FI120585B - Stabiili kiteinen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihappo - Google Patents
Stabiili kiteinen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihappo Download PDFInfo
- Publication number
- FI120585B FI120585B FI952198A FI952198A FI120585B FI 120585 B FI120585 B FI 120585B FI 952198 A FI952198 A FI 952198A FI 952198 A FI952198 A FI 952198A FI 120585 B FI120585 B FI 120585B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydrofolic acid
- crystalline
- acid
- crystallization
- water
- Prior art date
Links
- MSTNYGQPCMXVAQ-NEPJUHHUSA-N 6R-Tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-NEPJUHHUSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 48
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 6
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001747 pteroyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(=O)[*])=C([H])C([H])=C1N([H])C([H])([H])C1=C([H])N=C2N([H])C(N([H])[H])=NC(=O)C2=N1 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 2
- SGUBKELXCDHQHX-FXMYHANSSA-N (2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 SGUBKELXCDHQHX-FXMYHANSSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Stabiili kiteinen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihappo -Stabil kristallin (6S)- och (6R)-tetrahydrofolsyra 5 Keksintö koskee kiteistä N- [ 4- [ [ (2-amino-l ,4,5,6,7,8-heksa-hydro-4-okso-(6S)- ja -(6R)-pteridinyyli)metyyli]amino]bent-soyyli]-L-glutamiinihappoa (seuraavassa kiteiseksi (6S)-tai (6R)-tetrahydrofoolihapoksi nimitetty), sen käyttöä sekä menetelmää sen valmistamiseksi.
10
Tetrahydrofoolihappojohdannaiset sisältävät kaksi asymmetristä keskusta. Koska näiden johdannaisten synteesi tapahtuu foolihaposta, N-(pteroyyli)-L-glutamiinihaposta, on gluta-miinihapporyhmän sisältämä optisesti aktiivinen C-atomi L-15 muodossa, kun taas 6-asemassa oleva, optisesti aktiivinen C-atomi, joka on tavallisesti muodostunut hydrattaessa kak-soissidos pteroyyliryhmän 5,6-asemassa, on raseemisessa (6R,S)-muodossa. Tetrahydrofoolihapon synteettiset johdannaiset koostuvat tämän mukaisesti kahden diastereomeerin 1 20 : 1 seoksesta.
Tetrahydrofolaatteja käytetään lääkeaineina etupäässä 5-for- II* *·'·' myyli-5,6,7,8-tetrahydrofoolihapon (leukovoriini) tai 5-me- V * tyyli-5,6,7,8-tetrahydrofoolihapon kalsiumsuolana megalo- 2$>”: plastisen foolihappo-anemian hoitoon, antidoottina eli vas- • · s.*·· tamyrkkynä foolihappoantagonistien, erityisesti aminopterii- « :*: nin ja metotreksaatin siedettävyyden parantamiseksi syövän f*·': hoidossa ("Antifolate rescue"), fluorattujen pyrimidiinien terapeuttisen vaikutuksen voimistamiseksi ja autoimmuunitau- 3i).\ tien, kuten psoriaasin ja nivelreuman hoitoon, määrättyjen, « » · *···. parasiittilääkkeiden, kuten trimetopriimi-sulfametoksatsolin • · · siedettävyyden parantamiseksi kemoterapiassa. Tetrahydrofoo- • · : lihappoa käytetään samoin perusaineena eri tetrahydrofooli- • · « ‘...: happo johdannaisten valmistamiseksi.
35·.*.
• · ·
Tetrahydrofoolihapon suora käyttö lääkeaineena sekä perusai- neena eri tetrahydrofoolihappojohdannaisten valmistamiseksi on tähän mennessä epäonnistunut, koska tetrahydrofoolihappoa on vaikea valmistaa farmaseuttiselle vaikuttavalle aineelle • · 2 riittävän puhtaana ja koska tetrahydrofoolihappo on äärimmäisen epästabiilia, jolloin huomiota herättää erityisesti suuri hapettumisherkkyys [katso myös A.L. Fitzhugh, Pteridi-nes 4(4), 187 - 191 (1993)]. Tämän epästabiiliuden voittami-5 seksi kehitettiin eri menetelmiä, jolloin patenttijulkaisu DE-OS-2'323'124 on erityisesti mainittava esillä olevan keksinnön yhteydessä. Tetrahydrofoolihapon valmistusmenetelmien alueella ja esillä olevan keksinnön yhteydessä on samoin mainittava erityisesti patenttijulkaisu EP 600'460. Tähän-10 mennessä ei ole vielä kuitenkaan voitu löytää teknisesti käyttökelpoista menetelmää, joka soveltuisi tetrahydrofoolihapon valmistamiseksi hyvin puhtaana ja riittävän stabiilina ja joka mahdollistaisi tetrahydrofoolihapon farmaseuttisen käytön.
15
Nyt todettiin yllättäen, että (6S)- ja (6R)-tetrahydrofooli-happoa voidaan saada kemiallisen ja optisen puhtausasteen ollessa hyvin korkea ja stabiiliuden ollessa erinomainen siten, että optisesti puhdas (6S)- tai optisesti puhdas 20 (6R)-, rikastettu (6S)- tai rikastettu (6R)-, tai myös (6R,S)-tetrahydrofoolihappo kiteytetään. Näin saatu kiteinen . . (6S)- ja/tai (6R)-tetrahydrofoolihappo mahdollistaa ensim- • · · mäisen kerran sen käytön lääkeaineena tai muiden tetrahydro- • · · foolihappojohdannaisten teknisessä valmistuksessa käytettä- • · · · 25 * vänä lähtöaineena, puhtausasteen ollessa korkea.
