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BRPI0613547A2 - forma de dosagem de liberação modificada e respectivo uso - Google Patents

forma de dosagem de liberação modificada e respectivo uso Download PDF

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BRPI0613547A2
BRPI0613547A2 BRPI0613547-1A BRPI0613547A BRPI0613547A2 BR PI0613547 A2 BRPI0613547 A2 BR PI0613547A2 BR PI0613547 A BRPI0613547 A BR PI0613547A BR PI0613547 A2 BRPI0613547 A2 BR PI0613547A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
dosage form
approximately
release
nimesulide
modified release
Prior art date
Application number
BRPI0613547-1A
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English (en)
Inventor
Rajesh Jain
Kour Chand Jindal
Sukhjeet Singh
Munish Talwar
Original Assignee
Panacea Biotec Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Panacea Biotec Ltd filed Critical Panacea Biotec Ltd
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Abstract

FORMA DE DOSAGEM DE LIBERAçãO MODIFICADA E RESPECTIVO USO. A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos um inibidor da enzima ciclo-oxigenase ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis como agente ativo, com um veículo farmaceuticamente aceitável para controle da liberação do inibidor da enzima ciclo-oxigenase. A forma de dosagem de preferência fornece uma liberação de não mais do que aproximadamente 60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase em 1 hora e não menos do que aproximadamente 75 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase depois de 12 horas quando testado de acordo com o método de dissolução (1) aqui descrito que emprega água destilada com lauril sulfato de sódio a 2.0 % como o meio de dissolução ou de acordo com o método de dissolução (II) aqui descrito que emprega tampão de fosfato de pH 7,0 com lauril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução ou de acordo com o método de dissolução (III) aqui descrito que emprega ácido clorídrico 0,001 N com lauril sulfato de sódio a 1,0 % como meio de dissolução. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção quando testada em um grupo de seres humanos saudáveis de preferência atinge um pico médio de concentração no plasma (C~max~) depois de pelo menos aproximadamente 1 hora de administração da forma de dosagem. A presente invenção também se refere ao processo de preparação de tal forma de dosagem composições e métodos profiláticos e/ou terapêuticos de utilização de tal forma de dosagem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMADE DOSAGEM DE LIBERAÇÃO MODIFICADA E RESPECTIVO USO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farma-cêutica de liberação modificada que compreende pelo menos um inibidor deenzima ciclo-oxigenase ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidra-tos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis como agenteativo, com um veículo farmaceuticamente aceitável para o controle da libera-ção do inibidor da enzima ciclo-oxigenase. Além disso, a composição farma-cêutica da presente invenção é responsável pela administração de umaquantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz do agente ativo.Além disso, a forma de dosagem de preferência fornece uma liberação denão mais do que aproximadamente 60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase em 1 hora e não menos do que aproximadamente 75 % do inibi-dor da enzima ciclo-oxigenase depois de 12 horas quando testado de acordocom o método de dissolução (I) aqui descrito que emprega água destiladacom 2,0 % de Iauril sulfato de sódio como o meio de dissolução ou de acor-do com o método de dissolução (II) aqui descrito que emprega tamponadorde fosfato para pH 7,0 com 2,0 % de Iauril sulfato de sódio como o meio dedissolução ou de acordo com o método de dissolução (III) aqui descrito queemprega ácido clorídrico a 0,001 N com 1,0 % de Iauril sulfato de sódio co-mo o meio de dissolução. Ainda por cima, a composição farmacêutica dapresente invenção quando testada em um grupo de seres humanos saudá-veis de preferência atinge um pico médio de concentração de plasma (Cmax)depois de pelo menos aproximadamente 1 hora de administração da formade dosagem. A presente invenção também fornece processo de preparaçãode tais composições de forma de dosagem e métodos profiláticos e terapêu-ticos de utilização de tal forma de dosagem.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A ciclo-oxigenase-1 (COX-1) é uma enzima que está normal-mente presente em uma variedade de áreas do corpo, inclusive pontos deinflamação e no estômago. A enzima COX-1 do estômago produz certosmensageiros químicos (denominados prostaglandinas) que garantem o re-vestimento natural de muco que protege o interior do estômago. Os fárma-cos anti-inflamatórias comuns como aspirina bloqueiam a função da enzimaCOX-1 juntamente com uma outra enzima, COX-2 (ver a seguir). Quando aenzima COX-1 é bloqueada, a inflamação é reduzida, porém o revestimentoprotetor de muco do estômago também é reduzido, o que provoca descon-forto no estômago, ulceração e hemorragia do estômago e do intestino. Osinibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) são fármacos recém-desenvolvidospara inflamação que bloqueiam seletivamente a enzima COX-2. O bloqueiodesta enzima impede a produção dos mensageiros químicos (prostaglandi-nas) que causam a dor e a inchação da inflamação da artrite. Os inibidoresda COX-2 são uma nova classe de fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs). Sendo que eles bloqueiam seletivamente a enzimaCOX-2 e não a enzima COX-1, estes fármacos são exclusivamente diferen-tes dos NSAIDs tradicionais. Esta ação seletiva fornece as vantagens deredução da inflamação sem irritar o estômago. Estes fármacos apresentamuma vantagem em comparação aos fármacos anti-inflamatórios anterioresporque o seu mecanismo de ação provoca em local desconhecido quase orisco de ulceração e de hemorragia no estômago. Os inibidores da COX-2incluem celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, itacoxib, deracoxib esimilares. Os fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) são co-mumente medicações prescritas para a inflamação da artrite e de outros te-cidos do corpo, tais como em tendinite e em bursite. Exemplos de NSAIDsincluem aspirina, indometacina, nimesulide, ketorolac, diclofenac, ibuprofen,naproxen, piroxicam, nabumetona e similares. Nimesulide é um potenteNSAID, presentemente usado no tratamento de estados inflamatórios dolo-rosos, devido à artrite reumatoide, que também possui atividade antipirética.Comparado aos outros NSAIDs, nimesulide tem uma melhor razão terapêu-tica, baixa gastrotoxicidade e geralmente boa tolerabilidade. Nimesulide éuma substância fortemente hidrófoba que é praticamente insolúvel em água(a solubilidade em água à temperatura ambiente sendo de 0,01 mg/ml).
Os níveis de fármaco podem ser mantidos acima do nível maisbaixo da concentração do plasma terapêutico durante períodos de tempomais longos por administração de maiores doses de formas de dosagemformuladas convencionalmente, porém esta abordagem podia produzir efei-tos tóxicos em conseqüência da alta concentração do fármaco no plasma.
Alternativamente, uma outra abordagem é administrar um fármaco a certosintervalos de tempo, resultando em níveis oscilantes de fármaco, o chamadoefeito pico e vale. Esta abordagem está geralmente associada a diversosproblemas potenciais, tais como um grande pico (efeito tóxico) e efeito vale(nível de fármaco não-ativo) e uma falta de aceitação pelo paciente levandoa ineficiência da terapia com o fármaco ou falha. Para vencer estes obstácu-los, podem ser formuladas composições de liberação modificada com o obje-tivo de liberar o fármaco de uma maneira retardada ou controlada duranteum extenso período de tempo ou liberando uma parte do fármaco imediata-mente seguido de uma liberação retardada ou controlada do fármaco. A pu-blicação PCT que contém a WO 95/14460 descreve tais composições queliberam o aumento repentino de uma grande quantidade de um agente tera-pêutico e então liberam o agente a uma velocidade essencialmente constan-te durante um extenso período de tempo. Os pacientes que sofrem de dorese/ou de condições inflamatórias principalmente requerem altas dosagensdiárias de NSAIDs. Para administrar tais altas doses de NSAID apensa umavez ao dia, a forma de liberação deve ser segura, previsível e confiável. A-lém disso devia ser projetada uma forma de dosagem tal que não haja umasúbita elevação indesejável na concentração do plasma em virtude da dimi-nuição da dose. Além disso, a taxa e a extensão da liberação e também opadrão de liberação do fármaco da composição durante a avaliação in vitrodevia se correlacionar substancialmente ao desempenho in vivo da compo-sição.
A patente US n° 6.713.089 descreve uma composição farmacêu-tica de liberação rápida para administração oral que compreende uma subs-tância terapeuticamente e profilaticamente ativa tal como nimesulide e pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável, a dita substância ativasendo definida por um dos aspectos tal como quando testado de acordo como método de dissolução USP XXIII Aparelho 2 que emprega ácido clorídricoa 0,07 N como meio de dissolução, pelo menos 50 % em peso/peso dasubstância ativa são dissolvidos dentro dos primeiros 20 minutos do teste. Apatente US n° 6.638.535 refere-se a um pélete farmacêutica que compreen-de uma mistura substancialmente homogênea de um agente hipnótico deação rápida ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veí-culo que forma pélete de celulose microcristalina, em que a quantidade dodito agente hipnótico e do dito veículo que forma pélete é de pelo menos 90% do peso do pélete, o dito pélete tendo um tamanho da partícula dentro dafaixa de 0,85 a 2,0 mm e em que o dito pélete exibe um perfil de dissoluçãosob a U.S. Pharmacopoeia XXIII, Aparelho I, em uma aparelho de cesta a 37°C, em meio HCI a 0,01 e a 100 r.p.m., tal que a 5 minutos do início do teste,menos de 60 % do agente hipnótico foram liberados do pélete.
