FI68043B - N-halogenacylprolinderivat vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prolinderivat - Google Patents

Description

1 68043 N-halogeeniasyyliproliinijohdannaiset, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia pro-liinijohdannaisia 5 Erotettu jakamalla patenttihakemuksesta n:o 770437

Keksinnön kohteena ovat yhdisteet, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia proliinijohdannaisia ja joiden kaava on 10 t1 n X- (CH~) -CH-CO-N-—COR (V) i n 15 jossa R on hydroksi tai alempi alkoksi, R^ tarkoittaa vetyä, alempaa alkyyliä tai fenyyli-alempi-alkyyliä tai fenyyliä, X on kloori, bromi tai jodi ja n on 1 tai 2.

Terapeuttisesti käyttökelpoisia proliinijohdannai-sia, joita voidaan valmistaa kaavan V mukaisista yhdis- 20 teistä, ovat FI-hakemuksessa 770437 kuvatut yhdisteet, joiden yleinen kaava on 25 f1 r^i R--S- (CH0) -CH-CO-N-1—COR (I) jossa R on hydroksi tai alempi alkoksi, R^ tarkoittaa 30 vetyä, alempaa alkyyliä, fenyyli-alempi-alkyyliä tai fenyyliä, R2 on vety, alempi alkyyli, fenyyli-alempi-alkyyli, trifenyylimetyyli tai R^CO, jossa R,. on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli-alempi-alkyyii ja n on 1 tai 2.

35 2 68043

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ 3a tarkoittavat vetyä, voidaan valmistaa, erikoisesti silloin kun R2 on R,--CO-, kytkemällä ensin kaavan (II) mukainen happo tai esteri 5

HlS——— -COR (II) halogeenialkaanihapon kanssa, jonka kaava on 10 R.

X-(CH~) -CH-COOH (lila) 2 n jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi. Tämä voidaan suorittaa käyttämällä jotain tunnettua menetelmää, 15 jossa happo lila aktivoidaan ennen reaktiota hapon II kanssa, käsittäen seka-anhydridin, symmetrisen anhydridin, happo-kloridin tai aktiivisen esterin muodostamisen tai Woodward-reagenssin K, EEDQ (N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydr-oksikinoliini) tai senkaltaisen käytön.

20 Tässä reaktiossa saatu tuote on keksinnön mukainen yh diste, jonka kaava on i1 X - (CH2)n - CH - CO - N-1-COR (V) 25 Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan korvausreaktioon tio-hapon anionin kanssa, jonka kaava on r2-sh, (ts. R2s~) 30 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R„ - S - (CH_) - CH - CO - N-1--COR (I) 2 2 n 35 3 68043

Kun 1*2 on R^CO, tämä yhdiste voidaan sen jälkeen muuttaa yhdisteeksi 5 i1 HS- (CH2)n-CH-CO-N-—COR (Ia) ammonolyysin avulla.

10 Erikoisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti kaa van II mukainen happo tai esteri asyloidaan halogeenialkano-yylihalogenidilla, jonka kaava on t1

15 X-(CH„) -CH-COX

&* n jossa kumpikin X riippumatta toisistaan on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, R1 on vety, alempi alkyyli, fenyyli-alempi-alkyyli tai fenyyli ja n on 1 tai 2. Tämä 20 reaktio suoritetaan alkaalisessa väliaineessa, esim. laimeassa alkalimetallihydroksidiliuoksessa, alkalimetalli-bikarbonaatti- tai alkalimetallikarbonaattiliuoksessa alennetussa lämpötilassa, esim. noin 0-15°C:ssa. Reaktiotuote saatetaan korvaus-reaktioon käyttäen edellä esitettyä tio-25 Iin tai tiohapon anionia myöskin alkaalisessa väliaineessa, edullisesti alkalimetallikarbonaattiliuoksessa ja sen jälkeen käsitellään tavanomaisella tavalla. Reaktiossa saatu yhdiste, jonka kaavassa I substituentti R^, on R -CO,

Δ O

muutetaan yhdisteeksi, jossa R2 on vety, ammonolyysin 30 avulla, esim. alkoholipitoisen ammoniakin tai väkevän am-moniumhydroksidiliuoksen avulla tai alkaalisen hydrolyy-sin avulla käyttäen esim. metallihydroksidiliuosta. Käytettäessä kaavan II mukaista happoa lähtöaineena lopputuote saadaan vapaana karboksyylihappona, joka voidaan sen jäl-35 keen muuttaa esteriksi, esim. esteröimällä diatsoalkaanin kuten diatsometaanin, l-alkyyli-3-p-tolyyli-triatseenin, kuten l-n-butyyli-3-p-tolyylitriatseenin tai sen kaltaisen kanssa.

4 68043

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 1-(3-bromipropionyyli)-L-proliini L-proliini (11,5 g) liuotetaan 100 ml:aan IN natrium-5 hydroksidivesiliuosta ja jäähdytetään 0°C:seen. Lisätään vielä 25 ml 2N natriumhydroksidivesiliuosta ja sitten 17 g 3-bromipropionyylikloridia. Seosta sekoitetaan 4 tuntia ja sekoittamisen aikana lisätään 2N natriumhydroksidia (yhteensä 6 ml) pH:n pysyttämiseksi arvossa noin 8. Seos uu-10 tetaan eetterillä (uute heitetään pois) ja seos tehdään sitten happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, josta hiertämällä etyyliasetaatin kanssa saadaan kiteinen tuote, sp. 84-86°C.

15 Esimerkki 2 1-(3-bromi-2-metyyllpropionyyll)-L-proliini

Liuokseen, joka sisältää 5,75 g L-proliinia 50 ml:ssa IN natriumhydroksidivesiliuosta, lisätään sekoittaen 25 ml 2N natriumhydroksidiliuosta ja sitten 9,28 g 3-bromi-2-20 metyylipropionyylikloridia. Sekoittamista jatketaan 4 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos uutetaan eetterillä (uute kaadetaan pois) ja tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljymäinen jäännös.

25 Jäännös hierretään riittävän määrän kanssa petrolieetteriä jäännöksen liuottamiseksi. Annettaessa seistä jääkaapissa yli yön saadaan 2,3 g tuotetta, sp. 64-69°C.

Claims (2)

1. N-halogeeniasyyliproliinijohdannaiset, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttö- 5 kelpoisia proliinijohdannaisia, jotka on kuvattu FI-patent-tihakemuksessa 770437 ja joiden kaava on (I) f1 O

10 R2-S-(CH2)n-CH-CO-N--COR (I) jossa R on hydroksi tai alempi alkoksi, R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli-alempi-alkyyli tai fenyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, fenyyli-alempi-alkyyli, trifenyylimetyyli 15 tai R^CO, jossa R^ on alempi alkyyli, fenyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että näiden välituotteiden kaava on (V) 20 fl X-tCH^-CH-CO-N-1—COR (V) jossa R on hydroksi tai alempi alkoksi, R1 on vety, alempi alkyyli, fenyyli-alempi-alkyyli tai fenyyli, X on kloori, 25 bromi tai jodi ja n on 1 tai 2.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset N-halogeeniasyy-liproliinijohdannaiset, tunnetut siitä, että niiden kaava on 30 ^ f3 o X-CH2-CH-CO-N--COOH (Vb) jossa X on kloori, bromi tai jodi.