• · • « · • · · • · :.: : (6S)-tetrahydrofoolihapon kiteytys tapahtuu tällöin polaari- : sesta väliaineesta, pH:n ollessa >3,5, kun taas (6R)-tetra hydrofoolihapon kiteytys tapahtuu polaarisesta väliaineesta, 3p;'; pH:n ollessa >2.
• · · · • · · « · · • · ·
Polaariseksi väliaineeksi soveltuvat ennen kaikkea vesi tai • · • · · ··’ · seos, joka koostuu vedestä ja veteen sekoittuvasta orgaani-* * * *...*· sesta liuottimesta, kuten vesiliukoisista alkoholeista, esi- 35V. merkiksi metanolista, etanolista, n-propanolista, iso-propa-• · ,···. nolista, etyleeniglykolista, alemmasta alifaattisesta, vesiliukoisesta karboksyylihaposta, esim. muurahaishaposta, etikkahaposta, maitohaposta tai vesiliukoisista amideista, esim. formamidista, dimetyyliformamidista, dimetyyliasetami- 3 dista, 1-metyylipyrrolidonista, 2-metyylipyrrolidonista, 2-piperidinosta- Mitään muita erityisiä rajoituksia ei ole, mitä tulee käytetyn liuottimen lajiin ja sekoitussuhteisiin, koska kiteinen (6S)-tetrahydrofoolihappo ja kiteinen (6R)-5 tetrahydrofoolihappo liukenevat yleisesti paremmin kuin vastaavat amorfiset muodot.
(6S)-tetrahydrofoolihapon kiteytyksen aloittamiseen soveltuu erityisesti pH-arvo 3,5 - 6,5. (6R)-tetrahydrofoolihapon kilo teytyksen aloittamiseen soveltuu erityisesti pH-arvo 2 - 5,5. Kiteytyksen aloituksessa käytetty optimaalinen pH-arvo on riippuvainen käytetyistä aineista ja toivotusta päämäärästä ja se voidaan määrittää yksinkertaisin kokein. Yleensä pätee se, että mitä korkeampi lähtöliuoksen suolapitoisuus 15 on, sitä alhaisempi täytyy pH:n olla kiteytyksen aloituksessa, mutta myös, mitä alhaisempi pH-arvo on kiteytyksen aloituksessa, sitä hitaammin täytyy kiteytyksen tapahtua, koska muutoin pH:n ollessa noin 3, amorfinen tetrahydrofoolihappo saostuu. (6S)-tetrahydrofoolihapon suoraan kiteytykseen re-20 aktioliuoksesta, joka on saatu foolihapon boorihydridi-pel-kistyksellä, tarvitaan esimerkiksi välttämättä kiteytyksen aloittamiseksi pH-arvoa: <4,8. Kun kiteytys on alkanut, voi- • · · I.I daan pH:ta muuttaa.
• · · ’·* ] (6S)-tetrahydrofoolihapon kiteytyksen aikana ja myös (6R)-• · · · 25 * tetrahydrofoolihapon kiteytyksen aikana pH-arvo kohoaa tai • · *: se voidaan pitää vakiona happoa tai puskuria lisäämällä.
« · *.· · (6S)-tetrahydrofoolihapon kiteytyksessä pätee se, että jos • · · · kiteytyksen päämääränä on (6S)-tetrahydrofoolihapon rikastaminen, niin tällöin pH on kiteytyksen aikana edullisesti 4,5 3P:’: “5/5/ ja jos kiteytyksen päämääränä on stabiilin, kiteisen • · · · .*:·. (6S)-tetrahydrofoolihapon valmistus, niin tällöin pH on ki- teytyksen aikana edullisesti 3,5 - 4,5. (6R)-tetrahydrofoo- • · · : lihapon kiteytyksessä pidetään kiteytyksen aikana päämääräs- tä riippumatta edullisena pH-arvoa: 3,5 -4,5. Kiteytys voi- ♦ 3?:’: daan kulloinkin suorittaa huoneenlämpötilassa, kohotetussa • * .***. lämpötilassa tai myös alennetussa lämpötilassa.
• · «
Kiteytyksen kesto on yleensä muutamasta minuutista useihin päiviin. Pitempiä kiteytymisaikoja käytettäessä saadaan yleensä tulokseksi parempia puhtausasteita ja pysyvämpiä 4 tuotteita.
(6S)— ja (6R)-tetrahydrofoolihapon kiteytyminen tapahtuu spontaanisti säätämällä pH-arvoa hitaasti lähtien joko pH:sta, joka on pienempi kuin vastaavan isomeerin kiteytyksen aloittamiseen soveltuva pH-arvo tai edullisesti korkeammasta pH-arvosta. Kiteytyminen voidaan saada aikaan ymppäämällä vastaavaa kiteistä tetrahydrofoolihappoa vastaavan isomeerin kiteytyksen aloittamiseen soveltuvalla pH-alueella.
