JPH02161A

JPH02161A - アミノ酸から誘導される新規な光学異性体と、その製造方法と、その医薬への応用

Info

Publication number: JPH02161A
Application number: JP63297144A
Authority: JP
Inventors: Pierre Duhamel; ピエール　デュアメル; Lucette Duhamel; リュセット　デュアメル; Denis Danvy; ドゥニ　ダンヴィ; Jean-Christophe Plaquevent; ジャンークリストフ　プラックヴァン; Bruno Giros; ブリュノ　ジロ; Claude Gros; クロード　グロ; Jean-Charles Schwartz; ジャンーシャルル　シュヴァルツ; Jeanne-Marie Lecomte; ジャンーマリー　ルコント
Original assignee: Bioprojet SC
Current assignee: Bioprojet SC
Priority date: 1987-11-24
Filing date: 1988-11-24
Publication date: 1990-01-05
Anticipated expiration: 2011-08-28
Also published as: ATE93518T1; FR2623498A1; US5296509A; US5331008A; EP0318377A2; DE3883495D1; ES2059554T3; US5208255A; DE3883495T2; JP2529172B2; JP2537159B2; EP0318377B1; EP0318377A3; JPH0859606A; FR2623498B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、アミノ酸から誘導される新規なエナンチオメ
リックな（鏡像体）化合物と、その製造方法と、その医
薬への応用に関するものである。

従来の技術化合物Ｎ　−／　（メルカプトメチル）−２−オキソ−
１−フェニル−３−プロピル／−グリシンすなわちチオ
ルファン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）の（Ｒ，Ｓ）　ラセミ
体は、エンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）を不
活性化する酵素であるエンケファリナーゼの強力な抑制
剤として、また、アンギオテンシン（ａｎｇｉｏ−ｔｅ
ｎｓｉｎ）変換酵素すなわちＡＣＥのそれほど強力でな
い抑制剤として知られている〔ロック（Ｒｏｑｕｅｓ）
達、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　Ｊ　　１９８０年
、２８８．２８６、ロック（Ｒｏｑｕｅｓ）達（Ｄ　ヨ
ー　０　ツバ特許比’ＪＲ第３８．７５８号、米国特許
第４．５１３．００９号〕。

この化合物を静脈または脳室中に投与すると、内因性エ
ンケファリンの保護に関係して鎮痛特性を示すが、その
投与量を多くすると、心臓血管を活性化して、多くの問
題点を引き起こすか、治療上望ましくない結果をきたす
ことになる。

これと同じ特性と問題点は、その誘導体の１つであるア
セドルファン（Ａｃｅｔｏｒｐｈａｎ）、すなわち、（
Ｒ，Ｓ）　　Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキ
ソ−１−フェニル−３−７’口ピル／−クリシンベンジ
ルエステルにもみられる。しかし、このアセドルファン
は、少量（約１ｍｇ／ｋｇ）の静脈投与によって活性を
示すという利点がある。これに対して、上記（ＲＳＳ）
チオルファンは少量では大脳中に投与しないと活性を示
さない。すなわち、全身投与の場合には約５０倍の量が
必要になる〔ルコント（Ｌｅｃｏｍｔｅ）達、Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、巳Ｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　、１９８６年、２３７号、９３７頁）。

工業的な生産にはほとんど適用できないが、最近、不斉
合成によって、チオルファンの２つのエナンチオマー（
光学異性体、鏡像体）を別々に得ることが可能になり〔
エバアンズ（Ｅｖａｎｓ）達、「有機化学誌（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、）　Ｊ　　１９８５年、５０．１８３０
頁〕、これら２つの化合物は類縁のエンケファリナーゼ
に対して抑制作用を有するが、ＡＣＥの抑制作用の大部
分は（Ｓ）異性体に起因しており、（大脳内の）鎮痛作
用は主として（Ｒ）異性体に起因しているということが
分かっている。さらに、チオルファンの２つの異性体の
エンケファリナーゼに対する同様な活性も確認されてい
る〔フルニエザルスキイ（Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓ
ｋｉ）　　達、「医学化学誌（Ｊ、　Ｍｅｄ、　　Ｃｈ
ｅｍ、）ｒ　、　１９８６年、第２９号、７５１頁〕が
、これら２つの異性体は工業的生産にはほとんど適用不
可能な分離方法によってしか得られない。

課題を解決するための手段本発明の目的は、（１）新規な工業製品としての、実質的に純粋な形で分
離されたアセドルファンおよびその誘導体の（Ｒ）異性
体と（Ｓ）異性体とを提供し、（２）工業的生産に適用
可能なアセドルファンおよびその誘導体の（Ｒ）異性体
と（Ｓ）異性体との新規な分離方法を提供し、（３）多量に経口投与してもＡＣＥ抑制に関係した副作
用を生じさせずに鎮痛作用を有するようにし、（４）こ
れら化合物の消化管に対する上記以外の多数の効果を示
して、これまで効果的な治療法とは考えられていなかっ
た「過敏性結腸コのような多くの機能性疾患に対して初
めて治療効果があることを明らかにし、さらに、ナトリ
ウム排泄増加性（ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ）の耳介因子
（ａｕｒｉｃｕｌａｒ　ｆａｃｔｏｒ）に対する保護効
果を示して、心臓機能不全症、高血圧症、肝腎機能不全
症等の心臓血管および腎臓に対する独自の治療効果を明
らかにし、さらに、（５）これら化合物を用いた新規な
医薬品を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明の化合物は下記の式で表される；（ここで、Ｒ１
はＣＨ３またはＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であり、Ｒ２はＨまた
はＣＨ３である）。

上記定義の化合物には以下のものが含まれる二側１例２ＣＨ３−ＣＯ−Ｓ　−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ
２−ＣＯＤ−ＣＨ，−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５（Ｓ）例３例４例５例６本発明の上記化合物は以下の反応式によって製造される
。

： υつ械抹桃 ω ＼− ／− 刀 ω 最初の段階は、アセチルチオ−３−ベンジル−２−プロ
パン酸の分割反応である。この目的のためはラセミ酸を
エフェドリン（＋）または（−）と特にエーテル中で反
応させるのが好ましい。得られた塩は、例えばジクロロ
メタン／石油エーテルの混合物中で再結晶する。この塩
は光学的に純粋である。この酸を、例えば、塩酸の作用
によって遊離させ、対応するアミノ酸エステル（グリシ
ンもしくはアラニン）とのカップリングをカップリング
剤としてのジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
　　と、ラセミ化抑止剤としてのヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢＴ）との存在下で実施するのが好まし
い。

実施例ＩＮ−／　（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フ
ェニル−３−プロピル／−り’）シン（Ｒ）ベンジルエ
ステルエルシンマイヤーフラスコ中に、ラセミ体のアセチルチ
オ−３−ベンジル−２−プロパン酸１０　ｇ（４２ミリ
モル）を導入する。これをエーテル５０ｍ１！中に溶解
させ、次に、（＋）エフェドリン３．４７　ｇ（２１ミ
リモル）を添加する。溶解するまでこれを撹拌し、室温
で放置して結晶化させる。最初に結晶が生じるのは数時
間（３時間）後である。得られた塩を３日間室温で放置
した後、濾過する。この塩を粉末化し、エーテル５ｍｊ
！で洗浄する。

得られた（＋）塩の質量：　４．２ｇ　（収率：４９％
）Ｆ＝１０３〜１１４℃（顕微鏡）（α）　Ｄ　　＝＋４３．０°　（Ｃ＝１．２０、Ｍｅ
ＯＨ中）塩〔（α”）　、　＝＋４３．Ｏ°）４．１ｇ
を加熱したジクロロメタン２Ｑｍｌ中に溶解させる。室
温まで冷却させた後、石油エーテル２０ｍ１’を添加す
る。これを室温で放置して結晶化させる。３３時間後に
濾過する。

写られた（＋）塩の質量：２．８０ｇ　（収率　６８％
）Ｆ＝１１５〜１２３℃（顕微鏡）（α）　［ｌ’＝＋４７．５°　（Ｃ＝１．２０、Ｍｅ
ＯＨ中）塩（（α）　、　＝＋４７．５°）を加熱した
ＣＨ２Ｃｌ２１１ｆｆ＋ｊ！と石油エーテル７ｍｌ’に
溶解して、上記の段階を繰り返す。これを２３時間放放
置て結晶させ、濾過する。

