FI68402B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninmonofosfatderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninmonofosfatderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68402B FI68402B FI780626A FI780626A FI68402B FI 68402 B FI68402 B FI 68402B FI 780626 A FI780626 A FI 780626A FI 780626 A FI780626 A FI 780626A FI 68402 B FI68402 B FI 68402B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- group
- converted
- Prior art date
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 9-hydroxy-ethoxymethylguanine monophosphate derivative Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical group CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 22
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical class COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
... KUULUTUSJULKAISU 68402
jWgflA 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT
#2¾¾ C (45) Patentti myönnetty 10 09 1985 J Patent aseddelat ^ , (51) Kv.ik.4/int.a.4 C 07 F 9/65 // C 07 D A73/18 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 780626 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2 A 02 78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 2A.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt often tl ig 2ζ 08 78
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.— . pr or
Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad -> -vj -vj (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 2 A. 02.7 7 USA(US) 771778 Toteennaytetty-Styrkt 2A.12.77 Englanti-Eng 1and(GB) 53905/77 Toteennäytetty-Styrkt (71) The Wellcome Foundation Limited, 183~193 Euston Road, London NW1 ,
Engl ant i-Eng land(GB) (72) Howard John Schaeffer, Raleigh, North Carolina, USA(US) (7A) Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3~(2-hydroksietoksimetyyli)-guan i inimonofosfaattijohdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av ett terapeutiskt användbart 9~(2~hydroxietoximetyl)-guani nmonofosfatderivat
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaattijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on Γ
N-yV
u y > f1* H2N o
II
CH_.O.CH„.CH„.O-P-OZ 2 2 2 1
OW
jossa W ja Z ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää kationia.
68402
On tunnettua, että puriinien 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaisilla on virustenvastaista aktiivisuutta erilaisia DNA-ja RNA-virusluokkia vastaan sekä in vitro- että in vivo-kokeissa (GB-patenttihakemus 38178/74). Erityisesti nämä yhdisteet ovat virustenvastaisina aineina aktiivisia Vaccinia- ja Herpes-viruksia vastaan, kuten imettäväisten Herpes simplex, zoster ja varicella viruksia vastaan, jotka virukset aiheuttavat kaniineilla Herpessarveiskalvotulehduksen ja hiirillä Herpes-aivotulehduksen .
Nyt on havaittu, että 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guanii-nin monofosfaattiesterillä sen lisäksi, että sillä on hyvä viruhsen-vastainen aktiivisuus, on etuna huomattavasti parempi liukoisuus ainakin pH-alueella 1-7,5 kuin vastaavalla fosforyloimat-tomalla yhdisteellä.
FI-patenttijulkaisusta 60709 tunnetaan kaavan I mukaista fosfaattiesterijohdannaista vastaava alkoholi. Nyt kuvatun fos-faattiyhdisteen (ja myös sen mononatriumsuolan) viruksenvastai-nen aktiivisuus on noin 50 % ei-fosforyloidun yhdisteen vastaavasta (0,2 ja 0,1 pM). Fosfaattiyhdisteen arvo on kuitenkin suhteellisen korkea verrattuna ko. emäyhdisteen (acyclovir'in) muihin estereihin, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta.
OH
li >
H2N ^ N ^ NX
CH20(CH2)2OCOR
Viruksenvastainen aktiivisuus R ED5Q(pM) a) H 0.03 b) -CH3 0.17 c) -CH2CH3 0.7 d) -(CH2)2CH3 0.37 e) -C(CH3)3 0.8 f) -(CH2)4CH3 0.08 g) 30 3 68402
Viruksenvastainen aktiivisuus on ilmaistu ED^Q-arvona käyttäen jaM-yksiköitä ja se on määritetty Plagne Reduction Assay'llä. Taulukossa esitetyistä tuloksista ilmenee, että erot esteriryhmän koossa ja rakenteessa johtavat viruksenvastaisiin aktiivisuuksiin, jotka huomattavasti eroavat toisistaan, ja tämän vuoksi ei ole ennakoitavissa onko määrätyllä esterillä suuri vai pieni viruksenvastainen aktiivisuus. Tämä oli asianlaita myös nyt kuvattujen fosfaattiesteriyhdisteiden kohdalla, joilla on suhteellisen suuri viruksenvastainen aktiivisuus verrattuna taulukossa esitettyjen estereiden keskimääräiseen aktiivisuuteen. Eräät taulukossa esitetyt esterit ovat aktiivisempia kuin vastaavat fosfaattiyhdisteet, mutta on huomattava, että nyt kuvatuilla yhdistellä hyvän viruksenvastaisen vaikutuksen lisäksi on erinomainen vesiliukoisuus. Kuten taulukosta ilmenee, ase-taattiesterillä (yhdiste b) on jonkin verran parempi viruksenvastainen vaikutus kuin fosfaatilla, mutta se liukenee huonosti veteen.
Julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 18(1975), n:o 7, p. 721-726 annetaan ymmärtää, että nukleosidianalogien primääristen hydroksiryhmien fosforylointi parantaa ko. yhdisteiden liukoisuutta. Julkaisussa ei kuitenkaan ole esitetty varsinaista kvantitatiivista vertailua nukleosidin ja vastaavan fosfaatin vesiliukoisuuksien välillä. Sivulla 721 on todettu viruksenvastaisen aineen Ara-A olevan suhteellisen liukenematon veteen ja ko. yhdisteen liukoisuusarvoja on ilmoitettu. Fosfaattijohdannaisten suhteen on sivulla 723 todettu yhdisteiden 3 ja 6 olevan "vesiliukoisia". Yhdiste 3 on Ara-A:n metyylifosfaattianalogi ja yhdiste 6 on hypoksantiiniyhdisteen fosfaatti. Näiden yhdisteiden on ilmoitettu olevan "vesiliukoisia". On kuitenkin huomattava, että useimmat yhdisteet ovat ainakin jonkin verran vesiliukoisia. Julkaisusta ei kuitenkaan ilmene, missä määrin vesiliukoisuus on parantunut. Myöskään Ara-A:n monofosfaatista (yhdiste b) ei ole esitetty vesiliukoisuutta kuvaavia arvoja. Näin ollen julkaisussa kuvattuja havaintoja ei voida suoraan soveltaa nyt kuvattuihin asyklisiin johdannaisiin. Ei siis ollut ennakoitavissa, että nyt kuvatut fosfaattiyhdisteet liukenevat paremmin 4 68402 veteen kuin vapaan hydroksiryhmän sisältävä yhdiste, jonka vesiliukoisuus on 0,125 %. Esimerkiksi asetaattianalogin (fosfaat-tiryhmä korvattu asetoksiryhmällä, yhdiste b taulukossa) vesiliukoisuus on 0,62 % huoneen lämpötilassa, kun taas propionyy-lioksiyhdisteen (yhdiste c taulukossa) vesiliukoisuus on vain 0,086 %.
Kaavan I mukaisella vapaalla fosfaattiyhdisteellä (Z=W=H) on yllättävä kyky muodostaa erittäin vesiliukoisia emässuoloja. Vapaan fosfaattiyhdisteen vesiliukoisuus on 0,196 %, kun taas mo-nonatriumsuolan (Z=Na, W=H) vesiliukoisuus on 23,1 %, ts. vesiliukoisuus on kasvanut 100-kertaiseksi. Vertailun vuoksi voidaan todeta, että vastaavan hemisukkinaattiyhdisteen (fosfaattiryhmä korvattu ryhmällä -OCO(CI^)vesiliukoisuus on 0,19 %. Korostettakoon, että hemisukkinaattiesteri ja fosfaattiesteri ovat samankaltaisia siinä suhteessa, että molemmat sisältävät ionisen esteriryhmän, joka pystyy muodostamaan emässuoloja. Molemmat yhdisteet liukenevat myös suunnilleen yhtä hyvin veteen. Hemisukkinaattiyhdisteen mononatriumsuolan vesiliukoisuus on kuitenkin vain 2,7 %, joka vastaa noin 10-kertaista kasvua vapaaseen esteriin nähden, kun taas fosfaattiyhdisteillä kasvu on vähintään 100-kertainen. Fosfaattiryhmän kykyä muodostaa erittäin vesiliukoisia suoloja on pidettävä yllättävänä ottaen huomioon vastaavan, kemiallisesti samankaltaisen hemisukkinaattianalogin vesi-liukoisuusarvot. Tämä erittäin hyvä liukoisuus veteen on myös yllättävä kun otetaan huomioon, että edellä esitetyssä taulukossa mainitut esterit liukenevat huonosti veteen.
Kaavan I mukainen vapaa fosfaattiyhdiste (Z=W=H) ei liukene yhtä hyvin veteen kuin esimerkiksi mononatriumsuola, mutta koska se pystyy muodostamaan erittäin vesiliukoisia suoloja sopivissa väliaineissa, esim. sopivien emästen liuoksissa, on se katsottava erittäin käyttökelpoiseksi.
Kaavan I mukaista 9-hydroksietoksimetyyliguanidiinimono-fosfaattia voidaan valmistaa siten, että (a) yhdiste, jonka kaava on 5 qh 684 0 2 rVv H2N^^N (II) CH2.O.CH2.CH2.oh saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa W ja Z tarkoittavat vetyä, tai (b) yhdiste, jonka kaava on
M
IX>
G O
I 11
CH .O.CH .CH .O-P-OH 2 2 2 OH
jossa joko M on 6-hydroksiryhmä ja G on atomi tai ryhmä, joka voidaan korvata aminoryhmällä tai muuttaa aminoryhmäksi selektiivisellä ammonolyysillä, tai G on 2-aminoryhmä, ja M on atomi tai ryhmä, joka voidaan korvata hydroksiryhmällä tai muuttaa hydroksi-ryhmäksi selektiivisellä hydrolyysillä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa W ja Z tarkoittavat vetyä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W ja/tai Z on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, reaktiossa emäksen ja tai suolan kanssa, joka sisältää halutun kationin.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi voi olla jokin seu-raavista: natrium, kalium, litium, kalsium/2, magnesium/2, alumi-nium/3 tai ammonium. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on natrium, kalium tai ammonium, ja W on vety ja erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on natrium tai ammonium, ja W on vety.
Edellä olevassa W:n ja Z:n määritelmässä monivalenssista kationeista käytettiin ilmaisuja kalsium/2, magnesium/2 ja alu-minium/3, joilla tarkoitetaan, että kationi on jaettu valenssil-laan, so. Ca++/2, Mg++/2 ja Al+++/3. Tällä halutaan osoittaa, että kalsium- tai magnesium-kationit ovat ionimuodossa liittyneet kahteen fosfaattihappeen tai aluminium kolmeen fosfaattihappeen.
6 68402
Menetelmävaihtoehdossa (a) käytetään fosforylointiin edullisesti fosforihappojohdannaisia, joissa 1-3 hydroksiryhmis-tä on korvattu halogeeniatomeilla, esim. kloorilla, kuten fos-forioksikloridia. 1-2 hydroksiryhmistä voi myös muodostaa alkok-siryhmiä, jotka voivat lisäksi olla substituoituja ja muodostaa esimerkiksi bentsyylioksiryhmiä. Tällaisia fosfohalogeenijohdan-naisia tai fosfaatteja käytetään tavallisissa neutraaleissa tai aikalisissä olosuhteissa ja viimeksi mainituissa käytetään aktivoimiseen edullisesti esimerkiksi karbodi-imidiä, kuten disyklo-heksyylikarbodi-imidiä, paitsi milloin ne ovat anhydrideinä.
Jos vähintään kaksi fosforihappojohdannaisen hydroksiryhmistä on korvattu halogeenilla, niin reaktion jälkeen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa on välttämätöntä poistaa vapaat halogeenit suhteellisen lievällä vesihydrolyysillä käyttäen esimerkiksi yhtä mooliekvivalenttia vettä veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten alkoholissa. Seuraavassa vaiheessa voidaan fosfaatin kanssa liitetyt substituoidut tai substituoimattomat alkoksiryhmät hydrolysoida sopivassa vesipitoisessa väliaineessa emäksen läsnäollessa. Aromaattisilla ryhmillä substituoiduil-le alkoksiryhmille, kuten bentsyylioksiryhmälle, voidaan myös suorittaa hydrogenolyysi, edullisesti katalysaattoria käyttäen tavallisella tavalla, jolloin lohkeaminen tapahtuu pelkistyksen kautta.
Edullisessa suoritusmuodossa kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa trialkyylifos-faatin läsnäollessa, edullisesti korkeintaan 0°C:n lämpötilassa.
Toisessa sopivassa suoritusmuodossa saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan fosforioksikloridin kanssa kuivassa pyridiinissä.
Kaava II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa menetelmin, joita on kuvattu GB-patenttihakemuksessa 38278/74.
Menetelmävaihtoehdossa (b) kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio voidaan suorittaa useilla eri tavoilla, esimerkiksi kun G on halogeeni, merkapto- tai alkyylitioryhmä, kuten metyylitio, se voidaan muuttaa ammonolyysillä amiiniryhmäksi. Tämä menetelmä, kuten monet muut alalla tunnetut, on esitetty teoksessa "Heterocyclic compounds Fused Pyrimidines Part II Purines, toimittanut D.J. Brown (1971), kustantaja: Wiley - Interscience".
7 68402 M voi olla halogeeniatomi, merkapto- tai alkyylitiöryhmä, joka voidaan muuttaa edellä mainitussa kirjassa kuvatuilla hyd-rolyysimenetelmillä hydroksiryhmäksi.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmän (a) kanssa analogisin menetelmin, joita on kuvattu GB-patenttihakemuksessa 38278/74.
9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatin farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa neutraloimalla happomuodossa oleva monofosfaatti ekvivalenttisella määrällä emästä, kuten hydroksidia, bikarbonaattia, karbonaattia, joka sisältää halutun kationin, nimittäin natriumin, kaliumin, ammoniumin, kalsiumin, litiumin, magnesiumin tai aluminium. Toisena mahdollisuutena on valmistaa ne vaihtoreaktioilla, jolloin monofosfaatin yhtä suolaa käsitellään halutun kationin sisältävän suolan liuoksella, edullisesti vesiliuoksella. Esimerkiksi 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatin niukkaliukoista bariumsuolaa käsitellään vesisuspensiona natriumsulfaatilla bariumin poistamiseksi sangen liukenemattomana bariumsulfaattina, jolloin liuokseen jää natrium-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimono-fosfaatti.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat aineet, jotka sopivat lääkekoostumuksiin niiden annostamistarkoituksissa. Ne voivat olla kiinteitä, nestemäisiä tai kaasumaisia aineita, jotka ovat muuten inerttejä ja lääketieteellisesti hyväksyttäviä ja sopivat yhteen aktiivisen aineosan kanssa. Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa suun kautta, parenteraalisti, suppo-sitoreina tai pessaareina tai käyttää paikallisesti salvoina, voiteina, aerosoleina tai jauheina, silmä- tai nenätippoina riippuen aina siitä hoidetaanko sisäistä vai ulkoista virusinfektiota.
Sisäisissä infektioissa kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan annoksina 0,1-250 mg/kg laskettuna vapaana fosfaattina edullisesti 1,0-50 mg/kg (imettäväisen kehon paino). Yksikköannos ihmisellä annettuna yhden tai useamman kerran vuorokaudessa on 1-800 mg, edullisesti 1-250 mg, ja edullisimmin 10-200 mg.
8 68402
Parenteraalissa lääkeannossa tai lääkettä annettaessa paikallisesti tippoina, esim. silmätulehduksissa, kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vesiliukoisina, joiden pitoisuus on noin 1,0-10 paino/tilav.-%, edullisesti 0,1-7 % ja edullisimmin 0,2-5 %.
Silmän tai muiden ulkoisten kudosten, esim. suun ja ihon infektioita voidaan hoitaa edullisesti paikalliseen käyttöön sopivilla liuoksilla, voiteilla tai Savoilla. Niiden pitoisuudet ovat noin 1,0-10 %, edullisesti 0,3-6 % ja edullisimmin 3 %.
Vielä eräänä keksinnön aspektina esitetään menetelmä imettäväisten virusinfektioiden käsittelemiseksi antamalla antiviraali-sesti vaikuttava, myrkytön määrä edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä. Tässä käytettynä ilmaisulla "antiviraalisesti vaikuttava myrkytön määrä" tarkoitetaan etukäteen määritettyä antiviraa-lista määrää, joka in vivo on tehokas viruksia vastaan.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatti 2-kloori-9-(2-hydroksietoksiraetyyli)hypoksantiinin (20 mg) sekoitettuun suspensioon trietyylifosfaatissa (0,3 ml) lisättiin -8°C:ssa yhtenä annoksena fosforioksikloridia (0,03 ml). Lämpötila sai kohota 30 minuutissa 0°C:seen. Sitten seosta sekoitettiin 0°C:ssa 40 minuuttia ja +5°C:ssa 50 minuuttia. Seos kaadettiin sitten jäille, pH säädettiin 2-n kaliumhydroksidilla 7:ään. Saatu liuos uutettiin kaksi kertaa kloroformilla (2x2 ml). Vesifaasin pH säädettiin 2-n kaliumhydroksidilla arvoon 8-8,5, ja sitten lisättiin bariumasetaat-tai (105 mg). Saatu bariumfosfaattisakka suodatettiin. Suodosta käsiteltiin suurella ylimäärällä etanolia, jolloin saostui raakatuot-teena barium-2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)hypoksantiinimono-fosfaattia. Sakka koottiin suodattamalla ja suspendoitiin etanoliin. Etanolisuspensiota kuumennettiin sitten höyryhauteella useiden minuuttien ajan, se jäähdytettiin ja suodatettiin. Saatu sakka pestiin vedettömällä eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin barium-2-kloori-9-(2-hydroksietoksimeyyli)hypoksantiinimonofosfaattia (26 mg).
Barium-2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)hypoksantiinimono-fosfaatin (7 mg) suspensioon vedessä (0,5 ml) lisättiin sekoittaen ammoniumsulfaattia (3,96 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten se jäähdytettiin jäähauteessa. Saostunut 9 68402 bariumsulfaatti suodatettiin, pestiin vedellä (1 ml) ja etanolilla (10 ml). Suodos ja pesunesteet haihdutettiin alennetussa paineessa saatu jäännös liuotettiin metanoliin (3 ml). Metanoliuos siirret- tiin Teflon0^ vuorattuun ruostumattomasta teräksestä valmistettuun paineastiaan, johon lisättiin myös jäähaudelämpötilassa ammoniak- kikaasulla kyllästettyä metanolia (8 ml). Suljettua paineastiaa kuumennettiin 122°C:ssa 4 tuntia, se jäähdytettiin ja avattiin.
Liuotin haihdutettiin mahdollisimman vähiin. Jäännöksenä saatu reaktioseos täplitettiin selluloosa-ohutkerroslevyille (Eastman (S)
Chromatogram45), jotka kehitettiin n-propanolivesiseoksessa (70:30 v/v). Nauhat kohdissa Rf 0,16 ja 0,34 suspendoitiin tris-puskuriin (0,6 ml) pH 8:ssa, ja selluloosa poistettiin suodattamalla.
Näiden nauhojen osoitettiin entsymaattisella defosfory-loinnilla alkalisella fosfataasilla sisältävän 9-(2-hydroksietok-simetyyli)guaniinimonofosfaattia ja 2-kloori-9-(2-hydroksietoksi-metyyli)hypoksantiinimonofosfaattia, jotka fosfataasin vaikutuksesta muuttuivat vastaavasti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniiniksi ja 2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniiniksi. Suodokseen lisättiin E.colista saatua alkalista fosfataasia (2 μΐ), ja seosta kuumennettiin 2 tuntia 32°C:ssa. Sitten se tutkittiin kromatogra-fisesti selluloosalevyillä (Eastman Chromatograni^) kolmella liuo-tinsysteemillä: (a) n-propanoli-vesi (70:30 v/v) (b) vesi (c) n-propanoli-väkevä NH^OH-vesi (60:30:10 v/v).
Kussakin systeemissä saatiin kaksi täplää, jotka vastasivat 9-(2-hydroksietoksimetyyli)hypoksantiinia (B).
Liuotin systeemi Rf (A) Rf (B)_Reaktiotuotteen Rf (a) 0,51 0,64 0,51 ja 0,65 (b) 0,68 0,97 0,67 ja 0,97 (c) 0,51 0,71 0,51 ja 0,71
Esimerkki 2 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinin (0,225 g) ja trietyy-lifosfaatin (5 ml) jäähdytettyyn (-10°C) seokseen lisättiin sekoittaen fosforioksikloridia (0,76 ml). Reaktio seoksen lämpötila 68402 10 sai nousta 30 minuutista 0°C:seen ja se pidettiin siinä 2 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin jään ja veden seokseen ja pH säädettiin 2-n kalumhydroksidilla 7:ään. Saatu liuos uutettiin 2 kertaa kloroformilla ja kerran eetterillä. Vesifaasin pH säädettiin 2-n kaliumhydroksidilla 7,l:ksi ja se lyofilisoitiin. Saatu valkea kiinteä aine liuotettiin veteen (7 ml), ja liuokseen lisättiin metanolia (7 ml) epäorgaanisten suolojen saostamiseksi, jotka sitten suodatettiin. Suodokseen lisättiin asetonia (70 ml), jolloin saostui valkea kumi. Tämä liuotettiin veteen (7 ml), lisättiin etanolia (7 ml) ja seos suodatettiin. Lisättiin suuri ylimäärä asetonia (70 ml) jolloin kumi jälleen saostui. Kumi liuotettiin etanoliin (noin 20 ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin valkeata jauhetta (2,6 g), joka oli halutun fosfaatin epäorgaanisten suolojen seosta. Se liuotettiin veteen (10 ml), liuos vietiin Bio-Gel P-2 pylvääseen (200-400 mesh, 2,7 x 90 cm) ja eluoitiin vedellä. Pääosa eloitui monofosfaatista 50 ml:aan eluaattia. Kun 166 ml eluaattia oli koottu, mikä voitiin osoittaa ohutkerroskromatografisesti selluloosakerroksella (Eastman Chro-matogranr-^) n-propanoli-vesi-systeemillä (70:30 v/v) ; 9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)guaniinifosfaatin Rf = 0,26 ja kalium-9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)guaniinitosaatin Rf = 0,11. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,28 g kiinteätä ainetta, jonka UV-spektroskoop-pisesti osoitettiin sisältävän 0,2 g monofosfaattia.
Esimerkki 3 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinifosfaatti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinifosfaattia (0,28 g) liuotettiin veteen (30 ml) ja liuoksen pH säädettiin 6:ksi 6-n kloorivetyhapolla. Tuote adsorboitiin 14 ml:lie hiiltä (Fischer 5-690B; 50-200 mesh, happopesty ja deaktivoitu tolueenilla). Hiili pestiin hyvin vedellä ja eluoitiin 70 ml:11a 50-%:ista etanolin vesiliuosta, joka sisälsi 2 % väkevää ammoniumhydroksidia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin am-monium-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaattia (0,048 g); Rf = 0,30 Eastman-selluloosalla, n-propanoli-vesi (70:30 v/v).
11 68402
Esimerkki 4
Dinatrium-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinifosfaatti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinin (25 g) ja trietyyli-fosfaatin (250 ml) jäähdytettyyn (-30° - -20°C) seokseen lisättiin 3 tunnin kuluessa sekoittaen fosforioksikloridia (54 ml). Reaktioseoksen lämpötila sai sitten 45 minuutin kuluessa kohota 0°C:seen ja se pidettiin siinä vielä 45 minuuttia. Sitten seos kaadettiin jään ja veden seokseen ja pH säädettiin 2-n natrium-hydroksidilla noin 7:ksi. Saatu liuos uutettiin kerran kloroformilla ja kerran eetterillä. Vesifaasin pH säädettiin 2-n natrium-hydroksidilla 6,8:ksi ja sitten 10-n natriumhydroksidilla 7,3:ksi, jolloin saatiin lopulliseksi tilavuudeksi 2,5 1.
Neutraloitu liuos vietiin pylvääseen, joka sisälsi 2000 g Dowex 1x8, joka oli tasapainotettu 50 mmoolilla KHCO^a. Eluoi-tiin 30 litralla 50-500 mmolaarista KHCO^rn lineaarista gradient-tia, sitten pestiin 500 mmoolilla KHCO^:a. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja suurin osa KHCO^:sta poistettiin lisäämällä Dowex 50-Hf^-hartsia ja poistamalla CO^ tyhjössä. Liuos haihdutettiin tyhjössä 2 litraksi ja tuote saostettiin 4°C:ssa lisäämällä 10 1 asetonia. Kuivattu sakka (55 g) vietiin 10 x 100 cm:n Bio-Gel P-2 pylvääseen ja eluoitiin vedellä. Saatiin 22 g kiinteätä ainetta. Se kiteytettiin vetysuolana 4°C:ssa pH 3:ssa vedestä, ja lisää ainetta saatiin emäliuoksesta kiteyttämällä 20-%:isesta etanolista pH 3:ssa. Vetysuola liuotettiin mahdollisimman pieneen tilavuuteen vettä, pH säädettiin NaOH:lla 8,5:ksi ja tuote saostettiin 4°C:ssa 2 tilavuudella etanolia. Tämä sakka liuotettiin 100 ml:aan vettä ja saostettiin 4°C:ssa 9 tilavuudella etanolia, jolloin saatiin 15,1 g 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniidinatrium-suolaa dihydraattina.
Suolan puhtaus todettiin alkuaineanalyysillä, korkeapai-nenestekromatografiällä ja UV-spektreillä.
Bruttokaava: C0H.. _NeO,.P 2Na 2H„0 o Iz Db z
Laskettu: C 24,94 %, H 3,66 %, N 18,19 %, P 8,04 %
Saatu: C 25,20 %, H 3,63 %, N 18,10 %, P 7,89 % UV-spektrit: Liuotin Λ max t. A min sh 0,1-m HC1 254 12970 225 272 pH 7 299 14060 219 266 0,1-m NaOH 255-264 11760 228
Korkeapainenestekromatografisesti puhtaus = 99 %, emäs/fosfaatti-suhde = 1,00/1,01.
Claims (11)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 9-hydroksi-etoksimetyyliguaniinimonofosfaattijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on OH jfV\ (i) Λ,,λ / H_N NN O
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että fosforylointiaine on fosforihappojohdannainen.
2. II CH_.O.CH_.CH~.O-P-OZ 2 2 2 | OW jossa W ja Z ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää kationia, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on OH J*Y*\ ί I } un H Λη/ CH2.O.CH2.CH2.OH saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa W ja Z tarkoittavat vetyä, tai (b) yhdiste, jonka kaava on /l'> N NX O G I II CH-.O.CH_.CH_.O-P-OH Δ Δ λ j ÖH jossa joko M on 6-hydroksiryhmä ja G on atomi tai ryhmä, joka voidaan korvata aminoryhmällä tai muuttaa aminoryhmäksi selektii- 68402 visellä ammonolyysillä, tai G on 2-aminoryhmä, ja M on atomi tai ryhmä, joka voidaan korvata hydroksiryhmällä tai muuttaa hyd-roksiryhmäksi selektiivisellä hydrolyysillä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa W ja Z tarkoittavat vetyä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W ja/tai Z on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, reaktiossa emäksen tai suolan kanssa, joka sisältää halutun kationin.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että fosforihappojohdannaisessa 1-3 hydroksiryhmää on korvattu halogeeniatomeilla.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että fosforihappojohdannainen on fosforioksikloridi.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että fosforihapon 1-2 hydroksiryhmää on substituoitu siten, että ne muodostavat alkoksiryhmiä, joissa on mahdollisesti substituentteja.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa trialkyylifosfaatin läsnäollessa korkeintaan 0°C:n lämpötilassa.
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa kuivassa pyridiinissä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan III mukainen yhdiste, jossa M on 6-hydrok-siryhmä ja G on halogeeniatomi, merkapto- tai alkyylitioryhmä, muutetaan ammonolyysillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan III mukainen yhdiste, jossa M on halogeeni-atomi, merkapto- tai alkyyJitioryhmä ja G on 2-aminoryhmä muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydrolyysillä.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs, jonka kanssa kaavan I mukainen yhdiste, jossa W ja Z tarkoittavat vetyä, saatetaan reagoimaan, 68402 on hydroksidi, bikarbonaatti tai karbonaatti, joka sisältää halutun, farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että haluttu kationi on natrium, kalium, ammonium, kalsium, litium, magnesium tai aluminium. 15 Patentkrav 6 84 0 2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77177877A | 1977-02-24 | 1977-02-24 | |
| US77177877 | 1977-02-24 | ||
| GB5390577 | 1977-12-24 | ||
| GB5390577 | 1977-12-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780626A FI780626A (fi) | 1978-08-25 |
| FI68402B true FI68402B (fi) | 1985-05-31 |
| FI68402C FI68402C (fi) | 1985-09-10 |
Family
ID=26267373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780626A FI68402C (fi) | 1977-02-24 | 1978-02-24 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninmonofosfatderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53108999A (fi) |
| AR (2) | AR219735A1 (fi) |
| AT (1) | AT353286B (fi) |
| AU (1) | AU521577B2 (fi) |
| CA (1) | CA1094062A (fi) |
| CH (1) | CH643858A5 (fi) |
| DD (1) | DD134098A5 (fi) |
| DE (1) | DE2808096A1 (fi) |
| DK (1) | DK147198C (fi) |
| ES (2) | ES467300A1 (fi) |
| FI (1) | FI68402C (fi) |
| FR (1) | FR2381781A1 (fi) |
| GR (1) | GR64404B (fi) |
| HU (1) | HU178808B (fi) |
| IE (1) | IE46210B1 (fi) |
| IL (1) | IL54130A0 (fi) |
| IN (1) | IN149483B (fi) |
| IT (1) | IT1105259B (fi) |
| LU (1) | LU79126A1 (fi) |
| MC (1) | MC1182A1 (fi) |
| NL (1) | NL7802111A (fi) |
| NO (1) | NO153260C (fi) |
| NZ (1) | NZ186555A (fi) |
| PH (1) | PH13996A (fi) |
| PL (1) | PL114474B1 (fi) |
| PT (1) | PT67706B (fi) |
| SE (1) | SE430507B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015584A3 (de) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| DE3490262T1 (de) * | 1983-05-24 | 1985-11-28 | Sri International, Menlo Park, Calif. | Antivirus-Mittel |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| FR2733234B1 (fr) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Centre Nat Rech Scient | Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux |
| WO1996033201A1 (en) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
-
1978
- 1978-02-23 AU AU33560/78A patent/AU521577B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 CH CH204078A patent/CH643858A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 HU HU78WE571A patent/HU178808B/hu unknown
- 1978-02-24 FR FR7805305A patent/FR2381781A1/fr active Granted
- 1978-02-24 SE SE7802140A patent/SE430507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 FI FI780626A patent/FI68402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 JP JP2077878A patent/JPS53108999A/ja active Pending
- 1978-02-24 AT AT134678A patent/AT353286B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 IN IN205/CAL/78A patent/IN149483B/en unknown
- 1978-02-24 PT PT67706A patent/PT67706B/pt unknown
- 1978-02-24 AR AR271214A patent/AR219735A1/es active
- 1978-02-24 DK DK85178A patent/DK147198C/da active
- 1978-02-24 LU LU79126A patent/LU79126A1/xx unknown
- 1978-02-24 PH PH20817A patent/PH13996A/en unknown
- 1978-02-24 IT IT48192/78A patent/IT1105259B/it active
- 1978-02-24 NO NO780644A patent/NO153260C/no unknown
- 1978-02-24 MC MC781287A patent/MC1182A1/xx unknown
- 1978-02-24 IE IE397/78A patent/IE46210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NL NL7802111A patent/NL7802111A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 DE DE19782808096 patent/DE2808096A1/de active Granted
- 1978-02-24 DD DD78203838A patent/DD134098A5/xx unknown
- 1978-02-24 GR GR55543A patent/GR64404B/el unknown
- 1978-02-24 PL PL1978204885A patent/PL114474B1/pl unknown
- 1978-02-24 CA CA297,833A patent/CA1094062A/en not_active Expired
- 1978-02-24 IL IL54130A patent/IL54130A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 ES ES467300A patent/ES467300A1/es not_active Expired
- 1978-02-24 NZ NZ186555A patent/NZ186555A/xx unknown
- 1978-05-31 ES ES470383A patent/ES470383A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 AR AR276336A patent/AR218718A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4579849A (en) | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
| EP0785208B1 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
| DE69716924T2 (de) | Phosphonat-nukleotid-verbindungen | |
| US4608368A (en) | 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acids and cytostatic use thereof | |
| FI68402B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninmonofosfatderivat | |
| US4590269A (en) | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines | |
| GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| GB1590500A (en) | Phosphorus containing guanine derivatives having antiviral activity | |
| EP0138683A2 (en) | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions | |
| CA2037687C (en) | 7-(diphenylmethyl)oxy-9a-methoxymitosane and making and use thereof | |
| CA2181474C (en) | Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters | |
| IE51332B1 (en) | Novel adenine nucleoside derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4897479A (en) | Arylsulfonyloxy purine intermediates | |
| Kazimierczuk et al. | http://rcin. org. pl | |
| US3868361A (en) | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides | |
| CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu | |
| HU190787B (en) | Process for producing new guanine derivatives | |
| JP3148139B2 (ja) | ホスホナートヌクレオチド化合物 | |
| CS248003B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu | |
| US4966895A (en) | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents | |
| KR840002464B1 (ko) | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |