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KR100416833B1 - 피리딘유도체,피리딘유도체의제조방법및그를위한중간체 - Google Patents

피리딘유도체,피리딘유도체의제조방법및그를위한중간체 Download PDF

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KR100416833B1
KR100416833B1 KR1019970067848A KR19970067848A KR100416833B1 KR 100416833 B1 KR100416833 B1 KR 100416833B1 KR 1019970067848 A KR1019970067848 A KR 1019970067848A KR 19970067848 A KR19970067848 A KR 19970067848A KR 100416833 B1 KR100416833 B1 KR 100416833B1
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KR
South Korea
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다쓰조 우끼따
가주아끼 나이또
마사까쓰 스가하라
가쓰오 이께자와
히데오 기까와
Original Assignee
다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

우수한 기관지 수축 억제 작용 및/또는 기도의 항염증 작용을 보이고, 천식의 예방 또는 치료에 유용한, 하기 화학식 1 의 피리딘 유도체 (I), 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
[화학식 1]
Figure pat00001
[식 중, A는 하기 화학식의 기이고:
Figure pat00002
(식 중, R1및 R2는 각각 H, 또는 보호 또는 비보호 OH 이고, R31, R41및 R42는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이고, R32는 H, 저급 알킬기, 또는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이고, R33은 치환 또는 비치환 저급 알킬기이고, 점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6는 H, 또는 보호 또는 비보호 아미노기이거나, 이들 둘은 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 치환 또는 비치환 복소환식기를 형성한다].

Description

피리딘 유도체, 피리딘 유도체의 제조 방법 및 그를 위한 중간체{PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND INTERMEDIATE THEREFOR}
본 발명은 선택적인 포스포디에스테라아제 IV 억제 작용, 및 기관지 수축의 잠재적 억제 작용 및/또는 기도의 항염증 작용을 나타내는 신종 피리딘 유도체, 그 피리딘 유도체의 제조 방법, 및 그를 위한 중간체에 관한 것이다.
EP-557016-A1 (US 특허 5342941)은 1-(3-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 같은 화합물들은 항천식 작용을 나타낸다는 것을 공개하고 있다. EP-664289-A2 및 EP-490823-A1 (US 특허 5177085)는 3,4-디히드로-6,7-디메톡시-1-(3,5-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-이소퀴놀린 같은 화합물들은 항천식 작용을 나타낸다는 것을 공개하고 있다. 그러나, 이들은 피리딘 고리가 질소-함유 복소환식 접합 고리 및 치환 또는 비(非)치환 아미노기로 치환된, 본 발명의 화합물과 같은 화합물들은 공개하지 않고 있다.
반면, 세포내 제 2 전령인 cAMP 및 cGMP는 포스포디에스테라아제 ("PDE"로 약칭)에 의해 분해되고 불활성화된다고 알려져 있다. 현재 적어도 7종의 다른 이소자임 유전자 패밀리들이 인식되고 있고, 이 PDE들은 살아있는 육체의 여러 세포형및 조직들에 광범위하게 분포하고 있다. PDE 억제제는 상기 PDE를 억제하고, 이에 의하여 조직 세포의 cAMP 및 cGMP 레벨은 증가하고 결과적으로 PDE 억제제는 다양한 약리학적 작용, 예를 들면 맥관 평활근 및 기관지 평활근의 이완, 및 심장의 양성 근수축 작용 및 변시성 작용의 유도를 보인다. 더우기 PDE 억제제는 중추계의 cAMP 증가에 의한 중추 기능을 조절할 수 있으며, 즉 이는 항우울 작용을 나타내고 기억 학습 기능을 향상시킨다. 또한 PDE 억제제는 혈소판 응집의 억제와 염증성 세포의 억제를 나타내고, 이에 더하여 지방 세포의 지방 이화 작용을 나타낸다. (Trends in Pharmacological Sciences, 12, 19-27, 1991 참조)
따라서 PDE 억제제는 다양한 질병들, 예를 들면 기관지 천식, 혈전증, 우울증, 대뇌 혈관 폐색후 중추 기능 감퇴, 대뇌 혈관 치매, 알츠하이머형 치매, 다양한 염증, 비만 및 심부전의 치료에 유용할 것이라고 생각된다.
반면, 다양한 항천식제가 공지되어 있지만, 이들 공지된 항천식제들은 기관지 수축 억제 효과의 불충분함 및 심장에의 부작용 제거의 불충분함 등의 결함을 가지기 때문에 신종 약제의 개발이 요구되어 왔다.
현재까지는 테오필린(theophylline)이 천식 치료의 PDE 억제제로서 사용되어 왔다. 그러나, 테오필린의 PDE 억제 작용이 특정적이지 않기 때문에 기관지 평활근의 이완에 더하여 강심성 및 중추 작용을 보인다. 그러므로 테오필린은 그 부작용에 주의하여야 한다. 따라서, 이러한 이유로 PDE의 다른 이소자임과는 달리 특히 기관지 평활근 및 염증성 세포에 광범위하게 존재하는 포스포디에스테라아제 IV (PDE IV)를 선택적으로 억제하는 신종 치료제의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 천식의 예방 또는 치료에 유용한, 선택적 PDE IV 억제 작용, 및 기관지 수축 잠재적 억제 작용 및/또는 기도의 항염증 작용을 보이는 신종 피리딘 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신종 피리딘 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 상기 신종 피리딘 유도체의 제조를 위한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 피리딘 유도체 (I), 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00003
[식 중, A는 하기 화학식의 기이고:
Figure pat00004
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 원자, 또는 보호 또는 비보호히드록시기이고, R31은 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이고, R32는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이고, R33은 치환 또는 비치환 저급 알킬기이고, R41은 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이고, R42는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이고, 점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다),
R5및 R6는 같거나 다르고, 각각 수소 원자, 또는 보호 또는 비보호 아미노기이거나, 또는 이들 둘은 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 치환 또는 비치환 복소환식기를 형성한다].
본 발명의 목적 화합물 (I), 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 선택적 PDE IV 억제 작용, 및 기관지 수축 잠재적 억제 작용 및/또는 기도의 항염증 작용을 보이므로 천식의 예방 또는 치료에 유용하다. 예를 들면, 본 화합물 (I)은 테오필린보다 항원 유도 기관지 수축에의 잠재적 억제 작용을 더 많이 보이고, 기관지 수축에 잠재적 억제 효과가 있는 특징이 있으나 심장에 부작용이 없다.
본 화합물 (I)의 R1및 R2가 보호 히드록시기일 때, 히드록시기를 위한 보호기는 약학적으로 허용되는 히드록시기를 위한 어떠한 종류의 보호기라도 가능하며, 그 예로서 치환 또는 비치환 저급 알카노일기, 치환 또는 비치환 알킬기 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기가 있다. 바람직한 보호기는 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬기이다.
R31, R32, R33, R41및/또는 R42가 보호 히드록시기메틸기 일 때, 히드록시메틸기의 히드록시기를 위한 보호기는 약학적으로 허용되는 히드록시기를 위한 어떠한 종류의 보호기라도 가능하며, 그 예로서 체내에서 쉽게 가수분해되지만 유해한 부생성물을 만들지 않는 것들, 예를 들면 치환 또는 비치환 저급 알카노일기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시카르보닐기 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기가 있다.
"치환 또는 비치환 저급 알카노일기"는 보호 또는 비보호 아미노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 저급 알콕시기에서 선택된 하나 또는 두 개의 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 저급 알카노일기를 포함한다. "치환 또는 비치환 알킬기"는 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기에서 선택된 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 알킬기를 포함한다. 아릴기는 예를 들면 페닐기, 저급 알콕시페닐기 및 나프틸기를 포함한다.
"치환 또는 비치환 저급 알카노일기"의 치환기 중 하나인 보호 아미노기의 보호기는 아미노기를 위한 어떠한 종류의 보호기라도 가능하며, 그 예로서 저급 알카노일기 (예: 아세틸, 프로피오닐), 저급 알콕시카르보닐기 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐기 (예: 벤질옥시카르보닐) 같은 아실기가 있다.
R33을 위한 "치환된 저급 알킬기"는 피리딜기, 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 기에 의해서 치환된 저급 알킬기를 포함한다.
R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성한 복소환식기는 상기 인접한 질소 원자에 더하여, 경우에 따라서는 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자에서 선택된 이종 원자를 가지는 헤테로모노시클릭, 헤테로바이시클릭 또는 헤테로트리시클릭기를 포함한다.
복소환식기의 적당한 예로서, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 시클로펜타[b]피리딜기, 피로[2,3-b]피리딜기, 이미다조[4,5-b]피리딜기, 피리도[2,3-d]티아졸릴기, 피리도[2,3-d]옥사졸릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹사졸리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌릴기, 피리다지닐기, 티에노[2,3-d]피리다지닐기, 아제피닐기, 아제티딜기, 이소인돌릴기, 피롤릴기, 벤즈아제피닐기, 펜안트리디닐기, 벤조티아디닐기, 벤즈이미다졸리닐기, 피라지닐기 또는 모르폴리노기가 있다 (이들 복소환식기는 경우에 따라서는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된다). 이들 중, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프티리디닐기, 프탈라지닐기, 퀴노졸리닐기 또는 티에노[2,3-d]피리다지닐기가 바림직하다 (이들 복소환식기는 경우에 따라서는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된다).
R5및 R6중 하나 또는 둘 다 보호 아미노기일 때 아미노기를 위한 보호기는 아미노기를 위한 어떠한 종류의 약학적으로 허용되는 보호기라도 가능하며, 그 예로서 저급 알카노일기 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐기가 있다.
한편, 전술된 복소환식기는 (1) 저급 알케닐기; (2) 저급 알키닐기; (3) 저급 알킬티오기; (4) 시클로알킬기; (5) 트리플루오로메틸기; (6) 시아노기; (7) 테트라졸릴기; (8) 포르밀기; (9) 아미노기; (10) 저급 알킬 부분이 경우에 따라서는 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기 및 피롤리디닐기에서 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; (11) 피리딜기; (12) 모르폴리노기; (13) 저급 알킬 치환 티아졸릴기; (14) 비스(히드록시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (15) 비스(트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (16) 모르폴리노카르보닐기; (17) 저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (18) 히드록시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (19) 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (20) 저급 알콕시카르보닐기; (21) 카르복실기; (22) 경우에 따라서는 모르폴리노기 또는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; (23) 경우에 따라서는 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기, 또는 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기; (24) 옥소기; (25) 히드록시기; (26) 피리미디닐기; (27) 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; (28) 할로겐 원자; (29) 니트로기; (30) 이미다졸릴기; (31) 저급 알킬렌디옥시기; (32) 티아졸릴기; 및 (33) 티에닐기에서 선택된 같거나 다른 하나 이상의 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있다.