Uma outra patente US n° 6.599.529 divulga uma composiçãofarmacêutica oral de múltiplas unidades em forma de dosagem unitária paraa administração de uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamenteeficaz de um NSAID, a dita forma de dosagem unitária que compreende pelomenos duas frações contendo NSAID; uma primeira fração que contémNSAID de múltiplas unidades para liberação rápida do NSAID, em que a ditafração compreende um antiácido ou um agente alcalino e em que a liberaçãorápida in vitro é tal que, quando sujeita à primeira fração que contém NSAIDpara dissolução em USP XXIII <711> Aparelho 2, o meio de dissolução900,0 ml, a 50 rpm que emprega o meio de dissolução HCI a 0,07 N como omeio de dissolução, pelo menos 50 % em peso/peso do NSAID são Iibera-dos dentro dos primeiros 20 minutos do teste e uma segunda fração quecontém NSAID de múltiplas unidades na forma de múltiplas unidades reves-tidas de liberação retardada para liberação prolongada do NSAID, as ditasunidades revestidas com um revestimento substancialmente insolúvel emágua, porém que pode ser difundido em água e substancialmente indepen-dente do pH, em que a dita segunda fração que contém NSAID de múltiplasunidades libera desde aproximadamente 6 % até 30 % do dito meio do ditoNSAID dentro de 0,5 hora por testagem de dissolução por USP XXIII <711 >Aparelho 2, o meio de dissolução que compreende 750 ml de HCI a 0,1 Ndurante 1 hora seguido por 250 ml de meio de dissolução que compreendefosfato trissódico dodeca-hidratado e hidróxido de sódio a 0,1 N em águadestilada a 50 r.p.m. e em que a liberação da dita segunda fração que con-tém NSAID é independente da liberação da dita primeira fração que contémNSAID.
A patente US n° 6.086.920 descreve microesferas desintegráveisque fornecem 100 % de dissolução aquosa em menos de 30 minutos obtidasde uma composição que compreende aproximadamente 50 % até aproxima-damente 90 % de pelo menos um agente bioeficaz tal como nimesulide; a-proximadamente 2 % até aproximadamente 40 % de pelo menos um agentede desintegração e aproximadamente 5 % até aproximadamente 15 % empeso de pelo menos um auxiliar de esferonização. A publicação US n°20050020613 refere-se a uma forma de dosagem oral de liberação controla-da que compreende uma subunidade, em que a subunidade compreende umanalgésico opioide e um material de liberação controlada, em que a taxa dedissolução in vitro da subunidade, quando medida pelo teste USP Drug Re-lease padrão da U.S. Pharmacopeia (2003) <724>, é menor do que aproxi-madamente 10 % dentro de aproximadamente 6 horas e pelo menos apro-ximadamente 60 % dentro de aproximadamente 24 horas; menor do queaproximadamente 10 % dentro de aproximadamente 8 horas e pelo menosaproximadamente 60 % dentro de aproximadamente 24 horas; menos doque aproximadamente 10 % dentro de aproximadamente 10 horas e pelomenos aproximadamente 60 % dentro de aproximadamente 24 horas oumenor do que aproximadamente 10 % dentro de aproximadamente 12 horase pelo menos aproximadamente 60 % dentro de aproximadamente 24 horas;a forma de dosagem fornecendo uma duração de efeito terapêutico de apro-ximadamente 24 horas. A publicação US n° 20030170303 descreve umacomposição farmacêutica que pode ser liberada oralmente que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco inibidor da ciclo-oxigenase-2 seletivo de baixa solubilidade em água e um ou mais polímerosfarmaceuticamente aceitáveis, em que a composição fornece um perfil dedissolução de liberação controlada in vitro depois da colocação em um meiode dissolução padrão que exibe desde aproximadamente 5 % até aproxima-damente 35 % do fármaco 2 horas depois da dita colocação; liberação deaproximadamente 10 % até aproximadamente 85 % do fármaco 8 horas de-pois da dita colocação e liberação de aproximadamente 30 % até aproxima-damente 90 % do fármaco 18 horas depois da dita colocação.
No entanto, ainda existe uma necessidade de se desenvolvercomposições farmacêuticas orais de liberação modificada que compreendemNSAID para uso profilático e/ou terapêutico, que possam liberar o fármacode uma maneira desejada de modo a manter níveis terapêuticos do fármacono plasma durante extenso período de tempo, porém sem provocar toxicida-de relacionada ao fármaco e que possa ser preparado de uma maneira fácile eficaz em relação ao custo.
Os inventores da presente invenção realizaram uma pesquisaextensiva e conduziram diversos experimentos para aliviar os inconvenientesexistentes na técnica anterior para desenvolver uma forma de dosagem porutilização de diferentes excipientes e métodos de formulação para modificara taxa de liberação de um inibidor da enzima ciclo-oxigenase, de preferên-cia. um NSAID de modo a obter as características desejadas de liberação invitro e/ou in vivo para fornecer a liberação do agente ativo durante uma ex-tensa duração de tempo desprovido de qualquer toxicidade substancial, de-monstrando assim um avanço significativo em relação à técnica anterior.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É um objetivo da presente invenção fornecer uma forma de do-sagem farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menosum inibidor de enzima ciclo-oxigenase de preferência um NSAID ou de seussais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis como agente ativo, o dito inibidor da enzimaciclo-oxigenase tratado com pelo menos um polímero de controle de Iibera-ção, em que a forma de dosagem fornece uma liberação de não mais do queaproximadamente 60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase 1 hora e nãomenos do que aproximadamente 75 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenasedepois de 12 horas quando testado de acordo com o método de dissolução(I) aqui descrito que emprega água destilada com Iauril sulfato de sódio a 2,0% como o meio de meio de dissolução ou de acordo com o método de disso-lução (II) aqui descrito que emprega tampão de fosfato de pH 7,0 com Iaurilsulfato de sódio a 2,0 % como o meio de meio de dissolução ou de acordocom o método de dissolução (III) aqui descrito que emprega ácido clorídricoa 0,001 N com Iauril sulfato de sódio a 1,0 % como o meio de dissolução.
É um objetivo da presente invenção fornecer forma de dosagemfarmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos um inibi-dor da enzima ciclo-oxigenase de preferência um NSAID ou seus sais, éste-res, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuti-camente aceitáveis como agente ativo que tenha de preferência uma solubi-lidade em água de pelo menos 0,001 mg/ml de água a 25 °C, o dito inibidorda enzima ciclo-oxigenase tratado com pelo menos um polímero de controlede liberação em que a forma de dosagem fornece uma liberação de nãomais do que aproximadamente 60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenaseem 1 hora e não menos do que aproximadamente 75 % do inibidor da enzi-ma ciclo-oxigenase depois de 12 horas quando testado de acordo com ométodo de dissolução (I) aqui descrito que emprega Água destilada com Iau-ril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução ou de acordo com ométodo de dissolução (II) aqui descrito que emprega tampão de fosfato depH 7,0 com Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução ou deacordo com o método de dissolução (III) aqui descrito que emprega ácidoclorídrico a 0,001 N com Iauril sulfato de sódio a 1,0 % como meio de disso-lução.
É um objetivo da presente invenção fornecer uma forma de do-sagem farmacêutica de liberação modificada que compreende nimesulide ouseus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos farmaceuticamente acei-táveis ou derivados dos mesmos como agente ativo, tratado com pelo me-nos um polímero de controle de liberação em que a forma de dosagem for-nece uma liberação de não mais do que aproximadamente 60 % do inibidorda enzima ciclo-oxigenase em 1 hora e não menos do que aproximadamente75 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase depois de 12 horas quando tes-tado de acordo com o método de dissolução (I) aqui descrito que empregaágua destilada com 2,0 % de Iauril sulfato de sódio como o meio de dissolu-ção ou de acordo com o método de dissolução (II) aqui descrito que empre-ga tampão fosfato de pH 7,0 com Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como o meiode dissolução ou de acordo com o método de dissolução (III) aqui descritoque emprega ácido clorídrico a 0,001 N com Iauril sulfato de sódio a 1,0 %como o meio de dissolução.
É um objetivo da presente invenção fornecer uma forma de do-sagem farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menosum inibidor da enzima ciclo-oxigenase de preferência ao NSAID mais prefe-rivelmente nimesulide ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratosfarmaceuticamente aceitáveis ou derivados dos mesmos como agente ativo,o dito inibidor da enzima ciclo-oxigenase tratado com pelo menos um polí-mero de controle de liberação em que a forma de dosagem fornece uma li-beração de não mais do que aproximadamente 60 % do inibidor da enzimaciclo-oxigenase em 1 hora e não menos do que aproximadamente 75 % doinibidor da enzima ciclo-oxigenase depois de 12 horas quando testado deacordo com o método de dissolução (I) aqui descrito que emprega água des-tilada com Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução ou deacordo com o método de dissolução (II) aqui descrito que emprega tampãofosfato de pH 7,0 com Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de disso-lução ou de acordo com o método de dissolução (III) aqui descrito que em-prega ácido clorídrico a 0,001 N com Iauril sulfato de sódio a 1,0 % como omeio de dissolução e em que a dita forma de dosagem quando testada emum grupo de seres humanos saudáveis atinge um pico médio de concentra-ção no plasma (Cmax) depois de pelo menos aproximadamente 1 hora deadministração de uma forma de dosagem, de preferência dentro de 2-13 ho-ras, mais preferivelmente ainda dentro de 2-8 horas de administração.
É um outro objetivo da presente invenção fornecer um processode preparação da forma de dosagem que compreende tratar o inibidor daenzima ciclo-oxigenase de preferência um NSAID mais preferivelmente ni-mesulide ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou deriva-dos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis com pelo menos um políme-ro de controle de liberação e opcionalmente com um ou mais veículo farma-ceuticamente aceitável e formulando o mesmo na forma de dosagem dese-jada.
