FI59248B - Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande 1-(3-(naft-1-yl-oxi)-2-hydroxi-propyl)-piperazinderivat - Google Patents

Description

v.: J ,., .... KUULUTUSJULKAISU COO & a w <11> utlAggningsskkift 59248 C ¢45) Patentti cyln.-rtty 10 07 1081 Patent rneddelat ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 295/08 (21) PatMittlhakemu* — PatmtaraSknlng 750UU9 (22) Htk«mi*pftlvl — Ameknlngtdic 18.02.75 (23) Alkuptlvt — Glttighttadag 18.02.75 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offsntlig 2U. 08.75

Patentti· ja rekisterihallitut «4) NihtMiaipnon j. kuuLjuiiuhun pvm—

Patant· och ragistantyralaan Amöksn utiagd och uti.tkrifun pubUcmd 31.03.8i

(32)(33)(31) Pyy4**ty etuoikeus —Begird prlorltet 23.02.7U

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2U0880U.8 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Emst-Christian Witte, Mannheim, Kurt Stach, Mannheim-Waldhof,

Max Thiel, Mannheim, Gisbert Sponer, Hemsbach, Egon Roesch, Mannheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä verenpainetta alentavien 1-/3-(naft-1-yyli-oksi-2-hydroksi-propyylij-piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av blodtrycksänkande l-Z^-inaft-l-yl-oxi)-2-hydroxi-propyl7-piperazinderivat

Kyseessä olevan keksinnön kohteena on menetelmä 1-/3-(naft-1-yyli-oksi) -2-hydroksi-propyyli/-piperatsiini-johdannaisten, joiden yleinen kaava on I

/_Λ JT\

0-CH2CHCH2-N N-T ') (D

^yS iH w T

l OCH _ 3 samoin kuin niiden farmakologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi .

Uusilla yhdisteillä on selvästi verenpainetta alentavia eli antihypertensiivisiä ominaisuuksia. Tämän lisäksi ne estävät dekstraanilla aikaansaatuja anafylaktisia reaktioita rotilla.

Julkaisussa J.Org.Chem. 23 (1958), sivu 1935 on selostettu joitakin 1-/3-(naft-l-yyli-oksi)-2-hydroksi-propyyli7~piperatsii- 2 59248 neja ilmoittamatta kuitenkaan niiden farmakologista vaikutusta. Meidän tutkimuksemme ovat osoittaneet, että kyseessä olevan patenttihakemuksen uusilla yhdisteillä on yllättäen olennaisesti tehokkaampi antihypertensiivinen vaikutus kuin aikaisemmin selostetuilla yhdisteillä.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edullisten verenpainetta alentavien ominaisuuksien vertailemiseksi suoritettiin kokeita käyttämällä seuraavia tutkimusmenetelmiä:

Koe-eläiminä käytettiin beagle-koiria, joita oli molempia sukupuolia ja joihin oli asennettu polyeteenikatedrit valtimoihin ja reisilaskimoihin. Toimenpide suoritettiin steriileissä olosuhteissa ja pentobarbitaalilla (5-etyyli-5-(1-metyylibu-tyyli)-barbituurihappo) nilkutettuna. Valvomalla eläimiä hyvin huolellisesti, sekä antamalla antibiootteja, estettiin jälki-komplikaatioiden esiintyminen siten, että eläimiä voitiin käyttää muutaman päivän päästä kokeisiin kliinisesti terveessä tilassa ja fysiologiset ominaisuudet kohdallaan.

Kokeitten aikana eläinten verenpaine mitattiin valtimokatedrin kautta, samoin kuin myös sähkömekaanisen painemuuntimen (Bell & Howell, 4/327/L 221) avulla, ja rekisteröitiin jatkuvasti kaa-pelikoodiohjatun kirjoittimen (Company Schwarzer Physiograph) avulla. Eläimet makasivat pöydällä kokeitten aikana, eikä niitä käsitelty millään muilla lääkeaineilla kuin koestetta-villa valmisteilla.

