FI116039B - Menetelmä suun kautta annettavan, kiinteän, diklofenaakkia sisältävän annostelumuodon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä suun kautta annettavan, kiinteän, diklofenaakkia sisältävän annostelumuodon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI116039B FI116039B FI955837A FI955837A FI116039B FI 116039 B FI116039 B FI 116039B FI 955837 A FI955837 A FI 955837A FI 955837 A FI955837 A FI 955837A FI 116039 B FI116039 B FI 116039B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diclofenac
- cyclodextrin
- inclusion compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 47
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- -1 controlled release Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- GQZYJXVNALEKLC-UHFFFAOYSA-N aniline;ethanol Chemical compound CCO.NC1=CC=CC=C1 GQZYJXVNALEKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
116039
Menetelmä suun kautta annettavan, kiinteän, diklofenaak-kia sisältävän annostelumuodon valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi edullinen mene-5 telmä suun kautta annettavan, kiinteän, diklofenaakkia . tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sisältävän annostelumuodon valmistamiseksi, diklofenaakin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja γ-syklodekstrii-nin välinen sulkeumayhdiste, jota voidaan käyttää väli-10 tuotteena mainitussa menetelmässä, sekä menetelmä tämän sulkeumayhdisteen valmistamiseksi.
Lukuisia rakenteeltaan erilaisia hoitavia aineita, erityisesti ei-steroidaalisia tulehduksia torjuvia lääkeai-15 neita ("non-steroidal antiinflammatory drug"; NSAID) on saatavana kivuliaiden tulehdussairauksien, esimerkiksi j reumatismin hoitamiseksi.
! j Kaikkein edullisin tähän NSAID-ryhmään kuuluva yhdiste on 20 diklofenaakin natriumsuola, jota on jo kauan aikaa mark-' kinoitu lukuisissa maissa rekisteröitynä tavaramerkkinä
VoltarenR (Ciba-Geigy), ja jota on saatavana erilaisina annostelumuotoina kuten pinnoitettuina tabletteina, sup-poina tai injektioliuoksina.
: ’· 25 : . Melko yleisesti voidaan todeta, että tämän hoitavan ai- neen antamisella suun kautta kiinteinä annostelumuotoina, \ j ; kuten tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, saavu- : tetaan etuja muihin annostelumuotoihin, esimerkiksi ruu- 30 ansulatuskanavan ulkopuoliseen antamiseen verrattuna.
Sairaudet, joita on hoidettava antamalla injektioita, tuntuvat puhtaasti subjektiivisesti vakavammilta kuin muut sairaudet, joita hoidettaessa tablettien tai pinnoi-, . tettujen tablettien antamiseen ei kiinnitetä juurikaan 35 huomiota. Tällaisten annostelumuotojen soveltuvuus sii- '·’ hen, että potilaat voivat itse huolehtia lääkitsemises- :'·. tään, on erityisen edullista, kun taas ruuansulatus- ·;··[ kanavan ulkopuolisesta käytettävät annostelumuodot, muu- 2 116039 tamia poikkeuksia lukuunottamatta, on jätettävä lääkärin tai muun koulutetun terveydenhuoltohenkilökunnan annettaviksi .
5 Lukuunottamatta sellaisia hoitavia aineita, jotka ovat huonommin suoraan puristettavia, kuten asetyylisalisyylihappo, fenobarbitoni, fenasetiini, kofeiini, askor-biinihappo, ammoniumkloridi tai kaliumkloridi, tabletit tai pinnoitetut tabletit valmistetaan monivaiheisilla 10 menetelmillä, joissa välituotteena muodostetaan rakeita. Rakeita voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, tyypillisesti kostealla rakeistuksella tai puristamalla.
Tämän jälkeen nämä rakeet puristetaan tableteiksi, jotka voidaan pinnoittaa lisävaiheessa kalvolla pinnoitetuiksi 15 tableteiksi tai sokerilla pinnoitetuiksi pillereiksi. Teknisessä kirjallisuudessa esitetään yksiselitteisenä näkemyksenä, että hoitavien aineiden suora puristaminen ilman rakeiden muodostamista on edullista rakeiden puristamiseen verrattuna, koska rakeet on muodostettava ensim-20 mäisessä vaiheessa, jota seuraa lisäprosessivaihe. Tähän mennessä diklofenaakista tai sen suolasta ei ole tiedetty, että tämä tärkeä hoitava lääkeaine voidaan puristaa suoraan hajoamista vastustaviksi tableteiksi.
25 Suoraan puristamalla saatujen tablettien tai pinnoitettujen tablettien muuna etuna on hoitavan aineen suurempi · pitoisuus, joka voi tavallisesti olla yli 50 paino-%.
Näin ollen tavallisesti pienempiä täyteainemääriä tar-vitaan suorassa puristuksessa kuin rakeiden puristukses-30 sa. Niinpä, kun tabletin koko on ennaltamäärätty, niin hoitavan aineen pitoisuutta siinä voidaan lisätä, tai kun annos on ennaltamäärätty, niin tabletin kokoa voidaan : pienentää.
35 Täten tämän keksinnön tavoitteena on valmistaa suoraan puristamalla kiinteitä, suun kautta annettavia annostelu-muotoja kuten tabletteja tai pinnoitettuja tabletteja, ί 116039 I 3 l ! jotka sisältävät hoitavana lääkeaineena diklofenakakia i tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Tämä ta voite saavutetaan käyttämällä hyväksi sitä yllättävää havaintoa, että tämä hoitava lääkeaine diklofenaakki tai 5 sen suola ja γ-syklodekstriini muodostavat yhdessä määrätyn sulkeumayhdisteen, joka voidaan puristaa suoraan tableteiksi tai pinnoitetuiksi tableteiksi.