É ainda um outro objetivo da presente invenção fornecer umprocesso de utilização da forma de dosagem para o tratamento de distúrbiosmediados pela enzima e/ou de distúrbios indicados pelo inibidor de ciclo-oxigenase que compreende administrar a um sujeito que necessite a mesmauma quantidade farmaceuticamente eficaz do inibidor da enzima ciclo-oxigenase de preferência um NSAID mais preferivelmente nimesulide comoo ingrediente ativo ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ouderivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
É ainda um outro objetivo da presente invenção fornecer o usoda composição farmacêutica para a Preparação de um medicamento para otratamento de distúrbios mediados pela enzima e/ou de distúrbios indicadospelo inibidor de ciclo-oxigenase que compreende administrar a um sujeitoque necessite a mesma uma quantidade farmaceuticamente eficaz do inibi-dor da enzima ciclo-oxigenase de preferência um NSAID mais preferivelmen-te nimesulide como o ingrediente ativo ou seus sais, ésteres, pró-fármacos,solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de liberação modificada da pre-sente invenção pretendida para a administração uma vez ao dia, duas vezesao dia ou três vezes ao dia, de preferência para a administração uma vez aodia libera o fármaco de uma maneira desejada de modo a manter níveis pro-filáticos e/ou terapêuticos do agente ativo no plasma durante um extensoperíodo de tempo desprovido de qualquer toxicidade substancial relacionadaao fármaco e também pode ser preparado em uma maneira fácil e eficaz emrelação ao custo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma forma de dosagem farmacêu-tica de liberação modificada que compreende pelo menos um inibidor da en-zima ciclo-oxigenase de preferência um NSAID ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamenteaceitáveis como agente ativo, o dito inibidor da enzima ciclo-oxigenase tra-tado com pelo menos um polímero de controle de liberação em que a formade dosagem fornece uma liberação de não mais do que aproximadamente60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase em 1 hora e não menos do queaproximadamente 75 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase depois de 12horas quando testado de acordo com o método de dissolução (I) aqui descri-to que emprega água destilada com Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como omeio de dissolução ou de acordo com o método de dissolução (II) aqui des-crito que emprega tampão fosfato de pH 7,0 com Iauril sulfato de sódio a 2,0% como o meio de dissolução ou de acordo com o método de dissolução (III)aqui descrito que emprega ácido clorídrico a 0,001 N com Iauril sulfato desódio a 1,0 % como o meio de dissolução.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma forma dedosagem farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menosum inibidor da enzima ciclo-oxigenase de preferência a NSAID ou seus sais,ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farma-ceuticamente aceitáveis como agente ativo de preferência que tem uma so-lubilidade em água de pelo menos 0,001 mg/ml de água a 25 °C, o dito inibi-dor da enzima ciclo-oxigenase tratado com pelo menos um polímero de con-trole de liberação em que a forma de dosagem fornece uma liberação de nãomais do que aproximadamente 60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenaseem 1 hora e não menos do que aproximadamente 75 % do inibidor da enzi-ma ciclo-oxigenase depois de 12 horas quando testado de acordo com ométodo de dissolução (I) aqui descrito que emprega água destilada com Iau-ril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução ou de acordo com ométodo de dissolução (II) aqui descrito que emprega tampão de fosfato depH 7,0 com Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução ou deacordo com o método de dissolução (III) aqui descrito que emprega ácidoclorídrico a 0,001 N com Iauril sulfato de sódio a 1,0 % como o meio de dis-solução. De preferência o NSAID usado como o agente ativo é nimesulideou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dosmesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a composição da presente invenção forne-ce uma liberação de não mais do que aproximadamente 60 % do inibidor daenzima ciclo-oxigenase em aproximadamente 1 hora e não menos do queaproximadamente 75 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase depois de a-proximadamente 12 horas quando testado pela Aparelho Tipo Il (Pás) daUSP a 100 rpm, que usa 1000 ml de água destilada com Iauril sulfato de só-dio a 2,0 % como o meio de dissolução mantido aproximadamente a 37 ± 0,5°C. Em uma outra modalidade, a composição da presente invenção forneceuma liberação de não mais do que aproximadamente 60 % do inibidor daenzima ciclo-oxigenase em aproximadamente 1 hora e não menos do queaproximadamente 75 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase depois de a-proximadamente 12 horas quando testado pela Aparelho Tipo Il (Pás) daUSP a 75 rpm, que usa 2000 ml de ácido clorídrico a 0,001 N com Iauril sul-fato de sódio a 1,0 % como meio de dissolução mantido aproximadamente a37 ± 0,5°C. Ainda em uma outra modalidade, a composição da presente in-venção fornece uma liberação de não mais do que aproximadamente 60 %do inibidor da enzima ciclo-oxigenase em aproximadamente 1 hora e nãomenos do que aproximadamente 75 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenasedepois de aproximadamente 12 horas quando testada pela Aparelho Tipo Il(Pás) da USP a 100 rpm, que usa 1000 ml de Tampão de fosfato de pH 7,0com Iauril sulfato de sódio a 2.0 % como o meio de dissolução mantido apro-ximadamente a 37 ± 0,5 °C.
Em uma outra modalidade da presente invenção, a composiçãoda presente invenção fornece uma liberação de não mais do que aproxima-damente 60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase em aproximadamente 1hora quando testado pela Aparelho Tipo Il (Pás) da USP a 100 rpm, que usa1000 ml de meio de dissolução mantido a aproximadamente 37 ± 0,5 °C, emque o meio de dissolução é qualquer um selecionado entre tampão de fosfa-to de pH 7,4 (de acordo com a USP) ou Fluido Intestinal Simulado da USPou Fluido Gástrico Simulado da USP ou tampão de Acetato de pH 4,5 (deacordo com a USP). O termo 'USP1 usado em qualquer partes de todo o rela-tório descritivo refere-se à 'United States Pharmacopoeia'.
Em uma outra modalidade da presente invenção, a composiçãode liberação modificada quando testada em um grupo de seres humanossaudáveis atinge um pico de concentração média (Cmax) no plasma depoisde pelo menos aproximadamente 1 hora de administração da forma de do-sagem, de preferência dentro de aproximadamente 2-13 horas, mais preferi-velmente ainda dentro de aproximadamente 2-8 horas de administração daforma de dosagem. O estudo in vivo conduzido em seres humanos saudá-veis pode ser no estado de jejum ou no estado depois de alimentação.
Em uma outra modalidade da presente invenção, a forma de do-sagem farmacêutica compreende um grande número de partículas, em quecada partícula compreende inibidor da enzima ciclo-oxigenase ou seus sais,ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farma-ceuticamente aceitáveis, pelo menos um polímero de controle de liberação eopcionalmente um ou mais veículo (s) farmaceuticamente aceitável (eis).
Em uma modalidade preferida, o inibidor da enzima ciclo-oxigenase da presente invenção é um NSAID. Em uma modalidade maispreferida ainda, o NSAID é nimesulide ou seus sais, ésteres, pró-fármacos,solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.Em uma outra modalidade, a forma de dosagem da presente invenção com-preende adicionalmente pelo menos outro (s) ingrediente (s) ativo(s). O outroagente ativo útil na presente pode ser qualquer agente conhecido na técnicaque possa ser administrado em combinação com um inibidor da enzima ci-clo-oxigenase tal (tais) como um (alguns) agente(s) ativo(s) selecionado(s),porém não limitado (s) a um grupo que compreende antipiréticos tais comoacetaminofen, antialérgicos tal como cetirizina ou Ioratadina ou fexofenadina,antagonistas receptores de aldosterona, antibióticos, várias enzimas, agen-tes antimuscarínicos, agentes antivirais, inibidores de proteína quinase, ago-nista a2-adrenérgico, inibidores de ACE, analgésicos opioides, esteroides,antagonistas receptores de Ieucotrieno B4(LTB4), inibidores de Ieucotrieno A4(LTA4) hidrolase, agonistas de 5-HT, inibidores de HMG CoA, antagonistasH2, agentes antineoplásticos, agentes antiplaqueta, inibidores de trombina,descongestionantes, diuréticos, anti-histaminas sedativas ou não sedativas,inibidores de óxido nítrico induzível pela sintase, opioides, analgésicos, Inibi-dores de Helicobacter pylorí, broncodilatadores, espasmolíticos tal como es-copolamina ou glucagon, relaxantes musculares, inibidores de bomba deprótons, inibidores de isoprostano, inibidores de PDE4, outros NSAIDs, inibi-dores de COX-2 seletivos ou preferenciais, inibidores de COX-1, expectoran-tes tais como bromo-hexina e pseudoefedrina, analgésicos tais como codeí-na e clorzoxazona e ácido mefenâmico e tramadol, antieméticos, acidifican-tes urinários tais como racemetionina, condroitina, glicosamina, metil sulfonilmetano (MSM), aspirina, antidepressivos, antipsicóticos, agentes antienxa-queca e similares ou misturas dos mesmos.
Em uma outra modalidade da presente invenção, a forma de do-sagem fornece uma elevação relativamente rápida na concentração do a-gente ativo no plasma até um primeiro pico médio de concentração (Cmaxi)inicial no plasma em aproximadamente 0,2 até aproximadamente 6 horasdepois da administração oral da forma de dosagem, seguida por um segun-do pico médio de concentração (Cmax2) no plasma (que ocorre em aproxima-damente 7 até aproximadamente 20 horas depois da administração oral deuma forma de dosagem, a dita forma de dosagem fornecendo concentraçãoeficaz no plasma de agente ativo para uso profilático ou terapêutico contradistúrbios mediados pela enzima ciclo-oxigenase durante pelo menos apro-ximadamente 8 horas de preferência durante pelo menos aproximadamente12 horas mais preferivelmente durante pelo menos aproximadamente 16 atéaproximadamente 24 horas depois da administração a um sujeito de prefe-rência mamíferos mais preferivelmente seres humanos, que necessitem estetratamento.