得られた塩の質量：　１．６９　ｇ　（収率　７１％）
Ｆ＝１２２〜１２４℃（顕微鏡）（Ｃｌ）　Ｄ　　＝＋４９．２°　（Ｃ＝１．２０、　
ＭｅＯＨ中）上記の（＋）塩（（α’）　ｔｌ＝＋４９
．２°）１．６ｇを水２０−とＣＨ，Ｃｌ２１５　ｍｌ
との混合物中に溶解させる。ＩＮ塩酸をｐＨ＝１になる
まで添加する。

有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃ１２１５ｍｌで抽出す
る。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ３上で乾燥させ、濃縮さ
せて、（＋）アセチルチオ−３−ベンジル−２−プロパ
ン酸を得る。

得られた（＋）酸の質量：　０．９５　ｇ　（収率９７
％）（（Ｚ）　ｎ　　＝＋３５．３°　（Ｃ＝１．３０
、ＭｅＯＨ中）塩化カルシウム吸湿器と磁気撹拌器とを
備えた３首フラスコ中に無水ＴＨＦ２６ｍｊｉ中に溶解
させたＲ　（＋）酸（１５，７ミリモル、　（α）　、
　＝＋３５．４°）３、７４　ｇを入れる。約０〜５℃
で、順番に、ベンジルグリシネ−）５．２９ｇ　（パラ
トルエンスルホネートの形で１５．７　ミリモル）と　
、クロロホルム３〇−に溶解させたトリエチルアミン１
．５８ｇ　（１５，７ミリモル）と、ＴＨＦ２２＋ｎｊ
！に溶解させたヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
Ｔ）２．４０ｇと、クロロホルム１９ｍｊ！に溶解させ
たジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　３．２
４ｇ　（１５，７ミリモル）とを添加する。これを２０
℃になるまで放置して、その後、５時間撹拌する。

ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾過し、蒸発乾固す
る。黄色の残留物を酢酸エチル４０ｍｊ！で吸収する。

再度沈澱したＤＣＵを濾過する。有機相を水Ｉ　Ｘ２０
ｒｄと飽和した炭酸水素ナトリウム３×２０−との溶液
、水Ｉ　Ｘ２０ｍ１と飽和した塩化ナトリウムＩ　Ｘ２
０ｒｎ１との溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発蒸発乾固する。

黄色の固体残留物が得られる。これを沸騰したエーテル
２Ｓｍｎ中に溶解させる。その後、冷却し、濾過して五
酸化燐上で真空乾燥させる。白色の固体が得られる。

ＩＲ（＋）化合物の質量：５．３１ｇ　（収率　８７％
）Ｆ＝６９℃（コフラー）（α）　Ｄ　　＝＋２３．９°　（Ｃ＝１．２　、Ｍｅ
ＯＨ中）ＮＭＲ：　　’Ｈニア、３６（ｓ、　５Ｈ）；
　７．２４（ｓ　、　５Ｈ）；５、８５　（Ｓ、ＬＨ）
；　５．１４（ｓ、２Ｈ）；　３．９５（ｄｄ、２Ｈ１
Ｊｌ　〜３．３ＨｚＳＪ２＝４．６Ｈｚ）　；　３．２
２〜２．７４（ｍ、　５Ｈ）　；２．３４（ｓ、　３Ｈ
）　。　（ＣＤＣＩ３、ＴＭＳ）Ｉ　Ｒ（ｃｍ　’）　
：　３２８０　；　１７５５　；　１６９５　；　１６
４０（Ｎｕｊｏｌ） ”Ｃ−ＮＭＲ：　　１９５．８（ｓ）；　１７２．９（
ｓ）；　１６９．２（ｓ）；　１３８．４（ｓ）；　１
３４．９（ｓ）；　１２ｇ、７（ｄ）；　１２８．４（
ｄ）；１２８．２（ｄ）；　１２７．７（ｄ）；　１２
７．５（ｄ）；　１２７．３（ｄ）；１２６．５（ｄ）
；　６６．９（ｔ）；　４９．１（ｄ）；　４１．２（
ｔ）；　３８．２（ｔ）；３１．０（ｔ）；　３０．４
（Ｑ）　　（ＣＤＣｌ３　）この化合物Ｒ（＋）を以下
化合物（１）とよぶ。

質量分析：測定値＝Ｃ％：　６５．３４；　Ｎ％：３．９５；Ｈ％
：　６．１０計算値：　　　　６５．４５　　　３．６
３　　　　５．９７実施例２Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル／−グリシン（Ｓ）（−）ベンジル
エステル（−）エフェドリンを使用することを除いて、実施例１
で使用した方法と同様の方法で実施する。

エフニドリニウム（−）アセチルチオメチル−３ベンジ
ル−２−プロピオネートの回転能以外の特性は実施例１
に記載したそのエナンチオマーの特性と同一である。

Ｆ＝１２４〜１２６℃（顕微鏡）（α）、　　＝−４９，３°　（１，４Ｍｅ　ＯＨ）（
−）アセチルチオ−３−ベンジル−２−７’ロパン酸は
、実施例１と同じ条件下で遊離させる。

（α）、＝−３６，４°　（１，３Ｍｅ　ＯＨ）このＳ
　（＝）酸から実施例１に記載した方法を用いて（Ｓ）
アセドルファンを合成する。収率は８４％である。

（α）　Ｄ＝−２４，１°　（Ｃ＝１．３、ＭｅＯＨ）
実施例２のＳ　（−）のスペクトル特性はそのエナンチ
オマーと同一である。

Ｆニア１℃（Ｋ）質量分析：測定値＝Ｃ％：　６５．０２；　Ｎ％：３．８８；８％
：　５．８？計算値：　　　　６５．４５　　　３．６
３　　　　５．９７この化合物を以下化合物（２）とよ
ぶ。

別の変形実施例では、実施例１で得られエフエトリニウ
ム（＋）　アセチルチオ−３−ベンジル−２−プロピオ
ネートを抽出した後の濾過物を出発原料とし、この濾過
物を（−）エフェドリンで処理し、以下は実施例２と同
様の操作を行うことによって化合物（２）を製造するこ
ともできる。。

実施例３Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル／−グリシン（Ｒ）メチルエステル実施例１と同様の条件下で、Ｒ（＋）酸をメチルグリシ
ネートとカップリングさせると、所望の生成物がかなり
の高収率で得られる。この化合物を以下化合物（３）と
いう。

収率：８４％（シリカゲルクロマトグラフィ）Ｆニア６
〜７７℃（コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ））（α）　ｎ　＝
＋２９．６°　（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）ＩＲ（Ｎｕｊ
ｏｌ）（ｃｍ−’）　　：３３００．１７５５．１６９
０．１６６０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ニア、１５
（ｓ、　５）１）；　６．２５（ｄ、　１８．　Ｊ＝５
．６Ｈｚ）；　３．９（ｄｄ　５１８ＳＪ＝５．６ｆ（
ｚ）；３．８５（ｄｄ、　１）１．　Ｊ＝５．６Ｈｚ）
；　３．６（ｓ、　３８）；　３．２〜２．５（ｍ、　
５Ｈ）；　２．２（ｓ　、　３Ｈ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１＊）、：１９６．０（ｓ）：　１７２．９（ｓ）；
１６９．７（ｓ）；　１３８．３（ｓ）；　１２８．６
（ｄ）；　１２８．２（ｄ）；　１２６．３（ｄ）；　
５１．９（Ｑ）；　４８．６（ｄ）；　４０．８（ｔ）
；　３ｇ、０（ｔ）；　３０．８（ｔ）；　３０．３（
ｑ）質量分析測定値：０％；５Ｂ、３２　；　Ｎ％；４．５４：８％
；　６．１４計算値　　　　５８．２５　　　　４．５
３　　　　６．１４実施例４Ｎ−／　（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フ
ェニル−３−プロピル）／−グリシン（Ｓ）メチルエス
テルＳ　（−）酸を実施２と同じ条件下でメチルグリシネ−
、トとカップリングさせる。この化合物を、以下、化合
物（４）という。

実施例５（Ｒ）Ｎ−／　（アセチルチオメチル）−２−オキソ−
１−フェニル−３−プロピル）／−（Ｓ）アラニンメチ
ルエステルＲ（＋）酸を実施例１と同じ条件下で（Ｓ）メチルアラ
ニネートとカップリングさせる。この化合物を、以下、
化合物（５）という。

収率＝７０％Ｆ＝　５６℃（顕微鏡）（α）　ｏ　＝＋９．１　°　（１，３７、ＭｅＯＨ）
Ｉ　　Ｒ：　３３００、１７３５、１６８０、１６５０
　（ｎｕｊｏｌ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ニア、
２（ｓ、　５Ｈ）；　６．６（ｍ。

ＬＨ）；　４．５（ｍ、　１ｆｆ）；　２．７〜３．３
（−ｍ、　５Ｈ）；　２．３（ｓ、　３Ｈ）；１、１（
ｄ、　Ｊ＝７．３）１ｚ、　３Ｎ）１３ＣＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）　：１９５．６（ｓ）；　１７２．８（ｓ）；
１７１．９（ｓ）；　１３８．３（ｓ）；　１２ｇ、６
（ｄ）；　１２ｇ、１（ｄ）；　１２６．２（ｄ）；　
５２．０（ｑ）；　４９．０（ｄ）；　４７．４（ｄ）
；　３８．３（ｔ）；　３０．９（ｔ）；　３０．２（
ｑ）；　１７．８（ｑ）質量分析測定値：０％：　５９．７；　Ｎ％：　４．５６；　８
％：６．６６計算値　　　　５９．４２　　　４．３３
　　　　６．５４実施例６（Ｓ）Ｎ−／　（アセチルチオメチル）−２−オキソ−
１−フェニル−３−プロピル／−（Ｓ）アラニンメチル
エステル５（−）酸を実施例２と同様な条件下で（Ｓ）メチルア
ラニネートとカップリングする。この化合物を、以下、
化合物（６）という。

収率＝８８％Ｆ＝８３℃（顕微鏡）（α）　、　　＝−７０，９°　（１，３、ＭｅＯＨ）
ＩＲ：３３００．１７５５．１６９５．１６５０　（ｎ
ｕｊｏｌ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ニア、２（Ｓ
、５Ｈ）；　６．６（ｍ、１１１）；４．５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）；　２．７〜３．３（ｍ、　５Ｈ）；　２．３（ｓ
、　３Ｈ）；１．３３（ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　３Ｈ
）質量分析測定値：０％：　５９．３；　Ｎ％：　４．４２；　Ｈ
％：６．４６計算値　　　　５９．４２　　　４．３３
　　　　６．５４Ａ、生物学上の研究「エンケファリナーゼ」活性とアンチオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）活性：インビトロおよびネズミでのインビ
ボでの抑制剤の効果すなわちこれら酵素の抑制効果とナ
トリウム排泄増加性耳介因子（ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ
　ａｕｒｉｃｕｌａｒ　ｆａｃｔｏｒ）に対する保護効
果の測定。

結果は、以下の表１および２に示した。

第２表（ａ）ニス　　ドウ　ラ　ボーム（Ｓ、　ｄｅ　ｌａ　
Ｂａｕｍｅ）、エム　トン（Ｍ、Ｔｕｏｎｇ）、エフ　
ブリオン（Ｆ、Ｂｒ１ｏｎ）およびジェー　シー　シュ
ワルツ（Ｊ、Ｃ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ）の方法（Ｊ、　Ｐ
、　Ｂ、Ｔ、　、１９８８年、近刊）によって、上記化
合物（１）および（２）を０．３ｍｇ／ｋｇの量で経口
投与した後９０分後に測定した１Ｈアセドルフアンと腎
臓エンケファリナーゼと間の詰合の抑制。

（ｂ）化合物（１〕または（２）をＩＱ６ｃｐｍだけ静
脈注射によってネズミに投与（経口で０．３ｍｇ／ｋｇ
）　した後９０分後に２分間測定した腎臓での１２Ｊ　
　ＡＮＦの増加率。

化合物（２）（経口で０．３ｍｇ／ｋｇ）は、同じ試験
で腎臓での１２５１　　ＡＮＦを３０分後には７５±７
％、１８０分後には±５％増加させる。

Ｂ、薬理学上の研究上記化合物の薬理学上の研究によって、これら化合物が
鎮蒲効果、向精神効果、下痢止め効果、胃の制酸効果お
よび実験的に引き起こした胆嚢炎での抗炎症効果を有す
ることが立証された。

行った薬理学上のテストは、以下の通りである。

（１）急性毒性ネズミでの死亡率は、試験すべき化合物の量を次第に増
加させてながら、１回だけ静脈投与した後に測定した。

上記化合物の１回の静脈投与によるＬ　Ｄ５０は、１０
０　ｍｇ／ｋｇ以上であった。

（ＩＩ）　　亜急性毒性化合物（１）を３週間の間、１日当たり２ｇ／ｋｇの量
で経口でネズミに投与した。対照とした動物には体重増
加および毒性の徴候は見られなかった。

動物を屠殺後、器官の重量と病理学上の検査を行ったが
、対照群との相違は無かった。

さらに、処置後、リーバーシヒ゛リテイー（可逆性）試
験を受けさせた動物には、耐薬性、習慣性またはその他
の離乳れ（ｗｅａｎｉｎｇ）現象の徴候は見られなかっ
た。

〔エデイ（Ｅｄｄｙ）とレインバック（Ｌｅ　ｉｍｂａ
ｃｈ）の［ジャーナル　オブ　ファルマコロジカル　エ
クスペリメンタルテラビイ（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）　　４１９５３年、第１０７号
、３８５頁〕化合物（１）はＡＣＥ抑制効果が欠けているので、多量
に投与することができる。

（ＩＶ）　　ヒマシ油で処置したネズミで測定した下痢
止め活性（Ｎｅｉｍｅｇｅｒｓ　ｅｔ　ａｌｏ、Ａｒｚｎｅｉｍ
、Ｆｏｒｓｃｈ９．１９７４年、第２４号、１６２２頁
）第４表本発明の化合物（１）および（２）は、ヒマシ油の投与
の３０分前に投与した。

零Ｐ＜０．０１（ｖ）大腸運動活性化合物（１）の食物摂取に対する大腸運動の増加を食後
に評価した。

零　　Ｐ＜０．０１（ｖ■）　　胃酸活性抑制作用ペンタガストリン、２−デオキシグルコースおよびヒス
タミンによって誘発した猫の胃酸分泌に対する刺激は、
上記化合物（１）と（２）を０．５．１．５および５ｍ
ｇ／ｋｇだけ静脈投与することによって大幅（ｐ＜０．
０５）に減少する。

（ｖＩＩ）実験的な胆嚢炎での抗炎症作用［外科（ＳＵ
ＲＧＥＲＹ）、１９８１年、第９０号、５００頁に記載
のジェー　スバビック（Ｊ、　５ＶＡＶＩＫ）達の方法
によって猫に化合物（１）を３ｍｇ／ｋｇだけ静脈投与
すると、胆嚢の炎症によって誘発される過剰分泌が大幅
に減少する。

第６表＊ｐ＜０．０５Ｃ０臨床薬理学上の研究健康な志願者（９人の男性患者）に偽薬または（Ｓ）ア
セドルファンのどちらかを投与した後、エンケファナ−
ゼおよびナトリウム排泄増加性耳介因子（ｎａｔｒｉｕ
ｒｅｔｉｃ　ａｕｒｉｃｕｌａｒ　ｆａｃｔｏｒ）　（
ＡＮＦ）の血漿レベルと、利尿量と、ナトリウム排泄増
加量とを測定した。

偽薬を投与した場合に比較して、（Ｓ）アセドルファン
３０ｍｇを投与した場合には、１時間後に血漿エンケフ
ァリナーゼは大幅に（６２％）抑制され（ｐ＜０．００
１　）　、血漿ＡＮＦは５０％増加する（ｐ＜０．０５
）’。また、この化合物の投与後２〜８時間の間に利尿
量は４２％、ナトリウム排泄量は４６％各々増加する（
　ｐ　＜０．０５）。

これらの研究の結果によって、本発明の化合物は、毒性
が弱く且つエンケファリナーゼを抑制する優れた特性、
特に鎮痛薬、向精神薬、大腸運動を調節する下痢止め薬
、制胃酸剤および実験的な胆嚢炎での抗炎症剤としての
作用を有しており、上記ナトリウム排泄増加性耳介因子
（ＡＮＦ）に対する保護効果は、心臓機能不全症と肝臓
機能不全症、さらには高血圧症に対して有効な利尿作用
とナトリウム排泄増加作用を有していることが豆証され
た。

本発明の化合物は、これらの特性によって、人間または
動物の医薬として有用である。化合物（１）、（３）お
よび（５）（Ｒ）　は中枢処方および末梢処方の両方に
おいて、特に、鎮痛剤および向精神剤として有用であり
、さらには、機能性疾患治療薬、胃−食道性嘔吐および
急性胆嚢炎の治療剤としても有用である。これらの化合
物は高い単位量で投与することもできるが、有効主成分
を５０から５００ｍｇにするのが好ましく、１日の薬量
は有効主成分が５０■から１ｇにするのが好ましい。

化合物（２）、（４）および（６）、すなわち（Ｓ）は
、末梢処方、すなわち機能性疾患、胃−食道性嘔吐およ
び急性胆嚢炎に対して有用であり、特に、心臓機能不全
症と肝臓機能不全症および高血圧症の治療において、１
日の薬量を有効主成分量を５から２００　ｍｇにして、
少ない単位量、好ましくは５から１００■の有効主成分
量で、優れたＡＮＦ保護効果が認められる心臓血管用処
方薬として有用である。

本発明の医薬は、経口、母体から、もしくは腸を経路し
て投与することができる。

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１はＣＨ＿３またはＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿
５であり、Ｒ＿２はＨまたはＣＨ＿３である）を有する（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマー化合物。（２）下記の式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｖ）または（ｖｉ
）を有する請求項１に記載の（Ｒ）または（Ｓ）エナン
チオマー化合物：（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｖｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼）（３）ラセミ体のアセチルチオ−３−ベンジル−２−プ
ロパン酸の分割をエフェドリン（＋）との反応で行い、
得られた（＋）エナンチオモルフックな塩を回収し、そ
のエナンチオモルフックな酸を遊離させ、対応するアミ
ノ酸エステルとカップリングさせることを特徴とする請
求項２に記載のＲ（＋）化合物の製造方法。（４）ラセミ体のアセチルチオ−３−ベンジル−２−−
プロパン酸の分割をエフェドリン（−）との反応で行い
、得られた（−）エナンチオモルフックな塩を回収し、
そのエナンチオモルフックな酸を遊離させ、対応するア
ミノ酸エステルとカップリングさせることを特徴とする
請求項２に記載のＲ（−）化合物の製造方法。（５）上記の対応するアミノ酸エステルと上記エナンチ
オモルフックな酸とのカップリングが、カップリング剤
としてのＤＣＣとラセミ化防止剤としてのＨＯＢＴとの
存在下で行われることを特徴とする請求項３または４に
記載の方法。（６）上記のエナンチオモルフックな酸の遊離が塩酸の
作用によって行われることを特徴とする請求項１から５
のいずれか一項に記載の方法。〔７）有効主成分として、請求項１または２に記載の化
合物の一つを含有することを特徴とする薬品。（８）有効主成分として、Ｒ（＋）化合物、特に請求項
２に記載の化合物を含有することを特徴とする請求項７
に記載の薬品。（９）単位投与量が、有効主成分で５０から５００ｍｇ
、投与される１日の薬量で５０ｍｇから１ｇの範囲であ
ることを特徴とする請求項８に記載の薬品。（１０）有効主成分として、Ｓ（−）化合物、特に請求
項２に記載の化合物を含有することを特徴とする請求項
７に記載の薬品。（１１）単位投与量が、有効主成分で５から１００ｍｇ
、投与される１日の薬量で５から２００ｍｇの範囲であ
ることを特徴とする請求項１０に記載の薬品。