FI61306B - Saosom soetningsmedel anvaendbara 1-(2-hydroxi-4-(3-sulfopropyl-1-oxi)-fenyl)-3-(3-hydroxi-4-alkoxifenyl)-propan-1-oner samt deras salter - Google Patents

Description

rm Η-ν KuuLUTusjULKAisu . . _ Λ „ LJ <11) UTLÄGGN INCSSKRIFT 6 1 3 Ο 6 •2X5 C (45) Patin Ui myönnetty 12 07 1932

Patent cseddelat ^ (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 C 143/11. 143/38.

A 23 I 1/236 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansttknlnf 7501)1)2 (22) HakemlapUvt —Aneeknlnfadag 18.02.75 ^ * (23) Alkuptlvi—Glltlfhatsdaf 1Ö.02 75 (41) Tullut lulklaeksl —Bllvlt offentllf 2q 08 75 FMenttl* ja rekisterihallitus M4) NlhtMk.pMen |. kmilvlkataun pm. — rltant- OCn registorstyrclian AmOkut utlagd och utl.akrHten pubUcerad 03 82 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Beflrd prloritet 19. Q2.7I)

Unkari-Ungern(HU) Cl-11)1)8 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära Rt., To u. 1-5,

Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Lorand Farkas, Budapest, Mihäly Nogrädi, Budapest, Todor Pfliegel,

Budapest, Sandor Antus, Budapest, Agnes Gottsegen, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (7M Oy Kolster Ab (5^) Makeutusaineena käyttökelpoiset l-/2-hydroksi-l)-(3-sulfopropyyli-l-oksi)--fenyyli7-3~( 3-hydroksi-l)-eilkoksifenyyli )-propan-l-onit sekä niiden suolat - Säsora sötningsmedel användbara l-/2-hydroxi-l)-(3-sulfopropyl-l-oxi )-fenyl7~ -3-( 3-hydroxi-l)-alkoxifenyl)-propan-l-oner, samt deras salter

Keksinnön kohteena ovat uudet makeutusaineena käyttökelpoiset l~/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fenyyli7~3-(3-hydroksi-4-alkoksifenyyli)-propan-l-onit, joilla on kaava I

O

ti

C - CH0 - CH0 OH

^JX- XX “ * 1 ?H2 CH- έθ3Η 2 jossa R* on etyyli tai metyyli, sekä niiden suolat.

Kalorittomilla keinotekoisilla makeutusaineilla on suuri merkitys sekä sokeritautisille että ylipainosta kärsiville terveille hen- 61306 kilöille. Makeutusaineina käytetään tällä hetkellä pääasiallisesti sakkariinia ja syklamaattia. Syklamaatti on joissakin maissa kielletty. Sakkariini menettää epämiellyttävän jälkimakunsa vuoksi jatkuvasti merkitystä. Tästä huolimatta ei tähän mennessä ole ollut kaupan mitään samanarvoisia makeutusaineita. Tunnetaan lukuisia sakkariinival-misteita, joissa käyttäen hyväksi sakkariinin korkeata makeutuskykyä. epämiellyttävä jälkimaku on koetettu ehkäistä sokerin tai muiden kalo-ripitoisten lisäaineiden avulla. US-patentissa 3 743 518 on esimerkiksi kuvattu makeutusainevalmiste, joka koostuu 1 paino-osasta sakkarii-ni-kalsiumia tai sakkariininatriumia, noin 5-kertaisesta määrästä fruktoosia ja 10-15 paino-osasta kalsium- tai natriumglukonaattia tai vastaavasti glukono-cS-laktonia. US-patentissa 3 087 821 on kuvattu * hesperitiinihydrokalkoniglykosidi keinotekoisiin makeutusainevalmistei- siin sopivana erittäin voimakkaan makean maun antavana yhdisteenä.

Tämän yhdisteen valmistuksen sitruslajeissa esiintyvästä hesperitii-nintapaisesta luonnollisesta flavononiglykosidista suojaa US-patentti 3 429 873. Erittäin vahvasti erikoistuneesta makeasta mausta voidaan päätellä, että hesperitiinidihydrökalkonirutinosidi on mauton yhdiste, kun taas lohkaisemisella siitä yksi L-ramnoosimolekyyli, muodostuu glykosidi, jolla on yhtä vahva makeutuskyky kuin sakkariinilla. Di-hydrokalkonin alkoksikarboksyylihappojohdannaisten ja näiden yhdisteiden suolojen valmistus on kuvattu FI-patentissa 58 489.