A composição da presente invenção é preparada pela utilizaçãode técnicas de formulação direcionadas à liberação modificada do inibidor daenzima ciclo-oxigenase de uma maneira tal que a biodisponibilidade da for-ma de dosagem assim obtida seja pelo menos comparável a uma forma dedosagem convencional de liberação imediata de preferência administradaapós alimentação. A liberação do inibidor da enzima ciclo-oxigenase de umaforma de dosagem da presente invenção é controlada de uma maneira pelautilização de um veículo farmaceuticamente aceitável tal que possa ser obti-da a concentração do fármaco no plasma terapeuticamente eficaz semquaisquer efeitos colaterais indesejáveis durante um extenso período detempo levando assim a uma melhor aceitação pelo paciente. Em uma moda-lidade, a forma de dosagem composição de preferência se desintegra emum grande número de partículas por administração in vivo e passa substan-cialmente distribuída através do trato gastrintestinal (GIT) independente dotempo de esvaziamento gástrico e/ou da taxa e/ou da motilidade evitandodesse modo as altas concentrações do fármaco no GIT. Em uma modalida-de, a forma de dosagem compreende nimesulide como o ingrediente ativoem pelo menos 10 % em peso da forma de dosagem. Em uma outra modali-dade, a forma de dosagem de liberação modificada da presente invençãoestá na forma de liberação estendida, na forma de liberação controlada, naforma de liberação temporizada, na forma de liberação pulsátil, na forma deliberação prolongada, na forma de liberação retardada ou em uma combina-ção de quaisquer formas de liberação. Em uma modalidade preferida, a for-ma de liberação modificada está na forma de uma combinação de liberaçãoimediata e na forma de liberação estendida.
O inibidor da enzima ciclo-oxigenase usado em uma composiçãoda presente invenção é selecionado porém não limitado ao grupo que com-preende lornoxicam, diclofenac, nimesulide, ibuprofen, piroxicam, naproxen,cetoprofen, tenoxicam, flosulide, ibuprofen, indometacin, aceclofenac, indo-metacin, nabumetone, acemetacin, morniflurnate, meloxicam, flurbiprofen,ácido tiaprofênico, proglumetacin, ácido mefenâmico, fenbufen, etodolac,ácido tolfenâmico, sulindac, fenilbutazona, fenoprofen, tolmetin, ácido acetil-salicílico, dexibuprofen, paracetamol e sais, complexos e/ou pró-fármacosfarmaceuticamente aceitável dos mesmos e misturas dos mesmos. Em umamodalidade, o agente ativo usado na presente invenção é um inibidor deCOX-II selecionado porém não limitado a um grupo que compreende celeco-xib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib, itacoxib, deracoxib e simila-res; suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos,pró-fármacos ou sais dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor da enzi-ma ciclo-oxigenase usado na presente invenção como agente ativo tambémage como um inibidor de lipo-oxigenase, tal como, por exemplo, licofelone. O(s) agente (s) ativo (s) é um ou mais NSAIDs, um ou mais inibidores deCOX-II ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade da presente inven-ção, o agente ativo está na forma micronisada.
O polímero de controle de liberação da presente invenção com-preende um material polimérico selecionado do, porém não limitado ao gru-po que compreende polímeros dependentes do pH tais como alginatos oupolímeros de ácido metacrílico; polímeros independentes do pH, tais comocarbômeros; polímeros solúveis ou insolúveis; polímeros infláveis; polímeroshidrofílicos; polímeros hidrófobos; polímeros iônicos tais como alginato desódio, carbômero, carboximetilcelulose de cálcio ou carboximetilcelulose desódio; polímeros não-iônicos tal como hidroxipropil metilcelulose; polissaca-rídeos sintético ou natural selecionado do grupo que compreende alquilcelu-loses, hidroxialquil celuloses, éteres de celulose, ésteres de celulose, nitro-celuloses, dextrina, ágar, carrageenan, pectina, furcelaran, amido e deriva-dos do amido e misturas dos mesmos; polímero celulósico, polímero de me-tacrilato, polivinilpirrolidona (PVP), alginato, copolímero de polivinilpirrolido-na-polivinilacetato (PVP-PVA), etilcelulose, acetato de celulose, propionatode celulose (de peso molecular inferior, médio ou superior), acetato propio-nato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose,triacetato de celulose, poli (metacrilato de alquila), poli (metacrilato de isode-cila), poli (metacrilato de laurila, poli (metacrilato de fenila), poli (metacrilatode alquila), poli (metacrilato de octadecila, poli (etileno), poli (alquileno), poli(óxido de alquileno), poli (tereftalato de alquileno), poli (vinil isobutil éter), poli(acetato de vinila), poli (cloreto de vinila) e poliuretana ou uma mistura dosmesmos usada sozinha ou em combinação com os mesmos. Em uma outramodalidade, a forma de dosagem da presente invenção adicionalmentecompreende uma goma selecionada porém não limitada a um grupo quecompreende goma de xantano, goma guar, goma arábica, goma carragee-nan, goma karaya, goma de alfarroba, goma adragante, ágar e similares oumisturas dos mesmos. Em uma outra modalidade, a forma de dosagem dapresente invenção adicionalmente compreende pelo menos um tenso ativoselecionado de um grupo que compreende tenso ativos aniônicos, tenso ati-vos catiônicos, tenso ativos não-iônicos, tenso ativos zwitteriônicos ou mistu-ras dos mesmos. Em uma outra modalidade ainda, a forma de dosagem dapresente invenção adicionalmente compreende pelo menos um agente deformação de complexo tal como a ciclodextrina selecionada de um grupoque compreende porém não limitado a alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina,beta-hidróxi-ciclodextrina, gama-ciclodextrina e hidroxipropil beta-ciclodextrina ou similares.
O (s) veículo (s) farmaceuticamente aceitável (veis) usados emuma composição da presente invenção é (são) selecionado (s) do, porémnão limitado (s) a, um grupo de excipientes geralmente conhecidos dos peri-tos na técnica, por exemplo, diluentes tais como lactose, manitol, sorbitol,amido, celulose microcristalina, xilitol, frutose, sacarose, dextrose, fosfatodicálcico, sulfato de cálcio; agentes de desintegração; aglutinantes; agentede aumento de volume; ácido (s) orgânico (s); colorantes; estabilizadores;conservantes; lubrificantes; agentes de deslizamento; agentes de quelação;veículos; agentes de aumento de volume; estabilizadores; conservantes;polímeros hidrofílicos; agentes de melhoria da solubilidade tal como gliceri-na, vários graus de óxidos de polietileno, transcutol e glicofurol; agentes deajuste de tonicidade; anestésico local; agentes de ajuste de pH; antioxidan-tes; agentes osmóticos; agentes de quelação; agentes viscosificantes; agen-tes umidificantes; agentes emulsificantes; ácidos; açúcar álcool; açúcaresredutores; açúcares não-redutores e similares usados sozinhos ou em com-binação dos mesmos. Os agentes de desintegração usados na presente in-venção incluem, porém não estão limitados a amido ou derivados dos mes-mos, a amido de milho parcialmente pré-gelatinizado (Starch 1500®), cros-carmelose de sódio, amido glicolato de sódio e similares usados sozinhos ouem combinação dos mesmos. Os lubrificantes usados na presente invençãoincluem, porém não estão limitados a talco, estearato de magnésio, esteara-to de cálcio, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado e similares usadossozinhos ou em combinação dos mesmos. Os veículos adequados para usona presente invenção podem ser selecionados, porém não limitados a umgrupo que compreende dimetilacetamida, dimetilformamida e sulfóxido dedimetila de N-metil pirrolidona, benzoato de benzila, álcool benzílico, oleatode etila, óleos de mamona glicolados de polioxietileno (comercialmente dis-poníveis como Cremophor® EL), polietileno glicol PM 200 a 6000, propilenoglicol, hexileno glicóis, butileno glicóis e derivados de glicol tal como hidroxis-tearato de polietileno glicol 660 (comercialmente disponível como Solutrol®HS15). Em uma outra modalidade da presente invenção, as composiçõespodem adicionalmente compreender um conservante antimicrobiano tal co-mo álcool benzílico, de preferência, a uma concentração de 2,0 % volume/volume da composição. Em uma modalidade da presente invenção, a com-posição pode adicionalmente compreender um antioxidante convencional-mente conhecido tais como palmitato de ascorbila, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, gaiato de propila e a-tocoferol.
É um outro objetivo da presente invenção fornecer o processode preparação de uma forma de dosagem que compreende tratar o inibidorda enzima ciclo-oxigenase de preferência um NSAID mais preferivelmentenimesulide ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou deriva-dos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis com pelo menos um políme-ro para o controle de liberação e opcionalmente com um ou mais veículo (s)farmaceuticamente aceitável (veis) e formulando o mesmo na forma de do-sagem desejada.
A forma composição de dosagem farmacêutica da presente in-venção é, de preferência, formulada como uma forma de dosagem oral taiscomo comprimidos, cápsulas, emplastros e similares. Em uma modalidade, acomposição da presente invenção está na forma de comprimidos. Os com-primidos podem ser preparados por compressão direta, compressão seca(pré-compressão) ou por granulação. A técnica de granulação é aquosa ounão-aquosa. O solvente não-aquoso usado é selecionado de um grupo quecompreende etanol, álcool isopropílico ou cloreto de metileno. Em uma mo-dalidade, as composições da presente invenção estão na forma de compri-midos, comprimidos moldados ou produtos preparados por extrusão ou téc-nica de moldagem de filme e similares.
Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido umprocesso que usa a forma de dosagem para o tratamento de distúrbios me-diados pela enzima ciclo-oxigenase e/ou de distúrbios indicados pelo inibidorda ciclo-oxigenase que compreende administrar a um sujeito, de preferência,mamíferos, mais preferivelmente, seres humanos, que necessitem tal trata-mento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz do inibidor da enzima ci-clo-oxigenase de preferência a NSAID mais preferivelmente nimesulide co-mo o ingrediente ativo ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidra-tos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma outramodalidade ainda, a presente invenção fornece o uso da composição farma-cêutica para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúr-bios mediados pela enzima ciclo-oxigenase e/ou de distúrbios indicados peloinibidor da ciclo-oxigenase que compreende administrar a um sujeito, de pre-ferência, mamíferos, mais preferivelmente, seres humanos, que necessitemtal tratamento, uma quantidade farmaceuticamente eficaz do inibidor da en-zima ciclo-oxigenase, de preferência, um NSAID mais preferivelmente nime-sulide como o ingrediente ativo ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solva-tos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma outra modalidade da presente invenção forneceu umuso de uma forma de dosagem para o tratamento de distúrbios mediadospela enzima ciclo-oxigenase e de distúrbios indicados pelo inibidor da ciclo-oxigenase que compreende administrar a um sujeito, de preferência, mamí-feros, mais preferivelmente, seres humanos, que necessitem tal tratamento,uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nimesulide. Em uma outramodalidade da presente invenção, é fornecido um uso de uma forma de do-sagem para o controle ou para o tratamento, particularmente de dores e/oude inflamação associadas com osteoartrite; extração dental ou cirurgia; sa-fenectomia ou hernioplastia inguinal; hemorroidectomia; danos musculoes-queletais agudos; distúrbios no ouvido, no nariz ou na garganta; distúrbiosginecológicos; dores dos cânceres; doença de Alzheimer; tromboflebite; dis-túrbios urogenitais; bursite ou tendinite; rigidez matinal associada à artritereümatoide e similares. A composição analgésica e anti-inflamatória da pre-sente invenção é muito útil em mamíferos, particularmente em seres huma-nos, para o tratamento de estados dolorosos agudos como trauma pós-operatório, dores associadas a câncer, ferimentos causados pela prática deesportes, enxaqueca, dores neurológicas e dores associadas à ciática e es-pondilite, artrite e similares.
Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido umuso de uma forma de dosagem composição que compreende um inibidor daenzima ciclo-oxigenase tal como um NSAID particularmente nimesulide parao controle, profilaxia ou tratamento de distúrbios mediados pela enzima ciclo-oxigenase e de distúrbios indicados pelo inibidor da ciclo-oxigenase particu-larmente dores e/ou inflamação associadas com osteoartrite, dores nos Ii-gamentos, bursite, tendinite, dores lombares, dores no pós-operatório, extra-ção dental ou cirurgia; safenectomia ou hernioplastia inguinal; hemorroidec-tomia; danos musculoesqueletais agudos; distúrbios no ouvido, no nariz ouna garganta; distúrbios ginecológicos; dores dos cânceres; doença de Al-zheimer; tromboflebite; distúrbios urogenitais; bursite ou tendinite; rigidezmatinal associada à artrite reümatoide, dores idiopáticas, dores miofasciais,osteoartrite, dores neuropáticas, fibromialgia e estados inflamatórios da dortais como artrite reümatoide e osteoartrite. As dores neuropáticas incluemdores tais como dores secundárias a danos a nervos e inclui neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dores de pós-amputação, mono- e polineu-ropatias, radiculopatia, dores centrais, zona, neuralgia trigeminal, distúrbioda junta temporomandibular; dores causadas por cânceres; dores crônicas;dor aguda; dor mediada simpateticamente pela dor de ruptura, doença deRaynaud, CPS (Síndrome da Dor Crônica); cefaléia de tensão e enxaqueca,dor do membro amputado (fantasma), poliarterite nodosa, osteomielite,queimaduras envolvendo danos aos nervos, síndromes de dores relaciona-das à AIDS e distúrbios do tecido conjuntivo, tais como lúpus eritematososistêmico, esclerose sistêmica, polimiosite e dermatomiosite, outros distúr-bios degenerativos das articulações e similares.
Em uma modalidade da presente invenção, a forma de dosagemdas composições que compreendem nimesulide como agente ativo quandotestada em um grupo de pelo menos doze seres humanos saudáveis atingeum pico de concentração média (Cmax) no plasma de nimesulide na faixa deaproximadamente 3-24 pg/ml, de preferência na faixa de aproximadamente6-12 Mg/ml. Em uma outra modalidade ainda, a forma de dosagem compre-ende aproximadamente 5 até aproximadamente 400 mg de nimesulide e pe-lo menos um polímero de controle de liberação, a dita forma de dosagemoral fornecendo uma Cmax média na faixa de aproximadamente 3-24 pg/mlalcançada em um tempo médio (Tmax) na faixa de aproximadamente 2-8 ho-ras; a dita forma de dosagem fornecendo um efeito terapêutico durante pelomenos aproximadamente 8 até aproximadamente 24 horas depois da admi-nistração oral, pretendida para a administração uma vez ao dia, duas vezesao dia ou três vezes ao dia. Em uma modalidade preferida, a forma de dosa-gem da presente invenção, pretende-se que a forma de dosagem de acordocom a presente invenção seja para a dosagem de uma vez ao dia.
Em uma modalidade, a forma de dosagem da presente invençãoque compreende nimesulide como o agente ativo fornece uma dissolução invitro de desde aproximadamente 5 % até aproximadamente 50 % de nime-sulide liberados depois de 1 hora; desde aproximadamente 40 % até apro-ximadamente 85 % de nimesulide liberados depois de 6 horas; e não menosdo que aproximadamente 70 % de nimesulide liberados depois de 12 horasquando testado pela Aparelho Tipo Il (Pás) da USP a 100 rpm que usa 1000ml de água destilada com Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como meio de disso-lução mantido a uma temperatura em torno de 37 ± 0,5 °C. Em uma outramodalidade, a forma de dosagem farmacêutica da presente invenção forne-ce uma liberação in vitro de pelo menos aproximadamente 0,5 % até apro-ximadamente 15 % do ingrediente ativo além de 12 horas no dito meio dedissolução sob as ditas condições.
Em uma modalidade da presente invenção, as composições dapresente invenção quando testadas in vivo exibe um Cmax (pico de concen-tração do fármaco no plasma) de aproximadamente 0,5 - 30 pg/ml e/ou umTmax (tempo para atingir um pico de concentração no plasma) de aproxima-damente 1-12 horas.
A composição da presente invenção pode ser formulada em umaforma de dosagem selecionada do grupo que consiste de formas de dosa-gem oral sólidas, dispersões líquidas, suspensões orais, géis, aerossóis,unguentos, cremes, formulações de fusão rápida, formulações de rápida de-sintegração, formulações mucoadesivas, formulações de gastrorretenção,formulações Iiofilizadas ou similares.
Método de Estudo da Dissolução
O método de estudo da dissolução (I) de acordo com a presenteinvenção tem os seguintes parâmetros:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Em uma modalidade, o perfil de dissolução da composição comodescrito no Exemplo 1 aqui a seguir que compreende nimesulide como a-gente ativo é como a seguir:
N0S.
Tempo (horas)
<table>table see original document page 22</column></row><table>O método de estudo da dissolução (II) da presente invenção temos seguintes parâmetros:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Em uma modalidade, o perfil de dissolução da composição comodescrito no Exemplo 6 aqui a seguir que compreende nimesulide como a-gente ativo é como a seguir:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
O método de estudo da dissolução (III) da presente invençãotem os seguintes parâmetros:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Em uma modalidade,o perfil de dissolução da composição comodescrito no Exemplo 4 aqui a seguir de que compreende naproxen como oagente ativo é como a seguir:
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Encontram-se ilustrados a seguir os processos para a realizaçãodo estudo de dissolução in vitro de nimesulide. Um método similar de disso-lução para outro inibidor da ciclo-oxigenase pode ser usado para realizar asmodificações necessárias específicas para as propriedades do ingredienteativo e do meio usado de liberação (dissolução) no estudo in vitro. Além dis-so, os métodos de dissolução podem ser modificados dependendo da com-posição e do volume do meio de dissolução usado e, do tipo e da velocidadedo aparelho usado para conduzir o estudo de dissolução.
Método de Dissolução (1): A liberação do fármaco foi medida eanalisada por HPLC com detector de UV. Os reagentes usados para realizaro estudo de dissolução compreendem o Iauril sulfato de sódio AR1 MetanolAR e Água destilada. O meio de dissolução foi preparado como a seguir: 20g de Iauril sulfato de sódio são dissolvidos em suficiente água purificada e écompletado até 1000 ml com água destilada.
Procedimento de Dissolução: O aparelho para dissolução é ajus-tado por programação da temperatura, da rotação e do tempo da corrida a37°C ± 0,5 °C, 100 rpm e 1 hora, 4 horas e 12 horas respectivamente. 1000ml de Iauril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução são coloca-dos em cada um dos seis recipientes do aparelho para dissolução. O apare-lho é montado e o meio de dissolução é equilibrado a 37°C ± 0,5°C e otermômetro é removido. Uma dosagem unitária é colocada em cada um dosseis recipientes. A rotação da pá é iniciada à velocidade de 100 rpm durante12 horas. São retiradas alíquotas (cada uma de 10 ml) e sucessivamentesubstituídas por volumes iguais de meio de dissolução novo, nos períodosde intervalo desejados de cada um dos seis recipientes e a etapa é proces-sada como fornecido sob "Teste de Preparação".
Preparação padronizada: Aproximadamente 80,0 mg de Nimesu-lide WS (padrão de trabalho) são pesados e transferidos com precisão emum frasco volumétrico de 100 ml. Nimesulide é dissolvido e o volume é com-pletado com metanol. 5,0 ml da solução resultante são transferidos para umfrasco volumétrico de 100 ml. O volume é completado com o meio de disso-lução seguido por misturação.
Preparação Teste: Cada uma das amostras de dissolução retira-das através de um filtro de membrana de 0,45 pm (do tipo Millipore HVLP) éfiltrada descartando-se os primeiros 5,0 ml do filtrado. 2,0 ml do filtrado sãotransferidos para o frasco volumétrico de 10 ml. O volume é completado atéa marca com meio de dissolução seguido por misturação.
Procedimento: Os testes de Preparação (injeção única) são inje-tados separadamente no cromatógrafo depois da filtração através de umfiltro de membrana de 0,45 pm. Os cromatogramas são registrados e as res-postas de pico do pico de Nimesulide são comparadas em termos de áreatanto nos Testes Padronizados como nos Testes de Preparação. A quanti-dade de Nimesulide liberada em por cento (%) em relação aos valores rei-vindicados nos presentes testes de preparação retirados a intervalos diferen-tes é calculada usando-se as fórmulas mencionadas a seguir:
<formula>formula see original document page 25</formula>em que,
Abi = Área do pico proveniente de Nimesulide no Teste de Pre-paração depois de 1 hora.
Ab4 = Área do pico proveniente de Nimesulide no Teste de Pre-paração depois de 4 horas.
Ab-i2 = Área do pico proveniente de Nimesulide no Teste de Pre-paração depois de 12 horas.
As = Área Média do pico proveniente de Nimesulide na Prepara-ção padronizada.
Ws = Peso medido de Nimesulide de trabalho padronizado (emmg).
P = Potência de Nimesulide de trabalho padronizada (em % empeso/peso).
C = Valor da reivindicação de Nimesulide em cada dosagem uni-tária (isto é 200 mg).
CR-I2 = Liberação de Nimesulide corrigida, em %, para a 4a e 12acalculada como fornecido a seguir:
CR4 = % de Liberação na 1a hora χ 101000
CR12 = CR4+ % de Liberação na 1a hora χ 101000
Método de dissolução (II): A liberação do fármaco foi medida eanalisada por HPLC com detector de UV. Os reagentes usados para a reali-zação do estudo de dissolução compreendem Iauril sulfato de sódio grauAR1 Hidróxido de sódio Grau AR, Fosfato de potássio Grau AR e Água desti-lada.
Preparação do Meio de dissolução (2 % de SLS em fosfato compH 7,0): A solução de hidróxido de sódio foi preparada dissolvendo-se 1,605g de hidróxido de sódio em água suficiente para produzir 1000 ml. Foi prepa-rada uma solução de fosfato de potássio dissolvendo-se 5,444 g de di-hidrogênio ortofosfato de potássio em água suficiente para produzir 1000 ml.120 ml de solução de hidróxido de sódio, 250 ml de solução de fosfato depotássio e 20,0 g de Iauril sulfato de sódio foram misturados em água sufici-ente para produzir 1000 ml.
Procedimento de Dissolução (método de substituição): O apare-lho para dissolução é ajustado por programação da temperatura, da rotaçãoe do tempo da corrida a 37 °C, 100 rpm e 1 hora, 4 horas e 12 horas respec-tivamente. 1000 ml do meio de dissolução foram colocados em cada um dosseis recipientes do aparelho para dissolução. O aparelho é montado e omeio de dissolução é equilibrado a 37 0C ± 0,5 °C. Foi colocada uma doseunitária em cada um dos seis recipientes e foi iniciada a rotação da pá à ve-locidade de 100 rpm e continuou durante 12 horas. Foram retiradas alíquo-tas (cada uma de 10 mL) no período do intervalo de 1 hora, 4 e 12 horas esucessivamente substituídas com volumes iguais de meio de dissolução noperíodo do intervalo de 1 hora e 4 horas para cada um dos seis recipientes eprocessadas como indicado nos Testes de Preparação,
Preparação padronizada: Aproximadamente 80,0 mg de Nimesu-lide processamento padronizado foram pesados com precisão e transferidospara um frasco volumétrico de 100 mL. O mesmo foi dissolvido e o volumecompletado com metanol. 5 mL da solução resultante foram transferidos pa-ra um frasco volumétrico de 100 mL e o volume completado com meio dedissolução e misturado.
Testes de Preparação: Cada uma das amostras de dissoluçãoretiradas foi filtrada através de um filtro de membrana de 0,45 pm (MilliporeHVLP tipo), descartando primeiro 5 mL do filtrado. 2 mL do filtrado foramtransferidos para um frasco volumétrico de 10 mL e o volume completadocom meio de dissolução e misturado.
Procedimento: Os testes de Preparação (injeção única) foraminjetados separadamente no cromatógrafo, depois de filtrar através de umfiltro de membrana de 0,45 pm (Millipore HVLP tipo). Foram registradoscromatogramas e foram comparadas as respostas de pico de pico de Nime-sulide, em termos de área, no Teste de Preparação. A quantidade de Nime-sulide liberada, em %, em relação ao valor da reivindicação, em cada umdos testes de Preparação, retirada a diferentes intervalos cumulativos, foicalculada usando-se as fórmulas a seguir:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que,
AT1 = Área do pico proveniente de Nimesulide no Teste de Pre-paração depois de 1 hora.
AT4 = Área do pico proveniente de Nimesulide no Teste de Pre-paração depois de 4 horas.
AT12 = Área do pico proveniente de Nimesulide no Teste de Pre-paração depois de 12 horas.
As = Área Média do pico proveniente de Nimesulide na Prepara-ção padronizada.
Ws = Peso medido de Nimesulide de trabalho padronizado (em mg).
P = Potência de Nimesulide de trabalho padronizada (em % empeso/peso).
C = Valor da reivindicação de Nimesulide em cada comprimido(isto é 200 mg).
CR12 = Liberação de Nimesulide corrigida, em %, para a 4a e 12acalculada como fornecido a seguir:
<formula>formula see original document page 28</formula>Método de dissolução (III): A liberação do fármaco foi medida eanalisada por Espectroscopia UV que usa um Espectrofotômetro UV/VISPerkin Elmer Lambda 20 ou equivalente. Os reagentes usados para realizaro estudo da dissolução compreendem Ácido Clorídrico Concentrado AR, Me-tanol AR1 Lauril sulfato de sódio AR e Água destilada. O Meio de dissoluçãofoi preparado como a seguir: 0,17 ml de Ácido Clorídrico Concentrado é dilu-ído em suficiente água destilada em um frasco volumétrico de 2000 ml. Sãoentão adicionados 20 g de Lauril sulfato de sódio e é completado até o vo-lume com água destilada.
Procedimento de Dissolução: O aparelho para dissolução é ajus-tado por programação da temperatura, da rotação e do tempo da corrida a37°C ± 0,5 °C, 75 rpm e 12 horas respectivamente. 2000 ml do meio de dis-solução foram colocados em cada um dos seis recipientes do aparelho paradissolução. O aparelho é montado e o meio de dissolução é equilibrado a 37°C ± 0,5 °C. Foi colocada uma dose unitária em cada um dos seis recipien-tes. A rotação da pá é iniciada à velocidade de 75 rpm durante 12 horas.São retiradas alíquotas (cada uma de 10 mL) e substituídas sucessivamentecom volumes iguais de meio de dissolução novo no período do intervalo decada um dos seis recipientes e a etapa é processada como fornecido em"Teste de Preparação".
Preparação padronizada: Aproximadamente 100 mg de Nimesu-lide WS (padrão de trabalho) são pesados com precisão e transferidos paraum frasco volumétrico de 100 mL. Nimesulide é dissolvido e o volume com-pletado com metanol. 2,0 ml da solução resultante foram transferidos paraum frasco volumétrico de 100 mL é adicionado 18 ml de metanol. O volumeé completado com meio de dissolução seguido por misturação.
Teste de Preparação: Cada uma das amostras de dissoluçãoretiradas através de um filtro de membrana de 0,45 μιτι é filtrada descartan-do primeiro alguns ml do filtrado. 5,0 ml do filtrado são transferidos para umfrasco volumétrico de 10 mL e são adicionados 2,0 ml de metanol para asamostras retiradas depois de 1 hora e 4 horas. 5,0 ml do filtrado são transfe-ridos para um frasco volumétrico de 25 ml e 5,0 ml de metanol são adiciona-dos às amostras retiradas depois de 12 horas. O volume é completado até amarca com meio de dissolução.
Procedimento: A absorbância de cada uma da preparação pa-dronizada e da preparação dos testes retirados a diferentes intervalos queusa espectrofotômetro UV/VIS a aproximadamente 298 nm é medida utili-zando-se metanol e meio de dissolução (20:80) como um ensaio em branco.
É calculada a quantidade de Nimesulide liberado em por cento em relaçãoaos valores reivindicados nos presentes testes de Preparação retirada a di-ferentes intervalos usando-se as fórmulas mencionadas a seguir:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que,
AbT = Absorbância do Teste de Preparação .
Abs = Absorbância da Preparação padronizada.
Ws = Peso de Nimesulide WS retirado (em mg).
P = Potência de Nimesulide WS (em % em peso/peso).
C = Valor reivindicado de Nimesulide em cada dosagem unitária(isto é, 200 mg).
Foram avaliadas as influências de vários parâmetros do proces-so sobre a Taxa de Dissolução da forma de dosagem composição do inibidorda enzima ciclo-oxigenase da presente invenção. Investigações dos invento-res indicaram que a taxa de dissolução do inibidor da enzima ciclo-oxigenase parece ser dependente do processo de fabricação empregado.Especialmente, foi julgado necessário controlar os parâmetros críticos comoforça de compressão etc. para produzir as composições da forma de dosagem.