Näin ollen keksinnön kohteena on menetelmä puristetun an-10 nostelumuodon valmistamiseksi hoitavana lääkeaineena toimivaa diklofenaakkia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa varten, jossa menetelmässä valmistetaan diklo-fenaakista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta sekä γ-syklodekstriinistä koostuva sulkeumayhdiste, 15 minkä jälkeen tämä sulkeumayhdiste puristetaan suoraan, j lisäämällä valinnaisia, kiinteiden annostelumuotojen val- I mistuksessa tavanomaisesti käytettyjä täyteaineita, ja toivottaessa tästä puristamalla saadusta tablettiytimestä muodostetaan edelleen muunlainen kiinteä annostelumuoto.
20
Keksinnön muuna tavoitteena on tässä esitetyn määritelmän mukainen, diklofenaakista tai sen farmaseuttisesti hyväk-\ syttävästä suolasta ja y-syklodekstriinistä muodostettu :*,· sulkeumayhdiste, jota voidaan käyttää välituotteena mene- 25 telmässä suoraan puristetun annostelumuodon valmistami-/ ! seksi. Erityisen edullinen on diklofenaakin natrium- suolasta ja γ-syklodekstriinistä muodostettu sulkeu-*;· · mayhdiste, jonka tunnusomaiset piirteet ovat selvitettä- vissä.
30 Tämän keksinnön muuna tavoitteena on menetelmä tällaisen sulkeumayhdisteen valmistamiseksi.
Kaikkialla tässä selityksessä käytetyt käsitteet määri-35 tellään seuraavasti tämän esillä olevan keksinnön kuvauksen puitteissa: 4 116039 Käsitteellä "puristettu annostelumuoto" tarkoittaa tabletteja tai pinnoitettuje tabletteja, jotka hajoavat mahassa tai ruuansulatuskanavaan liittävässä osassa (poh-jukaissuoli), ja jotka kykenevät vapauttamaan hoitavana 5 lääkeaineena toimivaa diklofenaakkia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa siten, että tämä aktiivinen lääkeaine vapautuu hallitulla tai hallitsemattomalla tavalla.
10 Tabletit tai pinnoitetut tabletit (ilman lääkeaineen hallittua vapautumista) ovat yksikköannoksen muodostavia, kiinteitä annostelumuotoja suun kautta tapahtuvaa antamista varten, ja ne voidaan valmistaa diklofenaakista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta ja y-syklo-15 dekstriinistä muodostetusta sulkeumayhdisteestä suoraan puristamalla, sopivia täyteaineita lisäten tai lisäämättä ja tavanomaisia tabletointimenetelmiä käyttäen. Pinnoitetut tabletit eroavat tableteista siinä suhteessa, että ne on varustettu ylimääräisellä pinnoitteella, joka on ta-20 vallisesti sokeria tai shellakkaa oleva värillinen tai kalvomainen pinnoite.
. Puristettujen annostelumuotojen, joista hoitava lääkeaine · vapautuu hallitusti, tunnusomaisena piirteenä on lääkeai-25 neen nopeutunut tai viivästynyt tai määrällisesti hallittu vapautuminen. Niinpä tabletit, joissa hoitavan lääke-aineen vapautuminen on nopeutunut, on muodostettu käyttä-en hajottavia aineita kuten silloitettua polyvinyylipyr- ·,· rolidonia (PolyplasdoneR XL tai KollidonR CL) tai reaktii- 30 visia täyteaineita (poreilevia seoksia), jotka saavat aikaan tabletin nopean hajoamisen veden läsnäollessa, ja esimerkkeinä tällaisista tableteista voidaan mainita niinkutsutut poretabletit, jotka sisältävät kiinteätä happoa, tyypillisesti sitruunahappoa, joka vaikuttaa ve- • · 35 dessä kemiallisesti sidottua hiilidioksidia sisältävään emäkseen, esimerkiksi natriumvetykarbonaattiin tai natriumkarbonaattiin hiilidioksidia vapauttaen.
5 116039
Puristetut annostelumuodot, joista hoitavan lääkeaineen vapautuminen on viivästynyttä, ja joista sen vapautuminen on edullisesti määrällisesti hallittua, määritellään teknisessä kirjallisuudessa käyttämällä niistä eri käsittei-5 tä, joista voidaan mainita enteerisellä pinnoitteella pinnoitetut tabletit, tabletit, joissa lääkeaineen vapautumista on muokattu, vapauttamisjärjestelmät tai suun kautta annettavat hoitavat järjestelmät. Nämä määritelmät ovat hoitosovellutukselle asetetun tavoitteen mukaisia, 10 ja kysymyksessä on tyypillisesti lääkeaineen viivästynyt vapautuminen paikallisten ylipitoisuuksien vähentämiseksi mahan tai suoliston limakalvojen ärsyyntymisvaarasta johtuen (haavautumisongelma), alustavana ylipitoisuutena annetun tehoannoksen vapautumisen vähentäminen, tai pit-15 kittynyt vapautuminen. Alalla tunnetaan suuri joukko erilaisia annostelumuotoja, joiden ominaisuudet voidaan määritellä sellaisilla käsitteillä kuin kestävä vapautuminen, hallittu vapautuminen, pitkittynyt vapautuminen, toisto- tai toistuva vapautuminen tai viivästynyt vapau-20 tuminen. Edulliset annostelumuodot ovat hallitusti vapauttavat tai kestävästi vapauttavat muodot, jotka eivät ainoastaan viivästytä aktiivisen lääkeaineen vapautumista jonkin ajanjakson ajan, vaan jotka myös vapauttavat sitä :*,· hallittuna määränä. Tällaiset annostelumuodot tunnetaan (·(· 25 suun kautta annettavina osmoottisina järjestelminä ! (OROS), pinnoitettuina tabletteina, matriisitabletteina, kalvolla pinnoitettuina tabletteina, puristuspinnoitet-:·’· tuina tabletteina, monikerrostabletteina ja muina vastaa- ‘. ’ vina.
30
Diklofenaakin, o-(2,6-dikloorifenyyliamino)fenyylietikka-happo, q.v. Merck Index, Eleventh Edition No. 3071, far- maseuttisesti hyväksyttävä suola on edullisesti natrium- tai kaliumsuola sekä myös suola, joka on muodostunut 35 amiinin kanssa, joista amiineista voidaan mainita esimer-• ’ kiksi mono-, di- tai tri-C^-alkyyliamiini kuten dietyy- liamiini tai trietyyliamiini, hydroksi-C2_4-alkyyliamiini 6 116039 kuten etanoliani!ini, hydroksi-Cj^-alkyyli-C^-alkyyliamii-ni kuten dimetyylietanoliamiini, tai diklofenaakin kva-ternäärinen ammoniumsuola, esim. tetrametyyliammonium-suola tai koliinisuola.
5
Vastaava, diklofenaakista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta ja γ-syklodekstriinistä koostuva sul-keumayhdiste on uusi ja se on keksinnön kohde. Seuraavat tunnusomaiset tiedot esitetään diklofenaakin natrium-10 suolan ja γ-syklodekstriinin väliselle sulkeumayhdisteel-le, johon viitataan seuraavassa käsitteellä y-syklodekst-riini-diklofenaakki-natrium: 1. Alkuaineanalyysi (perustuen vedettömään näytteeseen): 15 | Alkuaine teoreettinen laskettu j γ-syklodekstriini-diklofenaakki-Na: C 46,11 % 45,73 % 20 H 5,68 % 6,36 % N 0,87 % 1,15 %
Cl 4,39 % 4,35 % :·. Na 1,42 % 1,43 % i i I * · ! 25 γ-syklodekstriini-diklofenaakki-K: C 45,61 % 45,75 % ··! H 5,58 % 5,53 % » * N 0,86 % 0,82 %
Cl 4,35 % 4,41 % 30 K 2,40 % 2,36 % 35 i * * I I * 7 116039 2. Termogravimetrinen analyysi (TG):
Näytteitä säilytetään 9 vuorokautta huoneen lämpötilassa, olosuhteissa, joissa suhteellinen kosteus on 52 %. Mit-5 taaminen tapahtuu termogravimetrisellä Perkin-Elmer TGS
2-järjestelmällä.
Aine Lämpötila Painohäviö 10 diklofenaakki-Na kork. 100 °C 20,7 % kork. 200 °C 20,8 % kork. 280 °C 22,2 % diklofenaakki-K kork. 100 °C <0,1 % 15 kork. 200 °C <0,1 % kork. 280 °C 0,2 % γ-syklodekstriini kork. 100 °C 15,7 % kork. 200 °C 17,3 % 20 kork. 280 °C 19,3 % γ-syklodekstriini- diklofenaakki-Na kork. 100 °C 12,3 % i '* kork. 200 °C 13,7 % \'\ 25 kork. 280 °C 65,3 % • » t i ; γ-syklodekstriini- 1". diklofenaakki-K kork. 100 °C 4,6 % » i :,Λ kork. 200 °C 6,5 % 30 kork. 280 °C 10,5 % 0' 35 » » >. * i
» I
i t * 8 116039 ί 3. Differentiaalinen skannaava kalorimetriä (DSC): Näytteitä säilytetään 9 vuorokautta huoneen lämpötilassa, olosuhteissa, joissa suhteellinen kosteus on 52 %. Mittaaminen tapahtuu Perkin-Elmer-termoanalysaattorilla 5 (Sarja 7).
Aine Huippu [°C] deltaH [J/g] diklofenaakki-Na 56,6 40 10 114,2 79 130,3 6 diklofenaakki-K 297,9 15 γ-syklodekstriini 100,3 8 130,1 16 γ-syklodekstriini- diklofenaakki-Na 127,2 37 20 180,6 17 γ-syklodekstriini- diklofenaakki-K 78,1 3 ;·. 216,3 22 25 ; 30 35 9 116039 4. Jauheen röntgensädeanalyysi
Mittaukset tehtiin Guinier-kameralla (FR 552, Enraf-No-nius) gamma*-sädegeometriaa noudattaen. Diagrammit on tal-5 letettu röntgensädefilmille kupari-Ko^-säteilyä (λ = 1,54060x1ο-10 m) käyttäen. Kameran säteen kalibrointiin käytettiin tälle samalla filmille talletettua kvartsin diagrammia.
