CS228942B2

CS228942B2 - Method of preparing new 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines

Info

Publication number: CS228942B2
Application number: CS827835A
Authority: CS
Inventors: Walter Dr Loesel; Otto Dr Roos; Richard Dr Reichl; Franz Josef Dr Kuhn
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1981-11-05
Filing date: 1982-11-03
Publication date: 1984-05-14
Also published as: CA1190545A; IE822637L; KR840002375A; ES517108A0; GR77057B; DK490282A; GB2110671B; GB2110671A; NO158676B; PT75793B; AU9021882A; DE3264303D1; DD208616A5; FI823732A0; EP0078949B1; YU246482A; IE54085B1; YU42057B; FI823732L; ZA828068B

Description

a jejich adiční soli s kyselinami.

Výhodnými látkami podle vynálezu jsou l-furyl-3,4-dihydroisochiiinoliny odpovídající obecnému vzorci la

CO-NH(la) ve kterém

R‘ zmámená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo methylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, a jejich adiční soli s kyselinami.

Zvlášť výhodné jsou ty l-furyl-3,4-dihydroisochinoliny obecného vzorce la, ve kterém R‘ představuje alkylovou skupinu vzorce

-(CH2);2—СНз, - ('СН2)з— СНз nebo —CI-I2—СН(СНз)2, a jejich adiční soli s kyselinami.

V souladu s vynálezem je možno tyto nové sloučeniny připravit tak, že se amid furan-3,4-dikarboxylové kyseliny, obecného vzorce II polyfosforečná kyselina. Tato kondenzační činidla se obvykle používají v nadbytku. Výhodným činidlem Je oxychlorid fosforečný.

Cyklizaci je možno provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. К danému účelu jsou vhodná všechna inertní rozpouštědla za předpokladu, že v dostatečné míře rozpouští reakční složky a mají dostatečně vysokou teplotu varu. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést benzen, alkylbeinzeny, chlorbenzeny, dekaliin, chloroform, methylenchlorid, acetonitril apod. Jedna z variant způsobu potdle vynálezu spočívá v použití kondenzačního činidla, například oxychloridu fosforečného, které samo slouží i jako rozpouštědlo.

Pokud jde o reakční teplotu, neplatí žádná speciální omezení. Reakci podle vynálezu je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, s výhodou za záhřevu až к teplotě varu rozpouštědla.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou zčásti novými sloučeninami a připravují se tak, že se vhodný reaktivní derivát furan-3,4-dikarboxylové kyseliny reakcí s primárním nebo sekundárním aminem přímo převede na sloučeninu obecného vzorce II nebo se nejprve připraví monoamid furan-3,4-dikarboxylové kyseliny, který se buď jako takový, nebo po převedení na reaktivní formu podrobí reakci s dalším aminem tak, že vznikne derivát odpovídající obecnému vzorci II.

Pro přípravu výchozích látek obecného vzorce II jsou vhodné například ty deriváty furain-3,4-dikarboxylové kyseliny, v nichž jsou karboxyskupiny převedeny na seskupení halogenidů kyselin, azidů nebo smíšených anhydridů, například s aromatickými či alifatickými karboxylovými kyselinami, alkyluhličitými kyselinami nebo dialkylfosforečnými kyselinami, nebo kde jsou tyto karboxyskupiny ve formě aktivovaných amidů kyselin, například amidů odvozených od imldazolu, 4-substituovaného imidazolu, dimethylpyrazolu, triazolu nebo tetrazolu, nebo ve formě aktivovaných esterů, například kyanmethylesteru, methoxymethylesteru, vinylesteru, propargylesteru, nitrofenylesteru, methansulfonylesteru či pyridylalkylesteru, nebo ve formě esterů s dimethylhydroxylaminem, 1-hydroxysukcinimidem, l-hydroxybenztriazolem, dicyklohexylmočovinou apod. Výhodnou látkou je v daném případě monoethylesterchloriid furan-3,4-dikarboxylové kyseliny.

Příprava amidu se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako v dioxanu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, pyridinu nebo v kterémkoli jiném organickém rozpouštědle, které průběh reakce nepříznivě neovlivňuje, popřípadě v přítomnosti organické nebo anorganické báze jako činidla vázajícího kyselinu. Je možno používat rovněž směsi rozpouštědel. Jako rozpouštědlo však lze rovněž použít nadbytek výchozího aminu.

ζ v (U) ve kterém

Ri až R3 mají shora uvedený význam, cyklizuje působením Lewisových kyselin.

Jako kondenzační činidla pro shora uvedenou cyklizaci se hodí zejména Lewisovy kyseliny, jako chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, -oxychlorid fosorečný, fluorid boritý, chlorid cíničitý, ale také silné minerální kyseliny jako kyselina sírová, kyselina fluorsulfonová, fluorovodíková kyselina, nebo

Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu a reakce se zpravidla provádí za chlazení, při teplotě místnosti, za mírného nebo silnějšího záhřevu.

l-Furyl-3,4-dihydroisochinoliny obecného vzorce I jsou bazické a lze je obvyklým způsobem převádět na libovolné fyziologicky nezávadné adiční soli ,s anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyselinami vhodnými к přípravě solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina másslná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fuma-rová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina ftalová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, 8-chlortheofylin, kyselina methansulfonová apod.

Nové l-furyl-3,4-dihydroisochinohny obecného vzorce I, jak ve formě bází, tak ve formě solí, vykazují při testech na zvířatech cenné terapeutické vlastnosti. Tyto sloučeniny zejména zlepšují prokrvení tkání a zásobování tkání kyslíkem, a to zejména v centrálním nervovém systému. Zmíněné sloučeniny dále zvyšují kontraktilitu a ovlivňují krevní tlak. Na základě těchto indikací představují popisované sloučeniny novou skupinu látek, které se mohou projevit jako zvlášť cenné, zejména v těch případech, kdy selžou stávající komerční léčiva. Popisované sloučeniny mimoto představují meziprodukty, které lze mnohostranně obměňovat.

Jak potvrzují testy toxicity na myších, při nichž se popisované sloučeniny podávají imtravenózně nebo orálně, mají látky vyráběné způsobem podle vynálezu obecně nízkou toxicitu.

Vzhledem к výše zmíněné účinnosti přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinné látky v léčivech к léčbě poruch prokrvení a koronárních chorob. Účinné látky podle vynálezu je možno podávat enterálně nebo i parenterálně. Dávkování při orální aplikaci se pohybuje .mezi 0,05 a 50 mg/kg, při iintravenozní aplikaci pak mezi 0,01 a 10 mg, s výhodou mezi 1 a 5 mg/ /kilogram.

Nové l-furyl-3,4-dihydroisochinoliny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s kyselinami je možno rovněž kombinovat s jinými účinnými látkami. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky nebo prášky. К přípravě těchto preparátů je možno používat obvyklé galenické pomocné, nosné nebo kluzné látky, desintegrační činidla nebo látky sloužící к docílení depotního účinku.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava výchozích látek

1. Monoethylester furan-3,4-dikarboxylové kyseliny

Roztok 235 g diethylesteru furan-3,4-dikarboxylové kyseliny a 62,1 g hydroxidu draselného v 800 ml 60% ethanolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se nadbytek rozpouštědla oddestiluje ve vakuu. Odparek se za míchání okyselí opatrným prikapáváním roztoku hydrogensíranu draselného, vzniklý poloester se extrahuje dichlormethanem a krystaluje se ze směsi ethylacetátu a petroletheru.

Výtěžek produktu činí 169,3 g (83 % teorie).

2. Monoethylesterchlorid furan-3,4-dikarboxylové kyseliny

183 g monoethylesteru furan-3,4-dik.arboxylové kyseliny se spolu se 119 g thionylchloridu 90 minut zahřívá za míchání na vodní lázni к varu pod zpětným chladičem. Nadbytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a zbytek se destiluje za sníženého tlaku (147 až 148^CC/2,13 kPa). Získá se 183,4 gramu (91 % teorie) žádaného poloesterchloridu.

3. Ethylester 3-(3,4-dimethoxyfenyl-2-ethylaminokarbonyl)furan-4-karboxylové kyseliny

295 g monoethylesterchloridu furan-3,4-dikarboxylové kyseliny v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu se pni teplotě místnosti za míchání přikape к ochlazené směsi 263 gramů 2- (3,4-dimethoxyfeinyl) ethylaminu, 171 g triethylaminu a 500 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po skončené reakci se vysrážený triethylamoniumchlorid odsaje, filtrát se odpaří, pevný zbytek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se pak překrystaluje z ethylacetátu.

Získá se 459 g (91 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání 90 až 92 °O.

4. 3- [ (3,4-dimethoxyfenyl) -2-ethylaminokarboinyl ] furan-4-karboxylová kyselina

31,9 g ethylesteru 3-[ (3,4-dimethoxyfenyl ) -2-ethylaminokarbonyl ] f uran-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 150 ml methanolu, přidá se 150 ml 1N louhu sodného a směs se 45 minut míchá při teplotě 50 °C.

Reakční směs se neutralizuje, nadbytek rozpouštědla se oddestiluje, vzniklý poloamid se extrahuje m-ethylenchloridem a krystaluje se ze směsi ethylacetátu a petroletheru.

Výtěžek produktu o teplotě tání 188 až 189 °C činí 25,5 g (87,3 % teorie).

5. n-propylamid 3-[ (3,4-dimeehoxyfiennll-2-ethy lamínokarbonyl] f uran-4-karboxylové kyseliny

Varianta A

Roztok 30 g 3-[ (3,4-dimeehoxyfenyl)-2-ethylaminokarbony 1 ] f uran-4-karboxy lové kyseliny a 16,2 g N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se za vyloučení vzdušné vlhkosti 1 hodiinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 7 ml n-propylaminu a směs se další 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po skončené reakci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z ethylacetátu.

Výtěžek produktu činí 29,4 g (87 % teorie).

Varianta B g ethylesteru [(3,'^--^ii^T^tho!^^^!fe.nyl ]-2-ethylaminokar bony l ] f ur an-4-karboxylové kyseliny a 120 ml n-propylaminu se v autoklávu 24 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se zředí 300 ml ethanolu a za varu se k ní přidá aktivní uhlí. Po ochlazení se směs odsaje, filtrát se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Je-li to zapotřebí, vyčistí se produkt před touto krystalizací chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsí dichlormethanu a methanolu v poměru od 100 : 1 do 100 : : 2 jako elučního činidla.

Výtěžek produktu činí 51 g (78 % teorie).

Výrobu sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady.

Příklad 2

Ethylester 3- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinol-l-yfuaan^-karboxylové kyseliny g 2-(3,4-dimelhoxyfenyl)ethylamidu 3-ethoxykarboiiylfuran-4-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 120 ml a^<^t<^i^iitrllu a k roztoku se přidá 18 ml oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zhruba 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, zbytek se vyjme 200 ml methylenchloridu a roztok se zalkalizuje tak, že se za .míchání vnese do roztoku uhličitanu .dra selného v ledově chladné vodě. Po obvyklém zpracování směsi, sestávajícím z · vy·-: třepání methylenchloridem, vysušení organické fáze nad síranem sodným a odpařením rozpouštědla, se produkt · vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsí methylenchloridu a methanolu v poměru od 100 : 1 do 100 : 2 jako elučního činidla.

Výtěžek produktu o teplotě tání 151 až 153°C činí 37,5 g (79 % teorie).

Příklad 3 n-propylamid 3- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochiaol-l[yl)fuaan-4-karboxylové kyseliny

Varianta A g 2-(3,4-di.methoxyyeny ^ethylamidu se rozpustí ve 400 ml aceton-drilu a roztok se spolu s 25 ml oxychloridu fosforečného cca 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme 200 ml methylenchloridu a roztok se zalkalizuje tak, že .se za míchání vnese do roztoku uhličitanu draselného v ledově chladné vodě. Směs se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1 a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití · směsí methylenchloridu a methnolu v poměru od 100: 1 do 100 : 2 jako elučního činidla.

K přípravě hydrochloridu se báze rozpustí v co nejmenším množství .ethanolu a k roztoku .se přidá ethanolický chlorovodík. Hydrochlorid se přivede ke krystalizací přikapáním absolutního etheru. Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 199 až 205 °C činí 24,1 g (57 % teorie).

Příklad 4

Nitri-l 3- (3,4-dihydiO-6,7-dimeehoxyisochinol· 1-yl) f uran-4-karboxylové kyseliny g amidu 3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl^aminokarbonyl ] f uran-4-karboxylové kyseliny se analogickým způsobem jako v příkladu 1 v 50 ml aceetMntrilu 1,5 hodiny zahřívá spolu s 30 ml oxychloridu fosforečného k varu pod zpětným chladičem.

Po obvyklém zpracování a vyčistění chromatografií . na sloupci silikagelu se hydrochlorid shora uvedené sloučeniny krystaluje ze směsi methanolu a etheru.

Výtěžek produktu o teplotě tání 204 až

207 °C činí 7,8 g (77 % teorie).

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce I:

teplota tání forma produktu

PC) příklad Ri číslo

Rz

Из

5	СНзО	ОН	СООС2НЗ	173 až 175	Báze
6	СНзО	СНзО	ООЫНСНз	246	hydrochlorid
7	СНзО	СНзО	СО1Ч(СНз)2	167 až 168 (rozklad)
8	СНзО	СНзО	СОЫНСНаСНз	212 až 215 (rozklad)	hydrochlorid
9	СНзО	СНзО	СОИ(СНЬСНз)2	203 až 205 (rozklad)	hydrochlorid
10	СНзО	СНзО	СОЫН(СН2)зСНз	216 (rozklad) hydrochlorid
11	СНзО	СНзО	СОИН(СН2)4СНз	215 až 218 (rozklad)	hydrochlorid
12	СНзО	СНзО	CONHCHzCH('CH3)2	195 až 200 (rozklad)	hydrochlorid
13	СНзО	СНзО	СОМНСНгСНгСН(СНз)2	222 až 225 (rozklad)	hydrochlorid
14	СНзО	СНзО	СО1ЧН-СН2—С=СН	244 až 245 (rozklad)	hydrochlorid
15	СНзО	СНзО	СОКН(СН2)2Ы(СНз)2	162 až 165	hydrochlorid
16	СНзО	СНзО	СОЫН(СН2)зН(СНз)2	116 až 125 (rozklad)	hydrochlorid
17	СНзО	СНзО	СОГ^Н—СНгСНгОСНз	216 až 218 (rozklad)	hydrochlorid
18	СНзО	СНзО	_СО__КН—СН2—СН2—СН2С1	233 až 237 (rozklad)	hydrochlorid
19	СНзО	СНзО	СО—КН—СНгСН (ОН) —СНз /—\ со-м^у	218 až 224 (rozklad)	hydrochlorid
20	СНзО	СНзО	141 až 144	hydrochlorid
21	СНзО	СНзО	co-n h-cc-cc^n^O ^z \__/	183 až 185	hydrochlorid
22	СНзО	СНзО	COOH-CC^CŠf	221 až 222	hydrochlorid

СНзО

CH3O

СНзО

194 až 198

СНзО

186 až 192 осн₃

CO-NH-CH,

231 až 234 hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid

Příklady složení a přípravy	lékových -o-	Příklad B
rem
		Ampule
P ř í k 1 a d A
		Složení:
Dražé
		účinná látka podle vynálezu	1,0 mg
Složení:		chlorid sodný		18,0 mg
		destilovaná · voda		do 2,0 ml
účinná látka podle vynálezu	5 mg
mléčný cukr	65 mg	Příprava:
kukuřičný škrob	130 mg
monohydrogernnosforečnan		Účinná látka chlorid	sodný	se rozpustí
vápenatý	40 mg	ve vodě a roztokem' se	pod dusíkem plní
rozpustný škrob	3 mg	skleněné ampule.
stearát hořečnatý	3 mg
koloidní kyselina křemičitá	4 mg	Příklad C
celkem 250 mg	Kapky
Příprava:		Složení:

Účinná látka se smísí s částí pomocných látek, intenzívně se prohněte s vodným roztokem rozpustného škrobu a za pomoci· síta se obvyklým způsobem granuluje. Granulát se smísí se zbytkem pomocných látek a ze směsi se vylisují jádra dražé o hmotnosti 250 mg. Tato jádra se pak za pomoci cukru, mastku, a arabské gumy obvyklým způsobem opatří povlakem.

účinná látka podle vynálezu 0,02 g methylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,07 g propylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,03 g deminerallzovaná voda do 100 · ml

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby nových Ι-ΓηΓγ-^^-Πhydroisochinolinů obecného vzorce I

Y představuje hýdroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zbytek vzorce

Ri znamená methoxyskupinu,

R2 představuje methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu,

R3 znamená kyanoskupinu nebo zbytek vzorce —C—Y

II o

(C_ZH_SI₂ , zbytek —NH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, zbytek —NH—CH2—CHOH—CH3, zbytek —NH—CH2—C=CH nebo zbytek obecného vzorce —NH—(CH2)n—R kde n je číslo o hodnotě 1 až 3 a

R znamená zbytek —N(CH3)2, —OCH3,

-Cl, a jejiclh adíčních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amid furan-3,4-dikarboxyíové kyseliny obecného vzorce II

CH£CH£NH-OC ř//J ve kterém

Ri až R3 mají shora uvedený význam, cyklizuje působením Lewisových kyselin, a výsledný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia

^W3^CCS UM¹ нхо 1 .. n' 3 ^^Y-CO-NH-R (Ia) ve kterém R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dimethylamiinoalkylovou

skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, a jejidh adíčních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia>, ve kterém

R‘ znamená alkylovou skupinu vzorce — (CH2)2—СНз, — (СН2)з—СНз nebo —-CH?— СН(СНз)2, a jejich adíčních solí s kyselinami.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí působením chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, oxydhloridu fosforečného, fluoridu boritého, chloridu cíničitého, kyseliny sírové, kyseliny fluorsulfonové nebo kyseliny fluorovodíkové.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla za varu tohoto rozpouštědla.