FI69849C - Foerfarande foer framstaellning av nya oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI69849C FI69849C FI821021A FI821021A FI69849C FI 69849 C FI69849 C FI 69849C FI 821021 A FI821021 A FI 821021A FI 821021 A FI821021 A FI 821021A FI 69849 C FI69849 C FI 69849C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cation
- hydrogen
- formula
- chloroethyl
- oxazaphosphorin
- Prior art date
Links
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 title 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 2-methanesulfonyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclophosphamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;2-sulfanylethanesulfonic acid Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCS AJEODFLNPFNMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBUUPFTVAPUWDE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- QJYQSFRDJBQMCT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.NC1CCCCC1 QJYQSFRDJBQMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N OC1=PNOC=C1 Chemical class OC1=PNOC=C1 FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N azanium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)CCS MNZWMOYKIOLZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBLDSJUMDVBBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CC(S)CS ALBLDSJUMDVBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJCZZWOXQCCNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.CC1CC(SCCS(O)(=O)=O)NP(=O)(N(CCCl)CCCl)O1 QVJCZZWOXQCCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUAEOOVKQFXOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-chloroethyl)-2-(2-chloroethylamino)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.OS(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl FSUAEOOVKQFXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-ol Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1CCCl RAXABQCFPAWRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZWMQVFGIPVSC-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-ol Chemical compound CC1CC(O)NP(=O)(N(CCCl)CCCl)O1 AUZWMQVFGIPVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKDZWSATBBGBN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound CCN(C)CCO UWKDZWSATBBGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 3-mercapto-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUJMHKRHQPBRG-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxyifosfamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl JHUJMHKRHQPBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZELBJASDQBDWNO-UHFFFAOYSA-N CCS.NC1CCCCC1 Chemical compound CCS.NC1CCCCC1 ZELBJASDQBDWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKVRVNBAOYSNA-UHFFFAOYSA-N NC(N)=N.CCCS(O)(=O)=O Chemical compound NC(N)=N.CCCS(O)(=O)=O RJKVRVNBAOYSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLLQBBEKWMSKH-UHFFFAOYSA-M SCC(CS(=O)(=O)[O-])C.[Na+] Chemical compound SCC(CS(=O)(=O)[O-])C.[Na+] RRLLQBBEKWMSKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.[O-]S(=O)(=O)CCCS LRIMZGPWMZRRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFFFLTFYDPAEMX-UHFFFAOYSA-M lithium;2-sulfanylethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)CCS MFFFLTFYDPAEMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODCRXSAVEXGPAA-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1.[O-]S(=O)(=O)CCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 ODCRXSAVEXGPAA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-(2-hydroxysulfonothioylethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OS(=O)(=S)CCC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 HHWSNFZZGOJQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVDYFWHGAIKCG-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-ethoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCOC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 WBVDYFWHGAIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound COC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 SYTRPFOIUVLVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VSOPDDIBJHHIBT-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCSC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VSOPDDIBJHHIBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXRGAUOLIWDZSW-UHFFFAOYSA-M sodium;6-sulfanylhexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCCCS PXRGAUOLIWDZSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- XHJZXCYPSJOWPV-UHFFFAOYSA-N sulfanyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OS XHJZXCYPSJOWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
69849
Menetelmä uusien oksatsafosforiini-4-tio-alkaanisulfoni-happojen ja niiden neutraalien suolojen valmistamiseksi
Kyseessä oleva keksintö koskee uusia oksatsafosforiini-4-tio-alkaanisulfonihappoja ja niiden neutraaleja suoloja, joiden yleinen kaava on I
R1 R3 ΤΧ~ε03θ] Y* \ ' UR4 x °/Ν,ην
R 4 I
4 2 jossa
Rl' R2 R3' v°ivat olla samat tai erilaiset, merkit sevät vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-kloorietyyliä tai 2-metaani-sulfonyylioksietyyliä, ja ainakin kaksi näistä jäännöksistä on 2-kloorietyyli ja/tai 2-metaanisulfonyylioksietyyli, R^ on vety tai metyyli, X on suoraketjuinen tai haarautunut C~ ,-alkyleeni, jossa Z ~ Ό voi olla merkaptoryhmä alkyleeniketjun 1-, 2-, 3-, 4- tai 5- asennossa olevassa hiiliatomissa, ja Θ Y on vetykationi, alkali- tai maa-alkalikationi, guanidinium-, morfolinium- tai sykloheksyyliammoniumkationi tai kationi, joka on peräisin amiinista, jonka kaava on NR^R^R^, jossa jäännökset R^-R^ voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, C,-C0-alkyyliryhmiä tai oksietyyliryhmiä, tai 0 1 φ Φ Y on etyleenidiammoniumkationi ΙΙ-^Ν-ΟΗ^Η,,-ΝΗ^ tai piperatso- niumkationi ja z on 1, kun Y® on yksiemäksinen kationi, tai Φ 2 kun Y on kaksiemäkslnen kationi tai kationi yhdisteessä, joka sisältää kaksi yksiemäksistä kationia.
Helposti saatavina ja ominaisuuksiltaan edullisina ovat ne Φ kaavan I mukaiset yhdisteet parhaina pidettyjä, joissa Y merkitsee guanidinium-, morfolinium- tai sykloheksyyliammo-niumkationia tai kationia, joka on peräisin amiinista, jonka 69849 kaava on NR^RgR.^, jossa ketju R^-R^ on sama tai erilainen ja merkitsee vetyä, C,-C -alkyyliryhmiä tai oksietyyliryhmiä, 0 4· ^ 0 0 tai jossa Y on etyleenidiammoniumkationi H,N-CH„CH -NH_ tai
0 J Z Δ O
piperatsoniumkationi ja z on 1, kun Y on yksiemäksinen 0 kationi tai 2, kun Y on kaksiemäksinen kationi tai sellaisen yhdisteen kationi, jossa on kaksi yksiemäksistä kationia.
Kaavan I mukaisten happojen kalium- ja maa-alkalisuoloilla on myös edullisia ominaisuuksia ja ne ovat sen vuoksi parhaina pidettyjä.
Kaavan I mukaisista hapoista, jotka on neutraloitu typpiemäk- sien avulla, ovat erikoisen suosittuja ammoniumsuolat, jois-φ Φ 0
sa Y on NH.-kationi, sykloheksyyliammoniumsuolat, joissa Y
Φ ® on C,.H1.,NH.J -kationi, tai guanidiniumsuolat, joissa Y on 0 Ό -L J- j NH2=C(NH2)-kationi.