Método de estudo In vivo
Um estudo comparativo de biodisponibilidade (in vivo) de formu-lações de nimesulide da presente invenção foi realizado em relação aoscomprimidos de Aulin® (CSC PHARMACEUTICALS HANDELS GmbH) emum grupo de seres humanos saudáveis. O objetivo do estudo foi conduziravaliação farmacocinética comparativa de formulações de liberação modifi-cada que contêm 200 mg (denominadas T-1') de Nimesulide. Os comprimi-dos de liberação modificada de Nimesulide (Composição teste, isto é, 'T-1'como no exemplo 1) foram avaliados em relação ao comprimido de liberaçãoconvencional de Nimesulide (Aulin® 2 comprimidos de liberação imediata de100 mg denominados 'REFERÊNCIA' isto é, R-1 ingerido a 0 hora) em vo-luntários humanos saudáveis, antes e depois de alimento, que usa um estu-do randomizado, de etiqueta aberta, equilibrado com dois tratamentos, comdois períodos, duas seqüências, múltipla dose, cruzado em relação ao proje-to e de biodisponibilidade relativa. O projeto do estudo envolveu doze volun-tários humanos saudáveis de faixa etária entre 22 e 31 anos, que pesam70,1 ±8 kg com um BMI (índice de Massa Corpórea) médio de 16,9 ± 1,9.Foram conduzidos dois estudos, a saber, estudos depois da alimentação eem jejum, respectivamente. Os voluntários foram submetidos à abstinênciade ingestão de cafeína durante 24 horas antes do estudo e durante o perío-do do estudo. Foram usados dois períodos do estudo para o experimento. Adosagem foi conduzida durante 7 dias em cada período. Um Comprimido deProduto de teste a "0" hora em cada dia ou dois comprimidos de produto deReferência a "0" hora em cada dia foi administrado oralmente com 240 ml deágua depois de consumir todo o desjejum integral não-vegetariano com altoteor de gordura dentro de 30 minutos. A análise de fármaco foi feita por cole-ta de amostras de sangue em pequenos frascos por meio de punção venosapor cânula em permanência / veia limpa durante o estudo a pré-dose comuma amostra de sangue (1x5 ml) dentro de 1 hora antes da dosagem tododia até 7 dias. As amostras de pós-dose (1x5 ml) foram coletadas a 0,5,1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 9,0, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5,15,0, 16,0, 18,0, 20,0 e 24,0 horas depois da administração de comprimidode nimesulide. As amostras de sangue foram coletadas em tubos de coletade amostra contendo EDTA de sódio como o anticoagulante. O plasma obti-do foi separado do sangue por centrifugação e as amostras foram analisa-das usando-se HPLC para a concentração de Nimesulide. Os vários parâ-metros farmacocinéticos (pK) foram avaliados, a saber, Cmax (pico de con-centração do fármaco no plasma), Tmax (tempo para atingir o pico de concen-tração no plasma) , AUC 0-t (área sob a curva de 'concentração no plasmaversus tempo' desde o tempo = O até o tempo = t em que 't' representa otempo da última concentração mensurável), AUC o-~ (área sob a curva de'concentração no plasma versus tempo' desde o tempo = O até o tempo = 00,em que representa infinito) e t-i/2 (meia-vida de eliminação no plasma). Asanálises estatística e farmacocinética foram geradas usando-se um progra-ma de computador WinNonlin® (versão 5,0). Os parâmetros estatísticos efarmacocinéticos são apresentados na Tabela 1 (para estudo após a alimen-tação) e na Tabela 2 (para estudo em jejum) a seguir.
Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos comparativos de composição de
'REFERÊNCIA' (R-1)e do TESTE (T-1) no estado após a alimentação:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos comparativos de composição de'REFERÊNCIA' (R-1)e do TESTE (T-1) no estado em ieium:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
O estudo demonstrou que o produto do TESTE (T-1). isto é, aComposição de Nimesulide de liberação modificada da presente invençãoatingiu um Tmax retardado comparado ao produto de REFERÊNCIA que éuma composição de 'liberação imediata' tanto nos estudos em jejum comoapós a alimentação. No entanto, os valores de Cmax e de AUC obtidos para oproduto de teste em ambos os estudos indicaram que a composição da pre-sente invenção produziu concentração desejada de nimesulide no plasmadurante um extenso período de tempo. Todos os parâmetros farmacocinéti-cos avaliados no estudo apresentaram um aumento no estudo após a ali-mentação em comparação com o estudo no estado em jejum para o produtodo TESTE assim como para o produto de REFERÊNCIA indicando que apresença de alimento no estômago podia aumentar a concentração de ni-mesulide no plasma tanto nas formulações de liberação Modificada (MR)como de liberação Imediata (IR).
Os exemplos de composições farmacêuticas fornecidos a se-guir servem para ilustrar as modalidades da presente invenção. No entanto,eles não pretendem limitar o âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Comprimido de Nimesulide de Liberação Modificada
A) Camada de Liberação Imediata
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Procedimento
i) Os ingredientes 1 a 5 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30. O ingrediente 8 foi dissolvido na misturacitada acima.
ii) Os ingredientes 6 e 7 foram dissolvidos no ingrediente 9 paraobter uma solução homogênea.
iii) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa
(ii) seguido por secagem e peneiração através de peneira de malha # 16.
iv) Os ingredientes 10,11, 12 e 13 foram misturados juntos.
v) Os grânulos da etapa (iii) foram Iubrificados com o material daetapa (iv).
B) Camada de liberação estendida
S. N0 Nome do Ingrediente Qt./comprimido (mg)
1. Nimesulidemicronisado 150,00
2. Lactose 69,75
3. Hidroxipropil metilcelulose (K4 MCR) 52,50
4. Docusato de sódio 3,00
5. Povidona (K-30) 3,00
6. Dióxido de silício coloidal 1,50
7. Estearato de magnésio 1,50
8. Dióxido de silício coloidal 1,50
9. Estearato de magnésio 1,50
10. Povidona (K-30) 3,00
11. Água purificada q.s.Procedimento:
i) Os ingredientes 1 e 2 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) O ingrediente 3 foi dissolvido no material da etapa (i)
iii) O ingrediente 4 e o ingrediente 5 foram dissolvidos no ingre-diente 11 para obter uma solução homogênea.
iv) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa(iii) seguido por secagem dos grânulos.
v) Os ingredientes 6 e 7 são peneirados juntos e misturados comos grânulos secos da etapa (iv).vi) Os ingredientes 8, 9 e 10 foram mesclados juntos.
vii) O material da etapa (v) foi Iubrificado com o material obtidopela etapa (vi). O material obtido na etapa (v) de (A) e o material obtido naetapa (vii) de (B) foram misturados juntos e prensado em comprimido.
Exemplo 2: Comprimido de Nimesulide de Liberação Modificada
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Procedimento
i) Os ingredientes 1 a 5 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) Os ingredientes 6 e 7 foram dissolvidos no ingrediente 8 paraobter uma solução homogênea.
iii) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa
(ii) seguido por secagem e peneiração através de peneira de malha #16.
iv) Os ingredientes 9 e 10 foram peneirados através de peneirade malha # 40.
ν) O material da etapa (iv) foi misturado com o material da etapa(iii).<table>table see original document page 36</column></row><table>
Procedimento
i) Os ingredientes 1 a 3 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) Os ingredientes 4 e 5 foram dissolvidos no ingrediente 6 paraobter uma dispersão homogênea.
iii) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa
(ii) seguido por secagem e peneiração através de peneira de malha # 24.
iv) Os ingredientes 7 & 8 foram peneirados através da peneirade malha # 40.
ν) O material da etapa (iv) foi misturado com o material da etapa(iii).
O material obtido na etapa (v) de (A) e o material obtido na etapa(v) de (B) foram misturados entre si e colocados para encher uma cápsulade gelatina dura.
Exemplo 3: Minicomprimidos de Nimesulide de liberação modificada coloca-dos para encher cápsulas
A) Fração de liberação imediata
S. N0 Nome do Ingrediente Qt./comprimido (mg)
1. Nimesulide 50,0
2. Manitol 6,5
3. Amido glicolato de sódio 6,04. Amido de milho 5,0
5. Polissorbato 80 1,0
6. Estearato de magnésio 1,5
Procedimento
i) Os ingredientes 1 a 5 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) O ingrediente 6 foi peneirado através de peneira de malha # 40.
iii) O material da etapa (i) foi misturado com o material da etapa
(ii) e prensado em minicomprimidos.
B) Fração de Liberação Retardada
S. N0 Nome do Ingrediente Qt./comprimido (mg)
1. Nimesulide 50,0
2. Lactose mono-hidratada 6,5
3. Docusato de sódio 2,0
4. Povidona (K-30) 3,0
5. Dióxido de silício coloidal 3,0
6. Estearato de magnésio 3,0
7. Polimerometacrilato 5,5
8. Citratodetrietila 1,5
9. Álcool isopropílico Perdido no processamento
10. Cloretodemetileno Perdido no processamento
Procedimento
i) Os ingredientes 1 a 5 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) O ingrediente 6 foi peneirado através de peneira de malha # 40.
iii) O material da etapa (i) foi misturado com o material da etapa
(ii) e prensado em minicomprimido.
iv) Os ingredientes 7 e 8 foram disperses em uma mistura de 9 e10 e misturados.
ν) Os minicomprimidos da etapa (iii) foram revestido com o ma-terial da etapa (iv).