이들 중, 더욱 바람직한 치환기는 (1) 아미노기; (2) 피리딜기; (3) 경우에 따라서는 모르폴리노기 또는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; (4) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기; (5) 옥소기; (6) 피리미디닐기; (7) 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; (8) 할로겐 원자; (9) 티아졸릴기; 및 (10) 티에닐기에서 선택된 같거나 다른 하나 이상의 기이다.
치환된 복소환식기 중, 약학적으로 바람직한 복소환식기는 적어도 옥소기, 히드록시기 또는 아미노기로 치환되고, 특히 적어도 옥소기로 치환된다. 적어도 옥소기로 치환된 복소환식기는 식
Figure pat00078
의 부분 구조를 갖는 복소환식기이고, 이러한 복소환식기의 적당한 예는 하기와 같다.
Figure pat00005
(옥소기로 치환된 이들 복소환식기는 경우에 따라서는 (1) 저급 알케닐기; (2) 저급 알키닐기; (3) 저급 알킬티오기; (4) 시클로알킬기; (5) 트리플루오로메틸기; (6) 시아노기; (7) 테트라졸릴기; (8) 포르밀기; (9) 아미노기; (10) 저급 알킬 부분이 경우에 따라서는 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기 및 피롤리디닐기에서 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; (11) 피리딜기; (12) 모르폴리노기; (13) 저급 알킬 치환 티아졸릴기; (14) 비스(히드록시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (15) 비스(트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (16) 모르폴리노카르보닐기; (17) 저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (18) 히드록시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (19) 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (20) 저급 알콕시카르보닐기; (21) 카르복실기, (22) 경우에 따라서는 모르폴리노기 또는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; (23) 경우에 따라서는 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기, 및 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기; (24) 옥소기; (25) 히드록시기; (26) 피리미디닐기; (27) 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; (28) 할로겐 원자; (29) 니트로기; (30) 이미다졸릴기; (31) 저급 알킬렌디옥시기; (32) 티아졸릴기; 및 (33) 티에닐기에서 선택된 하나 또는 두 개의 기로 더 치환될 수 있다).
본 화합물 (I)의 R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 치환 또는 비치환 복소환식기를 형성할 때, 치환 또는 비치환 복소환식기의 적당한 예로서, (1) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로퀴놀릴기; (2) 경우에 따라서는 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 또는 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기; (3) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기, 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기; (4) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로피리딜기; (5) 옥소 치환 디히드로나프티리디닐기; (6) 경우에 따라서는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 디-옥소 치환 디히드로퀴나졸리닐기; 및 (7) 경우에 따라서는 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환될 수 있는 옥소 치환 티에노피리다지닐기가 있다.
본 화합물 (I) 중, 바람직한 화합물들은 A가 하기 화학식에서 선택된 기이고:
Figure pat00006
(식 중, R1및 R2는 같거나 다를 수 있고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이고, R32는 수소 원자 또는 히드록시메틸기이고, R33은 시클로-저급 알킬기 또는 히드록시기로 치환된 메틸기이고, R41은 히드록시메틸기이고, R42는 히드록시메틸기이고, 점선은이중결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 치환 또는 비치환 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기; (2) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기; (3) 옥소 치환 디히드로나프티리디닐기; (4) 디-옥소 치환 디히드로퀴나졸리닐기; 및 (5) 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환된 옥소 치환 티에노피리다지닐기에서 선택된 기인 화합물 (I)이다.
본 화합물 (I) 중, 약학적으로 바람직한 화합물들은 A가 하기 화학식에서 선택된 기이고:
Figure pat00007
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이고, R32는 수소 원자 또는 히드록시메틸기이고, R42는 히드록시메틸기이고, 점선은 이중결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한질소 원자와 조합하여 형성된 치환 또는 비치환 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, 및 (2) 경우에 따라서는 저급 알킬기, 피리미디닐기, 저급 알콕시기, 피리딜기, 티아졸릴기, 페닐기, 및 티에닐기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기에서 선택된 기인 화합물 (I)이다.
본 화합물 (I) 중, 약학적으로 더욱 바람직한 화합물들은 A가 하기 화학식의 기이고:
Figure pat00008
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이고, 점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 치환 또는 비치환 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기; 및 (2) 경우에 따라서는 저급 알킬기, 피리딜기, 및 티아졸릴기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기에서 선택된 기인 화합물 (I)이다.
이들 화합물 중 약학적으로 바람직한 다른 화합물은 A가 하기 화학식의 기이고:
Figure pat00009
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이고, 점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 치환 또는 비치환 복소환식기가 (1) 모르폴리로 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, (2) 저급 알킬기; 저급 알콕시기, 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기, 및 (3) 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환된 옥소 치환 티에노피리다지닐기에서 선택된 기인 화합물 (I)이다.
이들 화합물 중 약학적으로 바람직한 다른 화합물은 A가 하기 화학식의 기이고:
Figure pat00010
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 히드록시메틸기이고, 점선은 이중결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 치환 또는 비치환 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, (2) 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기, 및 (3) 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환된 옥소 치환 티에노피리다지닐기에서 선택된 기인 화합물 (I)이다.
이들 화합물 중 약학적으로 더욱 바람직한 다른 화합물은 A가 하기 화학식의 기이고:
Figure pat00011
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 히드록시메틸기이고, 점선은 이중결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 치환 또는 비치환 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, 및 (2) 피리딜기 및 티아졸릴기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기에서 선택된 기인 화합물 (I)이다.
약학적으로 바람직한 다른 화합물들은, A가 하기 화학식의 기이고;
Figure pat00012
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 히드록시메틸기이고, 점선은 이중결합의 존재 또는 부재를 의미한다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 치환 또는 비치환 복소환식기가 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기인 화합물 (I)이다.
약학적으로 바람직한 다른 화합물들은 R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성한 복소환식기가 하기 식의 기인 화합물 (I) 이다:
Figure pat00013
(식 중, R91, R92및 R93는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 티에닐기; 할로겐원자; 저급 알콕시기; 경우에 따라서는 피리딜기로 치환되는 저급 알킬기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 또는 티아졸릴기이다).
이들 화합물 중, 더욱 바람직한 화합물들은 R91, R92및 R93가 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 티에닐기; 할로겐 원자; 저급 알콕시기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 피리딜기; 또는 티아졸릴기인 화합물 (I) 이다.
화합물 (I)에서 A의 바람직한 치환 위치는 피리딘 고리의 4-위치이고, -NR5R6의 바람직한 치환 위치는 피리딘 고리의 2-위치이다.
이들 약학적으로 바람직한 화합물 (I) 중, R1및 R2가 같거나 다르고 각각 저급 알콕시기이고, R31은 히드록시메틸기이고, R32는 히드록시메틸기이고, R33은 히드록시메틸기이고, R41은 히드록시메틸기이고, R42가 히드록시메틸기인 화합물 (I)이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I)은 그의 비대칭 탄소 원자 때문에 광학적으로 활성인 이성질체의 형태로 존재하고, 본 발명은 또한 그의 광학 이성질체들 및 그들의 혼합물을 포함한다.
본 화합물 (I)은 유리된 형태로 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 형태로 임상적으로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 무기산의 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 술페이트 또는 히드로브로마이드, 또는 유기산의 염, 예를 들면 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 말레에이트를 포함한다. 카르복실기 같은 치환기를 갖는 화합물 (I)은 알칼리 금속염 (예: 나트륨염, 칼륨염) 또는 알칼리 토금속염 (예: 칼슘염) 같은 염기성 염의 형태로 임상적으로 사용될 수 있다.
목적 화합물 (I) 또는 그의 염은 세포내 염 또는 그의 첨가물, 및 그의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 화합물 (I) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 정제형, 과립제형, 캡슐형, 분제형, 주사형 및 흡입제형 같은 종래의 약학적 조제로 처방될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 투여량은 예를 들면 투여 경로, 연령, 체중 및 환자의 상태에 따라 변할 수 있으나, 통상 약 0.001 내지 10 mg/kg/일의 범위이고, 바람직하게는 약 0.003 내지 3 mg/kg/일의 범위이다.
본 발명의 화합물 (I)은 하기 방법들 A, B 및 C에 따라 제조될 수 있다.
방법 A
목적 화합물들 (I) 중, 하기 화학식 1a의 화합물 (I-a)는 하기 화학식 2의 화합물 (II) 을 하기 화학식 3의 질소-함유 화합물 (III) 과 반응시키고, 생성물이 히드록시기 및/또는 히드록시메틸기를 가질 때 필요하다면 생성물의 히드록시 부분에 보호기를 도입하거나, 또는 생성물이 보호 히드록시기 및/또는 보호 히드록시메틸기를 가질 때 필요하다면 생성물로부터 보호기를 제거하고, 또한 필요하다면 그 후 생성물을 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 1a]
Figure pat00014
[식 중 A1는 하기 화학식들에서 선택된 기이고:
Figure pat00015
(식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 원자, 또는 보호 또는 비보호 히드록시기, R31은 보호 또는 비보호 히드록시메틸기, R32는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기, R33은 치환 또는 비치환 저급 알킬기, R41은 보호 또는 비보호 히드록시메틸기, 및 R42는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이다), R5및 R6는 같거나 다르고, 각각 수소 원자, 또는 보호 또는 비보호 아미노기이거나, 또는 이들 둘은 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 치환 또는 비치환 복소환식기를 형성한다].
[화학식 2]
Figure pat00016
[식 중, A2는 하기 화학식들에서 선택된 기이고:
Figure pat00017
(식 중, R11및 R21는 같거나 다르고, 각각 수소 원자, 또는 보호 또는 비보호 히드록시기, R34은 보호 또는 비보호 히드록시메틸기, R35는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기, R36은 치환 또는 비치환 저급 알킬기, R43은 보호 또는 비보호 히드록시메틸기, 및 R44는 보호 또는 비보호 히드록시메틸기이다.), X는 할로겐 원자이다],
[화학식 3]
Figure pat00018
(식 중, R5및 R6는 상기에 정의된 바와 같다).
방법 B
목적 화합물들 (I) 중, 하기 화학식 1b의 화합물 (I-b)는 하기 화학식 4의 화합물 (IV) 또는 그의 염을 분자내 고리화 반응시키고, 생성물이 히드록시기를 가질 때 필요하다면 생성물의 히드록시기에 보호기를 도입하거나, 생성물이 보호 히드록시기 및/또는 보호 히드록시메틸기를 가질 때 필요하다면 생성물로부터 보호기를 제거하고, 또한 필요하다면 그 후 생성물을 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 1b]
Figure pat00019
(식 중, R51및 R61는 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 적어도 옥소기로 치환된 복소환식기를 형성하고, 다른 부호들은 상기에 정의된 바와 같다),
[화학식 4]
Figure pat00020
(식 중, R37은 보호 히드록시메틸기이고, 다른 부호들은 상기에 정의된 바와 같다.)