Ennen koestettavien aineitten antamista määritettiin verenpaine vähintään 30 minuutin ajan. Koeaineet annettiin laskimokated-rin kautta siten, että minuutin aikana annettiin 0,2 ml/kg liuosta, joka vastasi koestettavan yhdisteen määrää 2,5 mg/kg. Verenpaineen alenema 60 minuuttia annostuksen jälkeen verrattuna alkuarvoon mitattiin tehokkuuden kriteerinä.

Kutakin ainetta koestettiin 4-6 eläimeen ja seuraavassa taulukossa annetut verenpaineen alenemat edustavat yksittäisten kokeiden keskiarvoja.

3 59248 h cm σι m

I ft H

< I + II

—, Ή Ή Ή c c c c c φ -Η -Η -H Φ

Q) -H -H -H -P

,χ CO CO CO 3 I—I -P -P 4J Ai :cö (0 cö cö iti t-i 54 54 54 - -η φ α) φ ίο > c * ft ft ft -c (¾ φ ·Η ·γΗ Ή ·γΗ ·Η -Ρ tO C ft ft ft φ -Ρ -Η -HI I I 54

r4 g -H l\ l\ l\ H

AC (Tj CO *r41 ΉI ΉI O

4J 4-> 4-1 H iH 1-4 (C5 3 G (0 >4 >1 >i 4-1 44 CO 54 >i >1 >1 4->

Φ ft ft ft -H

¢0 C ft O 0 0 (0 ι-H (D ·γ4 54 5454 -C (0 1-4 Ό ft ft ft ft 3 CO -Η I Ή Ή Ή tcO r4 g φ |\ 10 in toco Η φ

<0 4-> 4| Λ! Π XX rH-P

-Ρ Cn co Η Ο σι ΟΟ -HC

C Αί -Η >4 54 Η 5454 Ε Φ (β \ Ό >ιΌ Ό Ό -HC0 tnx; ft >1 · >ι >4 « Α!

— g >1 O J3 ft JO Α Ή O

en φ 54 I I I φ 35 in O ft <N - CN ΓΜ I Φ - X -HI—. II Φ <0 g CN CO— 00··— — O > OB co X -H en -P -H -H X 3

X — · -H o to σ> Φ to en -P

>4 >4-) 54 Ai Η Φ Αί Αί -H CO

D G · -Ρ ΌΟ'-'-ΡΟΟ >1 -H

d Φ -<4 3 >i I (Oli 4->0

O Φ 3 JO -H m -H -H -H G -P

< CO CÖ G I H CN tJ H H -H

EH Φ T-ι -H (N >ι JO >i >ι H CO

φφg I >i · >i >i >i CO -n CC —IB II Φ

H -H O -H rH φ -P ·Η »H CO

CO -H CO UI I AC 3 1 I C4-I , ftco A4-PU-P-P-P Φ-Ρ 3 4-) CO o cp Φ 44 44 Φ 3 Φ(0Ο I cO · 44 cO CO A! 3 54 54-P -HCtntOCC tHg ΦΦ3 H -- 54 -PII ccoo

> ft 3 >. I O S im in, -n -P

•H g >i im H \| \| -P

co ft I —| · cö l I CO

3 -H C HIO > Ν' Ν' Φ> -p h φ i n il to Φ

3 >i -rl -Ρ I (0 -H — — -H H

X > O 44— Cfl-P-H-H B

•H G > ·· (0 Ή CO CO H H CÖ *

cO Φ 54 Φ 4J G H 3 φ >1 >4 -PlO

>44C0 -Ρ Φ — >4 CO CO >4 in C-P

CO C0 φ I >4 -H -H C C O 10

OH-Pimcco (0ΦΦ C

H T3 CO \| Φ Ai A! 44 44 C4-> 3 JO -H I 44 H 3 H H φ to

Eh > TO N· -H 3 Scoto Φ -H

—' JO I 54 -n Ai Ai CO

3>1-H0 Coo -H JO

-P 3 H O 3 :o -P -P coco

-PH >1 H 4J C Φ φ C

Φ H >4 Ai 4-> CBS C Φ -P CO e I <0 H I I :cö tn CO 4-* Φ ^ > CO CN Bc Φ 54 44 - 3 Ai ~ — :<0 Φ O Φ I I X Φ I I EH e

« > H H H H X

4 59248

Edellä olevassa taulukossa annetut arvot osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus oli selvästi parempi kuin vertailuyhdistei-den vastaava vaikutus. Tämän lisäksi oli parhaimmalla vertai-luyhdisteellä taulukossa kuvattuja epäedullisia sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukainen menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, on tunnettu siitä, että annetaan joko

a) yhdisteen, jonka yleinen kaava on II

0CHoCHCH~-Ro I 2| 2 2 0Ri (II) jossa esittää vetyatomia ja R2 halogeeniatomia ja jäännök

set R^ ja R2 voivat myös merkitä yhdessä valenssiviivaa, reagoida metoksifenyyli-piperatsiinin kanssa, jonka kaava on III

h0~0 (iii> 0CH3 tai

b) annetaan 1-naftolin reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on IV

r2-ch2chch2-n ^N-/ y» (IV)

°Ri W T

och3 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä on ilmoitettu, ja muutetaan näin saadut yhdisteet, joiden yleinen kaava on I, haluttaessa farmakologisesti sopiviksi suoloikseen.

R2~jäännöksen halogeeniatomina tulee ensisijaisesti kyseeseen kloori.

Reaktio voidaan suorittaa siten, että sekoitetaan molaariset 59248 määrät reaktiokomponentteja ja annetaan niiden seisoa huoneenlämmössä; reaktiota voidaan nopeuttaa kuumentamalla lyhyesti, mahdollisesti paineastiassa. Haluttaessa voidaan myös lisätä liuotinta (esimerkiksi alempia alkoholeja).

Valmistettaessa suoloja annetaan keksinnön mukaisten yhdisteiden reagoida farmakologisesti sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, esimerkiksi suolahapon, rikkihapon, fosfo-rihapon, maitohapon, sitruunahapon tai alkyylisulfonihapon kanssa.

Lääkkeitä valmistettaessa kaavan I mukaiset aineet sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-, aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa ja niistä muodostetaan tabletteja tai drageita, tai ne suspendoidaan tai liuotetaan veteen tai öljyyn, kuten esimerkiksi oliiviöljyyn, ja lisätään vastaavia apuaineita.

Jäljessä tulevissa esimerkeissä selostetaan keksinnön mukaista menetelmää lähemmin.

Esimerkki 1 1-(2-metoksifenyyli)-4-/3-(naft-l-yyli-oksi)-2-hydroksi-pro-PXZ1.. i7-piperatsilni

Seos, joka sisältää 30,0 g (0,15 moolia) 2,3-epoksi-l-(1-naft-yyli-oksi)-propaania ja 28,8 g (0,15 moolia) 1-(2-metoksifenyyli) -piperatsiinia, lämmitetään 120°C:een ja pidetään 5 tuntia tässä lämpötilassa. Jäähdyttyä saadaan punaista jähmettynyttä tuotetta, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista ja sulaa 12 5-126°C:ssa.

Saalis: 46,5 g (79 % teor.); hydrokloridin sp. 212-213°C (metanoli/etanoli suhteessa 1:2).

Esimerkki 2 1-(4-metoksifenyyli)-4-/3-(naft-l-yyli-oksi)-2-hydroksi-propyyli/-piperaisiini

Sekoitetaan 20,0 g (0,1 moolia) 2,3-epoksi-l-(1-naftyylioksi)-propaania 30 ml:aan etanolia ja lisätään 19,2 g (0,1 moolia) 1-(4-metoksifenoli)-piperatsiinia, pidetään 6 tuntia 60°C:ssa, annetaan seisoa yli yön ja haihdutetaan sen jälkeen etanoli pois. , 6 59248 öljyinen jäännös liuotetaan kloroformiin, kloroformiliuokseen johdetaan kloorivetykaasua ja lisätään tämän jälkeen eetteriä, jolloin dihydrokloridi saostuu. Tämä imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanoli/etanolista (1:3). Sp. 237-238°C. Saalis: 76 % teor.