10 Seuraavassa taulukossa on lueteltu hilaetäisyydet (d-ar-vot sekä tärkeimpien heijastusten suhteelliset intensiteetit, >3,5xl0‘10m olevilla d-arvoilla): d-arvot [10-10 m] Intensiteetit 15 γ-syklodekstriini-diklofenaakki-Na 15,40 keskimääräinen 14,60 voimakas 20 8,40 heikko 7,70 keskimääräinen 7,30 heikko 6,40 keskimääräinen 6,10 hyvin heikko 25 5,51 hyvin voimakas 4,86 heikko 4,60 hyvin heikko 4,39 hyvin heikko 4,06 keskimääräinen 30 3,65 heikko ; _ 35 1 1 6039 ίο d-arvot [10-10 m] Intensiteetit
γ-syklodekstriini-diklofenaakki-K
5 15,10 voimakas j 14,60 keskimääräinen 13,40 voimakas 8,40 heikko 8,20 hyvin heikko 10 7,70 keskimääräinen 7.50 keskimääräinen 7,30 hyvin voimakas 6.70 heikko 6.50 heikko 15 5,95 hyvin heikko 5.71 hyvin heikko ! 5,51 hyvin heikko 5,23 keskimääräinen 4,96 keskimääräinen 20 4,79 hyvin heikko 4,74 hyvin heikko 4,61 hyvin heikko 4,45 heikko • 4,41 heikko • · 25 4,37 keskimääräinen 4,26 keskimääräinen . · : 4,20 heikko : : : 4,12 heikko :Y 4,04 keskimääräinen 30 3,91 hyvin heikko 3,84 hyvin heikko 3,78 hyvin heikko 3,73 heikko 3,67 hyvin heikko 35 3,64 heikko 3.50 hyvin heikko 11 116039 5. IR-spektroskopia
Diklofenaakki-natriumin ja γ-syklodekstriinin välinen l:l-seos valmistetaan sekoittamalla kuivana keskenään 5 diklofenaakin suolaa ja γ-syklodekstriiniä. Mittaaminen toteutetaan FTIR-spektrofotometrillä IFS 48, jonka toimittaja on Bruker. Aaltoluvut esitetään yksikössä cm'1. Vyöhykkeiden muotoa luonnehditaan yksityiskohtaisemmin kuvaavilla lyhenteillä: hvo = hyvin voimakas; vo = voima-10 kas; km = keskimääräinen; he = heikko; 1 = leveä.
15 20 : V 25 30 35 12 i 116039
Diklo- Diklo- γ-syklo- fenaakki-Na fenaakki-Na
Diklo- dekstriini + γ-syklo- + γ-syklo- 5 fenaakki-Na dekstriini dekstriini l:l-seos sulk.yhd.
1639 km,1 1636 he 1634 he 1576 hvo 1578 km 1578 km 10 1556 hvo 1556 km 1560 he 1508 hvo 1369 km 1508 km 1504 km 1391 hvo 941 km 1389 km,l 1377 km,l 983 he 943 km 941 km 868 km 854 he 15 839 km 708 km 843 he 860 he,l 716 km 714 km 706 km 685 km Y-syklo- Diklo- Diklo-
dekstriini fenaakki-K fenaakki-K
20 Diklo- + γ-syklo- + γ-syklo- fenaakki-K dekstriini dekstriini l:l-seos sulk.yhd.
1504 vo 1414 km 1504 vo 1506 vo 25 1468 vo 1369 km 1468 vo 1472 km 1452 vo 1157 vo 452 vo 1456 vo : : 1304 vo 941 km 306 he 1315 km 1153 he 758 km 1146 he 1144 he 947 km 951 he 939 he 30 776 km 708 km 768 km 775 he 746 km 746 km 744 he 717 he 717 he 702 he 13 116039 6. Sirkulaarinen dikroismi
Spektrit määritettiin Jasko 710-dikrografilla.
5 γ-syklodekstriini-diklofenaakki-natriumin molaarinen elliptisyys [0]c = 102±6°M_1cm_1 ja γ-syklodekstriini-dik-lofenaakki-kaliumin molaarinen elliptisyys [Θ]c = 84±6°M.1cm.1 (aallonpituudella 272 nm 69 mM fosfaat-tipuskuriliuoksessa, pH 7,4).
10
Tavanomaiset täyteaineet kiinteitä annostelumuotoja valmistettaessa ovat edullisesti tabletointiin sopivia täyteaineita, erityisesti sellaisia, jotka sopivat suoraan puristukseen, ja niistä voidaan mainita esimerkiksi jau-15 hemaiset sideaineet kuten tärkkelys, esim. perunatärkkelys, vehnätärkkelys ja maissitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa, esim. tuotteet, joita on saatavana kaupallisesti rekisteröityinä tavaramerkkeinä AvicelR, FiltrakR, HewetenR tai PharmacelR, erittäin hienojakoinen piidioksi-20 di kuten AerosilR, mannitoli, laktoosi sekä myös poly-
eteeniglykoli, jonka molekyylipaino on edullisesti 4000-6000, silloittunut polyvinyylipyrrolidoni (PolyplasdoneR XL tai KollidonR L), silloittunut karboksimetyyliselluloo-: ' sa (AcdisolR CMC-XL), karboksimetyyliselluloosa [NymcelR
25 (Nyma)], karboksimetyylitärkkelys [ExplotabR (Mendell) tai : : ' PrimojelR (Scholtens)], dikalsiumfosfaatti, esim. Emcom- : pressR tai talkki. Hyödyllistä on myös lisätä pieniä mää- ; riä liukastavia aineita kuten magnesiumstearaattia.
30 Muista täyteaineista voidaan mainita silikonoitu talkki, alumiinistearaatti, steariinihappo, palmitiinihappo, rasvaton maitojauhe, stearyyli-, setyyli- ja myristyylialko-holi, Lanette® =, parafiini tai hydratut rasvat. Table-toinnin suhteen viitataan aihetta seikkaperäisesti käsit-35 televään runsaaseen tekniseen kirjallisuuteen.
,. · Tablettien puristaminen voidaan toteuttaa tavanomaisessa • * t 14 116039 j tabletointikoneessa, esim. epäkeskisessä EK-0 Korsch-tab- letointikoneessa, käyttäen edullisesti yli 10 kN olevaa puristusta. Tablettiydinten muoto voi vaihdella ja ne voivat olla esimerkiksi pyöreitä, soikeita, pitkänomai-5 siä, sylinterimäisiä tai vastaavia, ja niiden koko voi vaihdella riippuen hoitavan lääkeaineen pitoisuudesta. Ne voivat olla edelleen läpinäkyviä, värittömiä, värillisiä ja ne on voitu myös merkitä siten, että näille tuotteille saadaan yksilöllinen ulkonäkö ja että ne on tunnistetta-10 vissa välittömästi. Väriaineita käyttämättä voidaan parantaa ulkonäköä sekä helpottaa koostumusten tunnistamista. Farmasiaan sopivia väriaineita ovat tyypillisesti karotinoidit, raudan oksidit tai klorofylli.
15 Näitä puristettuja, suoraan tabletoimalla muodostettuja j tablettiytimiä voidaan toivottaessa käsitellä edelleen j sinänsä tunnetulla tavalla toisenlaisen kiinteän annoste- ! ! lumuodon, tyypillisesti pinnoitettujen tablettien, saa miseksi, jotka pinnoitetut tabletit saadaan aikaan lisä-20 pinnoitteella, esimerkiksi sokeria tai shellakkaa olevalla tai värillisellä tai kalvomaisella pinnoitteella. Tässä yhteydessä viitataan lukuisiin tunnettuihin menetelmiin, joita käytetään tabletoinnin alalla, ja joista voidaan mainita sumutuspinnoitus leijupetissä, esim. tunne-25 tuilla menetelmillä käyttäen yhtiöstä Aeromatic, Glatt, v. Wurster tai Huttlin satavaa laitteistoa, sumutussäiliössä 5 . Accela Coata-menetelmällä tai upotettuun kierukkaan pe- rustuvalla pinnoitusmenetelmällä. Näissä menetelmissä käytetään tavallisesti makeisteollisuudessa käytettyjä 30 täyteaineita.
Tämän keksinnön muuna tavoitteena on sinänsä tunnettu menetelmä, jolla voidaan valmistaa diklofenaakin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan sulkeumayhdiste γ-35 syklodekstriinin sisään, ja jossa menetelmässä diklofe-naakki tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola saatetaan reagoimaan γ-syklodekstriinin kanssa veden läsnä- 15 116039 ollessa.
Tämä menetelmä voidaan toteuttaa monena erilaisena muunnoksena, tyypillisesti siten, että 5 a) vettä lisätään diklofenaakin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja γ-syklodekstriinin väliseen seokseen ja tätä seosta sekoitetaan korotetussa lämpötilassa, joka on edullisesti 50-60 °C, minkä jälkeen, joko jäähdyttämättä tai jäähdyttämisen jälkeen, tuloksena oleva 10 sulkeuraayhdiste saostetaan tai kiteytetään, tai b) vettä lisätään diklofenakin tai sen suolan ja γ-syklodekstriinin väliseen seokseen, minkä jälkeen tuloksena oleva sulkeumayhdiste saostetaan tai kiteytetään, tai c) pieni määrä vettä lisätään missä tahansa järjestykses-15 sä ensin diklofenaakkiin tai sen suolaan tai γ-syklo- dekstriiniin, tätä kosteaa tahnaa vaivataan tai sekoite- I ’ j ! taan ja siihen lisätään sulkeumayhdisteen toinen kom ponentti, tai d) diklofenaakista tai sen suolasta ja γ-syklodekstrii-20 nistä valmistetaan vesisuspensio, tämä suspensio muunnetaan liuokseksi säätämällä pH alkaliselle alueelle, tyypillisesti lisäämällä emästä kuten ammoniakkiliuosta tai natrium- tai kaliumhydroksidin laimeata vesiliuosta, min- ’ kä jälkeen tämä liuos neutraloidaan hapolla tai puskuri- : . 25 liuoksella, tarkoituksenmukaisesti lisäämällä rikkihapon Y. tai kloorivetyhapon tai etikkahapon laimeata vesiliuosta, t| , minkä jälkeen tuloksena oleva sulkeumayhdiste saostetaan tai kiteytetään, Y ja sitten, sen jälkeen, kun menetelmän jokin muunnos a)- 30 d) on toteutettu, tuloksena oleva sulkeumayhdiste puhdistetaan tai eristetään.
Tämä sulkeumayhdiste voidaan puhdistaa tai eristää pese-mällä tämä saostettu tai kiteytetty tuote pienellä mää-Y 35 rällä orgaanista liuotinta, esim. etanolia tai asetonia, johon erityisesti diklofenaakki tai sen suola liukenee helpommin kuin sulkeumayhdiste.
16 116039 γ-syklodekstriini tunnetaan myös syklo-okta-amyloosina, q.v. Merck Index, Eleventh Edition, No. 2724. Tämä perusaine on kaupallisesti saatava (Wacker Chemie) tärkkelyksen hajoamistuote ja se koostuu 8 glukoosiyksiköstä, jot-j 5 ka ovat kytkeytyneet toisiinsa sykliseksi konformaatioksi glykosidisidoksilla.
Kuvaus; vesipitoisuus täytettäessä: 6,6 % 10 D.E. (dekstroosiekvivalentti): 0,05 hehkutusjäännös: <0,05 % γ-syklodekstriinin vähimmäispit.: >99,5 % α-syklodekstriinin pit.: <0,1 % β-syklodekstriinin pit.: <0,1 % 15 lineaaristen oligosakkaridien pit.: <0,1 % (max.) 10 % liuoksen sameus aallonpituudella 420 nm (kerroksen paksuus 1 cm): 0,16 valmistaja: Wacker Chemie (DE) 20
Esimerkki 1 ,, 1.1 Sulkeumayhdisteen valmistus: ‘t t 12,31 g (38,7 mmol) diklofenac-natriumia ja 50,19 g (38,7 • * 25 mmol) γ-syklodekstriiniä liuotetaan noin 150 ml:aan vet tä, jonka lämpötila on 75 °C. Tämä liuos suodatetaan ja .· sen annetaan jäähtyä hitaasti huoneen lämpötilaan, jol- : loin saostuu värittömiä neulasmaisia kiteitä. Sen jäl- : V keen, kun kiteiden on annettu seisoa 3 vuorokautta jää- 30 kaapissa, ne eristetään sentrifugoimalla 10 °C:ssa, nopeudella 400 kierr./min. Tämä kiteinen jäännös pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan vakiopainoon 40 °C:ssa, kuivausuunissa, johon on vedetty tyhjö (noin 200 mbar). Saanto: 39,30 g (62,9 % teoreettisesta) vedettö-35 mästä aineesta laskien (vesipitoisuus: 7,31 % Karl-Fi-scher-titrauksen jälkeen).
