FI67694C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bi-prolinderivat - Google Patents

Description

1 67694

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-proliini-johdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 770437 5

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-proliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 10 I1 i1

HOOC-N-CO-CH-CH2-S-S-CH2-CH-CO-N-*—COOH

15 joissa symbolit R ovat samoja ja tarkoittavat vety-atomia tai alempaa alkyyliryhmää.

Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on 20 I1 ^

H-S-CH2-CH-CO-N-L COOH

25 hapetetaan jodilla. Tämä lähtöaineena käytettävä yhdiste voidaan valmistaa kantahakemuksessa 770437 esitetyllä menetelmällä.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet muodostavat emäksisiä suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten 30 emäksien kanssa ja ne kuuluvat myös keksinnön piiriin. Sellaisia suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat kuten 2 67694 natrium- ja kaliumauolat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, suolat epäorgaanisten emästen kanssa, esim. disyklohek-syyliamiinisuolat, bentsatsiini-, N-metyyli-D-glukamiini-, 5 hydrabamiinisuolat, suolat aminohappojen, kuten argi- niinin ja lysiinin kanssa. Ei-myrkylliset, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikkakin muut suolat ovat myös käyttökelpoisia, esim. eristettäessä tai puhdistettaessa tuote siten kuin on kuvattu disyklo-10 heksyyliamiini-suolan yhteydessä suoritusesimerkeissä.

Suoloja muodostetaan sinänsä tunnetulla tavalla antamalla tuotteen vapaan happomuodon reagoida emäksen ekvivalentin kanssa halutun kationin aikaansaamiseksi, liuottimessa tai väliaineessa, johon suola liukenee, tai 15 vedessä ja sen jälkeen poistamalla vesi jäähdytyskuivaa- malla. Neutraloitaessa suola liukematbomalla hapolla, kuten kationinvaihtohartsilla vetymuodossa (esim. polysty-reenisulfonihappohartsi. kuten Dowex 50), tai vesipitoisella hapolla ja uuttamalla orgaanisella liuottimena, 20 esim. etyyliasetaatilla, dikloorimetaanilla tai sen kal taisella voidaan saada vapaa happo ja haluttaessa muodostaa toinen suola.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet estävät de-kapeptidiangiotensiinin I muuttumisen angiotensiiniksi II ja 25 sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia lievennettäessä tai poistet taessa angiotensiinin aiheuttamaa kohonnutta verenpainetta. Entsyymi-reniinin vaikutus angiotensinogeeniin, veriplasmassa olevaan pseudoglobuliiniin aikaansaa angiotensiinin I. Angiotensiini I muuttuu angiotensiinia tuottavan ent-30 syymin (ACE) vaikutuksesta angiotensiiniksi II. Viimeksi mainittu on aktiivinen painetta aikaansaava aine,joka on todettu aiheuttavan verenpainetaudin erilaisia muotoja eri nisäkkäissä, esim. rotissa ja koirissa. Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat muutossarjaan angiotenssiini 35 I —> angiotensiini II estämällä angiotensiiniä muuttavan entsyymin vaikutuksen ja vähentämällä tai poistamalla li 3 67694 painetta aiheuttavan angiotensiinin II muodostumisen.

Niinpä annostelemalla koostumusta, joka sisältää yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa parannetaan nisäkkäissä 5 esiintyvää angiotensiinistä riippuvaista liiallista ve renpainetta. Yksinkertainen annos tai edullisesti 2-4 jaettua päivittäistä annosta määrässä noin 0,1-100 mg kg kohti päivässä, edullisesti noin 1-50 mg kg kohti päivässä on sopiva vähentämään vedenpainetta, kuten on osoi-10 tettu eläinkokeilla, jotka on kuvattu julkaisussa: S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh ja B. Rubib, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). Ainetta annetaan edullisesti suun kautta, mutta myös voidaan käyttää paren-teraalista annostusta, kuten laskimonsisäistä, lihaksen-15 sisäistä, ihonalaista tai intraperitoneaalista annostusta.

Uusia yhdisteitä voidaan käyttää verenpaineen alentamiseksi muodostamalla koostumuksia, kuten tabletteja, kapseleita tai nesteitä suun kautta annettavaksi tai steriilejä liuoksia tai suspensioita 20 parenteraalista annostelua varten. Noin 10-500 mg kaavan I

mukaista tai yhdistettä yhdisteiden seosta tai fysiologisesti hyväksyttävää suolaa yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävän väliaineen, kantoaineen, lisäaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabiloimisaineen, makua antavan 25 aineen jne. kanssa yksikköannosmuotoon hyväksytyn far maseuttisen käytännön mukaisesti.Aktiivisen aineen määrä näissä koostumuksissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan sopiva ainemäärä esitetyllä alueella.

Sopivia lisäaineita, joita voidaan käyttää tablet-30 tien, kapselien ja sen kaltaisten yhteydessä ovat seuraa- vat: sideaine kuten tragakantti, akasia, maissitärkkelys tai gelatiini; lisäaine kuten dikalsiumfosfaatti: hajoamista edistävä aine kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, alginiinihappo ja sen kaltainen; liukkaaksitekevä aine ku-35 ten magnesiumstearaatti; makeuttamisaine kuten sakkaroosi, laktoosi tai sakkariini; makua antava aine kuten piparminttu, 4 67694 wintergreen-öljy tai kirsikka. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä mainittujen aineiden lisäksi nestemäistä kantoainetta kuten rasvaöljyä. Erilaisia muita aineita voi olla läsnä päällysteenä tai 5 yksikköannoksen fysikaalisen muodon muuta modifioimista varten. Esim. tabletit voidaan päällystää shell-lakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivista yhdistettä, sakkaroosia makeuttamis-aineena, metyyli- ja propyyli-parabeenia säilöntäaineena, 10 väriainetta ja makeuttamisainetta kuten kirsikka- tai pomeranssiesanssia.

Sopivia koostumuksia injektiota varten saadaan tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti liuottamalla tai suspensoimalla aktiivinen aine väliaineeseen, 15 kuten veteen injektiota varten, luonnosta saataviin kasvisöljyihin, kuten seesamöljyyn, maapähkinäöljyyn, koo-kospähkinäöljyyn, puuvillasiemenöljyyn jne. tai synteettiseen rasva-väliaineeseen,kuten etyylioleaattiin tai sen kaltaiseen. Puskuraineita, säilöntäaineita, hapetuksenesto-20 aineita ja sen kaltaisia voidaan lisätä tarvittaessa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää ja erikoisesti edullisia suoritusmuotoja.

Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina.

Esimerkki 1 25 1,1'-^ditiobis(3-propanoyyli)/-bis-L-proliini 3-merkaptoropanoyyli-L-proliinia (0,95 g) liuotetaan veteen (20 ml) ja pH säädetään arvoon 6,5 käyttäen IN natriumhydroksidia. Lisätään jodin etanolipitoista liuosta pisaroittaan samalla kun pH pidetään arvossa 6,5 30 lisäämällä huolellisesti IN natriumhydroksidia. Kun pysyvä keltainen väri on saatu keskeytetään jodin lisäys ja väri poistetaan pienellä määrällä natriumtiosulfaattia. Reaktioseos tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään ve- 35 - dellä, kuivataan ja väkevöidään kuiviin 1,1'-/ditiobis(3-

II

5 67694 propanoyyli)_7-bis-L-proliinin saamiseksi. Disyklohek-syyliammonium-suola valmistetaan lisäämällä disyklohek-syyliamiinia vapaan hapon liuokseen asetonitriilissä, sp. 179-180°.

5 Esimerkki 2 1,1'-/ditiobis(2-D-metyyli-3-propanoyyli )y-bis-L-pro- liini_ Käyttämä1lä 3-merkapto-2-D-metyy1ipropanoyy1i-L-proliinia esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä 3-mer-10 kaptopropanoyyli-L-proliinin asemesta saadaan 1,1'- /ditiobis(2-D-metyyli-3-propanoyyli|7_bis-L-proliini. Sp. 236-237°.

Claims (2)

6 67694

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-proliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaa- 5 va on Ri j*1 O HOOC-ft- CO-CH-CH^S-S-O^-CH-CO-N-'—COOH 10 joissa symbolit ovat samoja ja tarkoittavat vety- atomia tai alempaa alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on r n H — S-CH2-CH-CO N-1 -COOH hapetetaan jodilla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R·^ on metyyli. Il