FI-patentin mukainen yhdiste, 1-(3-hydroksi-4-karboksimetoksi-fenyyli)-3-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-propan-l-onin natriumsuola, on 180 kertaa makeampi kuin ruokosokeri ja sitä liukenee kylmään veteen 20-kertainen määrä.

Keksinnön mukaisella yhdisteellä, l-/2-hydroksi-4-(3-sulfo-propyyli-l-oksi)-fenyyli7~2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-propan-l-onin natriumsuolalla, on ruokosokeriin verrattuna makeus, joka konsent-raatiosta riippuen on 450-1200. Muiden suolojen, kuten kalium- ja ammoniumsuolojen, makeusarvot ovat aivan samanlaisia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin hyvin liukenevia esimerkiksi veteen, lämmön- ja haponkestäviä, eivätkä ne ole myrkyllisiä. Korkean makeutustehon omaavina niillä ei ole epämiellyttävää sivumakua. Niitä voidaan käyttää edullisesti yhdistettyinä lisäaineiden, vaikuttamattomien suolojen tai muiden makeutusaineiden kanssa elintarvikkeiden ja lääkevalmisteiden makeuttamiseen. Lisäaineina tulevat kysymykseen laimennusaineet, liuottimet, kantoaineet, formuloin-tiapuaineet ja/tai makeuden makuvaikutusta vahvistavat aineet.

3 61306

Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan a) pelkistämällä yleisen kaavan (II)

O

C - CH = CH JOR

ry x£ ™ CH2 I 2 CH0 S03 M+ 2 mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on vety tai hydraamalla lohkaistava suojaryhmä, edullisesti bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä, ja M+ on protoni tai muu kationi, tai b) saattamalla yleisen kaavan (III) 2 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, edullisesti renkaan 3-asemassa olevan hydroksiryhmän suojaamisen jälkeen, reaktioon yleisen kaavan (IV)

CH0 - SO- - X

I 2 2 (IV)

CH2 - CH2 - Y

mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa kaavassa X on yleisen kaavan O M+ mukainen ryhmä, ja Y on halogeeniatomi, tai X ja Y merkitsevät yhdessä happiatomia, tai c) yleisen kaavan (V) 4 61306

O

. C-CH~-CH~ OR1 ,-iX. XX. - CH9 OR^ i * CH_ S03 M+ mukaisista yhdisteistä, jossa kaavassa R1 on happamessa väliaineessa lohkaistava suojaryhmä, kuten 2-tetrahydropyranyyli- tai 1-etoksi- + 2 etyyliryhmä, ja M ja R merkitsevät samaa kuin yllä, lohkaistaan happamessa väliaineessa ryhmä r\ ja saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa suoloikseen, vapautetaan suoloistaan tai suolat muutetaan toisiksi suoloiksi.

Jos M+ merkitsee kationia, niin se on edullisesti alkalikatio-ni, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumioni, tai maa-alkali-ioni, kuten kalsium- tai magnesiumioni tai ammoniumioni.

Kun Y on halogeeni, merkitsee se edullisesti kloori-, bromi-tai jodiatomia.

Eri menetelmävaihtoehtojen mukaiset menetelmät suoritetaan seuraavasti:

Työskenneltäessä menetelmävaihtoehdon a) mukaan suoritetaan yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden pelkistys tarkoituksenmukaisesti katalyyttisesti hydraamalla. Katalysaattorina käytetään edullisesti kantajaan, kuten aktiivihiileen sidottua palladiumia, platinaa tai Raney-nikkeliä. Hydraus suoritetaan liuottimessa, edullisesti vedessä, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, normaalipaineessa tai korotetussa paineessa.

Menetelmävaihtoehdossa b) yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktiossa yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kanssa, työskennellään samoin huoneen lämpötilassa liuottimen, edullisesti veden tai dimetyyliformamidin läsnäollessa, kuitenkin menetelmä voidaan suorittaa myös ilman liuotinta sulassa tilassa. Molemmissa tapauksissa käytetään happoa sitovaa ainetta, edullisesti alkalihydrok-sidia, karbonaattia tai -vetykarbonaattia. Yleisen kaavan (IV) mukaisena komponenttina käytetään tarkoituksenmukaisesti propaanisultonia, 3-halogeeni-l-propaanisulfonihappoa tai niiden suoloja.