Keksinnön mukaisista suoloista ovat erikoisen helposti saatavia ja sen vuoksi parhaina pidettyjä cis-natrium-2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsa-fosforin-4-yyli/-tioetaanisulfonaatti ja vastaava ammonium-, sykloheksyyliammonium- ja kaliumsuola.
Alkyleeniryhmän X merkaptoryhmän paikan numeroiminen alkaa sulfoniryhmän sisältävästä C-atomista.
Erikoisen tärkeitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R. ja R_ esittävät 2-kloorietyyliryhmää, R0 ja R. merkitsevät vetyä, X on etyleeniryhmä ja z = 1 ja Y = NH. , NH9-< H > 0 4 0-5 \__/ tai NH2 = C(NH2)2 tai X = (CH2)3, z = 1, ja Y = NH2=C(NH2)2.
Keksinnön mukaisia oksatsafosforiini-4-tio-alkaanisulfoni-happoja ja niiden neutraaleja suoloja, joiden yleinen kaava on I, saadaan keksinnön mukaisesti siten, että annetaan 4-hydroksi- tai 4-C^_^-alkoksi-oksatsafosforiinin, jonka yleinen kaava on II
3 R R 0-z 69849 rXp/n_^Oh /X°-i^R4 R4
jossa R^, R^, ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja Z on vety tai Cj^-alkyyli, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on III
hs-x-sc>3 ΘΥ® III
Φ Φ
jossa X ja Υ merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja jos Y
on vety, neutraloidaan saatu oksatsafosforiini-4-tio-alkaanisulfonihappo jollakin emäksellä, joka vastaa Y :n toista merkitystä.
Sopivina liuottimina tulevat kyseeseen vesi, alkoholit, varsinkin alkanolit, joissa on 1-6 C-atomia kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isobutanoli, alkyyliketonit, joissa on 1-4 C-atomia kuten erikoisesti asetoni, metyylietyyliketoni, dimetyyliformamidi (DMF), heksametyylifosforihappotriamidi, halogenoidut hiilivedyt, joissa on 1-3 hiiliatomia kuten kloroformi, etyleenidikloridi, tetrahydrofuraani, dietyylieette-rit tai muut senkaltaiset liuottimet tai sellaisten liuotin-ten seokset. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä -60 - +80°C, etupäässä -30 - +60°C, varsinkin välillä -30 - +40°C, so. jäähdyttäen, huoneen lämmössä tai kuumentaen. Reaktio voi tapahtua siten, että mukana on hapanta katalysaattoria kuten jotakin epäorgaanista tai orgaanista happoa, kuten erikoisesti trikloorietikkahappoa tai Lewis-happoa kuten AlCl3, Z^Cl^ tai TiCl..
4 Φ
Kaavan I mukaisen sulfonaatin kationi. Y voidaan vaihtaa toiseen kationiin, eimerkiksi vastaavan ioninvaihtajahartsin avulla. Tämä vaihto on suositeltavaa sellaisissa tapauksissa, joissa on vaikeata valmistaa keksinnön mukaisen mene- Φ telmän avulla suolaa, jossa on jokin määrätty kationi Y .
69849
Haluttua suolaa voidaan siten saada runsas saalis jostakin toisesta, helposti valmistettavasta suolasta.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet eristetään tavanmukaisilla, tällaisten aineiden puhdistusmenetelmillä kuten kiteyttämällä, saostamalla tai kromatografisen puhdistuksen avulla kuten erikoisesti Sephadexin avulla. Rakenteen varmistus tapahtuu sulamispisteen, ohutlevykromatografiän, elementaari-analyysin tai IR- ja NMR-spektraalianalyysin avulla.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat tunnettuja, ne voidaan lisätä kiteisinä tai raaka-tuotteina ja niitä voidaan syntetisoida tunnetulla tavalla: 4-hydroksi-oksatsafosforiineja saadaan pelkistämällä 4-hydroksiperoksi-johdannaisia (esimerkiksi A. Takamizava ym., J.Amer.Chem. So. 95, 589 (1973) ja DE-OS 2 317 178) . 4-alkoksi-oksatsafosforiineja muodostuu happamessa katalyysissä hydroksi-johdannaisista vastaavassa alkoholissa. Tioleja saadaan antamalla vastaavan natriumbroraialkaanisulfonaatin reagoida tiovirtsa-aineen kanssa tiuroniumsuolaksi ja hajottamalla se ammoniakilla ja muuttamalla merkaptoalkaanisulfonaatti halutuksi suolaksi.
0
Jos Y on alkalikationi, on kyseessä erikoisesti natrium- tai 0 kaliumsuola; jos Y on maa-alkalikationi, on kyseessä erikoi- 0 sesti neutraali kalsium- tai magnesiumsuola; jos Y on syklo-heksyyliammoniumkationi, on kyseessä seuraava kationi: C6H11NH3® ! 0 jos Y on kationi RCR,R_N® 5 6 7 on se johdettu erikoisesti seuraavista amiineista: metyyliamii-ni, etyyliamiini, dimetyyliamiini, dietyyliamiini, trimetyyli-amiini, trietyyliamiini, metyylietyyliamiini, dimetyylietyyli-amiini, dietyylimetyyliamiini, 2-hydroksi-etyyliamiini, 5 69849 bis-(2-hydroksi-etyyli)-amiini, tris-(2-hydroksi-etyyli)-amiini, (2-hydroksi-etyyli)-metyyliamiini, (2-hydroksi-etyyli) -dimetyyliamiini, bis-(2-hydroksi-etyyli)-metyyliamiini, (2-hydroksi-etyyli)-etyyliamiini, (2-hydroksi-etyyli)-dietyyliamiini, bis-(2-hydroksi-etyyli)-etyyliamiini, (2- hydroksi-etyyli)-metyylietyyliamiini.
Keksinnön mukaisina oksatsafosforiini-johdannaisina, joiden kaava on I, pidetään kaikkia neljää mahdollista stereoiso-meeriä, so. molempia raseemisia cis-isomeerejä (2rs, 4rs) ja molempia raseemisia trans-isomeerejä (2rs, 4rs) ja neljää erillistä optisesti aktiivista cis-isomeeriä (2r, 4s ja 2s, 4r) ja trans-isomeerejä (2r, 4r ja 2s, 4s) ja niiden seoksia. Cis/trans-seokset voidaan erottaa tunnetulla tavalla, etupäässä fraktioivan kiteyttämisen avulla. Optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan saada tavanmukaisten rasemaattien erottamis-menetelmien avulla, esimerkiksi fraktioivasti kiteyttämällä kaavan I mukaisen raseemisen sulfonihapon diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisten emästen kanssa tai mahdollisesti käyttämällä optisesti aktiivisia lähtötuotteita, joiden kaava on II, synteetissä.