Kiteytyksen lähtöaineena voidaan käyttää sekä raseemista (6R,Site trahydro fool ihappoa, rikastettua (6S)— tai (6R)- tetrahydrofoolihappoa, kuten myös amorfista tai kiteistä (6S) — tai (6R)-tetrahydrofoolihappoa. Tällöin lähtöaineeksi soveltuvat sekä eristetyt kiinteät aineet, kuten esimerkiksi <6R,S)-tetrahydrofoolihappo, (6S)-tetrahydrofoolihappo-rikkihappo ja sulfonihappo-additiosuolat, jotka on valmistettu patenttijulkaisun EP-495'204 mukaan, kuten myös in situ katalyyttisellä hydrauksella tai boorihydridi-pelkistyksellä foolihaposta valmistettu tetrahydrofoolihappo. (6R)-tetrahydrofoolihapon kiteytyminen voi tapahtua suoraan (6S)-tetrahydrofoolihappo- . . kiteytyksen emäliuoksesta. Molempien isomeerien kiteytys voi • · ·
M tapahtua sekä liuoksesta, joka saadaan esim. saattamalla pH
• · · • · · * . arvoon >7 tai <2, kuten myös suspensiosta.
• · ·· · • · • · • · · .* .* Käyttämällä kiteytyksessä lähtöaineena amorfista tai osittain • · · ···/ kiteistä, optisesti puhdasta tetrahydrofoolihappoa tai sen * » · ’·* * suoloja, saadaan kuvatulla menetelmällä kiteinen tetra hydrofoolihappo, jonka puhtausaste (> 98 %) ja stabiilius ovat • · · niin hyvät, ettei sellaisia ole vielä koskaan tähän mennessä • · · • · ’···* saavutettu.
• · · t · · • · ·
Keksintö koskee myös (6S)— ja/tai (6R)-tetrahydrofoolihapon : käyttöä aineosana lääkeaineiden valmistuksessa tai muiden • · · (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihapon ollessa erinomaisen stabiilia kiinteässä muodossa, se säilyttää ajallisesti käytännössä rajoittamattomasti samanlaisena pysyvän erittäin ; tetrahydrofoolihappojohdannaisten valmistuksessa, koska kiteisen • · · 5 hyvän laadun. Samoin keksintö koskee myös farmaseuttisia tunnettujen aineiden käyttövalmisteita, jotka sisältävät kiteistä (6S) - ja/tai (6R)-tetrahydrofoolihappoa. Farmaseuttisen valmisteen valmistus tapahtuu tunnettuja menetelmiä, ku-5 ten esim. lyofilisointia käyttäen. Käyttö tapahtuu vastaavasti kuin tetrahydrofolaattien, kuten esim. 5-formyyli-5,6,7,8-tetrahydrofoolihapon alueelta peräisin olevien tunnettujen aineiden käyttö.
10 Edelleen keksintö koskee menetelmää (6R,S)-tetrahydrofooli-hapon erottamiseksi fraktiokiteytyksellä molemmiksi diaste-reomeereiksi (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihapoksi. Tämä menetelmä on hyvin yksinkertainen ja tuottoisa. Jo ensimmäisessä, raa'an, raseemisen (6R,S)-tetrahydrofoolihapon kitey-15 tyksessä saadaan kiteinen (6S)-tetrahydrofoolihappo, jonka (6S)-osuus on yli 75 %, saantojen ollessa yli 70 % ja kiteinen (öR)-tetrahydrofoolihappo, jonka (6R)-osuus on yli 80 %, saantojen ollessa yli 50 %. Kiteyttämällä edelleen vastaavissa olosuhteissa voidaan saada kiteinen (6S)- ja (6R)-tet-20 rahydrofoolihappo, jonka isomeeripuhtaus on yli 95 %.
(6R)- tai (6S)-tetrahydrofoolihappoa voidaan myös käyttää • · · suoraan ilman eristämistä muiden tetrahydrofoolihappojohdan- • » · * , naisten valmistukseen. Näin voidaan esimerkiksi valmistaa ·«· » 25 * hyvin yksinkertaisesti rikastettua 5,10-metyleeni-(6S)-tet- • · · *· rahydrofoolihappoa lisäämällä formaldehydia (6R)-tetrahydro-• · i foolihapon liuokseen.
•M
) * · f · · «
Keksintöä selventävät esimerkit 3jD:‘: Esimerkeissä ilmoitetut tetrahydrofoolihappopitoisuudet ja » · · » isomeeriosuudet määritettiin kulloinkin HPLC:llä. Kaikki , *. tetrahydrofoolihappopitoisuudet ilmoitetaan vedettöminä.
« · * • · · • M * • · · | · ♦·♦* Esimerkki 1 (stabiilius) 35*:*: Kiteisen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihapon stabiiliuden • · kanssa stressiolosuhteissa 60 °C:ssa ilmassa. Jäljellä oleva tetrahydrof oolihappopitoisuus mitattiin määrätyin aikavälein ja ilmoitettiin verrattuna lähtöarvoon.