Esimerkki 3 1-(2-metoksifenyyli)-3-/3-(naft-l-yyli-oksi)-2-hydroksi-propyyli7-piperatsiini Lämmitettiin seosta, jossa oli 23,7 g (0,1 mol) 1-(α-naftyyli-oksi) -2-hydroksi-3-klooripropaania (valmistettu saattamalla 1-(α-naftyylioksi)-2,3-epoksipropaani reagoimaan kuivan kloorivedyn kanssa), 13, 83 g (0,1 mol) jauhemaista, vedetöntä kaliumkarbonaattia, 23,1 (0,12 mol) 1-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia ja 0,5 g kaliumjodidia, absoluuttisessa etanolissa 24 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilaan. Tämän jälkeen seos imusuodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja haihdutusjäännös kaadettiin veteen, jolloin öljy-mäinen tuote saostui, öljy erotettiin ja sitä käsiteltiin useita kertoja 1 N HClrllä, se pestiin sen jälkeen vedellä, liuotettiin etikkaesteriin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Seokseen johdettiin kloorivetyhappoa jäähdyttäen ja lisättiin eetteriä. Saostunut hydrokloridi kiteytettiin uudelleen useita kertoja metanolista. Saälis: 22,6 g (49 % teoreettisesta). Tuote on fysikaalisessa mielessä identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.

Esimerkki 4 1-(4-metoksifenyyli)-4-/3-(naft-l-yyli-oksi)-2-hydroksi-propyyli7-piperatsiini

Seosta, jossa oli 27,8 g (0,3 mol) epikloorihydriiniä, 45 g (0,3 mol) kuivaa natriumjodidia ja 100 ml vedetöntä asetonia, seisotettiin pimeässä 24 tuntia, suodatettiin ja suodos sekoitettiin 28,8 g:n (0,15 mol) kanssa 1-(4-metoksifenyyli)-piperatsiinia. 24 tunnin keittämisen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin 12 torrin paineessa ja 35°C kylvyssä, jolloin saatiin tummanruskeasta öljystä koostuva jäännös. Mainittuun öljyyn lisättiin 14,4 g (0,1 mol) hienojauheista alfanaftolia, ja se kuumennettiin 70°C:een ja sinne tiputettiin nyt hitaasti liuos, joka koostui 4,0 g (0,1 mol) natriumhydroksidista 25 59248 25 ml:ssa vettä. Lämpötila pidettiin 72-75°C välillä lievästi jäähdyttämällä. Lämpötila pidettiin vielä 4 tunnin ajan 75°C: ssa. Jäähdyttämisen jälkeen syntyy raskasliikkeinen ruskea massa, joka huuhdellaan useita kertoja vedellä. Massa liuotetaan kloroformiin, se suodatetaan ja kloroformifaasi huuhdellaan ensin 2 N NaOH:lla, sitten vedellä, 1 N HCl:llä ja vedellä. Kun on suoritettu kuivattaminen ^230^:113, johdetaan siihen kloorivetyä ja lisätään eetteriä. Nyt saostunut divetykloridi imukuivatetaan ja kiteytetään uudelleen useita kertoja metano-lista lisäämällä samalla aktiivihiiltä.

Sulamispiste 235-237°C. Saalis 13,4 g (29 % teoreettisesta).

Claims (2)

1. 59248 Patenttivaatimus Menetelmä verenpainetta alentavien 1-/3-(naft-l-yyli-oksi)-2-hydroksi-propyylJ.7-piperatsiini-johdannaisten, joiden yleinen kaava on I

   0-CHoCHCH--N 'ny (I) I 2I 2 \_y \L·/ OH I il Ί 0CH-i samoin kuin niiden farmakologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan tunnetulla tavalla joko a) yhdisteen, jonka yleinen kaava on II 0CHoCHCHo-R_ 21 2
2. 2 ^ OR, (II) Ou jossa R^ esittää vetyatomia ja R£ halogeeniatornia tai jäännökset R^ ja R£ yhdessä merkitsevät yksinkertaista sidosta, reagoida metoksifenyyli-piperatsiinin kanssa, jonka kaava on III Hi/ N (III) och3 tai b) annetaan 1-naftolin reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on IV r2-ch2chch2-n^nm^ (iv) OR, T OCH3 jossa R·^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä on mainittu, ja muutetaan näin saadut yhdisteet, joiden yleinen kaava on I, haluttaessa farmakologisesti sopiviksi suoloikseen.