17 116039 j j 1.2. Suora tabletointi: y-syklodekstriini-diklofenaakki-Na 100 mg (69,9 %)
AvicelR PH 102 35 mg (24,5 %) 5 polyvinyylipyrrolidoni PXL 6 mg ( 4,2 %)
AerosilR 200 1 mg ( 0,7 %) magnesiumstearaatti 1 mg ( 0,7 %) y-syklodekstriini-diklofenaakki-natriumiin sekoitetaan 10 0,5-1,0 % magnesiumstearaattia ja puristetaan 250 mg:n tableteiksi noin 130 MN/m2 paineella epäkeskisessä Korsch DSKi 118-tabletointikoneessa, joka on varustettu puris-tuspaineen rekisteröintivälineellä, vapaan reiän koon ! j ollessa halkaisijaltaan 9 mm. Saatujen tablettien korkeus 15 on 3,0±0,01 mm ja niiden murtumislujuus on 120±32 N mitattuna Schleuniger 6D-fraktografilla (Schleuniger Prod-| rutronic AG, CH-4501 Solothurn).
Esimerkki 2 20 y-syklodekstriini-diklofenaakki-Na 250,0 mg (69,9 %)
AvicelR PH 102 87,5 mg (24,5 %) polyvinyylipyrrolidoni PXL 15,0 mg ( 4,2 %) : ’· AerosilR 200 2,5 mg ( 0,7 %) ; 25 magnesiumstearaatti 2,5 mg ( 0,7 %) > « : Sulkeumayhdistettä ja täyteaineita sekoitetaan keskenään > *
TurbulaR T2C-sekoittimessa 15 minuuttia. Magnesiumstearaattia lisätään tähän seokseen ja sekoittamista jatke-30 taan 3 minuuttia. Sitten 358 mg tätä koostumusta täytetään kuhunkin matriisiin ja siitä muodostetaan tabletteja noin 80 MN/m2 olevalla paineella epäkeskisessä Korsch DSKi 118-tabletointikoneessa, joka on varustettu puristuspai-! · neen rekisteröintivälineellä, vapaan reiän koon ollessa 35 halkaisijaltaan 6 mm. Saatujen tablettien korkeus on 4,2±0,04 mm ja niiden murtumislujuus on 160±23 N mitattuna Schleuniger 6D-fraktografilla.
• . » 18 ! 116039 I Esimerkki 3 j γ-syklodekstriini-diklofenaakki-Na 250,0 mg (67,8 %) maissitärkkelys 49,6 mg (15,2 %) 5 Na-karboksimetyylitärkkelys 19,5 mg ( 6,0 %)
Aerosil* 200 4,5 mg ( 1,4 %) magnesiumstearaatti 2,1 mg ( 0,6 %)
Sulkeumayhdistettä ja täyteaineita sekoitetaan keskenään 10 TurbulaR T2C-sekoittimessa 15 minuuttia. Magnesiumstea-raattia lisätään tähän seokseen ja sekoittamista jatketaan 3 minuuttia. Sitten 326 mg tätä koostumusta täytetään kuhunkin matriisiin ja siitä muodostetaan tabletteja noin 180 MN/m2 olevalla paineella epäkeskisessä Korsch 15 DSKi 118-tabletointikoneessa, joka on varustettu puris-tuspaineen rekisteröintivälineellä, vapaan reiän koon j ollessa halkaisijaltaan 9 mm. Saatujen tablettien korkeus on 4,0±0,05 mm ja niiden murtumislujuus on 110±21 N mitattuna Schleuniger 6D-fraktografilla.
20
Esimerkki 4
Diklofenaakki-Na 50,0 mg (15,4 %) i » γ-syklodekstriini 200,0 mg (61,4 %) 25 maissitärkkelys 49,6 mg (15,2 %) » *
Na-karboksimetyylitärkkelys 19,5 mg ( 6,0 %) .* Aerosil* 200 4,5 mg ( 1,4 %) ;* magnesiumstearaatti 2,1 mg ( 0,6 %) « · · i · » 30 Diklofenaakki-natriumia, γ-syklodekstriiniä ja Na-karbok-simetyylitärkkelystä sekä 32,4 g maissitärkkelystä ja 2,2 g tuotetta Aerosil sekoitetaan 15 minuuttia "Kitchen Aid"-sekoittimessa (Hobalt, Regensdorf CH), käyttäen no-·** peusasetusta 1. 100 g vettä lisätään annoksina ja saatua 35 seosta sekoitetaan edelleen 15 minuuttia. Seos hienonne-taan seulan läpi ja sitä kuivataan, kunnes kosteuspitoi- ... suudeksi on saatu noin 10 % (kuivan koostumuksen painosta » < 19 116039 laskien). Tätä jauhetta sekoitetaan 15 minuuttia Turbula-sekoittimessa, johon lisätään maissitärkkelyksen ja Ae-rosilrin jäljellä olevat määrät. Sitten lisätään mag-nesiumstearaatti ja seosta sekoitetaan edelleen vielä 3 5 minuuttia. Sitten 326 mg tätä koostumusta täytetään kuhunkin matriisiin ja siitä muodostetaan tabletteja noin 150 MN/m2 olevalla paineella epäkeskisessä Korsch DSKi 118-tabletointikoneessa, joka on varustettu puristuspai-neen rekisteröintivälineellä, vapaan reiän koon ollessa 10 halkaisijaltaan 9 mm. Saatujen tablettien korkeus on 4,02±0,02 mm ja niiden murtumislujuus on 195±22 N.