Menetelmävaihtoehdon c) mukaan lohkaistaan suojaryhmä tarkoituksenmukaisesti suolahappopitoisessa väliaineessa.

Yllä kuvattujen menetelmävaihtoehtojen lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: 5 61306

Yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä saadaan kondensoimal-la yleisen kaavan (VI) * CO-CH- rV 3 1 J (vn ho3s-ch2-ch2-ch2-o

OH

mukaisten sulfonihappojen suoloja yleisen kaavan (VII)

H

’ OR

°"ΧΧ,

Ok 2 mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä. Kondensaatio suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa huoneen lämpötilassa alkalihydroksidin, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa. Erään toisen menetelmän mukaan voidaan kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistaa saattamalla yleisen kaavan (VIII)

O

- -CC. XX, 2 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, reaktioon yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kanssa.

Tämä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa liuottimessa, tarkoituksenmukaisesti vedessä, happoa sitovan aineen, kuten alkalihydroksidin, -karbonaatin tai vetykarbonaatin läsnäollessa.

Yleisen kaavan (III) mukaisia yhdisteitä saadaan pelkistämällä yleisen kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä. Pelkistys suoritetaan edullisesti katalyyttisesti hydraamalla liuottimessa, edullisesti vedessä, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen.

Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti neutraloimalla vapaat asyylifenoksi-propaanisulfohapot halutun metallin oksidilla tai hydroksidilla tai 61306 metallin suoloilla heikon hapon kanssa, edullisesti karbonaateilla tai vetykarbonaateilla. Näin saadut suolat voidaan muuttaa muiden metalli-ionien kanssa muodostetuiksi suoloiksi muodostamalla ensin yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikealiukoisia suoloja esimerkiksi kalsiumsuoloja, ja antamalla näiden suolojen sitten reagoida halutun metallikationin sulfaatin kanssa. Muodostunut kalsiumsulfaatti suodatetaan ja yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola saadaan haihduttamalla suodos tai välittömästi kiteyttämällä suodoksesta.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 1 15,2 g 2,4-dihydroksiasetofenonia suspendoidaan 30 mitään vettä, suspensioon lisätään 10 g natriumvetykarbonaattia. Suspensiota kuumennetaan varovasti, kunnes muodostuu homogeeninen liuos. Reaktio-seos jäähdytetään 0°C:een, jolloin siitä erottuu asetofenonin suola. Sekoittaen voimakkaasti lisätään suspensioon propaanisultöniä vastaten 6,8 g 100 %:sta substanssia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 2 tuntia, sitten kuumennetaan vesihauteella 15 minuuttia. Jos liuos on hapan, se neutraloidaan, sitten sen pH säädetään pienellä määrällä väkevää suolahappoa 2:een. Jäähdytettäessä 0°C:een erottuu tuote.

Se suodatetaan, pestään pienellä määrällä jäävettä, kuivataan, suspendoidaan asetoniin, suodatetaan uudelleen ja kuivataan jälleen.

Saadaan 10,5 g (72 %) 2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-aseto-fenoni-natriumia. Sulamispiste ^300°C.

Esimerkki 2 5,0 g 2-hydroksi-3-(3-sulfopropyyli-l-öksi)-asetofenoni-natriu-mia ja 2,6 g isovaniliinia sekoitetaan 17 ml:ssa 8-n natriumhydroksi-dia huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Sitten keltainen suspensio tehdään happameksi 10 %:sella suolahapolla, erottunut kaikoni suodatetaan, suspendoidaan 50 ml:aan asetonia, suodatetaan jälleen imulla ja sitten kuivataan. Saadaan 6,0 g (82 %) 2',3-dihydroksi-4-metoksi-41-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-kalkoni-natriumia, joka sulaa 237-276°C:ssa. Haluttaessa voidaan tuote lisäpuhdistaa uudelleenkiteyttämällä.

Esimerkki 3 14,4 g 2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-asetofenoni-natriumia ja 8,0 g 3-hydroksi-4-etoksibentsaldehydiä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 60 ml:ssa 8-n natriumhydroksidia 96 tuntia. Sitten keltainen suspensio tehdään happameksi 10 %:sella suolahapolla. Erottunut raakatuote suodatetaan ja kiteytetään kahdesti uudelleen vedes- 7 61 ? O 6 tä. Saadaan 6,0 g (28 %) 21,3-dihydroksi-4-etoksi-4'-(3-sulfopropyy li-l-oksi ) -kalkoni-natriumia, joka alkaa 250°C:ssa vetäytyä kasaan muttei sula.

Esimerkki 4 5,0 g 2',3-dihydroksi-4-etoksi-4'-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-kalkoni-natriumia liuotetaan 50 ml jaan vettä ja hydrataan palladium-hiilen (1 g) läsnäollessa 60°C:ssa, kunnes laskettu vetymäärä on sitoutunut. Liuoksesta suodatetaan katalysaattori, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään kahdesti pienestä vesimäärästä. Saadaan 2,0 g (40 %) l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fenyyli7~3-(3-hydroksi-4-etoksifenyyli)-propan-l-onia, joka sulaa 239-241°C:ssa (haj.).

Esimerkki 5 20 g l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fenyyli7“3-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-prop-2-en-l-oni-natriumia hydrataan 100 ml: ssa vettä palladiumhiilen (4 g) läsnäollessa 60°C:ssa, kunnes laskettu vetymäärä on sitoutunut. Sitten reaktioseos kuumennetaan 95°C:een, katalysaattori suodatetaan pois ja liuos jäähdytetään. Erottunut aine suodatetaan imulla, pestään pienellä määrällä jäävettä ja sitten kuivataan. Saadaan 13-14 g l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fe-nyyli7“3-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-propan-l-onia, joka sulaa 257-258°C:ssa. Saanto 65-70 %.

Esimerkki 6

Esihydrataan palladiumhiiltä 50 ml:ssa vettä, sitten lisätään 10 g l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fenyyli7-3-(3-bentsyyli-oksi-4-metoksifenyyli)-prop-2-en-l-onia. Saatua suspensiota hydrataan 60°C:ssa sekoittaen, kunnes on sitoutunut 2 mooliekvivalenttia vetyä. Vielä lämpimästä liuoksesta suodatetaan katalysaattori pois. Jäähtyneestä liuoksesta saadaan 7,0 g l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi) -fenyyli7-3-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-propan-l-onia.

Esimerkki 7

Palladiumhiiltä esihydrataan 50 ml:ssa vettä, sitten lisätään 10 g l-/2-hydroksi-4-(3-sulfo-l-propyyli-l-oksi)-fenyyli7-3-/3-(2-tet-rahydropyranyylioksi)-4-metoksifenyyli7-prop-2-en-l-onia. Suspensiota hydrataan sekoittaen 60°C:ssa, kunnes 1 mooliekvivalentti vetyä on sitoutunut. Katalysaattori suodatetaan pois, saatuun liuokseen lisätään 1 ml väkevää suolahappoa, sitten kuumennetaan 20 minuuttia 90°C:ssa. Jäähdytetystä liuoksesta saadaan 6,5 g l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fenyyli7~3-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-propan- 8 61306 1-onia.

Esimerkki 8 7,2 g l-(2,4-dihydroksifenyyli)-3-/3-(2-tetrahydropyranyyli-oksi)-4-metoksifenyyli/r-propan-l-onia liuotetaan 22 ml:aan 1-n nat-riumhydroksidia. Liuokseen lisätään annoksittain huoneen lämpötilassa 2,68 g propaanisultöniä. Sitten liuosta kuumennetaan höyryhauteella 15 minuuttia, sitten lisätään 2 ml väkevää suolahappoa ja kuumennetaan vielä 20 minuuttia. Liuos suodatetaan kiehuvana. Sen jäähdyttyä saadaan 4,0 g l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fenyyli7~3-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-propan-l-onia.

Esimerkki 9 l-/2-hydroksi-4-(3-sulfopropyyli-l-oksi)-fenyyli7~3-(3-hydrok-si-4-metoksifenyyli)-propan-l-onin natriumsuola muutetaan kalsiumsuo-lan välityksellä muiksi suoloiksi. Natriumsuolan väkevään vesiliuok-I seen lisätään lämmittäen ylimäärin kalsiumkloridiliuosta, erottunut kalsiumsuola suodatetaan, pestään natriumvapaaksi ja suspendoidaan kiehuvaan veteen. Suspensioon lisätään ekvivalenttinen määrä halutun metallin sulfaattia. Suspensiota sekoitetaan noin puoli tuntia, sitten erottunut kalsiumsulfaatti suodatetaan ja liuos jätetään kiteytymään tai tarpeen mukaan haihdutetaan kuiviin.