·***: määrittämiseksi aineita varastoitiin yhdessä vertailumallien ··· 6
Rasitusaika päivissä 60 °C:ssa ilmassa 0 2 6 13 21 28 57 360 5 kitei- 100,0% 100,1% 102,5% 98,7% 103,6% 103,1% 101,2% 93,3% nen (6S)-tetrahydro-foolihappo 10 kitei- 100,0% 98,4% 96,1% 93,3% 92,7% 82,0% nen (6R)-tetrahydro-foolihappo 15 ''kitei-100,0% 83,6% 48,6% 31,0% 13,4% nen (6R,S)-tetrahydro-foolihappo Yamanouchin 20 mukaan" ..... amor- 100,0% 60,4% 13,7% 7,9% • · « finen • · · f » · * . (6S)- • · · * 25 ] tetrahydro-• · « ’· *· foolihappo • · t : : ·*· · ^ : amor- 100,0% 70,5% 29,1% 21,6% 9,8% finen 30t*: (6R) - »f· · tetrahydro- . *. foolihappo * * » • · · • · · »'-— ' I" .1 II. ' ' .....-.1 III ... I — —1 *···: amor- 100,0% 53,4% 17,4% 13,2% 3^:’; finen » * .··*: ( 6R, s) - • · · tetrahydro- foolihappo 7
Kiteinen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihappo on myös rasitettaessa pitempään 60 °C:ssa ilmassa yhä vielä hyvin vaaleata, melkein valkoista. Päinvastoin kuin tässä, muut vertai-lutuotteet muuttuvat nopeasti väriltään hyvin voimakkaasti. 5
Stabiiliustesteihin käytettyjä aineita valmistettiin seuraavasti : * kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa 10 esillä olevan patenttihakemuksen esimerkin 6 mukaan * kiteistä (6R)-tetrahydrofoolihappoa esillä olevan patenttihakemuksen esimerkin 9 mukaan 15 * "kiteistä (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa Yamanouchin mukaan" patenttijulkaisun DE-OS- 2'323'124, esimerkin 3 mukaan * amorfista (6S)-tetrahydrofoolihappoa 20 (6S)-tetrahydrofoolihappo liuotetaan etikkaesteriin ja sa- ostetaan dietyylieetterillä t t • ♦ · « · · /··. * amorfista (6R)-tetrahydrofoolihappoa • « ·
. (6R)-tetrahydrofoolihappo liuotetaan etikkaesteriin ja sa-·* * S
2J5 , ostetaan dietyylieetterillä • t · • · · « · m * t · · : * amorfista (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa *·* *«* * (6R,S)-tetrahydrofoolihappo liuotetaan etikkaesteriin ja se ostetaan dietyylieetterillä.
iq'· :T: Esimerkki 2 (jauheröntgendiagrammit) . Kiteisen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihapon rakenteellisten « · # ‘‘.I.* ominaisuuksien (kiteisyyden) karakterisoimiseksi otettiin • · näistä aineista yhdessä vertailumallien kanssa samoissa οΐο- ϊέϊ^ suhteissa jauheröntgendiagrammit (diffraktiospektrit).
··· • · • · »··
Kiteisestä (6S)- ja kiteisestä (6R)-tetrahydrofoolihaposta saadaan molemmista tulokseksi hyvin selväpiirteisiä, erottuvia spektrejä, joissa on terävät bandit ja matala pohja.
δ
Spektrit osoittavat suuria kiteisiä osuuksia. Päinvastoin kuin tässä "kiteinen (6R,S)-tetrahydrofoolihappo Yamanouchin mukaan" antaa tulokseksi huonosti erottuvan spektrin, jossa on epäterävät bandit (maksimi diffuusio) ja korkea pohja.
5 Tämä spektri osoittaa aineen olevan etupäässä kyseessä olevaa amorfista (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kiteinen osuus on ainoastaan vähäinen.
Jauheröntgendiagrammien mittaukseen käytettyjä aineita valio mistettiin seuraavasti: * kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa esillä olevan patenttihakemuksen esimerkin 6 mukaan 15 * kiteistä (6R)-tetrahydrofoolihappoa esillä olevan patenttihakemuksen esimerkin 9 mukaan * "kiteistä (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa Yamanouchin mukaan" 20 patenttijulkaisun DE-OS- 2'323'124, esimerkin 3 mukaan V, Esimerkki 3 ♦ · · a) 4 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 16 ml: aan * * · * . vettä ja pH saatetaan 25 %:isella ammoniakilla arvoon 9.
♦ *·· 2p * Muodostuneen liuoksen pH saatetaan 50 °C:ssa suolahapolla • · · *· arvoon 5 ja tämän jälkeen natronlipeällä hitaasti haluttuun • * i.t : pH-arvoon. Ilmoitetulla pH-alueella otetaan kulloinkin 2 *·* V * ml:n näytteet, imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä.
380;*: m·· · ··· • · · • · « — - — pH määrä (6S)-osuus » « · • « t • M « ** * . —.. —I I ... I / *·*·: pH 5,5 0,03 g 87,8 % • · 35:: _ pH 6,0 0,06 g 87,8 % »·« pH 6,4 0,02 g 88,6 % 9 b) 4 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 16 ml:aan vettä ja pH saatetaan 25 %:isella ammoniakilla arvoon 9. Muodostuneen liuoksen pH saatetaan 50 °C:ssa suolahapolla arvoon 5 ja tämän jälkeen suolahapolla hitaasti haluttuun 5 pH-arvoon. Ilmoitetulla pH-alueella otetaan kulloinkin 2 ml:n näytteet, imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä.
10 pH määrä (6S)-osuus pH 4,8 0,09 g 72,7 % pH 4,5 0,15 g 57,9 % 15 _ pH 4,2 0,27 g 51,8 % c) 4 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 16 ml:aan 20 vettä ja pH saatetaan 25 %:isella ammoniakilla arvoon 9.
Muodostuneen liuoksen pH saatetaan 50 °C:ssa suolahapolla arvoon 5 ja tämän jälkeen suolahapolla hitaasti haluttuun • · · pH-arvoon. Ilmoitetulla pH-alueella otetaan kulloinkin 2 • · · ** . ml:n näytteet, imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä 2*5 * vettä.