Esimerkki 5 15 Tabletteja valmistetaan vastaavalla tavalla kuin esimer-i kissä 1, paitsi että ne sisältävät γ-syklodekstriini-dik- lofenaakki-kaliumia 261 mg. Saatujen tablettien korkeus on 3,4±0,1 mm ja niiden murtumislujuus on 180±26 N.
20 Esimerkki 6
Tabletteja valmistetaan vastaavalla tavalla kuin esimer-kissä 3, paitsi että ne sisältävät γ-syklodekstriini-dik-lofenaakki-kaliumia 261 mg. Saatujen tablettien korkeus 25 on 4,5±0,1 mm ja niiden murtumislujuus on 190±22 N.
Claims (7)
116039 Patentt ivaat imukset
1. Menetelmä puristetun annostelumuodon valmistamiseksi diklofenaakista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä 5 suolasta, tunnettu siitä, että siinä valmistetaan diklofenaakista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta sekä γ-syklodekstriinistä koostuva sulkeumayh-| diste, minkä jälkeen tämä sulkeumayhdiste puristetaan j suoraan, lisäämällä valinnaisia, kiinteiden annostelumuo- j 10 tojen valmistuksessa tavanomaisesti käytettyjä täyteai- J neita, ja haluttaessa tästä puristamalla saadusta tablet- \ tiytimestä muodostetaan edelleen muunlainen kiinteä an- i | nostelumuoto. f |
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sillä valmistetaan diklo-fenaakki-natriumista ja γ-syklodekstriinistä koostuva sulkeumayhdiste.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diklofenaakki-natriumista ja γ-syklodekstriinistä koostuva sulkeumayhdiste puristetaan r, suoraan tableteiksi. • · *
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tableteista valmistetaan • » · *· : edelleen pinnoitettuja tabletteja. * ♦ * * » » # v · 5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että diklofenaakin : farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta ja γι'": syklodekstriinistä koostuva sulkeumayhdiste valmistetaan saattamalla diklofenaakin farmaseuttisesti hyväksyttävä 1 * · *;;; suola reagoimaan γ-syklodekstriinin kanssa veden > · 35 läsnäollessa. i > » * » / 116039 I 21
6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulkeumayhdiste valmistetaan saattamalla diklofenaakkinatrium reagoimaan 5 γ-syklodekstriinin kanssa veden läsnäollessa.
7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulkeumayhdiste valmistetaan siten, että 10 a) vettä lisätään diklofenaakin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja γ-syklodekstriinin väliseen seokseen ja tätä seosta sekoitetaan korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen, joko jäähdyttämättä tai jäähdyttämisen jälkeen, tuloksena oleva sulkeumayhdiste saostetaan tai 15 kiteytetään, tai b) vettä lisätään diklofenaakin tai sen suolan ja γ-syk-lodekstriinin väliseen seokseen, minkä jälkeen tuloksena oleva sulkeumayhdiste saostetaan tai kiteytetään, tai c) pieni määrä vettä lisätään missä tahansa järjestykses-20 sä ensin diklofenaakkiin tai sen suolaan tai y-syklodeks- triiniin, tätä kosteaa tahnaa vaivataan tai sekoitetaan ja siihen lisätään sulkeumayhdisteen toinen komponentti, tai • t» d) diklofenaakista tai sen suolasta ja γ-syklodekstrii- \t! 25 nistä valmistetaan vesisuspensio, tämä suspensio muunne- . ‘ i taan liuokseksi säätämällä pH alkaliselle alueelle, minkä * jälkeen tämä liuos neutraloidaan hapolla tai pus- • kuriliuokseLla, ja sitten tuloksena oleva sulkeumayhdiste : saostetaan tai kiteytetään, 30 ja sitten, sen jälkeen, kun menetelmän jokin muunnos a)-; · d) on toteutettu, tuloksena oleva sulkeumayhdiste puhdis- : tetaan tai eristetään. / 116039
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH171193 | 1993-06-08 | ||
| CH171193 | 1993-06-08 | ||
| EP9401662 | 1994-05-24 | ||
| PCT/EP1994/001662 WO1994028936A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-05-24 | Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI955837A FI955837A (fi) | 1995-12-04 |
| FI955837A0 FI955837A0 (fi) | 1995-12-04 |
| FI116039B true FI116039B (fi) | 2005-09-15 |
Family
ID=4216820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI955837A FI116039B (fi) | 1993-06-08 | 1995-12-04 | Menetelmä suun kautta annettavan, kiinteän, diklofenaakkia sisältävän annostelumuodon valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5702724A (fi) |
| EP (1) | EP0701449B1 (fi) |
| JP (2) | JPH08511009A (fi) |
| AT (1) | ATE246515T1 (fi) |
| AU (1) | AU6971294A (fi) |
| CA (1) | CA2163111C (fi) |
| DE (1) | DE69433012T2 (fi) |
| DK (1) | DK0701449T3 (fi) |
| ES (1) | ES2204918T3 (fi) |
| FI (1) | FI116039B (fi) |
| NO (1) | NO315844B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ267417A (fi) |
| PT (1) | PT701449E (fi) |
| WO (1) | WO1994028936A1 (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE950946A1 (en) * | 1994-12-14 | 1996-06-26 | Enbalt Trading Ltd | Pharmaceutical tablet formulations. |
| HUP9600758A2 (en) * | 1996-03-27 | 1998-03-02 | Cyclolab Ciklodextrin Kutato F | Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption |
| US6720005B1 (en) * | 2000-07-07 | 2004-04-13 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Coated, platform-generating tablet |
| PE20020351A1 (es) * | 2000-09-11 | 2002-06-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2 |
| PE20030323A1 (es) * | 2001-08-31 | 2003-05-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
| JP2005298338A (ja) * | 2002-02-27 | 2005-10-27 | Eisai Co Ltd | 速崩壊性圧縮成形製剤 |
| CN1330300C (zh) * | 2002-03-07 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 药物组合物 |
| US20040241234A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Alpharma, Inc. | Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents |
| DE102004060914A1 (de) * | 2004-12-17 | 2006-07-06 | Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Liponsäure-haltigen Cyclodextrin-Komplexen |
| EP1707217A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-10-04 | Wacker Chemie AG | Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared |
| CA2647533A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of low dose non-steroidal anti-inflammatory drugs and beta-cyclodextrin |
| KR20170123724A (ko) | 2006-03-28 | 2017-11-08 | 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 | 저 투여량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형 |
| US20110144207A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5959632A (ja) * | 1982-09-28 | 1984-04-05 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 徐放性組成物 |
| JPS5984821A (ja) * | 1982-11-04 | 1984-05-16 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 徐溶化組成物 |
| FR2660195B1 (fr) * | 1990-03-28 | 1994-10-07 | Crinex Sa Laboratoires | Composition pharmaceutique a macher, antiinflammatoire et/ou analgesique. |
| IT1243342B (it) * | 1990-07-13 | 1994-06-10 | Farcon Ag | Composizioni farmaceutiche orali liquide ad attivita' antiinfiammatoria |
| ES2066092T3 (es) * | 1990-11-29 | 1995-03-01 | Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co | Coadyuvante para la formacion directa de comprimidos. |
| US5231089A (en) * | 1991-12-02 | 1993-07-27 | University Of Florida | Method of improving oral bioavailability of carbamazepine |
-
1994
- 1994-05-24 NZ NZ267417A patent/NZ267417A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 DK DK94918361T patent/DK0701449T3/da active
- 1994-05-24 JP JP7501246A patent/JPH08511009A/ja active Pending
- 1994-05-24 US US08/556,979 patent/US5702724A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 DE DE69433012T patent/DE69433012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 PT PT94918361T patent/PT701449E/pt unknown
- 1994-05-24 CA CA2163111A patent/CA2163111C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 ES ES94918361T patent/ES2204918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 AT AT94918361T patent/ATE246515T1/de active
- 1994-05-24 WO PCT/EP1994/001662 patent/WO1994028936A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-24 EP EP94918361A patent/EP0701449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-24 AU AU69712/94A patent/AU6971294A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-12-04 FI FI955837A patent/FI116039B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 NO NO19954952A patent/NO315844B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-31 JP JP2005160207A patent/JP2005247874A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08511009A (ja) | 1996-11-19 |
| NO954952L (no) | 1995-12-06 |
| EP0701449B1 (en) | 2003-08-06 |
| FI955837A (fi) | 1995-12-04 |
| DE69433012D1 (de) | 2003-09-11 |
| NO954952D0 (no) | 1995-12-06 |
| NO315844B1 (no) | 2003-11-03 |
| DK0701449T3 (da) | 2003-11-10 |
| ATE246515T1 (de) | 2003-08-15 |
| JP2005247874A (ja) | 2005-09-15 |
| PT701449E (pt) | 2003-12-31 |
| WO1994028936A1 (en) | 1994-12-22 |
| CA2163111C (en) | 2010-10-26 |
| CA2163111A1 (en) | 1994-12-22 |
| DE69433012T2 (de) | 2004-06-09 |
| EP0701449A1 (en) | 1996-03-20 |
| US5702724A (en) | 1997-12-30 |
| ES2204918T3 (es) | 2004-05-01 |
| FI955837A0 (fi) | 1995-12-04 |
| AU6971294A (en) | 1995-01-03 |
| NZ267417A (en) | 1997-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116039B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavan, kiinteän, diklofenaakkia sisältävän annostelumuodon valmistamiseksi | |
| RU2648760C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая оксигидроксид железа, способ ее получения и применение | |
| US5415871A (en) | Therapeutic agents | |
| US8415331B2 (en) | Doxycycline metal complex in a solid dosage form | |
| NZ548469A (en) | Solid pharmaceutical formulation containing a salt of a 3-quinoline carboxamide derivative | |
| IE61616B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20020045582A (ko) | 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브 | |
| IE60069B1 (en) | Controlled release dihydrocodeine composition | |
| TW307770B (fi) | ||
| BRPI0613547A2 (pt) | forma de dosagem de liberação modificada e respectivo uso | |
| US6752997B2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| WO1994028031A9 (en) | New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes | |
| RU2444359C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения и способ ее получения | |
| EP2491933A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| WO2005007153A1 (fr) | Composition de complexe d'acide amine/iode et procedes de preparation et d'application | |
| KR20040079936A (ko) | 염기성 아미노산 ｉｉ를 함유하는 ｏ-아세틸살리실산의안정한 염 | |
| SK279739B6 (sk) | Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu a | |
| SA08290417B1 (ar) | تركيبة دوائية ثابتة تشمل ملح فينفلونين القابل للذوبان فى الماء | |
| CN113214207B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途 | |
| AU732785B2 (en) | Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac | |
| US20060111343A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| TWI299333B (en) | Crystalline forms of 1,24(s)-dihydroxy vitamin d2 | |
| CN113214206B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途 | |
| TW200914017A (en) | Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt | |
| Mohamedi et al. | Formulation Development and Evaluation of Hydroxyurea Dry Syrup for the Management of Pediatric Patients with Sickle Cell Disease in Tanzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116039 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |