実施例１に従って得られる出発生成物（■、Ｒ２−メチ
ル）を実施例１又は２の方法に従って２−クロロベンズ
アルデヒドと反応させると、２．６−ジメチル−３−（
５−ジメチルアミノメチルフラノ−２−メトキシカルボ
ニル）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジンが１５４−１５６
°Ｃで融解する塩基の形態で得られる。

実施例４ 出発生成物の１つを下記の如くして製造する。

ナトリウムメチレートの３０％メタノール性溶液６．４
３ｇを、メタノール１００ｍ１２中の３．５−ジブロモ
サリチルアルデヒドｌＯｇの溶液に撹拌しながら滴下す
る。このフェルレート溶液の蒸発残留物をジメチルホル
ムアミド５０ｍ（２に取り込みそしてクロロアセトニト
リル２．６８ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロ
ライドＩｇ及びヨウ化カリウムｔｇの添加の後、４０°
Ｃに５時間加熱する。次いでこの混合物を真空中で蒸発
させそして残留物を酢酸エチル中に取り込み、溶液を順
次に水、ＩＮ　　ＮａＯＨ，ＩＮ　　ＨＣＱ及び水で抽
出しそして活性炭の添加の後ろ過し、ろ液を蒸発させる
。粗製生成物をイソプロピルエーテル中で煮沸すること
により、２−シアノメトキシ−３゜５−ジブロモベンズ
アルデヒドが融点１２５−１３０°Ｃを持った褐色がか
った粉末として得られる。

上記実施例の方法を繰り返すに当たり、実施例１及び２
で使用したベンズアルデヒド化合物の代わりにこの新規
なサリチルアルデヒド誘導体を使用して、２．６−シメ
チルー３−（５−ジメチルアミンメチルフラノ−２−メ
トキシカルボニル）−４−（２−シアノメトキシ−３，
５−ジブロモフェニル５−５−メトキシカルボニル−１
，４−ジヒドロピリジン、融点１４５−１５０°Ｃ１が
得られる。

実施例５ 出発生成物として２−（Ｎ−ジフェニルメチルカルバミ
ルメトキシ）−ベンズアルデヒドを使用する。このもの
は下記の如くして製造する。

ナトリウムメチレートの３０％メタノール性溶液２．０
８ｇをメタノールｌｏｍ（２中のサリチルアルデヒド１
．４１ｇの溶液に加える。蒸発残留物を無水ｎ−プロパ
ツール２５ｍｆｆ中に取り込み、Ｎ−（ジフェニルメチ
ル）クロロアセタミド（融点１３１−１３４°Ｃ１酢酸
エチル／ＮａＨＣＯ，中α−アミノジフェニルメタンと
クロロアセチルクロライドから）３ｇと１２時間還流下
に撹拌する。溶媒の蒸発の後、残留物を熱酢酸エチルに
溶解し、ろ過しそして冷ろ液をイソプロピルエーテルで
希釈する。低温に放置すると、２−（Ｎ−ジフェニルメ
チルカルバミルメトキシ）−ベンズアルデヒドが結晶化
し、このものは１１０−１１３°Ｃで融解する。

このアルデヒドを実施例１及び２に記載の如く反応させ
て、２，６−シメチルー３−（５−ジメチルアミノメチ
ルフラノ−２−メ］・キシカルボニル）−４−［２−（
Ｎ−ジフェニルメチルカルバミルメトキシ）−フェニル
］−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジ
ン、融点１６３−１６４°Ｃ１が得られる。

実施例６ ５−（ピペリジノメチル）−フルフリルアルコール（ケ
ミカル・アブストラクト・ｉ±、５９００３ｆ（１９６
８））５ｇを、無水トルエン２０ｍＱ中でジケテンアセ
トンアダクト３．８ｇと共に還流下に、アセトンが更に
蒸発しなくなるまで、加熱する。反応混合物を真空中で
蒸発させることにより、２−アセトアセトキシメチル−
５−ピペリジノメチルフランから成る橙色油が得られる
。

氷酢酸及びピペリジンの各々２滴を添加して還流すると
ともに水を分離しながら、無水ベンゼン８０ｍ（２中の
２−カルバミルメトキシベンズアルデヒド２ｇと一緒に
加熱する。次いで蒸発残留物を無水メタノール２０ｍｏ
、に溶解しそして３−アミノクロトン酸のメチルエステ
ル１．３ｇの添加の後還流下に約２時間撹拌する。

縮合及び環化反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（
シリカゲル６０Ｆ２５４、溶離剤クロロホルム／メタノ
ール−〇二１）で追跡することができる。

反応終了の後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル中に
取り込み、この溶液を順次に水及び５ＮＨＣＱで抽出す
る。酸抽出物を５ＮＮａＯＨで中和しそして混合物を酢
酸エチルで再抽出する。乾燥しく　Ｎ　ａ２ｓ　ｏ　＋
で）そして有機溶液を蒸発させた後、黄色残留溶液が残
り、このものはアセトンからの再結晶の後、１８０−１
８２°Ｃの融点を持ちモして２，６−シメチルー３−（
５−ピペリジノメチル７う、ノー２−メトキシカルボニ
ル）−４−（２−カルバミルメトキシフェニル）−５−
メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンから成
る。

実施例１−６に記載の方法に従って、−形式（Ｉ）の下
記の新規な誘導体が下表に記載の如く得られる。

実施例７ 新規な中間体として使用した５−［４−（２−メトキシ
フェニル）−２−ピペラジノ−メチル］−フルフリルア
ルコールはマンニッヒ縮合により製造した。

フルフリルアルコール３０ｇ、Ｎ−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン塩酸塩７０ｇ及びバラホルムアルデ
ヒド２３ｇの混合物をエタノール２００ｍＱ中で還流下
に１２時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させ、残留物を
少量の水で希釈する。

ＮａＯＨの添加によりアルカリ性としたこの濃縮物を活
性炭及びＮａ、Ｓｏ、で処理し、ろ過しそして蒸発させ
る。酢酸エチル中の残留物の溶液をシリカゲル６０によ
りカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画
分を蒸発させた浸油が得られ、このものは放置するど結
晶化した。ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、９７
−９９°Ｃの融点を持った粉末が得られた。

実施例８ 新規な中間体として使用した５−［４−（２−オキソ−
１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジノ−メチル］２
−フラノメタノールは、実施例７に記載の方法に従って
沸騰エタノール中での４−（２−オキソ−１−ベンズイ
ミダゾリニル）−ピペリジン塩酸塩、フルフリルアルコ
ール及びパラホルムアルデヒドのマンニッヒ反応により
得られた。

この中間体はシリカゲル６０のカラムでの精製の後７３
°Ｃ以降潮解する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿２′は１−４個の炭
   素原子を含む低級アルキル基であり、基Ｒ＿２及びＲ＿
   ２′はＮと一緒になって５員又は６員の飽和複素環も形
   成することができ、この複素環はＯ、Ｎ、又はＳのよう
   な追加のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｒ＿２′は
   上記の意味の他に更にアラルキルであることもでき、Ｒ
   ＿３及びＲ＿４は各々水素、ハロゲン、ニトロ又はメト
   キシであり、Ｒ＿５はハロゲン、ジフルオロメトキシ、
   トリフルオロメチル、ニトロ、カルバミルメトキシ、シ
   アノメトキシ又はメシルオキシである、 の５−ジアルキルアミノメチル−２−フラノメタノール
   の新規な誘導体及び生理学的に許容しうる酸とのそれら
   の塩。 ２、一般式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＿２及びＲ＿２′は特許請求の範囲第１項記載
   のとおりである、 の５−アミノメチル−２−フラノメタノールをジケテン
   又はそのアセトンアダクトと反応させ、得られる一般式
   （IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中Ｒ＿２及びＲ＿２′は上記のとおりである、の新規
   な２−アセトアセトキシメチル化合物を、好ましくは、
   触媒例えばピペリジンアセテートの存在下に、水を分離
   しながら置換ベンズアルデヒドと縮合させ、得られる反
   応生成物を３−アミノクロトン酸のエステルと環化させ
   て一般式（ I ）の最終生成物を得、そして所望により
   、該最終生成物を生理学的に許容しうる酸により塩に転
   化することを含む、特許請求の範囲第１項記載の一般式
   （ I ）の化合物及び生理学的に許容しうる酸とのそれ
   らの塩を製造する方法。 ３、血圧を降下させる薬剤を製造するための特許請求の
   範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の使用。