방법 C
목적 화합물들 (I) 중, 하기 화학식 1c의 화합물 (I-c) 또는 하기 화학식 1d의 화합물 (I-d)는 하기 화학식 1e의 화합물 (I-e) 또는 그의 염을 하기 화학식 5의 카르복실산 유도체 (V) 또는 그의 염, 또는 하기 화학식 6 의 카르복실산 유도체 (VI) 또는 그의 염과 반응시키고, 생성물이 히드록시기 및/또는 히드록시메틸기를 가질 때 필요하다면 생성물의 히드록시 부분에 보호기를 도입하거나, 또는 생성물이 보호 히드록시기 및/또는 보호 히드록시메틸기를 가질 때 필요하다면 생성물로부터 보호기를 제거하고, 또한 필요하다면 그 후 생성물을 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 1c]
Figure pat00021
(식 중, R91, R92및 R93는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 티에닐기; 할로겐 원자; 저급 알콕시기; 경우에 따라서는 피리딜기로 치환되는 저급 알킬기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 또는 티아졸릴기이고, 다른 부호들은 상기에정의된 바와 같다),
[화학식 1d]
Figure pat00022
(식 중, R94, R95및 R96는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 티에닐기; 할로겐 원자; 저급 알콕시기; 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 또는 티아졸릴기이고, A1는 상기에 정의된 바와 같다),
[화학식 1e]
Figure pat00023
(식 중 A2는 상기에 정의된 바와 같다),
[화학식 5]
Figure pat00024
(식 중, 부호들은 상기에 정의된 바와 같다),
[화학식 6]
Figure pat00025
(식 중, 부호들은 상기에 정의된 바와 같다),
상기의 방법들 A, B 및 C는 하기와 같이 실행될 수 있다.
방법 A
화합물 (II) 및 질소-함유 화합물 (III)의 반응은 적당한 용매 내에서 염기 및 구리 촉매의 존재 하에 수행된다. 상기 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카르보네이트를 포함하고, 상기 구리 촉매는 예를 들면, 요오드화 구리 (I), 브롬화 구리 (I), 구리 (O) 분말, 산화 구리 (I) 및 브롬화 구리 (II)를 포함한다. 상기 용매는 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 및 크실렌을 포함한다. 반응은 바람직하게는 80 내지 160 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 120 내지 150 ℃의 온도에서 수행한다.
방법 B
화합물 (IV)의 분자내 고리화 반응은 적당한 용매 내에서 산 촉매의 존재 또는 부재하에 수행된다. 상기 산 촉매는 예를 들면, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 클로로 아세트산 무수물, 염화 아연, 알루미나, 포스포러스 옥시브로마이드, 실리카 클로라이드, 및 폴리포스포르산을 포함하고, 상기 용매는 예를 들면, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌 및 클로로포름을 포함한다. 반응은 바람직하게는 50 내지 180 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 80 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
방법 C
반응은 적당한 용매 (예: 저급 알칸올, 에틸렌 글리콜, 디옥산, 및 톨루엔)내에서 바람직하게는 100 내지 140 ℃의 온도에서 수행한다.
상기 방법들 A, B 및 C에서, R11및/또는 R21이 보호 히드록시기이고, R34, R35, R36, R43및/또는 R44이 보호 히드록시메틸기 일 때, 생성물로부터 이 보호기들의 제거가, 통상적 방법, 예를 들면 가수분해, 산처리, 환원 등에 의해 수행되고, 이 방법들은 제거될 보호기의 종류에 따라 선택되어야 한다. 또한 6- 및/또는 7-히드록시 부분, 및 2- 및/또는 3-히드록시 부분의 보호는 통상적 방법, 즉 각 생성물을 R1, R2, R31, R32, R33, R41및/또는 R41의 보호기에 상응하는 저급 알칸산 또는 시클로알칸산의 산 하이드라이드 또는 산 할라이드, 또는 경우에 따라서는 저급 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬 할라이드, 또는 보호 또는 비보호 카르복실 치환 저급 알킬 술포네이트로 축합함으로써 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 적당한 용매 (예: 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란) 내에서 또는 용매 없이 염기 (예: 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 소듐 하이드라이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드)의 존재하에 수행된다.
본 발명의 출발 화합물 (II)는 신종 화합물이고, 하기의 방법에 따라 제조될수 있다.
화합물 (II) 중, 이소퀴놀린 화합물 (II-a)는 하기 반응식 1에 따라 제조된다:
[반응식 1]
Figure pat00026
(식 중, R71은 저급 알킬기, R72는 저급 알킬기, R73은 저급 알킬기, X1은 할로겐 원자이고, 다른 부호들은 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 화합물 (II-a)는 하기 단계에 따라 제조된다:
(i) 아세탈 화합물 (VII)를 화합물 (VIII)로 축합하여 화합물 (IX)를 생성한다;
(ii) 화합물 (IX)로부터 보호기를 제거하여 화합물 (X)를 생성한다;
(iii) 화합물 (X)를 이소니트릴 유도체와 반응시켜 화합물 (XI)를 생성한다;
(iv) 화합물 (XI)를 환원하여 화합물 (XII)를 생성한다;
(v) 그리고 필요하다면, 화합물 (XII)의 3-히드록시메틸기를 보호하여 화합물 (II-a)를 생성한다.
화합물 (II) 중, 이소퀴놀린 화합물 (II-b)는 하기 반응식 2에 따라 제조된다:
[반응식 2a]
Figure pat00027
[반응식 2b]
Figure pat00028
(식 중, R74은 저급 알킬기, R75는 저급 알킬기, R76은 저급 알킬기, X2은 할로겐 원자, X3은 할로겐 원자이고, 다른 부호들은 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 화합물 (II-b)는 하기 단계에 따라 제조된다:
(i) 아세탈 화합물 (VII)을 화합물 (XIII)로 축합하고, 생성된 화합물 (XIV)의 보호기를 제거한다;
(ii) 생성된 화합물 (XV)를 산화한다;
(iii) 생성된 화합물 (XVI)를 할로게노말론산 디에스테르 유도체와 반응시킨다;
(iv) 생성된 화합물 (XVII)를 암모니아와 반응시킨다;
(v) 생성된 화합물 (XVIII)를 에스테르화한다;
(vi) 생성된 화합물 (XIX)를 할로겐화하여 화합물 (XX)를 생성한다;
(vii) 생성된 화합물 (XX)를 탈할로겐화하여 화합물 (XXIII)를 생성한다;
(viii) 생성된 화합물 (XXIII)를 환원하여 화합물 (XXIV)를 생성한다;
(ix) 그런 다음 필요하다면, 화합물 (XXIV)의 이소퀴놀린 핵의 3-히드록시메틸기를 보호한다.
화합물 (II) 중, 퀴놀린 화합물 (II-c)는 하기 반응식 3에 따라 제조된다:
[반응식 3a]
Figure pat00029
[반응식 3b]
Figure pat00030
(식 중, R77은 저급 알킬기, R78는 저급 알킬기, R79은 저급 알킬기, R80은 저급 알킬기이고, 다른 부호들은 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 화합물 (II-c)는 하기 단계에 따라 제조된다:
(i) 아세탈 화합물 (VII)을 화합물 (VIII)로 축합하여, 화합물 (IX)를 생성한다;
(ii) 생성된 화합물 (IX)의 보호기를 제거하여 화합물 (X)를 생성한다;
(iii) 화합물 (X)를 산화하고, 생성된 화합물 (XXV)를 산 아지드 화합물로 전환시키고 전위 반응하여 화합물 (XXVIII)를 생성하거나; 또는
(iv) 아닐린 화합물 (XXVI) 를 화합물 (XXVII)로 축합하여 화합물 (XXVIII)를 생성한다;
(v) 화합물 (XXVIII) 를 저급 알콕시메틸렌말론산 디에스테르 화합물과 반응시키고, 생성된 화합물 (XXIX) 을 환원하여 화합물 (XXX)를 생성하거나; 또는
(vi) 다른 방법으로는, 화합물 (XXVIII)를 3-옥소-저급 알킬카르복실산 에스테르 유도체와 반응시키고, 생성된 화합물 (XXXI)을 환원시켜 화합물 (XXXII)를 생성하거나; 또는
(vii) 다른 방법으로는, 화합물 (XXVIII)를 테트론산과 반응시키고, 생성된 화합물 (XXXIII)을 환원시켜 화합물 (XXXIV)를 생성한다;
(viii) 그런 다음 필요하다면, 화합물 (XXX), 화합물 (XXXII) 및 화합물(XXXIV)의 히드록시메틸기를 보호한다.
화합물 (II) 중, 프탈라진 화합물 (II-d)는 하기 반응식 4에 따라 제조된다:
[반응식 4]
Figure pat00031
(식 중, 부호들은 상기에 정의된 바와 같다).
생성된 화합물 (IX)로부터 보호기를 제거하고, 생성물을 히드라진과 반응시켜 제조한다.
화합물 (II) 중, 프탈라지논 화합물 (II-e)는 하기 반응식 5에 따라 제조된즉, 화합물 (II-d)는 아세탈 화합물 (VII)를 화합물 (VIII)와 축합시키고, 다:
[반응식 5]
Figure pat00032
(식 중, 부호들은 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 화합물 (II-e)는 하기 단계에 따라 제조된다:
(i) 아세탈 화합물 (VII)를 화합물 (VIII)로 축합한다;
(ii) 생성된 화합물 (IX)로부터 보호기를 제거한다;
(iii) 화합물 (X)를 산화하여 화합물 (XXV)를 생성한다;
(iv) 화합물 (XXV)를 히드라진과 반응시켜 화합물 (XXXV)를 생성한다;
(v) 그런 다음, 화합물 (XXXV)의 프탈라진 핵의 2-위치를 보호한다.
출발 화합물 (IV)는 신종 화합물이고, 하기 반응식 6에 따라 제조된다:
[반응식 6a]
Figure pat00033
[반응식 6b]
Figure pat00034
(식 중, R81은 저급 알콕시카르보닐기이고, R82는 저급 알킬기이고, 다른 부호들은 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 화합물 (IV)는 하기 단계에 따라 제조된다:
(i) 화합물 (XXXVI) 을 N-아세틸글리신과 반응시켜, 화합물 (XXXVII)를 생성한다;
(ii) 화합물 (XXXVII) 를 가수분해하여 화합물 (XXXVIII)를 생성한다;
(iii) 화합물 (XXXVIII) 를 가수소분해하여, 화합물 (XXXIX)를 생성한다;
(iv) 화합물 (XXXIX) 를 가수분해하여 화합물 (XL)를 생성한다;
(v) 화합물 (XL) 를 에스테르화하여 화합물 (XLIII)를 생성하거나; 또는
(vi) 다른 방법으로는, 화합물 (XL)의 아미노기를 보호하고, 생성된 화합물(XLI) 를 에스테르화하고, 화합물 (XLII) 의 아미노기의 보호기를 제거하여 화합물(XLIII) 를 생성한다;
(vii) 화합물 (XLIII)를 환원시키고, 생성된 화합물 (XLIV)을 할로게노피리딘카르복실산과 축합하고, 생성된 화합물 (XLV)를 가수분해하여 화합물 (XLVII) 를 생성하거나; 또는
(viii) 다른 방법으로는 생성된 화합물 (XLIII) 를 할로게노피리딘카르복실산과 반응시키고, 생성된 화합물 (XLVI) 를 환원하여 화합물 (XLVII) 를 생성한다;
(ix) 화합물 (XLVII) 를 화합물 (III-a) 와 반응시키고, 필요하다면 생성된 화합물 (XLVIII) 의 히드록시메틸기를 보호한다.