• · • · · • · · _ • · • · • · · • · · • · · : pH määrä (6S)-osuus 380:*: pH 4,1 0,16 g 56,2 % • · · · ·· · • · · • · · — - — i .1.1.1. I i .......
pH 3,8 0,10 g 52,2 % • * · • · · «M · • · · —i II .11» —^ I ^~ ^ —' ' — pH 3,5 0,22 g 51,8 % 3§V: __ • · .···; pH 3,0 0,12 g 51,6 % • · · d) 10 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 80 ml:aan 10 vettä ja pH saatetaan IN suolahapolla arvoon 1,3. Muodostuneen liuoksen pH saatetaan 1,8 N ammoniakilla huoneenlämpö-tilassa hitaasti haluttuun pH-arvoon. Ilmoitetulla pH-alu-eella otetaan kulloinkin 2 ml:n näytteet, imusuodatetaan ja 5 pestään pienellä määrällä vettä.
pH määrä (6S)-osuus 10 pH 2,0 0,03 g 50,3 % pH 2,3 0,13 g 50,5 % pH 2,5 0,12 g 49,3 % 15 _ pH 2,8 0,22 g 50,8 % pH 3,1 0,17 g 49,5 % 20 pH 3,5 0,21 g 51,5 % . . pH 4,0 0,14 g 59,1 % • · · • · · • · • · · — - .....
’’· ' pH 4,5 0,16 g 56,1 % • · · · 2*5 * • · " 1 V·; pH 5,1 0,22 g 72,7 % • · • · · • · · •·· · ------ pH 5,5 0,20 g 70,9 % 3».*.
• · · • · · ·
Taulukoissa a) - d) esitetyt arvot eivät vastaa optimaalisia menetelmäparametrejä, koska kaikki kokeet suoritettiin • · · '·· · samalla tavalla, jotta niitä voitaisiin paremmin vertailla • · · *...’· keskenään.
35·.*.
• · · • · .···. Esimerkki 4 • ·
Kulloinkin 5 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 50 ml:aan vettä ja annetaan seistä 5 päivää huoneenlämpötilassa tai 40 °C:ssa. Imusuodatuksen (suodatuslämpötila = kiteyty- 11 mislämpötila) ja pesun jälkeen saadaan:
Huoneenlämpötila 40 °C
5 määrä (6S)-osuus määrä (6S)-osuus pH 3,1 11 4,2 g 52,5% 4,5 g 52,2 % pH 4,2 21 3,5 g 58,9% 3,9 g 59,3 % 10 _ pH 5,1 21 1,8 g 82,1% 1,5 g 81,0 % 1) pH-arvo (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietettäessä ilman 15 korjausta, vastaavasti, kuten patenttijulkaisussa DE-OS- 2/323/124, esimerkissä 3.
2) saatettu natronlipeällä haluttuun pH-arvoon.
Taulukossa esitetyt arvot eivät vastaa optimaalisia raenetel-20 mäparametrejä, koska kaikki kokeet suoritettiin samalla tavalla, jotta niitä voitaisiin paremmin vertailla keskenään.
• · • · ♦ **** Esimerkki 5 ··* • · · *·* * 40 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 160 ml:aan vettä 2Γ5*’ ja pH saatetaan 25 %:isella ammoniakilla arvoon 9,3. Muodos-• · ·.*·: tuneen liuoksen pH saatetaan 50 °C:ssa suolahapolla hitaasti ·,· · arvoon 5,1 ja seuraavan kiteytyksen aikana pH pidetään alu-eella 5,1 - 5,2. Kiteytyksen päätyttyä jäähdytetään, suoritetaan painesuodatus ja pestään vedellä.
3:0.·.
• · · • · · ·
Saadaan 19 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka ke- • · · miallinen pitoisuus on 95,9 % ja (6S)-osuus 80,5 %.
• · • · · • · · • · · · • · · , *...: Emäliuoksen toisesta puolesta saadaan saostamalla etanolilla 35^: 1,1 g rikastunutta, amorfista (6R)-tetrahydrofoolihappoa, • · .···. jonka kemiallinen pitoisuus on 63,3 % ja (6R)-osuus 75,9 % • · ja emäliuoksen toisesta puolesta saadaan saattamalla pH suolahapolla nopeasti arvoon 3,5, 6,3 g rikastunutta, amorfis ta (6R)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kemiallinen pitoisuus 12 on 84,8 % ja (6R)-osuus 75,9 %.
Esimerkki 6 60 g (6S)-tetrahydrofoolihappo-bentseenisulfonihappo-addi-5 tiosuolaa, jonka (6S)-osuus 99,9 % ja joka on valmistettu patenttijulkaisun EP-495'204 mukaisesti, lietetään 240 ml:aan vettä ja pH saatetaan 63 ml:11a 1,8 N ammoniakkia tai 55.2 ml:11a 2 N natronlipeätä arvoon 5,5. Tällöin pH pidetään arvossa 5,5. Valkoisen, paksun suspension pH saatetaan 10 tämän jälkeen 30 %:isella natronlipeällä arvoon 9,3 ja muodostunut kirkas liuos lämmitetään 50 °C:seen.
Sen jälkeen, kun pH on hitaasti saatettu suolahapolla arvoon 5.2 ja on ympätty kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, saa-15 daan 43,0 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kemiallinen pitoisuus on 96,8 % ja (6S)-osuus 99,9 %.
Liuottamalla 40 g saatua kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihap-poa 160 ml:aan vettä pH:n ollessa 9 ja tämän jälkeen saatta-20 maila pH hitaasti suolahapolla arvoon 4,2, saadaan sen jälkeen, kun on ympätty kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, . . 32,5 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka keraialli- • · · ’;]·* nen pitoisuus on 98,5 % ja (6S)-osuus 100,0 %.
