FI63401C - Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat - Google Patents

Description

f5Sr^l ΓβΙ m,KUULUTU8jULKAI*U ϋΎ A (ΛΛ JB[i lbj (11)Mtj.äqgninq5suciuat 63401 C *(W) Patentti myönnetty 10 06 1983 Patent meddelat v (51) K».lk?/li*t.CI.3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND PV Paunttlhakaimn —Pat«ntMtBknlnt 781393 (22) HakamltpUvt — AiMeknlnpd·! OU.05·78 * ' (23) Alkupllvt — Glltighatadag oU. 05.78 (41) Tullut Julklaakal — Blhrlt offancHf q<- ^ γη !!*!*"^** re^rr:lh*Li.ttU· (44) Nlht«vlk*lp«nofl Ja kuuL}ulluUa>n pvm. — R ? n.

Patent· och regiataratyralsan ' ' Amektn utltfd och utUkrtftm puUkanrf 2». 02. ö3 (32)(33)(31) Pyykätty utuolkuu»—Bujird prlorHat (71) Chinoin Gyogyszer es Vegylszeti Term£kek Gyära R.T., 1-5 To utca, Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvan Hermecz, Budapest, Zoltan Mlsziros, Budapest, Agnes Horväth, Budapest, Lelle Vasväri nee Debreczy, Budapest, Gäbor Nagy, Budapest, Sandor Viräg, Budapest, Peter Rittli, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Uusi menetelmä *+-okso-*+H-pyrido/l ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-ja 1-okso-lH-pyrimido/1,2-a/kinoliini-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av **-oxo-*+H-pyrido-/l,2-a/pyrimidin-3-karboxylsyra- och l-oxo-lH-pyrimido/ϊ,2-a7kinolin--2-karboxylsyraderivat

Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 4-okso-4H-pyrido-/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo- ja l-okso-lH-pyrimido/l,2-a7-kinoliini-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

!i ,|R o 2 63401 jossa R on vety, C^g-alkyyli- tai C7_9-aralkyyliryhmä (esimerkiksi bentsyyli), R1 on vety, halogeeni, C^g-alkyyli-, C^^-alkoksi- tai C9_,--alkoksikarbonyyli- tai piperidinoryhmä, R2 on vety tai C, ,- o 2 3 alkyyliryhmä, ja R on vety, tai R ja R muodostavat yhdessä katkoviivalla esitetyn -(CH=CH)2-ryhmän, tai niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että iso-propylideeni-2-heteroaryyliaminometyleenimalonaatti, jolla on yleinen kaava III

R2 R1 H/ch3 N^\NH-CH=C C (III) ' k I |^Η3

COO

12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan kuumentamalla 50-200°C:ssa, edullisesti 90-150°C:ssa fosforioksiklori-din ja fosforihapon läsnäollessa, ja saatua reaktioseos hajotetaan veden tai kaavan V mukaisen alkoholin: R-OH (V) avulla jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on 2-4 hiili- 12 3 atomia sisältävä alkyyliryhmä ja R , R , katkoviiva ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä siten, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste: R2 R1 y jr [ 5 : COOR3 (II)

N

i3 NH-CH=C

5 2

COOR

3 63401 12 3 jossa R , R , katkoviiva ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja

E

R on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, syklisoidaan kuumentamalla tai käyttäen sopivaa väliainetta. (Kts. esim. J.Am.Chem.Soc.

70, 3348 (1948), J.Het.Chem. 10, 143 (1973), Arzneim. Forch. (Drug. Res.) 22, 815 (1972), J.Org.Chem. 33, 3015 (1968), US-patenttijulkaisu n:o 3 072 485, HU-patenttijulkaisu n:o 166 577, DE-patentti-julkaisu n:o 2 513 930).

Kun GB-patenttijulkaisun n:o 1 147 760 ja US-patenttijulkaisun n:o 3 907 798 mukaisesti suoritetaan yleisen kaavan III mukaiselle isopropylideeni-2-heteroaryyliaminometyleenimalonaatille: R2 R1

Olx m/ch3 ''"'λ r TJH-CH=C C. (III)

Ro II CH

coo J

12 3 jossa R , R , katkoviiva ja R ovat edellä määriteltyjä, renkaan-sulkemisreaktio 250°C:ssa, saadaan 25-60 % saannolla yleisen kaavan IV mukaisia fuusiotuneita pyrido/l,2-a/pyrimidiinijohdannaisia: r2—ikO <iv) ° 12 3 joissa R , R , katkoviiva ja R ovat edellä määriteltyjä. Tämä reaktio suoritetaan "difyylissä" eli difenyylin ja difenyylieetterin eutektisessa seoksessa.

Esillä oleva keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erinomaisella saannolla siten, että yleisen kaavan III mukaiselle 2-he-teroaryyliaminometyleenimalonaatille suoritetaan renkaansulkemis-reaktio happaman kondensointireagenssin läsnäollessa korotetussa lämpötilassa. Odottamattoman korkeat saannot johtuvat siitä, että tässä menetelmässä saadaan vältetyksi dekarboksylaatio, joka aina tapahtuu tunnetuissa menetelmissä. (Tunnettujen menetelmien suhteen kts. GB-patenttijulkaisu n:o 1 147 760 ja US-patenttijulkaisu n:o 4 63401 3 907 798).

Yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita valmistetaan GB-pa-tenttijulkaisun n:o 1 147 759 mukaisella menetelmällä 2-heteroaryyli-amiineista ja isopropylideenimalonaateista ortomuurahaishapon tri-etyyliesterin läsnäollessa. Edullisia 2-heteroaryyliamiineja ovat 2-aminopyridiini- ja 2-aminokinoliinijohdannaiset. Näistä yhdisteistä ovat edullisia esim. 2-aminometyylipyridiini, 2-aminohalogeeni-pyridiinit, 2-aminoalkoksikarbonyylipyridiinit, 2-aminoalkoksipyri-diinit, 2-aminopyridiini, 2-aminokinoliini, 2-aminohalogeenikinolii-nit, 2-aminoalkoksikinoliinit, 2-aminoalkenyylioksikinoliinit ja 2-aminometyleenidioksikinoliinit.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa sellaisia yhdisteitä, joilla on kipuapoistava, tulehduksenvastainen tai valtimonkovetusta estävä vaikutus. Toisaalta niitä voidaan sinänsä tai sopivaan inerttiin, myrkkyvaikutukset-tomaan kiinteään tai nestemäiseen kantajaan tai laimentimeen sekoitettuina käyttää lääkkeinä, joilla on bakteerinvastainen, sientenvas-tainen tai allergisten reaktioiden vastainen vaikutus.

Yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia seoksia. Vastaavia happoadditiosuoloja ja epäorgaanisten emästen kanssa muodostettuja suoloja voidaan myös käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin.

Edullisia happoadditiosuoloja ovat kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, rikkihapon, sitruunahapon, fumaarihapon ym. suolat.

Käyttökelpoisia ovat myös sellaiset suolat, jotka ovat muodostuneet yleisen kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R on vety, ja orgaanisesta emäksestä kuten aminoalkoholista, esim. etanoliamiinistä, tai epäorgaanisesta emäksestä, mielellään sellaisesta, joka sisältää alkalimetallia, varsinkin natriumia.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1

Etyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimldiini-3-karbok- sylaatti.

Ö1jyhauteella 135-140°C:ssa olevaan seokseen, joka sisältää 30,6 g fosforioksikloridia ja 4,0 g polyfosforihappoa, lisätään 13,1 g isopropylideeni-/T6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^malo-naattia. Kuumennusta jatketaan kunnes kloorivedyn kehittyminen lakkaa ja sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 80 ml etanolia. Saadun liuoksen annetaan jäähtyä ja sitä pidetään yön yli jääkaapissa. Saostuneet kiteet suodatetaan talteen ja pestään etanolilla. Näin 5 63401 saadaan 12,3 g (91,6 %) etyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini-3-karboksylaatin hydrokloridia. Saadusta hydrokloridi-suolasta vapautetaan vastaava emäs käyttämällä 10-painoprosenttista natriumkarbonaattiliuosta ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä etanolista. Näin saadaan otsikon yhdiste, sp. 99-101°C.

Analyysi: ci2H12N2°3

Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,08 %, H 5,14 %, N 12,11 %.

Esimerkki 2

Isopropyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3- karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/?6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^-malonaatista ja reaktioseos hajotetaan isopropanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 120-121°C (saanto 88 %).

Analyysi:

Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,24 %, H 5,69 %, N 11,44 %

Esimerkki 3 n-Propyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malonaatista ja reaktioseos hajotetaan n-propanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 99-100°C.

Analyysi: ci3Hi4N2°3

Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,28 %, H 5,70 %, N 11,42 %.

Esimerkki 4 n-Butyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrlmidiini-3-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-^(6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^malonaatista ja reaktioseos hajotetaan n-butanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 92°C.

Analyysi: C14H16N2°3

Laskettu: C 64,56 %, H 6,19 %, N 10,79 % Löydetty: C 64,76 %, H 6,16 %, N 10,80 %.

6 63401

Esimerkki 5

Etyyli-4-okso-4H-pyridoyT,2-a7pyrimldllnl-3-karboksylaatti Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten/ että lähdetään isopropylideeni-(2-pyridyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-! seos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 111°C.

Analyysi: chhiqN2°3

Laskettu: C 50,55 %, H 4,62 %, N 12,84 % Löydetty: C 50,38 %, H 4,58 %, N 12,93 %.

Esimerkki 6

Etyyli-9-metyyli-4-okso-4H-pyrldoi/i, 2-a7pyrimidiini-3-karb-oksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-_/( 3-metyyli-2-pyridyyli) aminometyleenij^malonaatista, saadaan otsikon yhdiste, sp. 149°C.

Analyysi: ci2H12N2°3

Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,24 %, H 5,31 %, N 12,11 %.

Esimerkki 7

Etyyli-8-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimldlini-3-karb- oksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropyl ideeni-^4-metyyli-2-pyridyyli) aminometyleeni/Wlonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 172-173°C.

Analyysi: ci2Hi2N2°3

Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,08 %, H 5,24 %, N 12,15 %.

Esimerkki 8

Etyyli-7-metyyll-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrlmidiini-3-karbok-sylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-^75-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 137°C.

Analyysi: ci2H16N2°3

Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,18 %, H 5,14 %, N 12,01 %.

7 63401

Esimerkki 9

Etyyli-6-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l#2-a7pyrimidiini-3-karboksy- laatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/T6-etyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp.

89°C.

Analyysi: ^3^4^2^3

Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,55 %, H 5,74 %, N 11,40 %.

Esimerkki 10

Etyyli-6/8-dimetyyli-4-okso-4H-pyridoy,T, 2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malonaa-tista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 150°C.

Analyysi: ^3^4^2^3

Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,39 %, H 5,80 %, N 11,45 %.

Esimerkki 11

Etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyrido./l,2--a7pyrlmldiini-3-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-^5-kloori-2-pyridyyli)aminometyleeni^nalonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 134°C.

Analyysi: C^Hg^O^Cl

Laskettu: C 52,29 %, H 3,59 %, N 11,09 %, Cl 14,03 % Löydetty: C 52,41 %, H 3,60 %, N 11,12 %, Cl 14,08 %.

Esimerkki 12

Dietyyli-5-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3,7-dikarboksylaat-ti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-y(5-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/-malonaattia ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 117°C.

Analyysi: ci3H14N2°5

Laskettu: C 57,93 %, H 4,86 %, N 9,66 % Löydetty: C 57,95 %, H 4,86 %, N 9,54 %.

63401 δ

Esimerkki 13

Etyyli-l-okso-lH-pyrlmido/l,2-a7kinoliinl-2-karboksylaatti Isopropyylideeni(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaattia (14,9 g) kuumennetaan 130-140°C:ssa öljyhauteessa fosforioksikloridin (24 g) ja polyfosforihapon (3,5 g) kanssa. Reaktio tapahtuu aluksi kaasua kehittäen; kaasunkehityksen lakattua noin 2,5 tunnin kuluttua jäähtyneeseen reaktioseokseen lisätään 60 ml etanolia, ja reaktioseos jäähdytetään 0-5°C:seen. Muodostuneet kiteet suodatetaan ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 14,4 g (94,5 %) otsikon yhdisteen hydro-kloridia. Vapaa emäs saadaan käsittelemällä 10-%:isella natrium-karbonaattiliuoksella. Sp. 89-90°C (kiteytys etanolista).

Analyysi: ci5Hi2N2°3

Laskettu: C 67,16 %, H 4,52 %, N 10,46 % Löydetty: C 67,14 %, H 4,49 %, N 10,32 %.

Esimerkki 14

Metyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido^I,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/l6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleenf7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon mukainen yhdiste, sp. 137-139°C.

Analyysi: C11H10N2°3

Laskettu: C 60,55 %, H 4,62 %, N 12,84 % Löydetty: C 60,70 %, H 4,65 %, N 12,80 %.

Esimerkki 15 6-metyyli-4-okso-4H-pyrldo/L,2-a7pyrimldiinl-3-karboksyyli- happo

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/T6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni7malonaatista, reaktioseos hajotetaan vedellä, pH säädetään 10-painoprosenttisella natriumkarbonaattiliuoksella välille 3-4, suodatetaan ja kiteet kuivataan, saadaan otsikon yhdiste, sp. 188-190°C (haj.).

Analyysi: CjLoH8N2°3

Laskettu: C 58,82 %, H 3,95 %, N 13,72 % Löydetty: C 58,75 %, H 3,96 %, N 13,68 %.

9 63401

Esimerkki 16

Etyyli-6-metoksl-l-okso-lH-pyrimido^r, 2-a/kinoliinl-2-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4-metoksi-2-kinolyyli) aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 130-132°C.

Analyysi: C16H14N2°4

Laskettu: C 64,42 %, H 4,73 %, N 9,39 % Löydetty: C 64,60 %, H 4,78 %, N 9,36 %

Esimerkki 17

Metyyli-l-okso-lH-pyrimido-/I,2-a7kinollini-2-karboksylaatti Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan metanoiilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 167-168°C. Analyys i: ClAoN203

Laskettu: C 66,14 %, H 3,96 %, N 11,02 % Löydetty: C 66,25 %, H 3,89 %, N 11,05 %

Esimerkki 18 n-propyyli-l-okso-lH-pyrimido/1,2-a7kinoliinl-2-karboksylaattl Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seoksen hajottamiseen käytetään n-propanolia, saadaan otsikon yhdiste, sp. 81-82°C.

Analyysi: C16H14N2°3

Laskettu: C 68,08 %, H 5,0 %, N 9,93 % Löydetty: C 68,94 %, H 4,98 %, N 10,05 %

Esimerkki 19

Isopropyyli-l-okso-lH-pyrimido/1,2-a7kinolilni-2-karboksylaattl Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan isopropanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 166-167°C.

Analyysi: ci6Hi4N2°3

Laskettu: C 68,08 %, H 5,00 %, N 9,93 % Löydetty: C 68,18 %, H 5,06 %, N 9,65 % 10 63401

Esimerkki 20 n-butyyli-l-okso-lH-pyrimldoTl,2-a7klnolilnl-2-karboksylaattl Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan n-butanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 76-77°C. Analyysi: ci7HigN2°3

Laskettu: C 68,91 %, H 5,44 %, N 9,45 % Löydetty: C 68,80 %, H 5,41 %, N 9,48 %

Esimerkki 21

Bentsyyli-l-okso-lH-pyrimido/l,2-a7kinoliinl-2-karboksylaatti Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan bentsyylialkoholilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 113-114°C.

Analyysi: C20H14N2C>3

Laskettu: C 72,72 %, H 4,28 %, N 8,51 % Löydetty: C 72,75 %, H 4,22 %, N 8,68 %

Esimerkki 22 6-metoksl-l-okso-lH-pyrimido,/I,2-a7kinoliini-3-karboksyyll-ha£po

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/( 4-metoksi-2-kinolyyli)aminometyleeni/malonaatista ja reaktioseos hajotetaan vedellä, saadaan otsikon yhdiste, sp. 220°C. Analyysi: C14H1QN204

Laskettu: C 62,22 %, H 3,73 %, N 10,37 % Löydetty: C 61,98 %, H 3,75 %, N 10,40 %

Esimerkki 23

Etyyli-6-kloori-l-okso-lH-pyrlmido/L,2-a.7kinollini-3- karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/{4-kloori-2-kinolyyli)aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan vedellä, saadaan otsikon yhdiste, sp. 179°C. Analyysi: ci5HnN2°3C1

Laskettu: C 59,52 %, H 3,66 %, N 9,25 % Cl 11,71 % Löydetty: C 59,00 %, H 3,46 %, N 9,11 %, Cl 11,92 % 11 63401

Esimerkki 24

Dietyyli-4-okso-4H-pyrido^,2-a7pyrimldiini-3, 9-dikarboksy-laatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään i sopropy1ideeni-/(3-etoksikarbonyy1i-2-pyridyy1i)aminomety1eeni7malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 106-108°C.

Analyys i: C14H14N205

Laskettu: C 57,93 %, H 4,86 %, N 9,66 % Löydetty: C 57,48 %, H 4,86 %, N 9,65 %.

Esimerkki 25

Etyyli-3-metoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyrido./I,2-a7pyrimidiini- 9-dikarboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/73-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 171-173°C.

Analyysi: C^3H22N2°5

Laskettu: C 56,72 %, H 4,38 %, N 10,14 % Löydetty: C 56,97 %, H 4,28 %, N 10,09 %.

Esimerkki 26

Dietyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyriroldllni-3,8-dikarboksy- laatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/l4-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 132-134°C.

Analyysi: C14H14N2°5

Laskettu: C 57,93 %, H 4,89 %, N 9,66 % Löydetty: C 57,94 %, H 4,89 %, N 9,67 %.

Esimerkki 27

Etyyli-3-metoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyrldo^I,2-a7pyrimi-diini-8-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni2f(4-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni7malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 148-150°C.

Analyysi: ci3Hi2N2°5

Laskettu: C 56,72 %, H 3,38 %, N 10,14 % Löydetty: C 56,36 %, H 4,38 %, N 10,02 %.

12 63401

Esimerkki 28

Etyyli-3-metoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyrido/i/2-a7pyrimidii-nl-7-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(5-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleenlj^ialo-naatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 153-154°C.

Analyysi: ci3Hi2N2°5

Laskettu: C 56,72 %, H 4,38 %, N 10,14 % Löydetty: C 56,25 %, H 4,27 %, N 9,98 %.

Esimerkki 29

Etyyli-6-etoksi-l-okso-lH-pyrimido/i,2-a7kinoliinl-2-karboksy-laatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4-etoksi-2-kinolyyli)aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 145-146°C.

Analyysi: ci7Hi6N2°4

Laskettu: C 65,38 %, H 5,16 %, N 8,97 % Löydetty: C 65,50 %, H 5,29 %, N 9,06 %.

Esimerkki 30

Etyyli-6-plperidlno-l-okso-lH-pyrimido^i,2-a7kinolilnl-2-karboksylaatti

Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4-piperidino-2-kinolyyli)aminometyleeni7malonaatis-ta ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 223-224°C (hydrokloridisuola, hajoaa).

Analyysi: C20H22N3°3C1

Laskettu: C 61,93 %, H 5,72 %, N 10,83 % Löydetty: C 62,11 %, H 5,81 %, N 10,90 %.

Claims (1)

1. 63401 13 Patenttivaatimus: 'Uusi menetelmä 4-okso-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidiini-3-karbok-syylihappo- ja 1-okso-lH-pyrimido/l,2-a7kinoliini-2-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I i ' ^ jossa R on vety, C^g-alkyyli- tai C7_g-aralkyyliryhmä (esimerkiksi bentsyyli), R1 on vety, halogeeni, C^_g-alkyyli-, C^_4-alkoksi- tai C9_,--alkoksikarbonyyli- tai piperidinoryhmä, R2 on vety tai C, fi- ^ ~ -3 3 2 3 alkyyliryhmä, ja R on vety, tai R ja R muodostavat yhdessä katkoviivalla esitetyn -(CH=CH)2-ryhmän, tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että isopropylideeni-2-heteroaryyli-aminometyleenimalonaatti, jolla on yleinen kaava III R2 R1 \ f Ί COO CH k 3 R3 | PvCH3 COO 12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan kuumentamalla 50-200°C:ssa, edullisesti 90-150°C:ssa fosforioksiklori-din ja fosforihapon läsnäollessa, ja saatua reaktioseos hajotetaan veden tai kaavan V mukaisen alkoholin: R-OH (V) avulla jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 14 Patentkrav: 63401 Ett nytt förfarande för framställning av 4-oxo-4H-pyrid.o-</I,2-a7pyrimidin-3-karboxylsyra- och l-oxo-lH-pyrimido^l,2-a7kinolin- 2-karboxylsyraderivat med den allmänna formeln R1 2 -- | (I) ff 'Nj'^NVtlVVCOOR ' 1 ' O R väri R är väte, en C^__g-alkyl- eller C7_g-aralkylgrupp (tili exempel bensyl) , är väte, halogen, en C^^-alkyl-, Cj^-alkoxi- eller C_ .-alkoxikarbonyl- eller piperidinogrupp, R2 är väte eller en 3 2 3 C^_g-alkylgrupp, och R är väte, eller R och R bildar tillsammans den med den streckade linjen betecknade -(CH=CH)2~gruppen, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att man cykli-serar ett isopropyliden-2-heteroarylaminometylenmalonat med den allmänna formeln III R2 R1 i0?^CH3 / XNH-CH=C C (III) R | I ^CH- coo -3 12 3 väri R , R och R har ovan nämnda betydelse, genom upphettning vid 50-200°C, företrädesvis 90-150°C, i närvaro av fosforoxiklorid och fosforsyra, och den erh&llna reaktionsblandningen sönderdelas med vatten eller en alkohol med formeln V: R-OH (V) väri R har ovan nämnda betydelse, och, ifall man önskar, omvandlar den erhällna föreningen med formeln I tili ett farmaceutiskt godtag-bart syraadditionssalt.