C) Fração de liberação controlada
S. N0 Nome do Ingrediente Qt./comprimido (mg)
1. Nimesulide 100,00
2. Lactose Mono-hidratada 10,0
3. Carboximetilcelulose de sódio 7.5
4. Docusato de sódio 3.00
5. Povidona (K-30) 3.00
6. Água purificada Perdido no processamento
7. Dióxido de silício coloidal 3.00
8. Estearato de magnésio 3.00
Procedimento
i) Os ingredientes 1 to 3 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) Os ingredientes 4 e 5 foram dissolvidos no ingrediente 6 paraobter uma dispersão homogênea.
iii) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa(ii) seguido por secagem e peneiração através da peneira de malha #18.
iv) Os ingredientes 7 e 8 foram peneirados através da peneira demalha # 40.
ν) O material da etapa (iv) foi misturado com o material da etapa(iii) e prensado em minicomprimidos.
Os minicomprimidos obtidos na etapa (iii) de (A), na etapa (v) de(B) e (C) foram colocados para encher a cápsula de gelatina dura.
Exemplo 4: Comprimido Naproxen de liberação modificada
S. N0 Nome do Ingrediente Qt./comprimido (mg)
1. Naproxen 500,00
2. Lactose Mono-hidratada 100,0
3. Croscarmelose de sódio 4,0<table>table see original document page 39</column></row><table>
Procedimento
i) Os ingredientes 1 a 4 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) Os ingredientes 5, 6 e 7 foram dissolvidos no ingrediente 8para obter uma solução homogênea.
iii) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa
(ii) seguido por secagem e peneiração através da peneira de malha # 24.
iv) O ingrediente 9 foi peneirado através de peneira de malha # 40.
ν) O material da etapa (iv) foi misturado com o material da etapa
(iii) e prensado em comprimido.
Exemplo 5: Comprimido de Celecoxib de liberação modificada
S. N0 Nome do Ingrediente
1. Celecoxib
2. Celulose microcristalina
3. Amido glicolato de sódio
4. Hidroxipropil metilcelulose
5. Álcool isopropílico
6. Croscarmelose de sódio
7. Dióxido de silício coloidal
8. Estearato de magnésio
Procedimento
<table>table see original document page 39</column></row><table>i) Os ingredientes 1 a 3 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 30.
ii) O ingrediente 4 foi dissolvido no ingrediente 5 para obter umadispersão homogênea.
iii) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa(ii) seguido por secagem e peneiração através da peneira de malha # 24.
iv) Os ingredientes 6, 7 e 8 foram peneirados através da peneirade malha # 40 e misturados.
ν) O material da etapa (iv) foi misturado com o material da etapa(iii) e prensado em comprimidos.
Exemplo 6: Comprimido de Nimesulide de liberação controlada
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Procedimento
i) Os ingredientes 1 a 4 foram misturados juntos e peneiradosatravés de peneira de malha # 40.
ii) O ingrediente 6 foi dissolvido em 9 e a mistura foi dissolvidacom 5.
iii) O material da etapa (i) foi granulado com o material da etapa(ii). Os grânulos foram passados através de peneira de malha #16 seguidopor secagem e nova peneiração através da peneira de malha # 22.
iv) Os grânulos da etapa (iii) foram Iubrificados com 7 e 8.
ν) O material da etapa (iv) foi prensado em comprimidos.

Claims (22)

1. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada, ca-racterizada pelo fato de que compreende nimesulide ou seus sais, ésteres,pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceutica-mente aceitáveis como agente ativo, o dito nimesulide sendo tratado compelo menos um polímero de controle de liberação, em que a forma de dosa-gem fornece uma liberação de não mais do que aproximadamente 60 % denimesulide em 1 hora e não menos do que aproximadamente 75% de nime-sulide depois de 12 horas quando testado de acordo com o método de disso-lução (I) aqui descrito que emprega água destilada com Iauril sulfato de só-dio a 2,0 % como o meio de dissolução ou de acordo com o método de dis-solução (II) aqui descrito que emprega tampão de fosfato de pH 7,0 com lau-ril sulfato de sódio a 2,0 % como o meio de dissolução ou de acordo com ométodo de dissolução (III) aqui descrito que emprega ácido clorídrico a 0,001N com 1,0 % de Iauril sulfato de sódio como meio de dissolução.
2. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendenimesulide ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou deriva-dos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis como agente ativo, o ditonimesulide sendo tratado com pelo menos um polímero de controle de libe-ração, que, quando testado em um grupo de seres humanos saudáveis atin-ge um pico médio de concentração de plasma (Cmax) depois de pelo menosaproximadamente 1 hora de administração da forma de dosagem.
3. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada, ca-racterizada pelo fato de que está de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
4. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o pico médiode concentração de plasma (Cmax) é atingido dentro de aproximadamente 2 - 13 horas de administração da forma de dosagem.
5. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a compo-sição quando testada in vivo exibe um Cmax (pico de concentração no pias-ma) de aproximadamente 0,5 - 30 pg/ml e/ou um Tmax médio (tempo paraatingir o pico de concentração no plasma) de aproximadamente 1-12 horas.
6. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de do-sagem compreende aproximadamente 5 até aproximadamente 400 mg denimesulide e pelo menos um polímero de controle de liberação e em que adita forma de dosagem fornece um Cmax médio na faixa de aproximadamente- 3-24 Mg/ml atingido em um tempo médio (Tmax) na faixa de aproximadamente- 2-8 horas e em que a dita forma de dosagem fornece um efeito terapêuticodurante pelo menos aproximadamente 8 até aproximadamente 24 horas de-pois da administração oral.
7. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendenimesulide como o agente ativo e em que a dita forma de dosagem provêuma dissolução in vitro de desde aproximadamente 5 % até aproximada-mente 50 % de nimesulide liberado depois de 1 hora; desde aproximada-mente 40 % até aproximadamente 85 % de nimesulide liberado depois de 6horas e não menos do que aproximadamente 70 % de nimesulide liberadodepois de 12 horas quando testado pelo Aparelho Tipo Il (Pás) da USP a 100 rpm que usa 1000 ml de água destilada com Iauril sulfato de sódio a 2,0% como meio de dissolução mantido à temperatura de aproximadamente 37±0,5 °C.
8. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendenimesulide ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou deriva-dos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis como agente ativo, o ditonimesulide sendo tratado com pelo menos um polímero de controle de libe-ração, em que a forma de dosagem fornece uma liberação de não mais doque aproximadamente 60 % do inibidor da enzima ciclo-oxigenase em apro-ximadamente 1 hora quando testado pelo Aparelho Tipo Il (Pás) da USP a 100 rpm, que usa 1000 ml de meio de dissolução mantido aproximadamentea 37 ± 0,5 °C, em que o meio de dissolução é qualquer um selecionado entretampão de fosfato de pH 7,4 USP1 ou Fluido Intestinal Simulado da USP1 ouFluido Gástrico Simulado da USP1 ou tampão de Acetato de pH 4,5 USP.
9. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de do-sagem pretendida para a administração uma vez ao dia, duas vezes ao dia,ou três vezes ao dia, libera o fármaco de uma maneira desejada de modo amanter níveis profiláticos e/ou terapêuticos de nimesulide no plasma duranteum extenso período de tempo desprovido de qualquer toxicidade substancialrelacionada ao fármaco.
10. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma de do-sagem é pretendida para a administração uma vez ao dia.
11. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fatode que a forma de dosagem de liberação modificada está na forma de libe-ração estendida, na forma de liberação controlada, na forma de liberaçãotemporizada, na forma de liberação pulsátil, na forma de liberação prolonga-da ou na forma de liberação retardada.
12. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a forma dedosagem de liberação modificada está na forma de uma combinação deforma de liberação imediata e forma de liberação estendida.
13. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fatode que o agente ativo nimesulide está na forma micronisada.
14. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreendeum ou mais veículo (s) farmaceuticamente aceitável (veis).
15. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o veículo far-maceuticamente aceitável compreende um material polimérico selecionadodo grupo que compreende polímeros dependentes do pH; polímeros inde-pendentes do pH; polímeros infláveis; polímeros hidrofílicos; polímeros hidró-fobos e/ou um ou mais outros materiais hidrófobos; polímeros iônicos; polí-meros não-iônicos; polissacarídeos sintéticos ou naturais, e misturas dosmesmos.
16. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fatode que adicionalmente compreende um ou mais de uma goma, pelo menosum tensoativo, pelo menos um agente formador de complexo, conservanteantimicrobiano e/ou antioxidante.
17. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fatode que é formulada em uma forma de dosagem selecionada do grupo quecompreende formas de dosagem oral sólidas, dispersões líquidas, suspen-sões orais, géis, aerossóis, unguentos, cremes, formulações de fusão rápi-da, formulações de rápida desintegração, formulações mucoadesivas, formu-lações de gastrorretenção, formulações liofilizadas, ou similares.
18. Forma de dosagem farmacêutica de liberação modificada deacordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que está na formade um comprimido ou de uma cápsula.
19. Método de utilização da forma de dosagem como definida nareivindicação 1 para o tratamento de distúrbios mediados pela enzima deciclo-oxigenase e/ou de distúrbios indicados pelo inibidor de ciclo-oxigenase,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito que ne-cessite do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nimesulide,ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos, ou derivados dosmesmos farmaceuticamente aceitáveis.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe-lo fato de que é para o tratamento de estados dolorosos agudos como trau-ma pós-operatório, dores associadas a câncer, ferimentos causados pelaprática de esportes, enxaqueca, dores neurológicas e dores associadas aciática e espondilite ou artrite.
21. Uso da composição farmacêutica contendo nimesulide comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a prepara-ção de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados pela en-zima de ciclo-oxigenase e/ou de distúrbios indicados pelo inibidor de ciclo-oxigenase, que compreende administrar a um sujeito que necessite domesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nimesulide, ou seussais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos, ou derivados dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis.
22. Composições farmacêuticas, métodos de estudo in vivo e invitro caracterizados pelo fato de que são substancialmente como aqui descri-tos e ilustrados pelos exemplos.
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