Tavallisesti muodostuu synteesissä cis/trans-seoksia. Tästä saadaan hyvin kiteytyvillä yhdisteillä cis- tai transmuoto, varsinkin cis-muoto, kiteytettyä. Mutta jos reaktio suoritetaan vedettömissä liuottimissa tai sellaisissa liuottimissa, joissa on vain hyvin vähän vettä, saadaan yksinomaan tai aivan pääasiallisesti yhtä ainoata muotoa, varsinkin cis-muotoa.
Siten voidaan valmistaa sellaisen, kaavan I mukaisen yhdisteen, joka ei kiteydy tai kiteytyy huonosti, puhdasta cis-muotoa esimerkiksi siten, että lisätään kaavan II mukaisen yhdisteen asetoniliuos kaavan III mukaisen yhdisteen vesiliuokseen lämpö-tilavälillä -30 - +20°C, ja reaktion tapahduttua saostetaan uudelleen useita kertoja.
6 69849
Kaavan II mukaisia lähtöaineyhdisteitä voidaan käyttää rasee-misina cis- ja trans-isomeereinä (kts. valmistusta edellä), optisesti aktiivisena cis- ja trans-muotona ja niiden seoksina. Kaavan II mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä saadaan esimerkiksi optisesti aktiivisten sulfonihappojen suoloista (kts. valmistusta edellä), siten että ne hydrolysoidaan vastaaviksi kaavan II mukaisiksi optisesti aktiivisiksi 4-hydroksi-oksatsafosforiineiksi (vedessä esimerkiksi välillä 0-50°C, erikoisesti 5-30°C) ja hapetetaan vapaaksi tuleva kaavan III mukainen tioli disulfideiksi (esimerkiksi jodin tai vetyperoksidin avulla vedessä). Eräässä toisessa menetelmässä lähdetään esimerkiksi erillisestä optisesti aktiivisesta syklofosfamidi-johdannaisesta, esimerkki n:o 16 tai 33 patenttihakemuksessa FI-812798, ja hydrolysoidaan tämä yhdiste optisesti aktiiviseksi 4-hydroksi-syklofosfamidiksi. Vielä eräässä menetelmässä muutetaan esimerkiksi optisesti aktiivinen syklofosfamidi (DE-OS 29 44 106) /Peter et ai,
Cancer Treatment Reports 60, 429 (1976]_/ selostetussa menetelmässä optisesti aktiiviseksi 4-hydroksi-syklofosfamidiksi.
Rasemaattien hajottamisessa tulevat kyseeseen esimerkiksi optisesti aktiivisina emäksinä 1-fenyylietyyliamiini, brusiini, kinidiini, strykniini ja kinkoniini, ja muut emäkset ja menetelmät, jotka on selostettu "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds", osa 2, Paul Newman, 1981, kustantaja Optical Resolution Information Center, Riverdale, USA. Näitä optisesti aktiivisia emäksiä voidaan käyttää myös synteesissä, joka tapahtuu kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välisen reaktion mukaan, jo ilmoitetun Y:n merkitysten asemesta. Tässä tapauksessa on tämän jälkeen vaihdettava tämä optisesti aktiivinen emäs tavallisella tavalla vetyyn tai muuhun emäkseen Y, joka vastaa jo ilmoitettua Y:n määritelmää.
Eräs toinen menetelmä oksatsafosforiini-4-tio-alkaanisulfoni- happojen ja niiden neutraalien suolojen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen,
jossa R,, R„, R_ ja R. merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja J 1 2 3 J 4 J
tl 7 09849 Z on vety tai C,_.-alkyyli, reagoida kaavan III mukaisen ** 0 yhdisteen kanssa, jossa Y johtuu optisesti aktiivisesta emäksestä, joka ei vastaa jo ilmoitettua Y:n määritelmää, ja reaktion jälkeen vaihdetaan tämä toinen optisesti aktiivinen emäs vetyyn tai emäkseen, joka on ilmoitetun Y:n määritelmän mukainen.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää syövän torjumiseen ja immuunisupressioon. Niillä on voimakas antituumori-vaikutus. Niille on ominaista suuri tehokkuus parenteraali-sesti ja oraalisesti annettaessa sekä vain vähäinen yleinen toksisuus. Niillä on in vivo hyvä karsinotoksinen selektii-visyys ja in vitro suuri sytotoksinen spesifisyys.
Karsinotoksisen vaikutuksen toteamiseksi tutkittiin yhdisteitä eläinkokeissa useihin tuumoreihin, joilla oli erilainen kemoresistenssi. Niiden arvostelemista varten määrättiin probit-analyysin avulla suhteesta annosten logaritmien ja parantuneiden ja eloonjääneiden koe-eläinten lukumäärien välillä keskimääräiset kuratiivisesti vaikuttavat annokset (DC 50 /mg/kc[/) · Vertailuaineena, joka on kemiallisen rakenteensa puolesta lähellä keksinnön mukaisia tuotteita, käytettiin kaupasta saatavaa yhdistettä syklofosfamidi.
Rotan (heimo: BD IX) lymfaleukemian L 5222 tapauksessa oli tämä keskimääräisesti kuratiivinen annos - annettuna yhden ainoan kerran intravenööttisesti 5. päivänä leukemian ymppää-misestä - keksinnön mukaisilla aineilla samoin kuin syklo-fosfamidilla 1,5 mg/kg.
Kemosensitiivisen Yoshida-Aszites-karsinosarkooman suhteen (linja AH 13) rotalla (heimo: Sprague-Dawley) oli tämä DC 50 keksinnön mukaisilla yhdisteillä samoin kuin vertailuaineella syklofosfamidilla 1 mg/kg.
Analogisella tavalla tutkittiin toksista vaikutusta ja määrättiin annosten logaritmien ja kuolleisuuslukujen suhteesta keskimääräinen letaaliannos (DL 50 /mg/k£/).
8 69849
Keksinnön mukaisilla aineilla on tämä DL 50 annettaessa yhden kerran intravenööttisesti noin 300 mg/kg. Vertailemalla määrätty keskimääräinen letaaliannos syklofosfamidia annettaessa yhden kerran intravenööttisesti on 244 mg/kg. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on niin muodoin noin 20 % vähäisempi akuutti toksisuus eli samalla kuratiivisella vaikutuksella vastaavasti korkeampi terapeuttinen laajuus.
Sytotoksisen spesifisyyden in vitro tutkimista varten inkuboi-tiin kulloinkin noin 3*107 steriilisti otettua solua kemoresis-tentistä Yoshida-Aszites-karsinosarkoomasta (linja AH 13, heimo ASTA) nousevien konsentraatioiden kanssa keksinnön mukaisia aineita 2 h ajan 37°C:ssa ja istutettiin usean pesukerran jälkeen käsittelemättömien isäntäeläinten vatsaonteloon. Suhteesta konsentraatioiden logaritmien ja kehittyneiden tuumorei-den lukumäärän välillä määrättiin probit-analyysin avulla keskimääräisesti sytotoksiset annokset (CE 50 /yUg/m_l/) . Näissä koeolosuhteissa on CE 50 keksinnön mukaisilla yhdisteillä välillä 3-5 ^,ug/ml.
Koska syklofosfamidilla ei ole lähinnä inaktiivisena siirtomuo-toyhdisteenä mitään sytotoksista vaikutusta, käytettiin näissä kokeissa vertailuaineena aktiivista primääri-metaboliittia 4-hydroksi-syklofosfamidia, joka muodostuu elimistössä entsy-maattisen aktivoinnin kautta etupäässä maksassa. Tällä vertailuaineella on keskimääräinen sytotoksinen konsentraatio samaten noin 5 ^ug/ml.
Seuraavilla esimerkeillä on tarkoituksena valaista kyseessä olevaa keksintöä lisää ilman sen rajoittamista.
Esimerkki 1 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon sykloheksyyli-ammoniumsuola 5,6 g (20 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia /eli 2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-4-hydroksi-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsa- 9 69849 fosforiini-2-oksidia/ ja 4,8 g (20 imnoolia) sykloheksyyli-ammonium-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin 100 ml:aan tislattua vettä, lisättiin hieman trikloorietikkahappoa ja annettiin seisoa 3 vrk 0°C:ssa jääkaapissa. Sen jälkeen poistettiin liuotin korkeavakuumissa, jäännös otettiin asetoniin, haihdutettiin uudelleen, kiteytettiin asetonista ja uudelleenkiteytettiin isopropanolista.
Tuotos: 7,2 g (72 % teor.) sp. 149-151°C (cis-muoto).
Esimerkki 2 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon sykloheksyyli-ammoniumsuola 2,9 g (10 mmoolia) 2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-4-metoksi-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 2,4 g (10 mmoolia) sykloheksyyliammonium-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin pienen määrän kanssa trikloorietikkahappoa 10 ml: aan dimetyyliformamidia ja säilytettiin 20 h -25°C:ssa. Annettiin seisoa vielä 3 h 0°C:ssa ja lisättiin eetteriä alkavaan samennukseen saakka, hierrettiin, annettiin seisoa 20 h ja imusuodatettiin 0°C:ssa kiteet, pestiin ja kuivattiin ne.
Tuotos: 4,7 g (94 % teor.), sp. 145°C (hajosi).
Uudelleenkiteytys alkoholi/eetteristä, sp. 149-151°C (cis-muoto). Esimerkki 3 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon sykloheksyyli-ammoniumsuola 1,4 g (5 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 1,2 g (5 mmoolia) sykloheksyyliammonium-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin yhdessä hyvin vähäisen määrän kanssa trikloorietikkahappoa 25 ml:aan metanolia ja annettiin seisoa yli yön -25°C: ssa pakastimessa. Tämän jälkeen haihdutettiin reaktioliuos noin 5 ml:an tilavuuteen, lisättiin eetteriä alkavaan samentumiseen saakka ja hierrettiin. Kiteiden annettin seisoa 20 h 0°C:ssa, imusuodatettiin, pestiin ja kuivattiin ne.
Tuotos: 2,1 g (84 % teor.), sp. 143-145°C (cis-muoto).
69849 10
Esimerkki 4 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon natriumsuola 2,5 g (5 mmoolia) sykloheksyyliammonium-2-/2-(bis-(2-kloori-etyyli/amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyl_i/-tio-etaanisulfonaattia liuotettiin 25 ml:aan vettä, jossa ei ollut happea ja pantiin Firma Merck'in kationinvaihto-pylvääseen, jonka ioninvaihtohartsi oli Na-suolan muodossa. Eluaatti otettiin talteen typpiatmosfäärissä, pakastekuivat-tiin ja kiinteä jäännös kuivattiin fosforipentaoksidinavulla vakuumissa.
Tuotos: 1,9 g (91 % teor.), sp. 78-83°C (hajosi),
Rf-arvo: 0,61 /eluointiaine: etikkaesteri/isopropanoli/1 N etikkahappo (5:3:2]_/·
Esimerkki 5 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino-2-okso-tetrahydro-2H-l, 3,2-oksatsafosforin-4-yylitio/-etaanisulfonihapon ammoniumsuola 2.8 g (10 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 1,6 g (10 mmoolia) ammonium-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin yhdessä katalyyttisen määrän kanssa trikloorietikkahappoa 50 mlraan vettä ja annettiin seisoa 3 vrk 0°C:ssa jääkaapissa. Sen jälkeen tislattiin vesi pois korkeavakuumissa, jäännös otettiin kaksi kertaa asetoniin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Uudelleenkiteytys asetoni/eetteristä.
Tuotos: 3,9 g (93 % teor.), sp. 131-133°C (cis-muoto).
Esimerkki 6 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H,1,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisuifonihapon ammoniumsuola 2.8 g (10 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 1,6 g (10 mmoolia) ammonium-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin katalyyttisen määrän kanssa trikloorietikkahappoa 10 ml:aan dimetyyli-formamidia ja annettiin seisoa 20 h pakastimessa -25°C:ssa. Annettiin vielä olla 5 h 0°C:ssa ja lisättiin sitten eetteriä alkavaan samennukseen saakka ja hierrettiin. Kiteet imusuo-datettiin 1 vrk jälkeen 0°C:ssa, pestiin, kuivattiin ja uudelleenki täytettiin n-propanolista.
11 69849
Tuotos: 3,2 g (77 % teor.) cis-muotoa, sp. 132°C.
Esimerkki 7 3-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-propaanisulfonihapon natriumsuola 5,4 g (20 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 5,2 g (20 mmoo-lia) sykloheksyyliammonium-3-merkaptopropaanisulfonaattia liuotettiin 100 ml:aan vettä, lisättiin vähän trikloorietikka-happoa ja annettiin seisoa 1 vrk 0°C:ssa. Sen jälkeen haihdutettiin reaktioseosta vakuumissa, pantiin konsentroitu jäännös kationinvaihtopylvääseen, jonka ioninvaihtohartsi oli Na-suolan muodossa, haihdutettiin eluaatti vakuumissa, liuotettiin jäännös kuivaan etanoliin, suodatettiin ja saostettiin eetterillä.
Tuotos: 5,5 g (63 % teor.), sp. 75-79°C, Rf-arvo: 0,64 /Eluointiaine: etikkaesteri/isopropanoli/1 N etikkahappo (5:3:2/7-
Esimerkki 8 2-/2- (bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon natriumsuola Liuokseen, jossa oli 1,6 g (5 mmoolia) 2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-4-etoksi-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksi-dia ja 0,8 g (5 mmoolia) natrium-2-merkaptoetaanisulfonaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin hiven trikloorietikka-happoa ja annettiin seisoa yli yön -25°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin reaktioliuokseen 20 ml eetteriä. Jäännöksen annettiin seisoa 20 h 0°C:ssa ja imusuodatettiin sen jälkeen, pestiin ja kuivattiin.
Tuotos: 1,5 g (71 % teor.), sp. 145-150°C (hajosi),
Rf-arvo: 0,56.
Esimerkki 9 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihappo Liuokseen, jossa oli 0,8 g (3 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia 3 ml:ssa vettä, lisättiin jäävesijäähdytyksessä 420 mg 12 69849 (3 iranoolia) 2-merkaptoetaanisulfonihappoa. 1 h kuluttua haihdutettiin korkeavakuumissa ja kiteytettiin.
Tuotos: 1,1 g (92 % teor.), sp. 75-78°C.
Esimerkki 10 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihappo 2,0 g (4 mmoolia) sykloheksyyliammonium-2-^2-(bis-(2-kloorietyyli) -amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli/-tioetaanisulfonaattia liuotettiin pieneen määrään vettä ja pantiin jäähdyttäen 4°C:een kationinvaihtopylvääseen, jonka ioninvaihtohartsi oli vetyionien muodossa. Sen jälkeen eluaatti pakastekuivattiin ja uudelleenkiteytettiin klorofor-mi/dimetyyliformamidista.
Tuotos: 1,2 g (75 % teor.), sp. 75-78°C, Rf-arvo: 0,58 /Eluointiaine: etikkaesteri/isopropanoli/1 N etikkahappo (5:3:217-
Esimerkki 11 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon ammoniumsuola 720 mg (1,8 mmoolia) 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli/-tioetaanisulfoni-happoa liuotettiin pieneen vesimäärään, neutraloitiin ammoniakilla ja lisättiin 4 ml asetonia. Reaktioseos seisoi yli yön -25°C:ssa. Kiteet imusuodatettiin ja uudelleenkiteytettiin metanoli/asetonista.
Tuotos: 530 mg (71 % teor.), sp. 133-134°C (cis-muoto).
Esimerkki 12 2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon litiumsuola 540 mg (2 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 300 mg (2 mmoolia) litium-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin yhdessä hivenen kanssa trikloorietikkahappoa 7 ml:aan vettä ja annettiin seisoa 0°C:ssa 20 h. Reaktioseos haihdutettiin vakuu- 13 69849 missä, jäännös otettiin asetoniin ja suodatettiin. Tämän jälkeen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin etanoliin, haihdutettiin, otettiin uudestaan etanoliin, saostettiin eetterin kanssa ja sakka suodatettiin, pestiin ja kuivattiin.
Tuotos: 500 mg (61 % teor.), Rf-arvo: 0,56 /eluointiaine: etikkaesteri/isopropanoli/1 N etikkahappo (5:3:2]_/.
Esimerkki 13
Neutraali-2-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon magne-siumsuola 1.4 g (5 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 750 mg (2,5 mmoolia) magnesium-di-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin yhdessä pienen määrän kanssa trikloorietikkahappoa 15 ml:aan vettä ja seisotettiin 3 vrk 0°C:ssa, jonka jälkeen se haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin, haihdutettiin, otettiin uudestaan etanoliin, saostettiin eetterin kanssa, imusuodatettiin, pestiin ja kuivattiin.
Tuotos: 1,3 g (63 % teor.), sp. 110-115°C (hajosi),
Rf-arvo: 0,56.
Esimerkki 14 2-[2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio7-etaanisulfonihapon neutraali kalsiumsuola 1.4 g (5 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 800 mg (2,5 mmoolia) kalsium-di-2-merkaptoetaanisulfonaattia liuotettiin yhdessä pienen määrän kanssa trikloorietikkahappoa 15 ml:aan vettä, pidettiin 3 vrk 0°C:ssa, haihdutettiin vakuumissa, lisättiin kaksi kertaa etanolia, haihdutettiin, liuotettiin etanoliin ja saostettiin eetterillä, imusuodatettiin, pestiin ja kuivattiin.
Tuotos: 1,3 g (62 % teor.), sp. 110-115°C (hajosi),
Rf-arvo: 0,56.
69849 14
Esimerkki 15 2- /2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-6-metyyli-2-okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon syklo-heksyyliammoniumsuola 1,45 g (5 mmoolia) 2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-4-hydroksi- 6-metyyli-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 1,2 g (5 mmoolia) sykloheksyyliammonium-2-merkaptoetaanisulfo-naattia liuotettiin seokseen, jossa oli 5 ml vettä ja 5 ml asetonia, tehtiin happamaksi trikloorietikkahapolla ja annettiin seisoa 20 h 0°C:ssa. Tämän jälkeen suodatettiin, suodos haihdutettiin varovasti vakuumissa, jäännös otettiin kahdesti asetoniin ja haihdutettiin. Sen jälkeen liuotettiin jäännös asetoniin, saostettiin eetterillä, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Tuotos: 1,4 g (56 % teor.), sp. 120-125°C (hajosi),
Rf-arvo: 0,61.
Esimerkki 16 3- /2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-2-metyyli-propaanisulfonihapon natriumsuola 277 mg (1 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 192 mg (1 mmoo-lia) natrium-3-merkapto-2-metyyli-propaanisulfonaattia liuotettiin 4 mitään vettä, lisättiin hiven trikloorietikkahappoa ja annettiin 20 h seisoa 0°C:ssa. Haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kahdesti kuivaan etanoliin ja haihdutettiin uudestaan ja saostettiin alkoholi/eetteristä.
Tuotos: 420 mg (86 % teor.), Rf-arvo: 0,61.
Esimerkki 17 6-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-heksaanisulfonihapon natriumsuola 277 mg (1 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 220 mg (1 mmoolia) natrium-6-merkaptoheksaanisulfonaattia liuotettiin yhdessä hivenen kanssa trikloorietikkahappoa 4 ml:aan vettä ja annettiin seisoa 20 h 0°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vakuumissa varovaisesti, jäännös liuotettiin kaksi kertaa kuivaan etanoliin ja haihdutettiin vielä kerran.
69849 15 Jäännös otettiin alkoholiin ja saostettiin eetterillä.
Tuotos: 350 mg (70% teor.), Rf-arvo: 0,58.
Esimerkki 18 2-/3- (2-kloorietyyli) -2- (2-kloorietyyliamino) -2-okso-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-etaanisulfonihapon sykloheksyyliammoniumsuola 277 mg (1 mmoolia) 3-(2-kloorietyyli)-2-(2-kloorietyyliamino)-hydroksi-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 240 mg (1 mmoolia) sykloheksyyliammonium-2-merkaptoetaanisul-fonaattia liuotettiin 4 mlraan vettä, lisättiin hiven trikloo-rietikkahappoa ja annettiin seisoa 20 h 0°C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin vakuumissa ja liuotettiin kaksi kertaa etanoliin ja haihdutettiin uudestaan. Tämän jälkeen liuotettiin etanoliin ja saostettiin eetterillä.
Tuotos: 340 mg (68 % teor.), sp. 115-120°C (hajosi),
Rf-arvo: 0,56.
Esimerkki 19 2-/3-(2-kloorietyyli)-2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio7~etaanisulfoni-hapon sykloheksyyliammoniumsuola
Seokseen, jossa oli 340 mg (1 mmoolia) 3-(2-kloorietyyli)-2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino)-4-hydroksitetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 240 mg (1 mmoolia) syklohek-syyliammonium-2-merkapto-etaanisulfonaattia 2 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisättiin hiven trikloorietikkahappoa ja säilytettiin 2 vrk -25°C:ssa. Tämän jälkeen saostettiin reaktio-seos 20-kertaisella määrällä eetteriä. Jäännös pestiin ja kuivattiin.
Tuotos: 400 mg (71 % teor.), sp. 102-107°C (hajosi),
Rf-arvo: 0,63.
Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistettiin vielä seu-raavat yhdisteet: 16 ~ ~ 69849
-Η Ή ·Η *H
-H <f> W 10 (0
(0 O O O O
4-> -η ·η ·η -ro t0 (0 to to Φ .3 K .3 .3 (0 •H— u u u
CUH O U O U O
3 0*00 OO o rH ty, Ov CN i-H
•H > tN 3~ CN 140 VO UO UO 00 VO VO
g G I—I CXl VO iH O' «. *. * rH - -
tO to I I ^1 IOOOI OO
I—III—I LO O O O CN
3 *G cn <y cn r·» ro
Η rH I—I
(N
\ 3 ή 0 — CN 00 to 00 x K CM —-
> CN ffi Φ2 ΦΖ \ CN
to K ®3 CN I H
to Φ Φ2 I — CN oo λ: >· cn cn cn k —'x CD CN —v K K Φ U CN 141 cro K cn U U cn ι κ ~ CU Ο ΦΖ K I I K CN ®2*
C CO oo / \ u cn cn ;z cn K / O
hi φ κ κ κ Γ ] ι κ κ n κ u a
Cl) cn >c Φ!3 ®2 ΘΖ ΦΚ oouuu-zik^j a I—I K I S- s' K I I I Φ2 ΦΖ' to >1 U o U O O CN oo CN 3 I Ik J --- κ κ κ κ ^ κ y ^ 3 cn "—2 - --- λ: a> κ 3
το u -H
Hi CN CN CN 4-1 Ο <Λ KKK 0) π au a f] iii c
V I I CN CN CN I—I
-tJ,H!2:PcOKKK \
Η K“*\/ KUUUKKKKKK KK -H
4-1 & I I I Ή (0 / A rH I—I I—I 0 to / a a a c
3 2 O CO
0 / N a *4—1 CN 0 ·
rH K & CN CN CN CN CN CN CNCN ΪΗ CO
3 KKKKKKKKQrH
cn UUUUUUUOlrH
•H 00 I I I I I I 110 3 G CM OOffi CN CN CN CN CN CN CN CN CO >
to K K U OOKKKKKK KK -HtO
3 uiKuuuuau uu \ λ; cn a i i i i i i ii -h 3 I—I K rH '—I rH i—l I—H f—I rH rH G Ή os a uuuuuuuuoks 1 4-1 o 0 CN CO-i—ϊ
H K <U
4-J U tO-H
1 i λ: cn H· CN CN CN 33 I KKKcncncncncncn cncn-h-h h aouKKKKKK kk 33 G H IIIUUUUUU UU (US-l
O H Kcncnooiiiiii || <U
00 -H KK O CN CN CN CN CN CN ON CN ·· g
13 UUCOKKKKKK KK <U-H
00 iiiuuuuuu uu c cn
CN *44 I—I rH 00 I I I I I I II -HCU
cn UU ΚΉ I—IrHi—1|—ΙιΗ I—IrH fO
4-1 0 UUUUUUU U U -H ..
•H *44 3 4-> cn 4! Ο Ή 3 >i G cn 3 -H :3 01 4-J 3 O-oo g to OOO'-ι cnoo^uovoxoo σι o 3 3 H tn E”CNCN(Ncncncncncn(n cnoo iH:3 cn M -h c H> MO 01 —
H rH
69849 17
Esimerkki 31 3-/2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-2-merkaptopropaanisulfonihapon sykloheksyyljämiinisuola 1,39 g (5 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 1,44 g (5 mmoo-lia) 2,3-dimerkaptopropaanisulfonihappo-sykloheksyyliamiini-suolaa liuotettiin 10 ml:aan etanolia, tehtiin trikloorietik-kahapolla happamaksi ja annettiin seisoa 2 vrk 0°C:ssa. Sen jälkeen saostettiin eetterillä, seisotettiin 20 h ja dekan-toitiin ja kuivattiin jäljelle jäänyt öljy korkeavakuumissa. Öljy jähmettyi.
Tuotos: 1,8 g (77 % teor.), sp. alkaen 70°C:sta (hajosi)· Esimerkki 32 2- /2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/etaanisulfonihapon cis-natrium-suola 2,8 g:aan (10 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia 10 ml:ssa asetonia lisättiin 1,3 g (8 mmoolia) natrium-2-merkapto-etaanisulfonaattia 2 ml:ssa vettä ja säilytettiin 3 h 0°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutettiin reaktioseos vakuumissa 25°C:ssa, jäännös otettiin kuivaan asetoniin ja lisättiin jäähdyttäen kuivaa eetteriä alkavaan samennukseen saakka. Kun liuosta haihdutettiin vakuumissa, muodostui sakkaa.
Tuotos: 1,5 g (44 % teor.) cis-isomeeriä, sp. 83-85°C. Kiteytettiin uudelleen asetonista ja saatiin asetoniin vaikeasti liukenevaa yhdistettä.
Esimerkki 33 3- /2-(bis-(2-kloorietyyli)-amino-2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforin-4-yyli-tio/-propaanisulfonihapon guanidiini-suola 14 g (50 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia ja 11 g (50 mmoolia) 3-merkaptopropaanisulfonihapon guanidiinisuolaa liuotettiin 100 ml:aan etanolia, tehtiin happamaksi trikloorietikka-hapolla ja säilytettiin 0°C:ssa. 20 h kuluttua lisättiin 50 ml eetteriä. Kiteet seisoivat vielä 20 h, imusuodatettiin, pestiin ja kuivattiin.
Tuotos: 18,5 g (78 % teor.), sp. 128-132°C (hajosi).
Claims (6)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten, edullisesti kasvai-menvastaisten oksatsafosforiini-4-tio-alkaanisulfonihappojen ja niiden neutraalien suolojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I: R. R0 S-X-SO® ! Y® \ i3 : r4 3 i N N-„ R P V 2 o' X0-- / XR4 p R4 R4 jossa R1, R2 ja R^, jotka voivat olla samat tai erilaiset, merkitsevät vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-kloorietyyliä tai 2-metaanisulfonyyli-oksietyyliä, ja ainakin kaksi näistä jäännöksistä on 2-kloori-etyyli ja/tai 2-metaanisulfonyylioksietyyli, R^ on vety tai metyyli, X on suoraketjuinen tai haarautunut C2_g-alkyleeni, jossa voi olla merkaptoryhmä alkyleeniketjun 1-, 2-, 3-, 4- tai 5-asennossa olevassa hiiliatomissa, ja Y® on vetykationi, alkali- tai maa-alkalikationi, guanidinium-, morfolinium- tai sykloheksyyliammonium-kationi tai kationi, joka on peräisin amiinista, jonka kaava on NRCR,R„, jossa O O / jäännökset Rj.-R voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät vetyä, -C2~alkyyliryhmiä tai oksietyyliryhmiä, tai Y® on etyleenidiammoniumkationi tai piperatso- niumkationi, ja z on 1, kun Y® on yksiemäksinen kationi, tai 0 2, kun Y^ on kaksiemäksinen kationi tai kationi yhdisteessä, joka sisältää kaksi yksiemäksistä kationia, tunnettu siitä, että annetaan 4-hydroksi- tai 4-C.j ^-alkoksioksatsafos-foriinin, jonka yleinen kaava on II R- 0-Z V I |/»4 R / XP'X \^H II \0—-j/Xr4 tl 69849 19 jossa R^ , R2, R^ ja merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja Z on vety tai _^-alkyyli, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on III hs-x-so3 ÖY® III jossa X ja Y® merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja jos on vety, saatu oksatsafosforiini-4-tio-alkaanisulfonihappo neutraloidaan Y®:n toista merkitystä vastaavalla emäksellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikäli Y® on vety, neutraloidaan sellaisilla, V® :n toista merkitystä vastaavilla emäksillä, että kaavassa I merkitsee guanidinium-, morfolinium- tai sykloheksyyliammonium-kationia tai kationia, joka on peräisin amiinista, jonka kaava on NR^RgR^, jossa R^-R^ ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, C^-C2~alkyyliryhmiä tai oksietyyliryhmiä, tai jossa Y® on etyleenidiammoniumkationi H^-CH0CH0-NH, tai piperat-somumkationi ja z on 1 , kun Y^ on yksiemäksinen kationi tai 2, kun 'fö on kaksiemäksinen kationi tai sellaisen yhdisteen kationi, jossa on kaksi yksiemäksistä kationia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikäli on vety, neutraloidaan sellaisilla kalium-tai maa-alkaliemäksillä, että kaavassa I Y® on kalium- tai maa-alkalikationi.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mikäli Y® on vety, neutraloidaan sykloheksyyliamiinilla.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mikäli Y® on vety, neutraloidaan guanidiinilla.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oksatsafosforiini-4-tio-alkaani-sulfonaatin kationi Ϊ® vaihdetaan ioninvaihtajassa toiseen kationiin & 20 698 4 9 Patentkrav υ ^ υ ^ y
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813111428 DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1981-03-24 | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3111428 | 1981-03-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821021A0 FI821021A0 (fi) | 1982-03-23 |
| FI821021L FI821021L (fi) | 1982-09-25 |
| FI69849B FI69849B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69849C true FI69849C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=6128090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821021A FI69849C (fi) | 1981-03-24 | 1982-03-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4623742A (fi) |
| JP (1) | JPS57169496A (fi) |
| AT (1) | AT381317B (fi) |
| AU (1) | AU544493B2 (fi) |
| BE (1) | BE892589A (fi) |
| BG (1) | BG38489A3 (fi) |
| CA (1) | CA1194479A (fi) |
| CH (1) | CH648852A5 (fi) |
| DD (1) | DD201799A5 (fi) |
| DE (1) | DE3111428A1 (fi) |
| DK (1) | DK171843B1 (fi) |
| EG (1) | EG15703A (fi) |
| ES (1) | ES510677A0 (fi) |
| FI (1) | FI69849C (fi) |
| FR (1) | FR2502626B1 (fi) |
| GB (1) | GB2095256B (fi) |
| GR (1) | GR75533B (fi) |
| HU (1) | HU186915B (fi) |
| IE (1) | IE53054B1 (fi) |
| IL (1) | IL65255A (fi) |
| IT (1) | IT1150499B (fi) |
| LU (1) | LU84032A1 (fi) |
| NL (1) | NL192741C (fi) |
| NO (1) | NO163692C (fi) |
| PL (1) | PL129426B1 (fi) |
| PT (1) | PT74641B (fi) |
| RO (1) | RO84661B (fi) |
| SE (1) | SE452159B (fi) |
| SU (1) | SU1318167A3 (fi) |
| YU (1) | YU61582A (fi) |
| ZA (1) | ZA821637B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3279834D1 (en) * | 1981-12-31 | 1989-08-31 | Asta Pharma Ag | 4-sulfido-oxaza phosphorines and their use in the treatment of cancer, and in immunosuppression |
| DE3569737D1 (en) * | 1984-03-01 | 1989-06-01 | Asta Pharma Ag | Salts of oxazaphosphorine derivatives |
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| DE3415726A1 (de) * | 1984-04-27 | 1985-10-31 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Verfahren zur herstellung von in 4-stellung substituierten oxazaphosphorin-derivaten |
| FR2567129B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-05 | Adir | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5204335A (en) * | 1986-10-31 | 1993-04-20 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation |
| ES2040394T3 (es) * | 1988-03-19 | 1993-10-16 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar un material liofilizado de ifosfamida y mesna. |
| US5190929A (en) * | 1988-05-25 | 1993-03-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| US5661188A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Medical Research Foundation and Infrastructure Development for Health Services--Nahariya Hospital Branch | Therapeutic uses for sodium 2-mercaptoethanesulphonate (mesna) |
| US20080223826A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Stephen Mazur | Reagent Delivery using a Membrane-Mediated Process |
| FR2968662B1 (fr) * | 2010-12-10 | 2013-11-22 | Roussy Inst Gustave | Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation |
| GB2626789A (en) * | 2023-02-03 | 2024-08-07 | Exactmer Ltd | Deprotection processes and cation scavengers for use in the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2107936C3 (de) * | 1971-02-19 | 1978-06-08 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1645921C3 (de) * | 1966-07-11 | 1978-10-12 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2201675A1 (de) * | 1972-01-14 | 1973-07-19 | Asta Werke Ag Chem Fab | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
| JPS5159886A (fi) * | 1974-11-20 | 1976-05-25 | Shionogi Seiyaku Kk | |
| JPS54157580A (en) | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Optically active oxazaphosphorine derivative |
| JPS5826919B2 (ja) | 1978-11-07 | 1983-06-06 | 大塚製薬株式会社 | シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
| JPS55154984A (en) * | 1979-05-24 | 1980-12-02 | Shionogi & Co Ltd | Novel 4-substituted-2h-1,3,2-oxaazaphospholine-2-oxide derivative |
| DE3220432A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-01 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeure, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3220672A1 (de) | 1981-03-24 | 1983-12-08 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate |
-
1981
- 1981-03-24 DE DE19813111428 patent/DE3111428A1/de active Granted
-
1982
- 1982-03-08 CH CH1390/82A patent/CH648852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 IE IE531/82A patent/IE53054B1/en unknown
- 1982-03-11 ZA ZA821637A patent/ZA821637B/xx unknown
- 1982-03-12 AU AU81344/82A patent/AU544493B2/en not_active Ceased
- 1982-03-12 GB GB8207375A patent/GB2095256B/en not_active Expired
- 1982-03-15 IL IL65255A patent/IL65255A/xx unknown
- 1982-03-17 AT AT0106382A patent/AT381317B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-17 GR GR67621A patent/GR75533B/el unknown
- 1982-03-22 RO RO106989A patent/RO84661B/ro unknown
- 1982-03-22 FR FR8204823A patent/FR2502626B1/fr not_active Expired
- 1982-03-22 SE SE8201807A patent/SE452159B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 YU YU00615/82A patent/YU61582A/xx unknown
- 1982-03-23 BE BE2/59642A patent/BE892589A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 DK DK129882A patent/DK171843B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 ES ES510677A patent/ES510677A0/es active Granted
- 1982-03-23 SU SU823414100A patent/SU1318167A3/ru active
- 1982-03-23 NO NO820957A patent/NO163692C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 CA CA000399098A patent/CA1194479A/en not_active Expired
- 1982-03-23 JP JP57044779A patent/JPS57169496A/ja active Granted
- 1982-03-23 HU HU82879A patent/HU186915B/hu unknown
- 1982-03-23 EG EG82156A patent/EG15703A/xx active
- 1982-03-23 FI FI821021A patent/FI69849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 IT IT20351/82A patent/IT1150499B/it active
- 1982-03-23 PT PT74641A patent/PT74641B/pt unknown
- 1982-03-23 DD DD82238374A patent/DD201799A5/de unknown
- 1982-03-24 LU LU84032A patent/LU84032A1/de unknown
- 1982-03-24 NL NL8201227A patent/NL192741C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 BG BG055941A patent/BG38489A3/xx unknown
- 1982-08-24 PL PL1982235606A patent/PL129426B1/pl unknown
-
1984
- 1984-12-19 US US06/683,374 patent/US4623742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-02 US US07/149,954 patent/US4929607A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69849C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya oxazafosforin-4-tio-alkansulfonsyror och deras neutrala salter | |
| US3074992A (en) | Novel cyclic phosphoric acid ester amides, and the production thereof | |
| EP0280741B1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| BR112012007869B1 (pt) | Processo de síntese de ergotioneína e seus derivados | |
| EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
| HU208830B (en) | Process for producing anti-virus pharmaceutical preparatives containing phospholididic derivatives | |
| US4716242A (en) | Salts of oxazaphosphorine derivatives | |
| CH644613A5 (it) | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. | |
| FI78705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bassalter av cyklofosfamidderivat. | |
| FI68402B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninmonofosfatderivat | |
| FI80700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mitomycinanaloger. | |
| FI60869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner | |
| JPS59205382A (ja) | アミノ２硫化物 | |
| FI72313C (fi) | Foerfarande foer foerdelning av racematet s-(karboxi-metyl)-(r,s)-cystein i isomerer (b). | |
| Sosnovsky et al. | In the Search for New Anticancer Drugs. 27. Synthesis and Comparison of Anticancer Activity in Vivo of Amino Acids, Carbohydrates, and Carbohydrate-Amino Acid Conjugates Containing the [N′‐(2‐chloroethyl)‐N′‐nitrosoamino] carbonyl group | |
| US4467103A (en) | Processes for the preparation of spectinomycin analogs, products and intermediates therein | |
| US4997822A (en) | Heterocyclic compounds having a 2-(2-(N,N-bis(2-chloroethyl)-diamidophosphoryloxy) ethyl) radical | |
| Holý | Preparation of aliphatic analogues of S-adenosyl-L-homocysteine and related compounds | |
| FI95382C (fi) | 6,7-dihydro-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-6-yylidisulfidi, menetelmä sen valmistamiseksi käyttäen pyratsolidiini-4-yylidisulfidia ja pyratsoliini-4-yylidisulfidi | |
| WO2023155006A1 (en) | Total syntheses of selenoneine, iso-selenoneine, and isomers | |
| Palacios et al. | An efficient synthesis of functionalized α-amino-phosphine oxides and-phosphonates by addition of aminoalcohols to 4-phosphorylated-1, 2-diaza-1, 3-butadienes | |
| IL107141A (en) | History of phospholipids containing high elements from the main group V, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS61194095A (ja) | （１，２‐ジフエニル‐エチレンジアミン）‐白金（２）錯体、その製法及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| FI93962C (fi) | 6,7-dihydro-6-merkapto-5H-pyratsolo/1,2-a//1,2,4/triatsolium-välituotteet ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| SU289597A1 (ru) | Способ разделения рацемической смеси (цис-1,2- |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: ASTA-WERKE AKTIENGESELLSCHAFT CHEMISCHE |