화합물 (XLIII-a) 및 화합물 (XLIV-a)는 하기 반응식 7에 따라 제조된다:
[반응식 7]
Figure pat00035
(식 중, R83은 저급 알콕시카르보닐기이고, R84는 저급 알킬기이고, 다른 부호들은 상기에 정의된 바와 같다).
즉, 화합물 (XLIII-a) 및 화합물 (XLIV-a) 은 하기 단계에 따라 제조된다:
(i) 화합물 (XL-a) 의 아미노기를 보호하여 화합물 (XLI-a) 를 생성한다;
(ii) 화합물 (XLI-a) 를 에스테르화하여 화합물 (XLII-a) 를 생성한다;
(iii) 화합물 (XLII-a) 의 히드록시기를 보호하여 화합물 (XLIII-b) 를 생성한다 (또는 다른 방법으로는 화합물 (XLI-a) 의 히드록시 부분 및 카르복실 부분을 동시에 보호하여 화합물 (XLIII-b) 를 생성한다.);
(iv) 화합물 (XLIII-b) 의 아미노기의 보호기를 제거한다; 그런 다음
(v) 생성된 화합물 (XLIII-a) 을 환원하여 화합물 (XLIV-a) 를 생성한다.
화합물 (II) 및 (IV)의 제조에서, 그들의 위한 각 중간체는 화학식에 의해서 표현된 그 자체의 형태로 사용될 수 있으나, 또한 반응을 저해하지 않는다면 그의 염 또는 반응성 유도체의 형태도 사용될 수 있다.
더우기, 본 발명의 목적 화합물 및 출발 화합물의 제조에서, 출발 화합물 또는 각 중간체가 작용기를 가질 때, 전술된 기들 외에 적당한 보호기로 합성 화학 분야에서 사용되는 통상적 방법에 의해 작용기를 보호할 수 있고, 그 보호기들이 더이상 필요하지 않을 때 보호기들은 제거될 수 있다.
본 명세서 및 청구 범위에서, "알킬기"는 1 내지 16 탄소 원자를 가진, 특히 1 내지 8 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. "저급 알킬기" 및 "저급 알콕시기"는 각각 1 내지 6 탄소 원자를 가진, 특히 1 내지 4 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄기를 의미한다. "저급 알카노일기"는 2 내지 7 탄소 원자를 가진, 특히 2 내지 5 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알카노일기를 의미한다. "시클로 저급 알킬기"는 3 내지 8 탄소 원자를 가진, 특히 3 내지 6 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 시클로 알킬기를 의미한다. "할로겐 원자"는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 의미한다.
본 발명은 실시예 및 참고예에서 더욱 자세히 설명될 것이나, 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1) 4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온 (167 mg)의 디메틸포름아미드 (5 mL) 용액에 포타슘 카르보네이트 (103 mg), 요오드화 구리 (70 mg) 및 2-브로모-4-[6,7-디메톡시-2-(4-피리딜)메틸프탈라진-1(2H)-온-4-일]피리딘 (335 mg)을 질소 분위기에서 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 수성 암모니아를 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 그 추출물을 세척, 건조, 농축 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 19:1) 로 정제하여, 4-[6,7-디메톡시-2-(4-피리딜)메틸프탈라진-1(2H)-온-4-일]-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 (216 mg)을 생성한다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 (216 mg)을 클로로포름 및 메탄올의 혼합물(클로로포름:메탄올 = 4:1)에 용해시키고, 2M의 염산 (0.18 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 농축한다. 혼합물을 에탄올로 공비 증류하고, 그 잔류물에 클로로포름을 첨가한다. 혼합물을 여과하여 4-[6,7-디메톡시-2-(4-피리딜)메틸프탈라진-1(2H)-온-4-일]-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 디히드로클로라이드 (106 mg)을 생성한다.
M.p. 225-230 ℃ (분해)
실시예 2 내지 5
4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온 및 화합물 (II-a)를 실시예 1-(1) 및 1-(2)와 동일한 방법으로 처리하여, 표 1에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 1]
Figure pat00036
실시예 6
2-브로모-4-(6,7-디메톡시프탈라진-1-일)피리딘 및 4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온을 실시예 1-(1) 및 -(2) 와 동일한 방법으로 처리하여, 4-(6,7-디메톡시프탈라진-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드를 생성한다.
M.p. 232-236 ℃ (분해)
실시예 7
(1) 메틸 이소시아노아세테이트 (18 mL)의 디메틸포름아미드 (85 mL) 용액에 빙냉 소듐 하이드라이드 (7.85 g, 오일 중 62.4 %)를 질소 분위기에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 용액을 3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)벤즈알데히드 (52.0 g)의 디메틸포름아미드 (170 mL) 용액에 40 내지 50 ℃에서 적가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 10 % 아세트산으로 중화하고, 농축하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척하고, 불용성 물질들을 여과에 의해 회수하고, 여과액을 건조 농축한다.
생성물 및 회수된 불용성 물질들을 조합하고, 에테르-메탄올로부터 재결정하여, 2-클로로-4-(3-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)피리딘 (16.1 g)을 생성한다.
M.p.246-247 ℃
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 (12.9 g)을 테트라히드로푸란 (300 mL)에 현탁시키고, 소듐 비스(메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (21.2 mL, 70 % 톨루엔 용액)의 테트라히드로푸란 (50 mL) 용액을 -10 ℃ 미만의 온도에서 상기 현탁액에 적가한다. 혼합물을 실온까지 조금씩 승온시키고, 메탄올을 첨가한다. 혼합물에 2M 수산화나트륨 수용액 (90 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반한다. 테트라히드로푸란 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모든 유기층을 조합하고, 세척, 건조 및 농축하여 그 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:아세톤 = 2:1) 로 정제하여, 2-클로로-4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)피리딘 (7.44 g)을 생성한다.
M.p. 162-163 ℃
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 (992 mg)의 용액 및 히드라진· 모노하이드레이트 (32.6 mL)를 1 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 2-히드라지노-4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)피리딘 (552 mg)을 생성한다.
M.p. 157-159 ℃
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 (1.63 g), 2-니코티노일 벤조산 (1.25 g) 및 에틸렌 글리콜 (50 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 교반하며 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 그 혼합물에 첨가한다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 (1.68 g)을 생성한다.
M.p. > 250 ℃
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물 (1.68 g)을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(클로로포름:메탄올 = 10:1)에 용해시키고, 여기에 2M의 염산 (1.62 mL) 을 가하고, 혼합물을 농축한다. 혼합물을 에탄올로 공비 증류하고, 잔류물에 에테르를 가한다. 침전물을 여과에 의해 회수하여 4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드(1.83 g)을 생성한다.
M.p. 257-260 ℃ (분해)
실시예 8 내지 13
2-히드라지노-4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)피리딘 및 카르복실산 화합물 (V)를 실시예 7-(4)와 동일한 방법으로 처리하여 표 2에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 2]
Figure pat00037
실시예 14
3,4-디에톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)벤즈알데히드를 실시예 7-(1) 내지-(5)와 동일한 방법으로 처리하여, 4-(3-히드록시메틸-6,7-디에톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드를 생성한다.
M.p. > 250 ℃
실시예 15 내지 17
2-히드라지노-4-(3-히드록시메틸-6,7-디에톡시이소퀴놀린-1-일)피리딘 및 카르복실산 화합물 (V)를 실시예 7-(4) 내지 -(5)와 동일한 방법으로 처리하여 표 3에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 3]
Figure pat00038
실시예 18
2-히드라지노-4-(3-히드록시메틸-6,7-디에톡시이소퀴놀린-1-일)피리딘 및 2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-티오펜카르복실산을 실시예 7-(4)와 동일한 방법으로 처리하여 4-(3-히드록시메틸-6,7-디에톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온-5-일]피리딘을 생성한다.
M.p. 250-251 ℃
실시예 19
(1) 4-(1-클로로-6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐이소퀴놀린-4-일)피리딘(6.11 g), 소듐 아세테이트 (1.4 g) 및 10 % 팔라듐-카본 (2.5 g)을 아세트산 (80 mL)에 첨가하고, 그 혼합물을 50 ℃, 2.7 기압에서 19 시간 동안 수소화한다. 팔라듐-카본은 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하여 4-(6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐이소퀴놀린-4-일)피리딘 (4.84 g)을 생성한다.
M.p. 168-170 ℃ (분해)
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물 (4.4 g)의 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 용액에 0 ℃에서 m-클로로퍼벤조산 (5.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 40 시간 동안 교반한다. 소듐 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 및 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여, 4-(6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐이소퀴놀린-4-일)피리딘· N-옥시드 (2.12 g)을 생성한다.
M.p. 220-224 ℃ (분해)
(3) 상기 (2) 에서 얻어진 화합물 (2.07 g)에 포스포러스 옥시클로라이드(20 mL)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 클로로포름을 첨가한다. 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 및 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 2-클로로-4-(6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐이소퀴놀린-4-일)피리딘 (1.05 g)을 생성한다.
M.p. 164-168 ℃ (분해)
(4) 상기 (3) 에서 얻어진 화합물을 실시예 7-(2) 내지 -(5)와 동일한 방법으로 처리하여 4-(6,7-디메톡시-3-히드록시메틸이소퀴놀린-4-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드(145 mg)을 생성한다.
M.p. 231-233 ℃ (분해)
실시예 20
(1) (2S)-1-아세톡시-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}프로판 (150 mg)의 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (0.29 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 밤동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 세척, 건조, 및 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여, 황색 결정인 (3S)-4-(3-아세톡시메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 (136 mg)을 생성한다.
M.p. 177-179 ℃ (분해)
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 (200 mg)을 염화수소의 디옥산 (0.09 mL) 4M 용액에 첨가하여, (3S)-4-(3-아세톡시메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드 (200 mg)을 생성한다.
M.p. 178-181 ℃ (분해)
실시예 21-32
화합물 (IV)를 실시예 20-(1) 및 -(2), 또는 실시예 20-(1)과 동일한 방법으로 처리하여 표 4 내지 6에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 4]
Figure pat00039
[표 5]
Figure pat00040
[표 6]
Figure pat00041
실시예 33
(1) (3S)-4-(3-아세톡시메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 (400 mg)을 메탄올 (20 mL)와 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 1M의 리튬 히드록시드 수용액 (1.43 mL)을 빙냉에서 적가한다. 혼합물을 빙냉에서 15분 동안 교반하고 실온에서 3시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물을 가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출물을 세척, 2조 및 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 10:1) 로 정제하여, (3S)-4-(3,4-디히드로-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 (230 mg)을 생성한다.
M.p. 235-238 ℃ (분해)
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 (200 mg)을 염화 수소의 디옥산 (0.1 mL) 4M 용액과 반응시켜 (3S)-4-(3,4-디히드로-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로글로라이드 (200 mg)을 생성한다.
M.p. 225-228 ℃ (분해)
실시예 34 내지 45
4-(3-아세톡시메틸-3,4-디히드로-6,7-디-저급 알콕시이소퀴놀린-1-일)-2 치환 피리딘 화합물을 실시예 33-(1) 및 -(2)와 동일한 방법으로 처리하여 표 7 내지 9에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 7]
Figure pat00042
[표 8]
Figure pat00043
[표 9]
Figure pat00044
실시예 46
1-아세톡시-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}프로판을 실시예 20-(1) 및 -(2)와 동일한 방법으로 처리하여 4-(3-아세톡시메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드를 생성한다.
M.p. 183-186 ℃ (분해)
실시예 47
4-(3-아세톡시메틸-3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘을 실시예 33-(1) 및 -(2)와 동일한 방법으로 처리하여 4-(3,4-디히드로-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드를 생성한다.
M.p. 236-238 ℃ (분해)
실시예 48
2-히드록시메틸-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산 락톤 (14 g)을 테트라히드로푸란 (50 mL)에 현탁시키고, 여기에 소듐 비스(메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (20.3 mL, 70 % 톨루엔 용액)의 테트라히드로푸란 (10 mL) 혼합물을 -10 ℃에서 30 분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 -10 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 6 시간 동안 교반한다. 혼합물에 메탄올을 가하고, 0 ℃에서 2M의 수산화나트륨 수용액 (100 mL)를 더 가한다. 혼합물을 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 20:1) 로 정제하여, 4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-일]피리딘 (5.12 g)을 생성한다.
M.p. 197-200 ℃
실시예 49
2-클로로-4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-일]피리딘을 실시예 7-(3)과 동일한 방법으로 처리하여 2-히드라지노-4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-일]피리딘을 생성한다.
M.p. 225-227 ℃
실시예 50
2-히드라지노-4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-일]피리딘을 실시예 7-(4) 및 -(5)와 동일한 방법으로 처리하여 4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-4-일]-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드를 생성한다.
M.p. 216-219 ℃ (분해)
실시예 51
(1) 3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)아닐린 (2.93 g), 메틸 아세토아세테이트 (2.16 mL), 진한 염산 (0.1 mL) 및 아세트산 (30 mL)의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 세척, 건조, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 9:1) 로 정제하여, 2-클로로-4-(6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐-2-메틸퀴놀린-4-일)피리딘 (3.0 g)을 생성한다.
M.p. 145-147 ℃
(2) 2-클로로-4-(6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐-2-메틸퀴놀린-4-일)피리딘을 실시예 7-(2) 내지 -(5)와 동일한 방법으로 처리하여 4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)-2-[4-(3-피리딜)-프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드를 생성한다.
M.p, > 250 ℃
실시예 52
(1) 2-클로로-4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘을 실시예 7-(3)와 동일한 방법으로 처리하여 2-히드라지노-4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘을 생성한다.
M.p. 217-220 ℃
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 실시예 7-(4) 및 -(5)와 동일한 방법으로 처리하여 4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 히드로클로라이드를 생성한다.
M.p. > 250 ℃
참고예 1
2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (21.8 g)의 테트라히드로푸란 (80 mL) 용액에 n-부틸 리튬 (1.6 M 헥산 용액 46.8 mL)을 질소 분위기에서 -50 ℃ 미만의 온도에서 적가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한다. 생성된 용액을 2-브로모-N,N-디메틸이소니코틴아미드 (18.1 g)의 테트라히드로푸란 (80 mL) 용액에 -60 ℃ 미만의 온도에서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산 (4.5 mL)를 가하고, 혼합물을 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 유성 생성물인 3,4-디메톡시-6-(2-브로모이소니코티노일)벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (13.9 g)을 수득한다.
참고예 2
3,4-디메톡시-6-(2-브로모이소니코티노일)벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (13.9 g) 및 2M 염산 (1 mL)를 아세톤 (30 mL)과 물 (5 mL)의 혼합물에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 아세톤을 제거하고, 잔류 수성 층을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 3,4-디메톡시-6-(2-브로모이소니코티노일)벤즈알데히드 (8.65 g)을 수득한다.
M.p. 133-134 ℃
참고예 3
3,4-디메톡시-6-(2-브로모이소니코티노일)벤즈알데히드 (8.61 g)의 디옥산 (120 mL) 용액에 아세테이트 완충액 (pH 3.8, 60 mL) 중 레소르시놀 (3.25 g) 용액을 실온에서 적가한다. 혼합물에 소듐 히포클로라이트 (3.1 g) 수용액 (물 30 mL)을 점차로 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 pH는 진한 염산을 이용하여 약 pH 1로 조정하고, 클로로포름으로 추출한다.
추출물은 세척, 건조 및 농축하여 3,4-디메톡시-6-(2-브로모이소니코티노일)벤조산 (8.07 g)을 생성한다.
M.p. 199-200 ℃
참고예 4
3,4-디메톡시-6-(2-브로모이소니코티노일)벤조산 (15.2 g)및 히드라진 모노하이드레이트 (15 mL)를 에탄올 (30 mL)에 가하고, 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 화수하여 2-브로모-4-(6,7-디메톡시프탈라진-1(2H)-온-4-일)피리딘 (14.1 g)을 생성한다.
M.p.> 230 ℃
참고예 5
2-브로모-4-(6,7-디메톡시프탈라진-1(2H)-온-4-일)피리딘 (362 mg), 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (180 mg) 및 포타슘 카르보네이트 (359 mg) 을 디메틸포름아미드 (10 mg)에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃의 질소 분위기에서 3 시간 동안 교반 가열한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물은 세척, 건조 및 농축하여 2-브로모-4-[6,7-디메톡시-2-(4-피리딜)메틸프탈라진-1(2H)-온-4-일]피리딘 (355 mg)을 생성한다.
M.p. 182-184 ℃
참고예 6 내지 8
2-브로모-4-(6,7-디메톡시프탈라진-1(2H)-온-4-일)피리딘 및 그에 상응하는 할로게노 화합물들을 참고예 5와 동일한 방법으로 처리하여 표 10에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 10]
Figure pat00045
참고예 9
2-브로모-4-(6,7-디메톡시프탈라진-1(2H)-온-4-일)피리딘 (362 mg)의 디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 소듐 하이드라이드 (48 mg, 오일 중 62.4 %)를 질소 분위기 하의 빙냉에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물에 메틸 브로모아세테이트 (0.11 mL) 를 빙냉에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 농축하여 2-브로모-4-(6,7-디메톡시-2-메톡시카르보닐메틸프탈라진-1-(2H)-온-4-일)피리딘 (390 mg)을 생성한다.
M.p. 200-201 ℃
참고예 10
2-브로모-4-(6,7-디메톡시-2-메톡시카르보닐메틸프탈라진-1-(2H)-온-4-일)피리딘 (4.34 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에 소듐 보로하이드라이드 (0.76 g)을 첨가하고, 여기에 메탄올 (3.2 mL)과 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 혼합물을 1시간에 걸쳐서 환류 가열하며 적가한다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각하고 여기에 빙냉에서 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 그 잔류물을 이소프로필 에테르로 재결정하여 2-브로모-4-(6,7-디메톡시-2-히드록시에틸프탈라진-1(2H)-온-4-일)피리딘 (3.08 g)을 생성한다.
M.p. 208-210 ℃
참고예 11
3,4-디메톡시-6-(2-브로모이소니코티노일)벤즈알데히드 (4.5 g) 의 메탄올 (70 mL) 용액에 히드라진 모노하이드레이트 (0.8 mL)를 적가한다. 반응 혼합물은 얼음으로 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 메탄올로 재결정하고, 황색 결정 생성물인 2-브로모-4-(6,7-디메톡시프탈라진-1-일)피리딘 (4.01 g)을 수득한다.
M.p. 157-159 ℃
참고예 12
2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 2-클로로-N,N-디메틸이소니코틴아미드를 참고예 1과 동일한 방법으로 처리하여 유성 생성물인 3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
참고예 13
2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 2-클로로-N,N-디메틸이소니코틴아미드를 참고예 1 및 2와 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디에톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)벤즈알데히드를 생성한다.
M.p. 153-154 ℃
참고예 14
2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 N,N-디메틸이소니코틴아미드를 참고예 1 및 2와 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디메톡시-6-(2-이소니코티노일)벤즈알데히드를 생성한다.
M.p. 128-130 ℃
참고예 15
3,4-디메톡시-6-(2-이소니코티노일)벤즈알데히드를 참고예 3과 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디메톡시-6-(2-이소니코티노일)벤조산을 생성한다.
M.p. 258-260 ℃ (분해)
참고예 16
(1) 3,4-디메톡시-6-(2-이소니코티노일)벤조산 (50.8 g) 및 디에틸 브로모말로네이트 (30 mL) 의 디메틸포름아미드 (500 mL) 용액에 포타슘 카르보네이트 (24 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물에 물을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 에테르로부터 결정화한다. 잔류 결정을 아세트산 (300 mL)과 진한 염산 (300 mL)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 농축한다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 재결정하여 3-카르복시-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시이소쿠마린(23.4 g)을 생성한다.
M.p.> 250 ℃
(2) 2.6 M 암모니아의 메탄올 (100 mL) 용액에 3-카르복시-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시이소쿠마린 (1.86 g)을 가하고, 혼합물을 실온의 압력병에서 5 일 동안 방치한다. 반응 혼합물을 농축하고 여기에 물을 가한다. 혼합물의 pH를 1M 염산을 이용해서 약 pH 5로 조정하고, 농축한다. 잔류물에 염산의 4M 에틸 아세테이트 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올과 클로로포름의 혼합물 (3:2)에 용해시키고, 혼합물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정하여, 3-카르복시-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드 (1.3 g)을 생성한다.
M.p. > 250 ℃
(3) 3-카르복시-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드 (12.6 g)을 포스포러스 옥시클로라이드 (200 mg)에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 톨루엔 (200 mL)를 가하고, 메탄올 (100 mL)를 더 가한다. 혼합물에 트리에틸아민 (15 mL)를 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물에 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 3-메톡시카르보닐-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (6.55 g)을 생성한다.
M.p. 243-245 ℃ (분해)
(4) 포스포러스 옥시클로라이드 (100 mL)에 3-메톡시카르보닐-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (6 g)을 가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 클로로포름을 가한다. 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 더 가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한다. 유기 층은 회수하고, 건조 및 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 1-클로로-3-메톡시카르보닐-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시이소퀴놀린 (5.17 g)을 생성한다.
M.p. 220-222 ℃ (분해)
참고예 17
(1) 리튬 알루미늄 하이드라이드 (7.75 g)의 테트라히드로푸란 (200 mL) 현탁액에 3-(3,4-디메톡시페닐)-L-알라닌 메틸 에스테르 (12.2 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액을 0 ℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 여기에 물 (7.7 mL), 10 % 염화나트륨 수용액 (7.7 mL) 및 물 (23.1 mL)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤 동안 교반하고, 세라이트 패드로 여과한다. 여과액은 농축하여 갈색 유성 생성물인 (2S)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올 (10.8 g)을 수득한다.
(2) (2S)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판을 (2 g), 2-브로모이소니코틴산 (4.2 g), 1-히드록시벤조티아졸 모노하이드레이트 (3.16 g) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (4.26 g)을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 여기에 에테르를 가한다.
불용성 물질들은 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하여 (2S)-1-(2-브로모이소니코티노일록시)-2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로판 (5g)을 생성한다.
(3) (2S)-1-(2-브로모이소니코티노일록시)-2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로판 (4.68 g)의 메탄올 (100 mL) 현탁액에 1M 리듐 히드록시드 (8.1 mL) 을 가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:아세톤 = 5:1) 로 정제하여 (2S)-2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올 (1.2 g)을 생성한다.
M.p. 151-153 ℃
(4) (2S)-2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올 (1.2 g)의 디메틸포름아미드 (40 mL) 용액에 포타슘 카르보네이트 (0.88 g) 및, 요오드화 구리(I) (0.61 g)을 질소 분위기하의 실온에서 첨가한다. 혼합물을 120 ℃에서 30 분 동안 교반 가열한다. 반응 혼합물에 4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온 (1.42 g)을 가하고, 혼합물을 130 ℃에서 2 시간 동안 교반 가열한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 수성 암모니아를 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:아세톤 = 1:1) 로 정제하여 (2S)-2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올 (330 mg)을 생성한다.
M.p. 135-137 ℃
(5) (2S)-2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올 (200 mg)의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 용액에 아세트산 무수물 (50 μL), 트리에틸아민 (80 μL), 및 디메틸아미노피리딘의 촉매량을 빙냉에서 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 및 염화나트륨 포화 용액을 빙냉에서 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물은 에테르로부터 재결정하여 (2S)-2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-아세톡시프로판 (200 mg)을 생성한다.
M.p. 118-120 ℃
참고예 18
(1) 메틸렌 클로라이드 (120 mL)에 3-(3,4-디메톡시페닐)알라닌 에틸 에스테르 (12.4 g), 2-브로모이소니코틴산 (10.9 g), 1-히드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (8.23 g) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (11.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤동안 교반한다. 불용성 물질들은 여과에 의해 제거하고, 여과액은 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:아세톤 = 10:1)로 정제하여, 유성 생성물인 N-(2-브로모이소니코티노일)-3-(3,4-디메톡시페닐)알라닌 에틸 에스테르 (13.9 g)을 수득한다.
(2) N-(2-브로모이소니코티노일)-3-(3,4-디메톡시페닐)알라닌 에틸 에스테르 (12.8 g) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 용액에 소듐 보로하이드라이드 (3.3 g)을 첨가하고, 여기에 메탄올 (15 mL)를 환류 가열하며 3 시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물은 얼음으로 냉각하고, 여기에 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물은 세척, 건조 및 농축하여, 2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올 (10.2 g)을 생성한다.
(3) 2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올을 참고예 17-(4)와 동일한 방법으로 처리하여 2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올을 생성한다.
M.p. 147-148 ℃
(4) 2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올을 참고예 17-(5)와 동일한 방법으로 처리하여 2-{2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]이소니코티노일아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-아세톡시프로판을 생성한다.
M.P. 85-87 ℃
참고예 19
(1) 3-(3,4-디메톡시페닐)-L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (66 g), 트리에틸아민 (33.3 mL), 2-브로모이소니코틴산 (50.6 g), 1-히드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (38.4 g) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (51.7 g)을 메틸렌 클로라이드 (660 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래퍼 (용매; 클로로포름:아세톤 = 10:1) 로 정제하여, N-(2-브로모이소니코티노일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-L-알라닌 에틸 에스테르 (93.5 g)을 수득한다.
M.p. 108-109 ℃
(2) N-(2-브로모이소니코티노일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-L-알라닌 에틸 에스테르를 참고예 18-(2)와 동일한 방법으로 처리하여 2(S)-2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올을 생성한다.
M.p. 136-138 ℃
참고예 20 내지 27
2(S)-2-(2-브로모이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-프로판올 및 화합물 (III-a)에 상응하는 복소환식 화합물들을 참고예 17-(4)와 동일한 방법으로 처리하여 표 11 및 12에 나타난 화합물들을 수득한다.
[표 11]
Figure pat00046
[표 12]
Figure pat00047
참고예 28 내지 35
화합물 (XLVIII)의 피리딘 유도체들을 참고예 17-(5)와 동일한 방법으로 처리하여 표 13및 14에 나타난 화합물들을 수득한다.
[표 13]
Figure pat00048
[표 14]
Figure pat00049
참고예 36
(1) 아세트산 무수물 (193 mL)에 3,4-디에톡시벤즈알데히드 (234.4 g), N-아세틸글리신 (95.4 g) 및 소듐 아세테이트 (49.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 반응 혼합물을 방치하여 냉각시킨다. 그런 다음 반응 혼합물은 냉장실에서 밤 동안 방치한 후 여기에 물을 가한다. 혼합물은 클로로포름으로 추출하고, 추출물은 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물은 재결정하여 4-(3,4-디에톡시벤질리덴)-2-메틸록사졸-5(4H)-온 (100.9 g)을 생성한다.
M.p. 117-119 ℃
(2) 4-(3,4-디에톡시벤질리덴)-2-메틸록사졸-5(4H)-온 (100 g)을 아세톤 (200 mL) 및 물 (400 mL)에 가하고, 혼합물을 환류하에서 3.5 시간 동안 가열한다.
혼합물은 증발시켜 아세톤을 제거하고, 실온으로 냉각시킨다. 침전물은 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하여 N-아세틸-3-(3,4-디에톡시페닐)디히드로알라닌 (99 g)을 생성한다.
M.p. 190-193 ℃
(3) N-아세틸-3-(3,4-디에톡시페닐)디히드로알라닌 (100.2 g) 의 아세트산 (1000 mL) 현탁액에 10 % 팔라듐-카본 (4 g)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃의 3 기압의 수소 기체에서 7 시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔류물은 에테르로부터 결정화하여 N-아세틸-3-(3,4-디에톡시페닐)알라닌 (70.1 g)을 생성한다.
M.p. 149-151 ℃
(4) 1M의 염산 (600 mL)에 N-아세틸-3-(3,4-디에톡시페닐)알라닌 (70 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 밤동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고, 잔류물은 에탄올 (900 mL)에 현탁시키고, 여기에 아세틸 클로라이드 (200 mL)를 -10 ℃에서 적가한다. 첨가 후, 혼합물은 실온으로 서서히 승온시키고, 실온에서 밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 포타슘 카르보네이트 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 세척, 건조하고, 여기에 염산의 4M 에틸 아세테이트 (60 mL) 용액을 가하고, 혼합물을 농축한다. 잔류물은 에테르로부터 재결정하여, 3-(3,4-디메톡시페닐)알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (63.4 g)을 생성한다.
M.p. 151-152 ℃
(5) 3-(3,4-디메톡시페닐)알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 참고예 19-(1) 및 -(2) 와 동일한 방법으로 처리하여 2-(2-브로모-이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디에톡시페닐)-1-프로판올을 생성한다.
M.p. 97-99 ℃
실시예 37 내지 40
2-(2-브로모-이소니코티노일아미노)-3-(3,4-디에톡시페닐)-1-프로판올 및 복소환식 화합물 (III-a)을 참고예 17-(4)와 동일한 방법으로 처리하여 표 15 에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 15]
Figure pat00050
참고예 41 내지 44
화합물 (XLVIII)의 피리딘 유도체를 참고예 17-(5)와 동일한 방법으로 처리하여 표 16 에 나타난 화합물들을 생성한다.
[표 16]
Figure pat00051
참고예 45
(1) 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 2-클로로-N,N-디에틸이소니코틴아미드를 참고예 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)-벤조산을 생성한다.
M.p. 201-203 ℃
(2) 3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)-벤조산 (70 g) 의 테트라히드로푸란 (1800 mL) 용액에 트리에틸아민 (45.5 mL)를 실온의 질소 분위기에서 첨가하고, 여기에 에틸 클로로포르메이트 (25 mL)를 -20 ℃ 미만의 온도에서 적가하고, 혼합물을 -20 ℃에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 1.38 M 소듐 아지드 수용액 (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 톨루엔 (1300 mL)에 용해시키고, 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 진한 염산 (450 mL)를 빙냉에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하며 가열한다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물은 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 에테르로부터 재결정하여 3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코지노일)알라닌 (50.3 g)을 생성한다.
M.p. 132-134 ℃
참고예 46
1,2-디클로로에탄 (150 mL)에 보론 클로라이드 (25 g)을 빙냉에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 3,4-디메톡시아닐린 (36.3 g)의 1,2-디클로로에탄 (150 mL) 용액을 적가하고, 여기에 4-시아노피리딘 (27.1 g)을 가한다. 반응 혼합물을 환류 하에서 밤동안 가열하고, 여기에 2M 염산 (160 mL)를 가한다. 혼합물은 80 ℃에서 2 시간 동안 교반 가열하고, 여기에 2M의 수산화나트륨 수용액 (450 mL)을 빙냉에서 가한다. 혼합물은 분리되어 1,2-디클로로에탄 층을회수하고, 수성 층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층은 회수하고, 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물은 에테르로부터 결정화하여 3,4-디메톡시-6-이소니코티노일아닐린 (13.1 g)을 생성한다.
M.p. 155-158 ℃
참고예 47
3,4-디메톡시아닐린 및 4-시아노피리딘· N-옥시드를 참고예 46과 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디메톡시-6-이소니코티노일아닐린· N-옥시드를 생성한다.
M.p. 192-194 ℃
참고예 48
3,4-디메톡시-6-이소니코티노일아닐린 (13.1 g)의 톨루엔 (100 mL) 현탁액에 테트론산 (5.6 g) 및 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (9.66 g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 10 시간 동안 가열하고 그 동안 생성된 물은 딘-스탁(Dean-Stark) 장치에 의해 제거된다. 불용성 물질들은 여과에 의해 회수하고, 여기에 물을 가한다. 혼합물의 pH는 포타슘 카르보네이트 수용액으로 pH 9로 조정되고, 침전된 조 결정은 여과에 의해 회수한다. 생성된 조 결정을 디옥산으로부터 재결정하여 2-히드록시메틸-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산 락톤 (14.1 g)을 생성한다.
M.p. > 220 ℃
참고예 49
3,4-디메톡시-6-이소니코티노일아닐린· N-옥시드를 참고예 48과 동일한 방법으로 처리하여 2-히드록시메틸-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산 락톤· N-옥시드를 생성한다.
M.p. > 220 ℃
참고예 50
크실렌 (3 mL)에 2-히드록시메틸-4-(4-피리딜)-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산 락톤· N-옥시드 (677 mL) 및 2-클로로퀴놀린 (1.3 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 16 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 물을 가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:아세톤 = 2:1) 로 정제하여 2-히드록시메틸-4-{4-[2-(퀴놀린-2(1H)-온-1-일)]피리딜}-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산 락톤 (340 mg)를 생성한다.
M.p. > 220 ℃
참고예 51
3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)아닐린 (10 g) 및 테트론산 (3.76 g)을 톨루엔 (20 mL)과 트리플루오로아세트산 (15 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 딘-스탁 장치로 환류에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 혼합물의 pH는 포타슘 카르보네이트 수용액으로 pH 9로 조정되고, 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 2-히드록시메틸-4-[4-(2-클로로피리딜)]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산 락톤 (8.26 g)를 생성한다.
M.p. 245-246 ℃
참고예 52
2-히드록시메틸-4-[4-(2-글로로피리딜)]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카르복실산락톤을 참고예 48과 동일한 방법으로 처리하여 2-클로로-4-[2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)]피리딘을 생성한다.
M.P. 196-199 ℃
참고예 53
3,4-디메톡시-6-(2-클로로이소니코티노일)아닐린 (10 g) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (8.2 mL) 를 120 내지 130 ℃에서 2 시간 동안 교반 가열한다. 반응 혼합물에 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 회수한다. 생성된 결정 (15.1 g) 및 리튬 클로라이드 (6.9 g)을 디메틸포름아미드 (150 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 45 분 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 여기에 물을 가한다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물은 세척, 건조 및 농축한다. 잔류물은 메탄올-메틸렌 클로라이드의 혼합물로부터 재결정하여 2-클로로-4-(3-에톡시카르보닐퀴놀린-6,7-디메톡시-4-일)피리딘 (4.83 g)을 생성한다.
M.p. 191-193 ℃
참고예 54
2-클로로-4-(3-에톡시카르보닐퀴놀린-6,7-디메톡시-4-일)피리딘을 참고예 7-(2)와 동일한 방법으로 처리하여 2-클로로-4-(3-히드록시메틸-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)피리딘을 생성한다.
M.p. 183-185 ℃
본 발명의 목적 화합물 (I) 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 우수한 기관지 수축 억제 작용 및/또는 기도의 항염증 작용을 보이고, 천식의 예방 및 치료에 유용하다. 즉, 본 발명의 목적 화합물 (I)은 히스타민 같은 다양한 스파스모겐 또는 항원에 의해 유도된 기관지 수축을 효과적으로 억제할 수 있다.
이 밖에, 본 발명의 목적 화합물 (I) 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 심장에의 부작용을 거의 보이지 않으며, 선택적인 기관지 수축 억제 작용 및 낮은 독성을 보이고, 또한 치료약으로서 높은 안정성을 유리하게 나타낸다. 비록 테오필린이 고혈압, 심계 항진 등과 같은 부작용을 심장에 나타내지만 본 발명의 목적 화합물 (I)은 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 실질적으로 이러한 부작용을 나타내지 않을 뿐 아니라 우수한 항천식 작용을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 피리딘 유도체 (I), 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00052
    [식 중, A는 하기 화학식에서 선택된 기이고:
    Figure pat00053
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기, (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및 (3) 시클로알킬기로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기이고,
    R31은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기, (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (4) 시클로알킬기로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이고,
    R32는 수소 원자; 저급 알킬기; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기, (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (4) 시클로알킬기로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이고,
    R33은 피페리딜기, 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기이고,
    R41은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기, (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (4) 시클로알킬기로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이고,
    R42는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기, (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (4) 시클로알킬기로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이고, 점선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 의미한다),
    R5및 R6는 같거나 다르고, 각각 수소 원자 또는 저급 알카노일기 및 페닐-저급 알콕시카르보닐기로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 아미노기이거나 또는 이들 둘은 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 (1) 저급 알케닐기; (2) 저급 알키닐기; (3) 저급 알킬티오기; (4) 시클로알킬기; (5) 트리플루오로메틸기; (6) 시아노기; (7) 테트라졸릴기; (8) 포르밀기; (9) 아미노기; (10) 저급 알킬 부분이 경우에 따라서는 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기 및 피롤리디닐기에서 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; (11) 피리딜기; (12) 모르폴리노기; (13) 저급 알킬 치환 트리아졸릴기; (14) 비스(히드록시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (15) 비스(트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (16) 모르폴리노카르보닐기; (17) 저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (18) 히드록시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (19) 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (20) 저급 알콕시카르보닐기; (21) 카르복실기; (22) 경우에 따라서는 모르폴리노기 또는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; (23) 경우에 따라서는 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기, 및 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기; (24) 옥소기; (25) 히드록시기; (26) 피리미디닐기; (27) 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; (28) 할로겐 원자; (29) 니트로기; (30) 이미다졸릴기; (31) 저급 알킬렌디옥시기; (32) 티아졸릴기; 및 (33) 티에닐기에서 선택된 같거나 다른 하나 또는 둘 개의 기로 치환될 수 있는 복소환식기를 형성하고,
    R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 상기 복소환식기가 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 시클로펜타[b]피리딜기, 피로[2,3-b]피리딜기, 이미다조[4,5-b]피리딜기, 피리도[2,3-d]티아졸릴기, 피리도[2,3-d]옥사졸릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌릴기, 피리다지닐기, 티에노[2,3-d]피리다지닐기, 아제피닐기, 아제티딜기, 이소인돌릴기, 피롤릴기, 벤즈아제피닐기, 페난트리디닐기, 벤조티아디닐기, 벤즈이미다졸리닐기, 피라지닐기 또는 모르폴리닐기이고, 이들 복소환식기는 경우에 따라서는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화되어 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 원자, 히드록시기, 또는 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수있는 히드록시메틸기이고, R32는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 히드록시메틸기이고, R33은 피리딜기, 시클로-저급 알킬기, 및 히드록시기에서 선택된 기로 치환된 저급 알킬기이고, R41은 히드록시메틸기이고, R42는 히드록시메틸기인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 (1) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로퀴놀릴기; (2) 경우에 따라서는 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기; (3) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기; (4) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로피리딜기; (5) 옥소 치환 디히드로나프티리디닐기; (6) 경우에 따라서는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 디-옥소 치환 디히드로퀴나졸리닐기; 및 (7) 경우에 따라서는 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환될 수 있는 옥소 치환 티에노피리다지닐기에서 선택된 기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A가 하기 화학식에서 선택된 기이고:
    Figure pat00054
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다를 수 있고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이고, R32는 수소 원자 또는 히드록시메틸기이고, R33은 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기에서 선택된 기로 치환된 메틸기이고, R41은 히드록시메틸기이고, R42는 히드록시메틸기이다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기; (2) 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기; (3) 옥소 치환 디히드로나프티리디닐기; (4) 디-옥소 치환 디히드로퀴나졸리닐기; 및 (5) 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환된 옥소 치환 티에노피리다지닐기에서 선택된 기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, A가 하기 화학식에서 선택된 기이고:
    Figure pat00055
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이고, R32는 수소 원자 또는 히드록시메틸기이고, R42는 히드록시메틸기이다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치미디닐기, 저급 알콕시기, 피리딜기, 티아졸릴기, 페닐기, 및 티에닐기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기에서 선택된 기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, A가 하기 화학식의 기이고:
    Figure pat00056
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, 및 (2) 경우에 따라서는 저급 알킬기, 피리딜기, 및 티아졸릴기에서 선택환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, 및 (2) 경우에 따라서는 저급 알킬기, 피리된 기로 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기에서 선택된 기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A가 하기 화학식의 기이고:
    Figure pat00057
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 경우에 따라서는 저급 알킬카르보닐기로 치환될 수 있는 히드록시메틸기이다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, (2) 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기, 및 (3) 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환된옥소 치환 티에노피리다지닐기에서 선택된 기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, A가 하기 화학식의 기이고:
    Figure pat00058
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 히드록시메틸기이다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기 및 피리딜 치환 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, (2) 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기, 및 (3) 트리-저급 알콕시 치환 페닐기로 치환된 옥소 치환 티에노피리다지닐기에서 선택된 기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, A가 하기 화학식의 기이고:
    Figure pat00059
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 히드록시메틸기이다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 (1) 모르폴리노 치환 저급 알콕시기로 치환된 옥소 치환 디히드로이소퀴놀릴기, 및 (2) 피리딜기 및 티아졸릴기에서 선택된 기로 치환된 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기에서 선택된 기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, A가 하기 화학식의 기이고;
    Figure pat00060
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 저급 알콕시기이고, R31은 히드록시메틸기이다), R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 복소환식기가 경우에 따라서는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 피리딜기; 티아졸릴기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 및 티에닐기에서 선택된 기로 경우에 따라서는 치환될 수 있는 옥소 치환 디히드로프탈라지닐기인 화합물.
  11. 하기 화학식 1a의 피리딘 유도체 (I-a), 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물 (II) 을 하기 화학식 3의 질소-함유 화합물 (III) 과 반응시키고, 생성물이 히드록시기, 히드록시메틸기, 또는 이들 모두를 가질 때, 생성물의 히드록시 부분에 보호기를 도입할 수 있거나, 생성물이 보호 히드록시기, 보호 히드록시메틸기, 또는 이들 모두를 가질 때, 생성물로부터 보호기를 제거할 수 있고, 또한 그 후 생성물을 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수 있는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 1a]
    Figure pat00061
    [식 중 A1는 하기 화학식들에서 선택된 기이고:
    Figure pat00062
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기,
    R31은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R32는 수소 원자; 저급 알킬기; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R33은 피페리딜기, 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
    R41은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기, 및
    R42는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이다.),
    R5및 R6는 같거나 다르고, 각각 수소 원자 또는 저급 알카노일기 및 페닐-저급 알콕시카르보닐기로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 아미노기이거나, 또는 이들 둘은 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 (1) 저급 알케닐기; (2) 저급 알키닐기; (3) 저급 알킬티오기; (4) 시클로알킬기; (5) 트리플루오로메틸기; (6) 시아노기; (7) 테트라졸릴기; (8) 포르밀기; (9) 아미노기; (10) 저급 알킬 부분이 경우에 따라서는 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기 및 피롤리디닐기에서 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; (11) 피리딜기; (12) 모르폴리노기; (13) 저급 알킬 치환 트리아졸릴기; (14) 비스(히드록시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (15) 비스(트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (16) 모르폴리노카르보닐기; (17) 저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (18) 히드록시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (19) 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (20) 저급 알콕시카르보닐기: (21) 카르복실기; (22) 경우에 따라서는 모르폴리노기 또는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; (23) 경우에 따라서는 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기, 및 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기; (24) 옥소기; (25) 히드록시기; (26) 피리미디닐기; (27) 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; (28) 할로겐 원자; (29) 니트로기; (30) 이미다졸릴기; (31) 저급 알킬렌디옥시기; (32) 티아졸릴기; 및 (33) 티에닐기에서 선택된 같거나 다른 하나 또는 두 개의 기로 치환될 수 있는 복소환식기를 형성하고,
    R5및 R6가 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 상기 복소환식기가 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 시클로펜타[b]피리딜기, 피로[2,3-b]피리딜기, 이미다조[4,5-b]피리딜기, 피리도[2,3-d]티아졸릴기, 피리도[2,3-d]옥사졸릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌릴기, 피리다지닐기, 티에노[2,3-d]피리다지닐기, 아제피닐기, 아제티딜기, 이소인돌릴기, 피롤릴기, 벤즈아제피닐기, 페난트리디닐기, 벤조티아디닐기, 벤즈이미다졸리닐기, 피라지닐기 또는 모르폴리닐기이고, 이들 복소환식기는 경우에 따라서는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화되어 있다].
    [화학식 2]
    Figure pat00063
    [식 중, A2는 하기 화학식들에서 선택된 기이고:
    Figure pat00064
    (식 중, R11및 R21는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기,
    R34은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R35는 수소 원자; 저급 알킬기; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R36은 피페리딜기, 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
    R43은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기, 및
    R44는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이다), X는 할로겐 원자이다],
    [화학식 3]
    Figure pat00065
    (식 중, R5및 R6는 상기에 정의된 바와 같다).
  12. 하기 화학식 1b의 피리딘 유도체 (I-b), 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 4의 화합물 (IV)을 분자내 고리화 반응시키고, 생성물이 히드록시기를 가질 때, 생성물의 히드록시기에 보호기를 도입할 수 있거나, 생성물이 보호 히드록시기, 보호 히드록시메틸기, 또는 이들 모두를 가질 때, 생성물로부터 보호기를 제거할 수 있고, 또한 그 후 생성물을 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수 있는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 1b]
    Figure pat00066
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기,
    R31은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이고,
    R51및 R61는 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 적어도 옥소기로 치환된 복소환식기를 형성하고, 경우에 따라서는 추가로 (1) 저급 알케닐기; (2) 저급 알키닐기; (3) 저급 알킬티오기; (4) 시클로알킬기; (5) 트리플루오로메틸기; (6) 시아노기; (7) 테트라졸릴기; (8) 포르밀기; (9) 아미노기; (10) 저급 알킬 부분이 경우에 따라서는 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기 및 피롤리디닐기에서 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; (11) 피리딜기; (12) 모르폴리노기; (13) 저급 알킬 치환 트리아졸릴기; (14) 비스(히드록시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (15) 비스(트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (16) 모르폴리노카르보닐기; (17) 저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (18) 히드록시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (19) 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (20) 저급 알콕시카르보닐기; (21) 카르복실기; (22) 경우에 따라서는 모르폴리노기 또는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; (23) 경우에 따라서는 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기, 및 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알곡시기; (24) 옥소기; (25) 히드록시기; (26) 피리미디닐기; (27) 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; (28) 할로겐 원자; (29) 니트로기; (30) 이미다졸릴기; (31) 저급 알킬렌디옥시기; (32) 티아졸릴기; 및 (33) 티에닐기에서 선택된 같거나 다른 하나 또는 두 개의 기로 치환 될 수 있고,
    R51및 R61이 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 상기 복소환식기가 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 시클로펜타[b]피리딜기, 피로[2,3-b]피리딜기, 이미다조[4,5-b]피리딜기, 피리도[2,3-d]티아졸릴기, 피리도[2,3-d]옥사졸릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌릴기, 피리다지닐기, 티에노[2,3-d]피리다지닐기, 아제피닐기, 아제티딜기, 이소인돌릴기, 피롤릴기, 벤즈아제피닐기, 페난트리디닐기, 벤조티아디닐기, 벤즈이미다졸리닐기, 피라지닐기 또는 모르폴리닐기이고, 이들 복소환식기는 경우에 따라서는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화되어있다),
    [화학식 4]
    Figure pat00067
    (식 중, R11및 R21는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기,
    R37은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호된 히드록시메틸기이고,
    R51및 R61는 상기에 정의된 바와 같다).
  13. 하기 화학식 1c의 피리딘 유도체 (I-c) 또는 하기 화학식 1d의 피리미딘 유도체 (I-d), 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식 1e (I-e) 의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 5의 카르복실산 유도체 (V) 또는 그의 염, 또는 하기 화학식 6 의 카르복실산 유도체 (VI) 또는 그의 염과 반응시키고, 생성물이 히드록시기, 히드록시메틸기, 또는 이들 모두를 가질 때, 생성물의 히드록시 부분에 보호기를 도입할 수 있거나, 생성물이 보호 히드록시기, 보호 히드록시메틸기, 또는 이들 모두를 가질 때, 생성물로부터 보호기를 제거할 수 있고, 또한 그 후 생성물을 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수 있는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 1c]
    Figure pat00068
    [식 중 A1는 하기 화학식들에서 선택된 기이고:
    Figure pat00069
    (식 중, R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기,
    R31은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R32는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 히드록시메틸기,
    R33은 피페리딜기, 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
    R41은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기, 및
    R42는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이다),
    R91, R92및 R93는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 티에닐기; 할로겐 원자; 저급 알콕시기; 경우에 따라서는 피리딜기로 치환되는 저급 알킬기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자에서 선택된 기로 치환되는 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 또는 티아졸릴기이다],
    [화학식 1d]
    Figure pat00070
    (식 중, A1는 상기에 정의된 바와 같고, R94, R95및 R96는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 티에닐기; 할로겐 원자; 저급 알콕시기; 경우에 따라서는 피리딜기로 치환되는 저급 알킬기; 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자에서 선택된 기로 치환되는 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 또는 티아졸릴기이다),
    [화학식 1e]
    Figure pat00071
    [식 중 A2는 하기 화학식들에서 선택된 기이고:
    Figure pat00072
    (식 중, R11및 R21는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기,
    R34은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R35는 수소 원자; 저급 알킬기; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R36은 피페리딜기, 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
    R43은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기, 및
    R44는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이다),
    [화학식 5]
    Figure pat00073
    (식 중, R91, R92및 R93는 상기에 정의된 바와 같다),
    [화학식 6]
    Figure pat00074
    (식 중, R94, R95및 R96는 상기에 정의된 바와 같다).
  14. 하기 화학식 2의 화합물 (II):
    [화학식 2]
    Figure pat00075
    [식 중, A2는 하기 화학식들에서 선택된 기이고:
    Figure pat00076
    (식 중, R11및 R21는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기이고,
    R34은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이고,
    R35는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 히드록시메틸기이고,
    R36은 피페리딜기, 시클로-저급 알킬기 및 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
    R43은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기,
    R44는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시메틸기이다), X는 할로겐 원자이다].
  15. 하기 화학식 4의 화합물 (IV), 또는 그의 염:
    [화학식 4]
    Figure pat00077
    (식 중, R11및 R21는 같거나 다르고, 각각 수소 원자; 또는 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기, 및
    (3) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호될 수 있는 히드록시기,
    R37은 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 아실기로 보호할 수 있는 이미노기로부터 선택된 하나 또는 2 개의 기로 치환할 수 있는 저급 알카노일기,
    (2) 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 알킬기,
    (3) 저급 알콕시카르보닐기, 및
    (4) 시클로알킬기
    로부터 선택된 기로 보호된 히드록시메틸기이고,
    R51및 R61은 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 적어도 옥소기로 복소환식기를 형성하고, 경우에 따라서는 추가로 (1) 저급 알케닐기; (2) 저급 알키닐기; (3) 저급 알킬티오기; (4) 시클로알킬기; (5) 트리플루오로메틸기; (6) 시아노기; (7) 테트라졸릴기; (8) 포르밀기; (9) 아미노기;(10) 저급 알킬 부분이 경우에 따라서는 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기 및 피롤리디닐기에서 선택된 기에 의해서 치환될 수 있는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; (11) 피리딜기; (12) 모르폴리노기; (13) 저급 알킬 치환 트리아졸릴기; (14) 비스(히드록시-저급 알킬)아미노 카르보닐기; (15) 비스(트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬)아미노카르보닐기; (16) 모르폴리노카르보닐기; (17) 저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (18) 히드록시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (19) 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환 피페라지닐카르보닐기; (20) 저급 알콕시카르보닐기; (21) 카르복실기; (22) 경우에 따라서는 모르폴리노기 또는 피리딜기로 치환될 수 있는 저급 알킬기; (23) 경우에 따라서는 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기, 및 저급 알콕시기에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기; (24) 옥소기; (25) 히드록시기; (26) 피리미디닐기; (27) 경우에 따라서는 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; (28) 할로겐 원자; (29) 니트로기; (30) 이미다졸릴기; (31) 저급 알킬렌디옥시기; (32) 티아졸릴기; 및 (33) 티에닐기에서 선택된 같거나 다른 하나 또는 두 개의 기로 치환 될 수 있고,
    R51및 R61이 그들의 말단에서 그들이 결합하고 있는 인접한 질소 원자와 조합하여 형성된 상기 복소환식기가 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 시클로펜타[b]피리딜기, 피로[2,3-b]피리딜기, 이미다조[4,5-b]피리딜기, 피리도[2,3-d]티아졸릴기, 피리도[2,3-d]옥사졸릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌릴기, 피리다지닐기, 티에노[2,3-d]피리다지닐기, 아제피닐기, 아제티딜기, 이소인돌릴기, 피롤릴기, 벤즈아제피닐기, 페난트리디닐기, 벤조티아디닐기, 벤즈이미다졸리닐기, 피라지닐기 또는 모르폴리닐기이고, 이들 복소환식기는 경우에 따라서는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화되어 있다).
  16. (3S)-4-(3,4-디히드로-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(3-피리딜)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  17. 4-(3,4-디히드로-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(2-티아졸릴)프탈라진-1(2H)-온-2-일]피리딘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  18. (3S)-4-(3,4-디히드로-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-2-[4-(2-모르폴리노에톡시)이소퀴놀린-1(2H)-온-2-일]피리딘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
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