• · · • · · 25* Kiteyttämällä uudelleen pH-arvossa 4,2, saadaan kiteinen « · ’·.*·: (6S)-tetrahydrofoolihappo, jonka kemiallinen pitoisuus on ·/; · >99 % ja (6S)-osuus 100,0 %.
t ·· • · · • · · Näin saadun kiteisen (6S)-tetrahydrofoolihapon liukoisuus 3Q*. veteen huoneenlämpötilassa on 0,0022 %.
• · · · • · · • · · • · «
Esimerkki 7 • · : 40 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 160 ml:aan vettä * * * , *...*· ja 40 ml:aan metanolia ja pH saatetaan 25 %:isella ammonia- 39.*. kiila arvoon 9,1. Muodostuneen liuoksen pH saatetaan 50 eC-• · · ' • · .···. :ssa suolahapolla hitaasti arvoon 5,1 ja seuraavan kiteytyk-sen aikana pH pidetään alueella 5,1 - 5,2. Kiteytyksen päätyttyä 20 ml:n osanäyte imusuodatetaan ja pestään vesi/meta-nolilla. Saadaan 1,3 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, 13 jonka kemiallinen pitoisuus on 96,1 % ja (6S)-osuus 83,0 %. Päämäärä jäähdytetään 0-5 °C:seen, suoritetaan painesuo-datus ja pestään vesi/metanolilla. Saadaan edelleen 18,6 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kemiallinen pi-5 toisuus on 90,9 % ja (6S)-osuus 67,1 %.
Esimerkki 8 60 g foolihappoa suspendoidaan 240 ml:aan vettä ja pH saatetaan 30 %:isella natronlipeällä arvoon 11,5. Muodostunut 10 liuos pelkistetään 30 g:11a natriumboorihydridiä 120 ml:ssa vettä ja 12 g:lla 30 %:ista natronlipeätä 70 eC:ssa. Noin 5 tunnin reaktioajan jälkeen reaktioseos laimennetaan 180 ml:-11a vettä ja pH saatetaan suolahapolla hitaasti arvoon 4,5. Seuraavan kiteytyksen aikana pH kohoaa suunnilleen arvoon 15 5,5. Suspensio painesuodatetaan 0-5 °C:ssa ja pestään pie nellä määrällä vettä.
Saadaan 25,5 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kemiallinen pitoisuus on 94,4 % ja (6S)-osuus 82,7 %. Vesi-20 pitoisuus on kuivauksen jälkeen 4,0 %.
. . Liuottamalla 20 g saatua kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihap-• · · '·’♦/ poa 80 ml:aan vettä pH:n ollessa 9 ja tämän jälkeen saatta-• · · *·* * maila pH hitaasti suolahapolla arvoon 5,1, saadaan sen jäi- 25: keen, kun on ympätty kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, • · ♦.*·· 4,5 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kemialli- j nen pitoisuus on 94,0 % ja (6S)-osuus 94,7 %. Vesipitoisuus on kuivauksen jälkeen 1,8 %.
30.*. Esimerkki 9 • · « «·« · .*:*. 50 g amorfista (6R)-tetrahydrofoolihappoa, jonka (6R)-osuus • · · 99.4 % lietetään 600 ml:aan vettä ja pH saatetaan 25 %:isel- • · : la ammoniakilla arvoon 9,0. Muodostunut kirkas liuos lämmi- • · · , *...· tetään 50 °C:seen.
39.'.
• · · ♦ · .♦··. Sen jälkeen, kun pH on saatettu suolahapolla hitaasti arvoon • · 4.4 ja on pidetty tämä arvo, saadaan 42,0 g kiteistä (6R)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kemiallinen pitoisuus on 96,2 % ja (6R)-osuus 99,5 %.
14 Näin saadun kiteisen (6R)-tetrahydrofoolihapon liukoisuus veteen huoneenlämpötilassa on 0,014 %.
Kiteyttämällä uudelleen pH-arvossa 4,4, saadaan kiteinen 5 (6R)-tetrahydrofoolihappo, jonka kemiallinen pitoisuus on >98 % ja (6R)-osuus >99,5 %.
Esimerkki 10 40 g (6R,S)-tetrahydrofoolihappoa lietetään 160 ml:aan vettä 10 ja ja pH saatetaan 25 %:isella ammoniakilla arvoon 9,3. Muodostuneen liuoksen pH saatetaan 50 °C:ssa suolahapolla hitaasti arvoon 5,1 ja seuraavan kiteytyksen aikana pH pidetään alueella 5,1 - 5,2. Kiteytyksen päätyttyä jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suoritetaan painesuodatus ja pestään ve-15 dellä.
Saadaan 18,2 g kiteistä (6S)-tetrahydrofoolihappoa, jonka kemiallinen pitoisuus on 94,0 % ja (6S)-osuus 77,8 %.
20 (6S)-tetrahydrofoolihappo-kiteytyksen emäliuos lämmitetään jälleen 50 eC:seen ja pH saatetaan suolahapolla hitaasti ar- . . voon 4,4 ja (6R)-tetrahydrofoolihapon seuraavan kiteytyksen • · · • · · , , l.l aikana pH pidetään alueella 4,0 - 4,5. Kiteytyksen päätyttyä • · · ’·* * jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suoritetaan painesuodatus • · · · 25' ja pestään vedellä.
• · » · · • · · • · • · :.· · Saadaan 12 g kiteistä (6R)-tetrahydrofoolihappoa, jonka ke-»*i : miallinen pitoisuus on 78,0 % ja (6R)-osuus 74,8 %.
3Q‘: Esimerkki 11 « · · · .·;·. Vastaavasti, kuten patenttijulkaisun EP-600'460 esimerkissä • · · 2 kuvatuissa olosuhteissa suoritettiin kuvattu menetelmä • ·# ··· : toistuvasti lähtien raseemisesta tetrahydrofoolihaposta • · · t *...· 45 °C:ssa, pH-arvon ollessa 5,2. Tällöin saadut tuotteet 3£;*; tutkittiin kemiallisen ja optisen puhtauden suhteen. Samoin • · .···. merkittiin kemiallinen kokonaissaanto kuhunkin vaiheeseen • · • · · saakka.
15 6S—osuus pitoisuus g/g puhtaus kokonais- 6S-osuus pitoisuus saanto 5 Lähtö- 50% 89,6% 44,8% 100% aine 1. suo- 80,5% 96,9% 78,0% 53,5% ritus 2. SUO- 90,0% 97,3% 87,6% 45,4% 10 ritus 3. SUO- 94,4% 97,4% 91,9% 42,0% ritus 4. suo- 96,4% 96,7% 93,2% 38,9% ritus 15 5. suo- 97,7% 96,2% 94,0% 35,2% ritus 6. SUO- 98,4% 95,6% 94,1% 32,2% ritus 7. suo- 98,9% 96,0% 94,9% 28,6% 20 ritus • · • · · \\\ Kuten näistä arvoista selvästi käy ilmi, voidaan menetelmä-• · · '·* ] tuotteen (6S)-osuutta lisätä käyttämällä tätä menetelmää • · · · 25* useamman kerran, tosin täytyy myös ottaa huomioon menetelmän • · ·,*·: usempaan kertaan tapahtuvasta suorituksesta johtuva tuotepi- • · *.· ; toisuuden lasku. Yli 98 %:n puhtausasteen omaavan tuotteen »*: : valmistus ei myöskään ole tämän vuoksi mahdollista tätä me netelmää useampaan kertaan käytettäessä.
3a*.
♦ · · ··« ♦ • ♦ * • · · • · · • · • · · ♦ ♦ ♦ ··· · • · · t : ·· ♦ « ♦ • · * • · · • · »·· » ♦ • · ·♦·
Claims (13)
1. Kiteinen (6S)-tetrahydrofoolihappo.
2. Kiteinen (6R)-tetrahydrofoolihappo. 5
3. Menetelmä kiteisen (6S)- tai (6R)-tetrahydrofooliha-pon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (6S)— tai (6R)- tetrahydrofoolihappo kiteytetään.
4. Menetelmä kiteisen (6S)-tetrahydrofoolihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (6S)— tai (6R,S)-- tetrahydrofoolihappo kiteytetään polaarisessa väliaineessa pH-arvon ollessa >3,5.
5. Menetelmä kiteisen (6R)-tetrahydrofoolihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (6R)- tai (6R,S)-- tetrahydrofoolihappo kiteytetään polaarisessa väliaineessa pH-arvon ollessa > 2. .. 20
6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, jolloin • · · polaarisena väliaineena käytetään vettä tai seosta, joka t i · *·1 [ koostuu vedestä ja polaarisesta vesiliukoisesta orgaanisesta | ] liuottimesta ja kiteytys tapahtuu liuoksesta tai suspensiosta. • · · • · · • · • i • · · Σ·! ! 25
7. Patenttivaatimuksen 4 tai 6 mukainen menetelmä, jolloin • · · • · · V ' (6S)-tetrahydrofoolihapon kiteytyksen aloittamiseksi pH-arvo saatetaan alueelle: 3,5 - 6,5.
• · · • · · • · · • · · ·...· 8. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, jolloin 30 (6R)-tetrahydrofoolihapon kiteytyksen aloittamiseksi pH-arvo • · .1··. saatetaan alueelle: 2 - 5,5. • · • · · · • · ·
9. Patenttivaatimukseni, 4, 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH-arvo pidetään kiteytyksen 35 aikana vakiona.
10. Patenttivaatimuksen 3, 4, 5, 6, 7, 8 tai 9 mukainen menetelmä, jolloin (6S)-tetrahydrofoolihappo erotetaan fraktio-kiteytyksellä ja (6R)-tetrahydrofoolihapon jäljelle jäävä 5 emäliuos eristetään.
11. Kiteisen (6S)- tai (6R)-tetrahydrofoolihapon käyttö aineosana lääkeaineiden valmistuksessa.
12. Patenttivaatimuksen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 mukaan valmistetun kiteisen (6 S)- tai (6R)-tetrahydrofoolihapon käyttö aineosana lääkeaineiden valmistuksessa.
13. Farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että se 15 sisältää kiteistä (6S)- tai (6R)-tetrahydrofoolihappoa. • · • · · • · · • · «·· • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · ·♦· · »·· • · · • · · ··· • · · • · · «·· • · • · ♦ ·· ·· · • · · • · • · «·· ♦ · • · ··· • · • · · • · · • · 1 ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH144294 | 1994-05-09 | ||
| CH144294A CH686369A5 (de) | 1994-05-09 | 1994-05-09 | Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952198A0 FI952198A0 (fi) | 1995-05-08 |
| FI952198L FI952198L (fi) | 1995-11-10 |
| FI120585B true FI120585B (fi) | 2009-12-15 |
Family
ID=4210562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952198A FI120585B (fi) | 1994-05-09 | 1995-05-08 | Stabiili kiteinen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihappo |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6271374B1 (fi) |
| EP (1) | EP0682026B2 (fi) |
| JP (2) | JP3419585B2 (fi) |
| KR (1) | KR950032192A (fi) |
| CN (1) | CN1063444C (fi) |
| AT (1) | ATE188699T1 (fi) |
| AU (1) | AU704363B2 (fi) |
| CA (1) | CA2148671C (fi) |
| CH (1) | CH686369A5 (fi) |
| DE (1) | DE59507591D1 (fi) |
| DK (1) | DK0682026T4 (fi) |
| ES (1) | ES2144066T5 (fi) |
| FI (1) | FI120585B (fi) |
| GR (1) | GR3032984T3 (fi) |
| HU (1) | HUT71612A (fi) |
| NO (1) | NO313673B1 (fi) |
| PT (1) | PT682026E (fi) |
| RU (1) | RU2165422C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA953673B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
| CH693905A5 (de) | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| CH694251A5 (de) | 1999-07-14 | 2004-10-15 | Eprova Ag | Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten. |
| CH695217A5 (de) * | 1999-07-14 | 2006-01-31 | Merck Eprova Ag | Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure. |
| ITMI20020132A1 (it) | 2002-01-25 | 2003-07-25 | Gmt Fine Chemicals Sa | Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico |
| AU2004291149C1 (en) | 2003-11-17 | 2021-01-21 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and Compositions for the Treatment of Metabolic Disorders |
| DE602005026352D1 (de) * | 2004-09-15 | 2011-03-31 | Nipro Corp | Wässrige, stabile (6S)-Folinsäurelösung zur Injektion |
| WO2006063215A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn |
| SI2451299T1 (sl) | 2009-07-10 | 2016-10-28 | Iii Linzy O. Scott | Metode in sestave za zdravljenje s ščitnico- povezanih zdravstvenih stanj z reduciranimi folati |
| EP3949973A3 (en) | 2010-02-12 | 2022-07-06 | Gentelon, Inc. | Compositions and methods for treating depression |
| WO2013163917A1 (zh) | 2012-04-13 | 2013-11-07 | 连云港金康和信药业有限公司 | 化合物jk12a及其制备 |
| US9629846B1 (en) | 2013-11-14 | 2017-04-25 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women |
| US9492421B1 (en) | 2013-11-14 | 2016-11-15 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia |
| WO2016185413A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Nestec S.A. | Modified release formulations |
| US10059710B2 (en) * | 2016-02-17 | 2018-08-28 | Merck & Cie | Stable formulations of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| AU2017397463B2 (en) | 2016-11-03 | 2022-01-06 | HedoniaUSA, Inc. | Compositions and methods for treating depression |
| CN110461845B (zh) | 2017-03-31 | 2023-05-12 | 默克专利股份有限公司 | 5-甲基-（6s）-四氢叶酸的结晶钠盐 |
| PL3609894T3 (pl) | 2017-03-31 | 2024-12-16 | Merck Patent Gmbh | Krystaliczna sól sodowa kwasu 5-metylo-(6s)-tetrahydrofoliowego |
| EP4501315A1 (en) | 2023-08-04 | 2025-02-05 | Lesaffre et Compagnie | Liquid formulations of folates |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS497416A (fi) * | 1972-05-12 | 1974-01-23 | ||
| US4665176A (en) * | 1984-10-23 | 1987-05-12 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (fi) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| DE3821875C1 (fi) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
| DE69027585T2 (de) * | 1989-12-11 | 1997-01-16 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Diastereoisomeren von Tetrahydrofolatverbindungen |
| CH680731A5 (fi) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| CH681303A5 (fi) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| CH683261A5 (it) * | 1991-10-10 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali. |
| US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| AU2001268035A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-10-03 | Bbj Environmental Solutions Inc. | Aqueous cleaning composition with controlled ph |
-
1994
- 1994-05-09 CH CH144294A patent/CH686369A5/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-27 AT AT95106285T patent/ATE188699T1/de active
- 1995-04-27 DK DK95106285T patent/DK0682026T4/da active
- 1995-04-27 DE DE59507591T patent/DE59507591D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 ES ES95106285T patent/ES2144066T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 PT PT95106285T patent/PT682026E/pt unknown
- 1995-04-27 EP EP95106285A patent/EP0682026B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 JP JP10888195A patent/JP3419585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 CA CA002148671A patent/CA2148671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 RU RU95107144/04A patent/RU2165422C2/ru active
- 1995-05-08 FI FI952198A patent/FI120585B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 CN CN95106005A patent/CN1063444C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 HU HU9501348A patent/HUT71612A/hu unknown
- 1995-05-08 ZA ZA953673A patent/ZA953673B/xx unknown
- 1995-05-08 NO NO19951796A patent/NO313673B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 AU AU17931/95A patent/AU704363B2/en not_active Ceased
- 1995-05-09 KR KR1019950011214A patent/KR950032192A/ko not_active Ceased
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,266 patent/US6271374B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-16 GR GR20000400684T patent/GR3032984T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 US US09/755,072 patent/US6596721B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-28 JP JP2003019261A patent/JP4898081B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120585B (fi) | Stabiili kiteinen (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihappo | |
| JP5675759B2 (ja) | 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 | |
| RU2187508C2 (ru) | Стабильные кристаллические соли тетрагидрофолиевой кислоты (варианты), способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JPH0826022B2 (ja) | テトラヒドロ葉酸類の製造方法 | |
| US5010194A (en) | Method for the resolution of folinic acid | |
| US12234237B2 (en) | Folate salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120585 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |