FI111257B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi sekä uudet välituoteyhdisteet - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi sekä uudet välituoteyhdisteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI111257B FI111257B FI934825A FI934825A FI111257B FI 111257 B FI111257 B FI 111257B FI 934825 A FI934825 A FI 934825A FI 934825 A FI934825 A FI 934825A FI 111257 B FI111257 B FI 111257B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ylmethyl
- indol
- formula
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 226
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 71
- -1 piperid-4-yl Chemical group 0.000 claims description 66
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XKENJWNGLCKOBP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=NC2=CC(C#N)=CC=C2N1C(C=C12)=CC=C1NC=C2C1=CCNCC1 XKENJWNGLCKOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTEUJQNPMLXVLL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indol-5-yl]benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C4=CC=C(C=C4N=C3)C#N)C=C12 QTEUJQNPMLXVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KVKWRJDNIJTMGN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=NC2=CC(C#N)=CC=C2N1C(C=C12)=CC=C1NC=C2C1CCNCC1 KVKWRJDNIJTMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 claims description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAHXYMFVNNUHCP-UHFFFAOYSA-N Naphazoline nitrate Chemical group O[N+]([O-])=O.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 ZAHXYMFVNNUHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 162
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002585 base Substances 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 50
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 49
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 41
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 31
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 18
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- BBSNAHSUZJDFLE-GFCCVEGCSA-N 3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(N)C=C12 BBSNAHSUZJDFLE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 5
- KEOULQHBHFWLGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 KEOULQHBHFWLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- ZEVWXGZGUZQBMC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1h-indole-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical class C1CCC(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZEVWXGZGUZQBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVYZIRCWRZBWHM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indol-5-yl]-2,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C4=CC=CN=C4NC3)C=C12 VVYZIRCWRZBWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGCOLLAURCTMLP-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-3-yl(pyrrolidin-2-yl)methanone Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1CCCN1 ZGCOLLAURCTMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminophenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC1=CC=C(O)C([NH3+])=C1 VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLMOIZVWBHJQE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-benzamido-1h-indol-3-yl)-n'-methylbutanediamide Chemical compound C1=C2C(C(C(N)=O)CC(=O)NC)=CNC2=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ABLMOIZVWBHJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDEZFSSAEVJNDS-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1CCCN1 QDEZFSSAEVJNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYXMPXCAXJDUTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 KYXMPXCAXJDUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGLXMOSXTPCYTR-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indol-5-yl]amino]-3-nitrobenzonitrile Chemical compound C1N(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O LGLXMOSXTPCYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQJIHYEOICEQT-UHFFFAOYSA-N 5-(3h-benzimidazol-5-yl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2NC=NC2=CC(C2=CC=C3NC=C(C3=C2)C=O)=C1 CYQJIHYEOICEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 2
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGMZWBZAQVGHJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 CEGMZWBZAQVGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- IOPJTCXKXQXLMZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1h-indol-5-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1C=C2C=CNC2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IOPJTCXKXQXLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNAXXOOIDCPHIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-5-nitrotryptamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 WNAXXOOIDCPHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLHKQKLXUHJIT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indol-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2NCC1=CC=CC=C1 DQLHKQKLXUHJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBTXTESAPBHEJW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-amino-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N)C=C12 KBTXTESAPBHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZNGFQFAFUPANO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(4-cyano-2-nitroanilino)-1h-indol-3-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C3=CC(NC=4C(=CC(=CC=4)C#N)[N+]([O-])=O)=CC=C3NC=2)=C1 GZNGFQFAFUPANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLAANAKZGLXDAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(5-cyanobenzimidazol-1-yl)-1h-indol-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C4=CC=C(C=C4N=C3)C#N)C=C12 BLAANAKZGLXDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWVQMSAYVZXNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)-2,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(N3C4=CC=CN=C4NC3)=CC2=C1 JCWVQMSAYVZXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUNJGFGECRNLM-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N3C4=CC=CC=C4N=C3)=CC2=C1 WVUNJGFGECRNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKAXEJMPFFPNPA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)-2,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1NC2=NC=CC=C2N1C(C=C12)=CC=C1NC=C2C1CCNCC1 RKAXEJMPFFPNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitro-4-phenylbenzene Chemical group C1=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NVBGNJFLYDTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl TZGFQIXRVUHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSCNWLLLUTNGF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=NC=CN1 GMSCNWLLLUTNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- SVNZHYZHVDZJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)propanedinitrile Chemical compound CCOCC(C#N)C#N SVNZHYZHVDZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGZYMTWFJLEBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C#N)=C1Cl AGZYMTWFJLEBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHARVUVBTAAPLA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O JHARVUVBTAAPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYVWWWTHPPJII-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepropanedinitrile Chemical compound N#CC(=C)C#N FCYVWWWTHPPJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHCSEJDJONPSF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 BMHCSEJDJONPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQAWYTYZBCYHY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indol-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N)C=C12 NEQAWYTYZBCYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTWNPQNDWIPDK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-n-(3-nitropyridin-2-yl)-1h-indol-5-amine Chemical compound C1N(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O GKTWNPQNDWIPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTCDEAMCNSARD-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCCC1CC1=CNC2=CC=CC=C12 HCTCDEAMCNSARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTWICAWOBNOOBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-n-(2-nitro-4-phenylphenyl)-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1[N+]([O-])=O YTWICAWOBNOOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZNDWMPUDOPAI-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-n-(2-nitrophenyl)-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VDZNDWMPUDOPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNSAOAOIJNZNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-n-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O XJNSAOAOIJNZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQUYNBBTURBHB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-(3-nitropyridin-2-yl)-1h-indol-5-amine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O SZQUYNBBTURBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFIYPNOWVPAPR-OAHLLOKOSA-N 3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-n-(3-nitropyridin-2-yl)-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O YPFIYPNOWVPAPR-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- TXVIHCKECPXBBR-LLVKDONJSA-N 3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1 TXVIHCKECPXBBR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LCBGIPJZPBSJQD-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indol-5-yl]amino]-3-nitrobenzonitrile Chemical compound CN1CCCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O LCBGIPJZPBSJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYALSLNCNQDGLF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitropyridin-2-yl)-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 GYALSLNCNQDGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- QHXPRQIOGYMIRV-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-[(1-methylpyrrolidin-3-yl)methyl]-1h-indol-5-yl]amino]-5-nitropyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=NC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O QHXPRQIOGYMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSUYPAVZUSBNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-nitropyridine-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CN=C1Cl MOSUYPAVZUSBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMXJGVEVASJOD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5-nitronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)C([N+]([O-])=O)=C1 VJMXJGVEVASJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- FPVMKPFBJGHWBJ-UHFFFAOYSA-N B.CN(C)CCc1c[nH]c2ccc(cc12)[N+]([O-])=O Chemical compound B.CN(C)CCc1c[nH]c2ccc(cc12)[N+]([O-])=O FPVMKPFBJGHWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical class C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical class C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004691 decahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- POASQEFMMPWSLD-UHFFFAOYSA-N hexane-2,3,5-trione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C(C)=O POASQEFMMPWSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ON VYXVPOVYYRXJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTKWPWDSUNLHS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 XRTKWPWDSUNLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAFGYWSIWYMOX-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JCAFGYWSIWYMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEMHXITJQKCGA-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dichloro-6-nitrophenyl)-3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O HBEMHXITJQKCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWLGNGXNWPAKN-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-3-nitropyridin-2-yl)-3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1=NC=CC(C)=C1[N+]([O-])=O ULWLGNGXNWPAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKHGURQECYECF-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC=2C=C3C(CC4N(CCC4)C)=CNC3=CC=2)=N1 CPKHGURQECYECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N n-methylmaleimide Chemical compound CN1C(=O)C=CC1=O SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- SVFQWDXQGMOVNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-amino-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C3=CC(N)=CC=C3NC=2)=C1 SVFQWDXQGMOVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RERYBXVNHMAABS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-nitro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)[N+]([O-])=O)=C1 RERYBXVNHMAABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWMBQULOYSEPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(2,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1h-indol-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C4=CC=CN=C4NC3)C=C12 YFWMBQULOYSEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
111257
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indo-lijohdannaisten valmistamiseksi sekä uudet välituote-yhdisteet 5 Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään tera
peuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
I Ό
10 FL
’ »·
/ I
γν' I
15 I l /
H
jossa Ri on 20 /"HrR7 h ?7 25 n on 1; A, B ja C ovat kukin hiili; D on typpi tai hiili; R2, R3, R4 ja r5 ovat kukin toisistaan riippumatta vety,
Ci-6-alkyyli, fenyyli, Ci-3-alkyylifenyyli, halogeeni syaa-30 ni, nitro, - (CfolmNRi^Ris, -(CH2)m0R9, -SRg, -SO2NR14R15, , - (CH2) mNRl4S02Rl5? - (CH2) mNRl4C02R9, - (CH2) mNRi4COR9, - (CH2)mNRi4CONHR9, -CONR14R15 tai -CO2R9; R6 on vety, -OR10 tai -NHCOR10; R7, Rs, R14 ja R15 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, Ci-6-alkyyli, -(CH2)xORn, Ci-3-alkyylif enyyli 35 tai fenyyli; R7 ja Rs tai R14 ja R15 voivat muodostaa yhdessä 3 - 6-jäsenisen renkaan; Rg on vety, Ci-6-alkyyli, C1-3- 2 111257 alkyylifenyyli tai fenyyli; R10 on vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-3-alkyylifenyyli; Rn on vety, Ci-6-alkyyli tai C1-3-alkyylifenyyli; m on 0, 1, 2 tai 3; x on 2 tai 3; ja katkoviiva esittää valinnaista kaksoissidosta; tai sen far-5 raaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi sekä välituotteisiin niiden valmistamiseksi.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat aktiiviset yhdisteet ovat indolijohdannaisia ja ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä ja muita sairauksia.
10 US-patenttijulkaisuissa 4 839 377 ja 4 855 314 se kä EP-hakemusjulkaisussa 313 397 kuvataan 5-substituoituja 3-aminoalkyyli-indoleja. Näiden yhdisteiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä.
GB-patenttihakemuksessa 040 279 kuvataan 3-amino-15 alkyyli-lH-indoli-5-tioamideja sekä -karboksamideja. Näiden yhdisteiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa kohonnutta verenpainetta, Raymondin tautia ja migreeniä.
EP-hakemusjulkaisussa 303 506 kuvataan 3-poly:hyd-ropyridyyli-5-substituoituja-lH-indoleja. Näillä yhdis-20 teillä sanotaan olevan 5-HTl-reseptoriagonistiaktiivi-suutta sekä vasokonstriktoriaktiivisuutta ja niiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä.
EP-hakemusjulkaisussa 354 777 kuvataan N-piperidi-nyyli:indolyyli:etyy1i-a1kaanisulfonamidijohdannaisia.
25 Näillä yhdisteillä sanotaan olevan 5-HTi-reseptoriagonis-tiaktiivisuutta sekä vasokonstriktoriaktiivisuutta ja niiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa päänsärkyä.
EP-hakemusjulkaisussa 438 230 kuvataan indolisubs-tituoituja 5-jäsenisiä heteroaromaattisia yhdisteitä. 30 Näillä yhdisteillä sanotaan olevan 5-HTi-kaltaista resep-toriagonistiaktiivisuutta ja niiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä ja muita sairauksia, joiden hoitoon tarvitaan näiden reseptorien selektiivistä agonistia.
35 111257 3 EP-hakemusjulkaisussa 313 397 kuvataan 5-hetero- syklisiä indolijohdannaisia. Näiden yhdisteiden sanotaan omaavan poikkeuksellisen hyviä ominaisuuksia hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä migreeniä, kasaumapäänsärkyä ja 5 vaskulaarisiin häiriöihin liittyvää päänsärkyä. Näiden yhdisteiden kuvataan omaavan myös poikkeuksellista "5-HTi-kaltäistä" reseptoriagonismia.
Kansainvälinen patenttihakemus W0 91/18 897 koh distuu 5-heterosyklisiin indolijohdannaisiin. Näiden yh-10 disteiden sanotaan omaavan poikkeuksellisia ominaisuuksia hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä migreeniä, kasaumapäänsärkyä ja vaskulaarisiin häiriöihin liittyvää päänsärkyä. Näiden yhdisteiden kuvataan omaavan myös poikkeuksellista "5-HTi-kaltaista" reseptoriagonismia.
15 EP-hakemusjulkaisussa 457 701 kuvataan aryylioksi- amiinijohdannaisia, joiden esitetään omaavan suuren affiniteetin 5-HT1D-serotoniinireseptoreihin. Näiden yhdisteiden sanotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, jotka liittyvät serotoniinireseptorien toimintahäiriöihin, 20 esimerkiksi migreenissä.
EP-hakemusjulkaisussa 497 512 A2 kuvataan imidat-soli-, tiatsoli- ja tetratsolijohdannaisten luokkaan, jonka yhdisteet ovat selektiivisiä agonisteja 5-Hxi-kaltai-sille reseptoreille. Näiden yhdisteiden sanotaan olevan 25 hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä ja tähän liittyviä häiriöitä .
Artikkelissa "New Trends in Benzodiazepine Research" julkaisussa Drugs of Today 24 (1987) 649 - 663 kes kustellaan bentsodiatsepiinireseptoriligandien käytöstä 30 ahdistuksen ja muiden sairauksien hoidossa.
EP-hakemusjulkaisussa 499 527 AI kuvataan uusia β-karboliinijohdannaisia, joilla on affiniteettia bentso-diatsepiinireseptoreihin, ja jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa degeneratiivisia keskushermoston häiriöitä, esi-35 merkiksi Alzheimerin tautia.
4 111257 Käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita 5-HTi-reseptorien agonis-teja sekä bentsodiatsepiinireseptorien agonisteja ja anta-5 gonisteja ja ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa migreeniä ja muita sairauksia.
Käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet sisältävät kaikki kaavan I mukaiset optiset isomeerit (esimerkiksi R- ja S-stereogeenisyys missä tahansa 10 kiraalikohdassa) ja niiden raseemiset, diastereomeeriset tai epimeeriset seokset. Kun R6 on vety, ovat epimeerit, joilla on absoluuttinen R-konfiguraatio kiraalihiilessä (merkitty tähdellä kaavassa I), edullisia. Kun R6 on -ORio tai -NHCORio, ovat epimeerit, joilla on absoluuttinen 15 S-konfiguraatio kiraalihiilessä (merkitty tähdellä kaavassa I), edullisia. Kun R6 on -ORio tai -NHCORio, ovat cis-epimeerit [absoluuttinen (2S,4R) -konfiguraatio pyrro-lidiinirenkaassa] erityisen edullisia.
Jollei muuta esitetä, voivat tässä julkaisussa 20 esitetyt alkyyli- tai alkenyyliryhmät samoin kuin muiden ryhmien alkyyliosat (esimerkiksi alkoksi) olla suoria tai haarautuneita ja ne voivat olla myös syklisiä (esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai syklohek-syyli) tai ne voivat olla suoria tai haarautuneita sisäl-25 täen syklisiä osia.
Edullisia käsillä olevan keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on 30 R7 X^/NR7R3 i Q R? tai ' 35 111257 5 n on 1: A, BjaC ovat kukin hiili; R6 on vety tai -OCH3; R7 on vety, C^-alkyyli tai -CH2CH2OCH3. Näistä yhdisteistä R-enantiomeerit (kiraalihiili on esitetty tähdellä (*) kaavassa I) ovat vielä edullisempia. Edellä mainituista 5 yhdisteistä cis-epimeerit ovat erityisen edullisia.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia: 5-syaani-l- [3- (N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-metoksikarbonyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyr-10 rolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli] -lH-bentsimidatsoli; 5-syaani-l- [3-(4R-metoksipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-syaani-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)-4R-metoksipyr-rolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli] -lH-bentsimidatsoli; 15 5-hydroksimetyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyr rol idin- 2R-yy lime tyyli) indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-syaani-l- [3-(pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 1- [3-(N-syklopropyylimetyyli) pyrrolidin-2R-yylime-2° tyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini; 1-[3-(pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini; 5-syaani-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylime-tyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 25 5-syaani-l- [3- (N-syklopropyylimetyyli)pyrrolidin- 2R-yylimetyyli)indol-5-yyli] -lH-bentsimidatsoli; 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli ; 5- metyyli-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-30 li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 1- [3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso [4,5-b]pyridiini; 6- metoksi-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini; 35 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5- yyli] -5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli; 111257 6 I- [3-(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini,- II- [3-(2-aminoetyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini; 5 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5- yyli]-5-fenyyli-lH-bentsimidatsoli; 6,7-dikloori-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylime-tyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli,- 1- [3-(piperid-4-yyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso-10 [4,5-b]pyridiini; 1- [3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini; 5-kloori-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) - indol - 5 - yyli] -lH-bentsimidatsoli ,-15 6-kloori-l- [3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -indol- 5-yyli] -1H-bentsimidatsoli; 7-kloori-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -indol-5-yyli]-1H-bentsimidatsoli; 5-aminometyyli-1-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin 20 -2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-asetyyliaminometyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)-pyrroldin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli,· 5-syaani-l-[3-(piperid-4-yyli)indol-5-yyli]-1H-bentsimidatsoli; 25 5-syaani-l-[3- (1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)in dol -5 -yyli] -1H-bentsimidatsoli; N-fenyyli-N'-[3 -(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bents[b]imidatsyyli]metyyli-urea ; 30 5-syaani-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)indol-5- yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-bentsoyyliaminometyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli) pyrrolidin-2R-yylimetyli) indol-5-yyli]-lH-bentsimidat-soli ; 35 5-aminometyyli-1-[3-N-metyylipyrrolidin-2R-yylime- tyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 111257 7 5-syaani-1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli; ja 4-metyyli-l- [3- (N-metyylipyrrolidin-2'R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli.
5 Käsillä oleva keksintö kohdistuu myös kaavan IV
mukaisiin yhdisteisiin, R3 b! a
10 RrVS
ad^r5 15 \^·Ν;
H
joissa R12 on 20 ^13 H l /Vv 25 n on 1; A, B ja C ovat kukin hiili; D on typpi tai hiili; R2, R3, R4 ja R5 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, 30 Ci-6-alkyyli, fenyyli, Ci-3-alkyylifenyyli, halogeeni (esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi), syaani, nitro, _ (CH2) mNRl^Rls, — ( CH2 ) mOR9 , “SRg, -SO2NR14R15, - (CH2) mNRl4S02Rl5, - (CH2)mNRi4C02R9, - (CH2)mNRi4COR9, - (CH2) mNR^CONHRg, -CONR14R9 tai -CO2R9; Rö on vety, -OR10 tai -NHCOR10; R7, Ri4 ja Ris 35 111257 8 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, Ci-6-alkyyli, - (CH2) xORn, Ci-3-alkyylifenyyli, fenyyli; Ri4 ja R15 voivat muodostaa yhdessä 3 - 6-jäsenisen renkaan; Rg on vety, Ci-6-al kyyli, Ci-3-alkyylifenyyli tai fenyyli; Rio on vety, 5 Ci-e-alkyyli tai Ci-3-alkyylifenyyli; Rn on vety, Ci-e-alkyyli tai Ci-3-alkyylif enyyli; r13 on -CORie, tai -CO2R16; Ri6 on Ci-6-alkyyli, Ci-3-alkyylifenyyli tai fenyyli; m on 0, 1, 2 tai 3; x on 2 tai 3; ja katkoviiva esittää valinnaista kaksoissidosta. Nämä yhdisteet ovat hyö-10 dyllisiä välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, joilla hoidetaan tiloja, kuten kohonnut verenpaine, masennus, ahdistuneisuus, syömishäiriöt, liikalihavuus, lääk-15 keiden väärinkäyttö, päänsärky, migreeni, särky ja krooninen paroksymaalinen hemikrania ja vaskulaarisiin häiriöihin liittyvä päänsärky ja jotka sisältävät tällaisen tilan hoidossa tarvittavan tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 20 sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Jonkin tilan, kuten kohonneen verenpaineen, masennuksen, ahdistuneisuuden, syömishäiriöiden, liikalihavuuden, lääkkeiden väärinkäytön, päänsäryn, migreenin, säryn ja kroonisen paroksymaalisen hemikranian ja vaskulaarisiin 25 häiriöihin liittyvän päänsäryn, hoitamiseksi, tällaisen hoidon tarpeessa olevalle nisäkkäälle (esimerkiksi ihmiselle) annetaan tällaisen tilan hoitamiseksi tarvittava tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
30 Sellaisten häiriöiden hoitamiseksi, jotka johtuvat serotonergisen neurotransmission puutoksesta (esimerkiksi masennus, ahdistuneisuus, syömishäiriöt, liikalihavuus, lääkkeiden väärinkäyttö, päänsärky, migreeni, kipu ja krooninen paroksymaalinen hemikrania ja vaskulaarisiin 35 häiriöihin liittyvä päänsärky), tällaisen hoidon tarpeessa olevalle nisäkkäälle (esimerkiksi ihmiselle) annetaan täi- 111257 9 laisen tilan hoitamiseksi tarvittava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle terapeuttisesti 5 käyttökeloisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tun-nusmerkkiosassa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seu-10 raavan reaktiokaavion mukaisesti: 10 111257 R3 Rt wy 'VH v,
• ' · W
LG
r3 10 R /B-KR·4 7 \i /W /d-r 02N^Y 5 Ri HNL Λ
Y \T% III
15
H
?3 20 R2^fl^B^c/R4
VR
Ks p H2N \ /i
HhL Λ L iC/ 11
25 I
R3 R Λ 30 R^f Ύ V^r\l
H
111257 11
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa Ri on kuten kaavassa I on määritelty, reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, B, C, D, R2, R3, R4 ja R5 ovat ku-5 ten kaavan I mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty ja jossa LG on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh tai -S02Ph (Ph = fenyyli) , happamissa, neutraaleissa tai emäksisissä olosuhteissa inertissä liuottimessa. Emäksiset olosuhteet ovat edulli-10 siä. Sopivia emäksiä ovat natriumvetykarbonaatti, natrium-karbonaatti, trialkyyliamiinit (kuten esimerkiksi trietyy-liamiini), natrium ja natriumhydridi. Trietyyliamiini on edullinen emäs. Sopivia liuottimia ovat Ci-4-alkoholit, dioksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, asetonit-15 riili, N,N-dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidiini. Etanoli on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 25 - noin 154 °C, edullisesti lämpötilassa noin 70 - noin 80 °C.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 20 pelkistämällä kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 ja R5 ovat kuten kaavan I mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty, inertissä liuottimessa. Tämä pelkistys voidaan välittää joko siirtymämetallien tai muiden metallia pelkistävien aineiden kanssa. Kun siirty-25 mämetalli välittää tätä pelkistystä, käytetään myös vety-lähdettä. Sopivia siirtymämetalleja ovat palladioitu hiili, palladiumhydroksidi hiilellä ja platinaoksidi. Palladioitu hiili on edullinen. Sopivia vetylähteitä ovat vety-kaasu, ammoniumformaatti ja muurahaishappo. Vetykaasu pai-30 neessa noin 1 - noin 3 ilmakehää on edullinen vetylähde. Kolme ilmakehää vetykaasua on edullinen paine. Sopivia liuottimia ovat Ci-4-alkoholit, asetonitriili, N, N-dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidiini. Etanoli on edullinen liuotin. Muita metallia pelkistäviä aineita ovat 35 FeSCU, Zn (metalli) vesipitoisessa suolahapossa ja Sn (metalli) vesipitoisessa suolahapossa. Tästä ryhmästä FeSCu 111257 12 on edullinen. Sopivia liuottimia ovat vesipitoinen ammoni-umhydroksidi (sekoitettu etanolin kanssa) tai konsentroitu vesipitoinen suolahappo. Vesipitoinen ammoniumhydroksidi (sekoitettu etanolin kanssa) on edullinen liuotin. Kaikki 5 edelliset pelkistysreaktiot suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullisesti noin 25 -noin 50 °C:ssa. Tulee huomata, että kaavan II mukaisia yhdisteitä käytetään suoraan pelkistysreaktiosta ilman puhdistusta .
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 ja Rs ovat kuten kaavan I mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty, reagoida muurahaishapposynto-nin kanssa neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa iner-15 tissä liuottimessa. Sopivia muurahaishapposyntoneja ovat dimetyyliformamididimetyyliasetaali, trimetyyliorto- formaatti, trietyyliortoformaatti, etoksimetyleenimalono-nitriili ja dietyylietoksimetyleenimalonaatti. Etoksimety-leenimalononitriili on edullinen muurahaishapposyntoni. 20 Neutraalit olosuhteet ovat edullisia, kun käytetään etok-simetyylimalononitriiliä. Sopivia katalyyttejä, joita voidaan käyttää edellä kuvattujen muurahaishapposyntonien kanssa ovat p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, muurahaishappo tai happamat hapot. Sopivia liuottimia ovat Ci-4-al-25 koholit, dioksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, asetonitriili, N,N-dimetyyliformamidi sekä N-metyylipyrro-lidiini. 2-propanoli on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 154 °C, edullisesti noin 75 - noin 85 °C:ssa.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös alla kuvatun vaihtoehtoisen reitin mukaisesti: 13 111257 f3 /Rl2
c V | ,T + I x> VII
o2n γ X h
LG
i3 10 rn*v*4 °S^*. R« R3 "Vv{ 15 / X£} Vm
I '1 ,/ H
*0" ^ r„ IX ΥΠΓΛ R3 20 \ \ I '· <V ^ r » "Vr8·· / XX/ ..
Xr”'- ., U"yv( i3
IA (R?=-H) V
30 H \ MJK
/y xr5 'L-liv/Rl I !| 7 ib(r7^h)
35 H
111257 14
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan VII mukaisen yhdisteen, jossa R12 on kuten kaavan IV kohdalla on määritelty, reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, B, C, D, R2, R3, R4 ja R5 5 ovat kuten kaavan I mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty ja jossa LG on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi F, Cl, Br, I, -SCH3, -SOzCH3, -SPh tai -S02Ph happa-missa, neutraaleissa tai emäksisissä olosuhteissa inertis-sä liuottimessa. Emäksiset olosuhteet ovat edullisia. So-10 pivia emäksiä ovat natriumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, trialkyyliamiinit (kuten esimerkiksi trietyylia-miini), natrium ja natriumhydridi. Trietyyliamiini on edullinen emäs. Sopivia liuottimia ovat C1.4-alkoholit, di-oksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, asetonitrii-15 li, N,N-dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidiini. Etanoli on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 25 - noin 154 °C, edullisesti noin 70 -noin 80 °C:ssa.
Kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pel-20 kistämällä kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 ja R12 ovat kuten kaavan IV mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty, inertissä liuottimessa. Tämä pelkistys voidaan välittää joko siirtymämetallien tai muiden metallia pelkistävien aineiden kanssa. Kun siirty-25 mämetalli välittää tätä pelkistystä, käytetään myös vety-lähdettä. Sopivia siirtymämetalleja ovat palladioitu hiili, palladiumhydroksidi hiilellä ja platinaoksidi. Palladioitu hiili on edullinen. Sopivia vetylähteitä ovat vety-kaasu, ammoniumformaatti ja muurahaishappo. Vetykaasu pai-30 neessa noin 1 - noin 3 ilmakehää on edullinen vetylähde. Kolme ilmakehää vetykaasua on edullinen paine. Sopivia liuottimia ovat C1_4-alkoholit, asetonitriili, N,N-dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidiini. Etanoli on edullinen liuotin. Muita metallia pelkistäviä aineita ovat FeS04, Zn 35 (metalli) vesipitoisessa suolahapossa ja Sn (metalli) ve- 111257 15 sipitoisessa suolahapossa. Tästä ryhmästä FeS04 on edullinen. Sopivia liuottimia ovat vesipitoinen ammoniumhydrok-sidi (sekoitettu etanolin kanssa) tai konsentroitu vesipitoinen suolahappo. Vesipitoinen ammoniumhydroksidi (sekoi-5 tettu etanolin kanssa) on edullinen liuotin. Kaikki edelliset pelkistysreaktiot suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullisesti noin 25 - noin 50 °C:ssa. Tulee huomata, että kaavan IX mukaisia yhdisteitä käytetään suoraan pelkistysreaktiosta ilman puhdis-10 tusta.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että annetaan kaavan IX mukaisen yhdisteen, jossa A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 ja R12 ovat kuten kaavan IV mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty, reagoida muurahaishapposynto-15 nin kanssa neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa iner- tissä liuottimessa. Sopivia muurahaishapposyntoneja ovat dimetyyliformamididimetyyliasetaali, trimetyyliortofor-maatti, trietyyliortoformaatti, etoksimetyleenimalononit-riili ja dietyylietoksimetyleenimalonaatti. Etoksimetylee-20 nimalononitriili on edullinen muurahaishapposyntoni. Kun neutraalit olosuhteet ovat edullisia, sopivia katalyyttejä ovat p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, muurahaishappo tai happamat hapot. Sopivia liuottimia ovat -alkoholit, dioksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, asetonit-25 riili, N,N-dimetyyliformamidi sekä N-metyylipyrrolidiini.
2-propanoli on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 154 °C, edullisesti noin 75 - noin 85 °C:ssa.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R7 on vety, 30 voidaan valmistaa poistamalla suojaus emäksisestä typestä kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 ja R12 ovat kuten kaavan IV mukaisen yhdisteen kohdalla on määritelty, inertissä liuottimessa. Tämän suojauksen poiston luonne riippuu molekyylin R13 luonteesta. 35 Kun R13 on -CH2Ph tai -C02CH2Ph, voidaan tämä suojauksen 111257 16 poisto suorittaa katalyyttisen hydrauksen kautta käyttäen vetylähdettä ja siirtymämetallikatalyyttiä inertissä liuottimessa. Sopivia siirtymämetalleja ovat palladioitu hiili, palladiumhydroksidi hiilellä ja platinaoksidi. Pal-5 ladioitu hiili on edullinen. Sopivia vetylähteitä ovat vetykaasu, ammoniumformaatti ja muurahaishappo. Vetykaasu paineessa noin 1 - noin 3 ilmakehää on edullinen vetyläh-de. Kolme ilmakehää vetykaasua on edullinen paine. Sopivia liuottimia ovat C1_4-alkoholit, asetonitriili, N,N-dimetyy-10 liformamidi ja N-metyylipyrrolidiini. Etanoli on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullisesti noin 25 - 50 °C:ssa. Kun R13 on -C0R16 tai -C02R16, jossa R16 on kuten kaavan IV kohdalla on määritelty, voidaan suojauksen poisto suorit-15 taa emäksisellä tai happamalla hydrolyysillä. Sopivia emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriumalkoksidit ja kalium- t-butoksidi . Sopivia happoja ovat mineraalihapot ja rikkihappo. Sopivia liuottimia ovat vesi ja C^-alkoholit. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 -20 noin 100 °C, edullisesti noin 70 - 80 °C:ssa.
Kaavan IB mukaiset yhdisteet, joissa R7 ei ole vety, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R7 on vety ja A, B, C, D, Rlf R2, R3, R4 ja R5 ovat kuten kaavan I mukaisen yhdisteen kohdalla on määri-25 telty, kaavan R7-G mukaisella alkyloivalla aineella, jossa G on sopiva poistuva ryhmä, ja emäksellä inertissä liuottimessa. Sopivia alkyloivia aineita ovat alkyylihalidit (kloridit, bromidit tai jodidit), alkyylitosylaatit, al-kyylimesylaatit, alkyylitriflaatit, a,B-tyydyttymättömät 30 ketonit, a,β-tyydyttymättömät esterit, a,B-tyydyttymättömät aldehydit, a,B-tyydyttymättömät amidit ja a,B-tyydyttymättömät nitriilit. Alkyylihalidit (jodidit) ovat edullisia. Sopivia emäksiä ovat natriumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, trialkyyliamiinit (kuten esimerkiksi tri-35 etyyliamiini), natrium ja natriumhydridi. Trietyyliamiini 111257 17 on edullinen emäs. Sopivia liuottimia ovat metyleeniklori-di, kloroformi, hiilitetrakloridi, asetonitriili, tetra-hydrofuraani, dietyylieetteri, dioksaani, N,N-dimetyyli-formamidi, etanoli, propanoli ja metanoli. Asetonitriili 5 on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 0 - noin 150 °C, edullisesti noin 25 - noin 65 °C:ssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on -CH2NH2, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan I mukainen yhdiste, 10 jossa R3 on -CN, inertissä liuottimessa. Sopivissa pelkistävissä olosuhteissa käytetään litiumalumiinihydridiä ja Raney-nikkeliä yhdessä vedyn kanssa. Edullisissa pelkistävissä olosuhteissa käytetään Raney-nikkeliä yhdessä vedyn kanssa, edullisesti noin vedyn kolmen ilmakehän paineessa. 15 Sopivia inerttejä liuottimia ovat dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani, C^-alkoholit ja N,N-dimetyyliformamidi. Edullinen liuotin on etanoli. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 100 °C, edullisesti noin 25 °C:ssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on -CH2NH-20 (C=0)R9 ja R9 on kuten kaavan I kohdalla on määritelty, voidaan valmistaa asyloimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on -CH2NH2, kaavan R9C02H mukaisen karboksyylihapon aktiivisella esterijohdannaisella, jossa R9 on kuten edellä on määritelty, inertissä liuottimessa tavallisesti 25 emäksen läsnä ollessa. Sopivia aktiivisia esterijohdannaisia ovat happokloridit, imidatsyylikarboksamidit, anhydri-dit ja p-nitrofenyyliesterit. Edullisia aktiivisia esteri-johdannaisia ovat happokloridit. Sopivia emäksiä ovat tri-alkyyliamiinit, natriumkarbonaatti ja natriumbikarbonaat-30 ti. Edullinen emäs on trietyyliamiini. Sopivia inerttejä liuottimia ovat dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani, (^-alkoholit ja Ν,Ν-dimetyyliformamidi. Edullinen liuotin on etanoli. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 35 100 °C, edullisesti noin 25 °C:ssa.
111257 18
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on -CH2NH-(C=0)NHR9 ja R9 on kuten kaavan I kohdalla on määritelty, voidaan valmistaa antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 on -CH2NH2, reagoida kaavan 0=C=NRg mukaisen iso-5 syanaatin kanssa, jossa R9 on kuten edellä on määritelty, inertissä liuottimessa tavallisesti emäksen läsnä ollessa. Sopivia emäksiä ovat trialkyyliamiinit, natriumkarbonaatti ja natriumbikarbonaatti. Edullinen emäs on trietyyliamii-ni. Sopivia inerttejä liuottimia ovat dietyylieetteri, 10 tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, metyleenikloridi, 1,2- dikloorietaani, C^-alkoholit ja N,N-dimetyyliformamidi. Edullinen inertti liuotin on etanoli. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - noin 100 °C, edullisesti noin 25 °C:ssa.
15 Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavilla tai ne voidaan valmistaa alan ammattilaisten hyvin tuntemilla menetelmillä.
Kaavan VI ja kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 111257 19 I χ> χ 5 I 7 xl 10 R19 R18N^i\^/ I x> X11 15 / \ R12 Ri 20 R18N^\^/ R1b
XIV I II 7 I x> XIII
NH
25 R12 Rx H^Yvi H2Nv*V-i VII L IL / I 7 v] 111257 20
Kaavan XI mukaiset yhdisteet, joissa R18 on -N-(R20)2, -NHCOR20 tai 2,5-dimetyyli-lH-pyrroli ja R20 on bent-syyli tai substituoitu bentsyyli, valmistetaan alkyloimal-la tai asyloimalla kaavan X mukainen yhdiste, jossa R17 on 5 -NH2, bentsyylillä tai substituoiduilla bentsyylihalideilla (edullisesti bentsyylibromi), bentsoyylillä tai substituoiduilla bentsoyylihalideilla (edullisesti bentsoyyliklo-ridi) emäksen läsnä ollessa inertissä liuottimessa, tai kondensaation kautta 1,4-dikarbonyyliyhdisteillä dehydraa-10 tio-olosuhteissa inertissä liuottimessa. Alkyylireaktiossa sopivia emäksiä ovat natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydridi ja trialkyyliamiinit. Trietyyli-amiini on edullinen emäs. Sopivia liuottimia ovat dimetyy-liformamidi, eetterit (sisältäen tetrahydrofuraanin) ja 15 Ci.j-alkoholit. Tetrahydrofuraani on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 -noin 100 °C, edullisesti noin 25 °C:ssa. Dehydraatio-olo-suhteissa asetonoyyliasetoni on edullinen 1,4-dikarbonyy-liyhdiste. Sopivia liuottimia ovat bentseeni, tolueeni ja 20 ksyleenit. Tolueeni on edullinen liuotin. Dehydraatio voidaan suorittaa käyttämällä molekyyliseuloja, kuivausainei-ta tai Dean-Stark-erotinta. Dean-Stark-erotin on edullinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 70 - noin 150 °C, edullisesti noin 70 - noin 80 °C:ssa.
25 Kaavan XII mukaiset yhdisteet, joissa R19 on M . - o’, 30 ^6 0
Rg ja R7 ovat kuten kaavan I kohdalla on määritelty ja R13 on kuten kaavan IV kohdalla on määritelty, voidaan valmistaa antamalla kaavan XI mukaisen yhdisteen, jossa R18 on 35 -N(R20)2, -NHCOR20 tai 2,5-dimetyyli-lH-pyrroli ja R20 on 111257 21 bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, reagoida sopivan elektrofiilin kanssa happamissa, emäksisissä tai neutraaleissa olosuhteissa. Sopivia elektrofiilejä ovat N-suoja-tut proliinihappokloridit, N-suojatut 4-piperidonit, oksa-5 lyylikloridi tai maleimidit. Oksalyylikloridin ollessa kyseessä tuloksena saadun indoli-3-glyoksaamihappokloridin annetaan lisäksi reagoida kaavan HNR7R8 mukaisen sekundaarisen amiinin kanssa, jossa R7 ja R8 ovat kuten kaavan I kohdalla on määritelty. Sopivia happoja ovat mineraaliha-10 pot, etikkahappo tai muurahaishappo. Sopivia emäksiä ovat Grignardin reagenssit käsittäen etyylimagnesiumbromidin, primaariset, sekundaariset tai tertiääriset amiinit, natrium- tai kaliummetalli tai natriumhydridi. Sopivia liuottimia ovat eetterit (käsittäen tetrahydrofuraanin ja die-15 tyylieetterin), bentseeni, tolueeni, etikkahappo, muurahaishappo tai C^-alkoholit. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 0 - noin 150 °C, edullisesti läm-pötilavälillä noin 0 - noin 120 °C. Esimerkiksi tapauksessa, jossa elektrofiili on N-suojattu proliinihappokloiri-20 di, on edullinen liuotin bentseeni, reaktio suoritetaan edullisesti emäksisissä olosuhteissa käyttäen etyylimag-nesiumbromidia edullisena emäksenä ja reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin 0 “C. Sellaisessa tapauksessa, jossa elektrofiili on N-suojattu 4-piperidoni, on 25 edullinen liuotin metanoli, reaktio suoritetaan edullisesti emäksisissä olosuhteissa käyttäen natriummetoksidia edullisena emäksenä ja reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin 65 °C. Tapauksessa, jossa elektrofiili on oksalyylikloridi, on edullinen liuotin eetteri, ja 30 reaktio suoritetaan edullisesti emäksisissä olosuhteissa käyttäen yhdistettä HNR7R8 edullisena emäksenä ja reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin 0 °C. Sellaisessa tapauksessa, jossa elektrofiili on maleimidi, on edullinen liuotin etikkahappo ja reaktio suoritetaan edul-35 lisesti happamissa olosuhteissa käyttäen etikkahappoa 111257 22 edullisena happona ja reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin 101 °C.
Kaavan XIII mukaiset yhdisteet, joissa R: on kuten kaavan I kohdalla on määritelty, sekä kaavan XIV mukaiset 5 yhdisteet, joissa R12 on kuten kaavan IV kohdalla on määritelty, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R19 on 0 R13 0 d - ^0 . - 0", 6 Ό / R6 ja R7 ovat kuten kaavan I kohdalla on määritelty, R13 on 15 kuten kaavan IV kohdalla on määritelty ja R18 on kuten kaavan XI kohdalla on määritelty, inertissä liuottimessa. Sopivia pelkistäviä aineita ovat litiumalumiinihydridi, litiumboorihydridi ja diboraani. Litiumalumiinihydridi on edullinen kaavan XIII mukaisten yhdisteiden muodostamisek-20 si. Litiumboorihydridi on edullinen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden muodostuksessa. Sopivia inerttejä liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani ja muut eetterit. Tetra-hydrofuraani on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edulli-25 sesti noin 65 °C:ssa.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa R12 on kuten kaavan IV kohdalla on määritelty, voidaan valmistaa poistamalla suojaus kaavan XIV mukaisen yhdisteen, jo^sa R12 on kuten kaavan IV kohdalla on määritelty ja R18 on kuten kaa-30 van XI kohdalla on määritelty, C5-indolitypestä käyttäen siirtymämetallikatalyyttiä ja vetylähdettä tai hydroksyy-liamiinihemihydrokloridia. Sopivia liuottimia ovat C^-al-koholit, etyyliasetaatti, asetoni ja dimetyyliformamidi. Etanoli on edullinen liuotin. Sopivia siirtymämetallikata-35 lyyttejä ovat palladioitu hiili, palladiumhydroksidi hii- 111257 23 lellä ja platinaoksidi. Edullinen katalyytti on palladium-hydroksidi hiilellä. Sopivia vetylähteitä ovat vetykaasu, ammoniumformaatti ja muurahaishappo. Vetykaasu on edullinen, tavallisesti paineessa noin 1 - noin 3 ilmakehää, 5 edullisesti 3 ilmakehää vetykaasua. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullisesti noin 40 °C:ssa. Kun käytetään hydroksyyliamiinihemi-hydrokloridia indolitypen suojauksen poistamisessa, on etanoli edullinen liuotin ja edullinen reaktiolämpötila on 10 noin 70 - noin 80 °C.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa poistamalla suojaus kaavan XIII mukaisen yhdisteen, jossa Rx on kuten kaavan I kohdalla on määritelty ja R18 on kuten kaavan XI kohdalla on määritelty, C5-indolitypestä käyt-15 täen siirtymämetallikatalyyttiä ja vetylähdettä tai hyd-roksyyliamiinihemihydrokloridia. Sopivia liuottimia ovat C^-alkoholit, etyyliasetaatti, asetoni ja dimetyyliform-amidi. Etanoli on edullinen liuotin. Sopivia siirtymäme-tallikatalyyttejä ovat palladioitu hiili, palladiumhydrok-20 sidi hiilellä ja platinaoksidi. Edullinen katalyytti on palladiumhydroksidi hiilellä. Sopivia vetylähteitä ovat vetykaasu, ammoniumformaatti ja muurahaishappo. Vetykaasu on edullinen, tavallisesti paineessa noin 1 - noin 3 ilmakehää, edullisesti 3 ilmakehää vetykaasua. Reaktio suo-25 ritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 25 - noin 100 °C, edullisesti noin 40 °C:ssa. Kun käytetään hydroksyyliamii-nihemihydrokloridia indolitypen suojauksen poistamisessa, on etanoli edullinen liuotin ja edullinen reaktiolämpötila on noin 70 - noin 80 °C.
30 Kaavan X mukaiset yhdisteet, joissa R17 on -NH2 tai -N02, ovat joko kaupallisesti saatavilla tai ne voidaan valmistaa alan ammattilaisten hyvin tuntemilla menetelmillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat emäksisiä 35 luonteeltaan, voivat muodostaa useita erilaisia suoloja 111257 24 useiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikkakin tällaisten suolojen tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä annettaessa niitä eläimille, on usein haluttua käytännössä eristää kaavan I mukainen yhdiste reaktio-5 seoksesta ensin farmaseuttisesti ei-hyväksyttynä suolana ja sitten yksinkertaisesti konvertoida tämä suola takaisin vapaaseen emäsmuotoon käsittelelmällä emäksisellä reagens-silla ja tämän jälkeen konvertoimalla vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Käsillä 10 olevan keksinnön mukaisen emäsyhdisteen happoadditiosuolat voidaan valmistaa helposti käsittelemällä emäsyhdistettä olennaisesti ekvivalentilla määrällä valittua mineraali-happoa tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuotinalus-tassa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten me-15 tanolissa tai etanolissa. Kun liuotin haihdutetaan varovasti, saadaan haluttu kiinteä suola.
Käsillä olevan keksinnön mukaisten emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistettaessa käytetään happoja, jotka muodostavat myrkyttömiä 20 happoadditiosuoloja eli suoloja, jotka sisältävät farmakologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, suolfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai happofosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, sitraatti- tai happositraatti-, tartraatti-25 tai bitartraatti-, sukkinaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, bentsoaatti-, metaanisulfo-naatti- ja pamoaattisuolat [eli 1,1'metyleeni-bis-(2-hyd-roksi-3-naftoaatti)].
Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat myös 30 happamia luonteeltaan, esimerkiksi joissa R2 sisältää kar-boksylaatin, kykenevät muodostamaan emässuoloja useiden farmakologisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat ja erityisesti natrium- ja kaliumsuo-35 lat. Nämä suolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä.
111257 25 Käsillä olevan keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja valmistettaessa käytetään reagenssei-na kemiallisia emäksiä, jotka muodostavat myrkyttömiä emässuoloja edellä kuvattujen kaavan I mukaisten happamien 5 yhdisteiden kanssa. Nämä myrkyttömät emässuolat käsittävät sellaiset suolat, jotka on johdettu farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natrium, kalium, kalsium ja magnesium, jne. Tällaisia suoloja voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaavia happamia yhdisteitä ve-10 siliuoksella, joka sisältää haluttuja farmakologisesti hyväksyttäviä kationeja, ja sitten haihduttamalla tuloksena saatu liuos kuiviin, edullisesti alipaineessa. Niitä voidaan valmistaa vaihtoehtoisesti myös sekoittamalla happamien yhdisteiden alempia alkanoliliuoksia ja haluttua 15 alkalimetallialkoksidia yhdessä ja sitten haihduttamalla tuloksena saatu liuos kuiviin samalla tavoin kuin edellä on kuvattu. Kummassakin tapauksessa käytetään edullisesti stökiometrisiä määriä reagensseja, jotta varmistetaan reaktion loppuunmeneminen sekä halutun lopputuotteen maksi-20 maaliset saannot.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (tästä lähtien näihin viitataan termillä käsillä olevari keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet) ovat hyödyllisiä psykoterapeuttisia aineita ja 25 ne ovat tehokkaita serotoniinin (5-HT1)-agonisteja sekä bentsodiatsepiinin agonisteja ja antagonisteja, ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa seuraavia tiloja: masennus, ahdistuneisuus, syömishäiriöt, liikalihavuus, lääkkeiden väärinkäyttö, päänsärky, migreeni, krooninen paroksymaali-30 nen hemikrania ja vaskulaarisiin häiriöihin liittyvä päänsärky, kipu ja muut puutteellisesta serotonergisestä neurotransmissiosta johtuvat häiriöt. Yhdisteitä voidaan käyttää myös keskeisesti vaikuttavina verenpainetta alentavina yhdisteinä ja vasodilataattoreina. Käsillä olevan 35 keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet evaluoidaan anti- 111257 26 migreeniaineina testaamalla laajuus, jolla ne matkivat sumatriptaania supistamalla koiran eristettyä jalkavarren suonta [P. P. A. Humphrey et ai., Br. J. Pharmacol. 94 (1988) 1128]. Tämä teho voidaan blokata metiotefiinillä, 5 tunnetulla serotoniiniantagonistilla. Sumatriptaanin tiedetään olevan hyödyllinen migreeniä hoidettaessa ja se tuottaa selektiivisen lisäyksen päänvaltimon vaskulaari-seen resistenssiin nukutetussa koirassa. On ehdotettu [W. Fenwick et ai., Br. J. Pharmacol. 96 (1989) 83], että tämä 10 on sen tehokkuuden perusta.
Käsillä olevan keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan evaluoida myös plasmaproteiinien purkautus-vasteena marsujen aivojen kovakalvossa toispuolisen elek-trisen kolmoishermosolun stimulaatiota, kuten Markowitz et 15 ai. ovat kuvanneet julkaisussa J. Neurosci. 7 (12) (1987) 4129 - 4136. Tässä testissä määritetään laajuus, jolla ne matkivat sumatriptaania sekä tehokkuuden että tehon suhteen.
Serotoniini-5-HTj-agonistiaktiivisuus mitataan in 20 vitro -reseptoriin sitoutumismäärityksillä, kuten 5-HTlÄ-reseptorin suhteen on kuvattu käyttäen rotan kuorta resep-torilähteenä ja [3H]-8-OH-DPAT:a radioligandina [D. Hoyer et ai., Eur. J. Pharm. 118 (1985) 13] ja kuten 5-HTlD-re-septorin suhteen on kuvattu käyttäen naudan häntää resep-25 torilähteenä ja [3H]serotoniinia radioligandina [R. E. Heu-ring ja S. J. Peroutka, J. Neuroscience 7 (1987) 894].
Affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin mitataan in vitro -reseptori sitoutumismäärityksillä käyttäen marsun pikkuaivoja reseptorilähteenä ja [3H]flunitratsepaamia ra-30 dioligandina [P. Supavilai ja M. Karobath Eur. J. Pharm. 70 (1981) 183].
Käsillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset voidaan formuloida tavanomaisella tavalla käyttäen yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Täten 35 käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet 111257 27 voidaan formuloida oraalista, bukkaalista, intranasaalis-ta, parenteraalista (esimerkiksi intravenoosista, intra-muskulaarista tai subkutaanista) tai rektaalista antoa varten tai ne voidaan formuloida sopivaan muotoon annet-5 tavaksi inhaloimalla tai insufflaatiolla.
Oraalista antoa varten farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi tablettien tai kapseleiden muodossa, jolloin tabletit tai kapselit on valmistettu tavanomaisella tavalla farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteai-10 neiden, kuten sidonta-aineiden (esimerkiksi esigelatoitu maissintärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni tai hydroksipro-pyylimetyyliselluloosa), täytejauheiden (esimerkiksi laktoosi, mikrokiteinen selluloosa tai kalsiumfosfaatti), liukastusaineiden (esimerkiksi magnesiumstearaatti, talkki 15 tai silika), hajoamisaineiden (esimerkiksi perunatärkkelys tai natriumtärkkelysglykolaatti) tai kostustusaineiden (esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti) kanssa. Tabletit voidaan päällystää sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Oraalisesti annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla esi-20 merkiksi liuosten, siirappien tai suspensioiden muodossa tai ne voivat olla kuivatuotteena, johon lisätään vettä tai jotakin muuta sopivaa vehikkeliä ennen käyttöä. Tällaiset nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla tavoilla farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäainei-25 den, kuten suspendoivien aineiden (esimerkiksi sorbitoli-siirappi, metyyliselluloosa tai hydratut syötävät rasvat), emulgoivien aineiden (esimerkiksi lesitiini tai akaasia), vedettömien vehikkeleiden (esimerkiksi manteliöljy, öljy-esterit tai etyylialkoholi) ja säilöntäaineiden (esimer-30 kiksi metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaatit tai sor-biinihappo), kanssa.
Bukkaalista antoa varten koostumukset voivat olla tablettien tai lääketablettien muodossa, jotka on formuloitu tavanomaisella tavalla.
111257 28 Käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan formuloida parenteraalista antoa varten injektioksi käsittäen tavanomaiset katetrointitekniikat ja infuusion. Injektioformulaatiot voivat olla yksikköannos-5 muodossa, esimerkiksi ampulleissa tai useamman annoksen sisältävissä pakkauksissa, joihin on lisätty säilöntäainetta. Koostumukset voivat olla suspensioiden, liuosten tai emulsioiden muodossa öljypitoisissa tai vesipitoisissa vehikkeleissä ja ne voivat sisältää formulointiaineita, 10 kuten suspendointiaineita, stabilointiaineita ja/tai dis-pergointiaineita. Vaihtoehtoisesti aktiivinen ainesosa voi olla jauhemuodossa, jota käsitellään sopivalla vehikkelil-lä, esimerkiksi steriilillä pyrogeenittömällä vedellä ennen käyttöä.
15 Käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdis teet voidaan formuloida myös rektaalisiin koostumuksiin, kuten peräpuikkoihin tai retentioperäruiskeiksi, jotka sisältävät esimerkiksi tavanomaisia peräpuikkopohja-ainei-ta, kuten kookosrasvaa tai muita glyseridejä.
20 Intranasaalista ja inhalaatioantoa varten käsillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset koostumukset voidaan jakaa sopivasti liuoksen tai suspension muotoon pumppu-spraysta, jota puristetaan tai pumpataan, tai aerosoli-sprayn muodossa painesäiliöstä tai nebulisaattorista, kun 25 käytetään sopivaa ponneainetta, esimerkiksi diklooridi- fluorimetaania, trikloorifluorimetaania, diklooritetraf-luorietaania, hiilidioksidia tai muuta sopivaa kaasua. Paineaerosolin ollessa kyseessä annosyksikkö voidaan määrittää laittamalla venttiili mitatun määrän jakamiseksi. 30 Painesäiliö tai nebulisaattori voi sisältää aktiivisen yhdisteen liuosta tai suspensiota. Inhalaatio- tai insuf-flaatiokäytössä olevat kapselit ja ampullit (valmistettu esimerkiksi gelatiinista) voidaan formuloida siten, että ne sisältävät käsillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen - 111257 29 jauheseosta ja sopivaa jauhepohjaa, kuten laktoosia tai tärkkelystä.
Käsillä olevan keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden ehdotettu annos oraalista, parenteraalista tai 5 bukkaalista antoa varten keskikokoiselle aikuiselle hoidettaessa edellä kuvattuja tiloja (esimerkiksi migreeni) on 0,1 - 200 mg aktiivista ainesosaa yksikköannosta kohden, joka voidaan antaa esimerkiksi 1-4 kertaa päivässä. Aerosoliformulaatiot hoidettaessa edellä mainittuja tiloja 10 (esimerkiksi migreeni) keskikokoisen ihmisen ollessa kyseessä on tavallisesti järjestetty siten, että kukin mitattu annos tai "suihke" aerosolia sisältää 20 - 1 000 pg käsillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä. Päivittäinen kokonaisannos on välillä 100 μg - 10 μg. Näitä voidaan an-15 taa useita kertoja päivässä, esimerkiksi 2, 3, 4 tai 8 kertaa, jolloin annetaan esimerkiksi 1, 2 tai 3 annosta kerralla.
Seuraavat keksintöä rajoittamattomat esimerkit kuvaavat käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden val-20 mistusta. Kaupallisia reagensseja käytettiin ilman lisä-puhdistusta. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. NMR-tie-dot raportoitiin miljoonasosina (d) , ja ne viittaavat deu-teriumlukkosignaaliin näyteliuottimesta. Spesifiset rotaatiot mitattiin huoneenlämmössä käyttäen natrium-D-linjaa 25 (589 μΐη) . Jollei muuta ole mainittu, on kaikki massaspekt- rit suoritettu käyttäen elektroni-impulssi-olosuhteita (EI, 70 eV) . Kromatoqrafia viittaa pylväskromatografiaan, joka suoritettiin käyttäen 32 - 63 μΐη silikageeliä ja typen paineolosuhteissa (liekkikromatografia) . Huoneenlämpö 30 tarkoittaa lämpötilaa 20 - 25 °C.
Esimerkki 1 l-indolyyli-lH-bentsimidatsolienjal-indolyyli-3H- imidatso[4,5-b]pyridiinien yleinen synteesi
Seosta, jossa oli 5-(2-nitroaryyliamino)-lH-indo-35 lia (2,00 mmol) ja palladioitua hiiltä (20 paino-%) absoluuttisessa etanolissa, ravisteltiin vedyn ilmakehän pai- 111257 30 neessa (3 atm) huoneenlämmössä 8 tuntia. Tuloksena saatu reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin raakaa 5-(2-amino-aryyliamino)-lH-indolia, jota käytettiin suoraan. Vaihto-5 ehtoisesti sekoitettiin seosta, jossa oli 5-(2-nitro-arwliamino)-lH-indolia (2,00 mmol) ja FeSCU:a (5,5 g, 20 mmol, 10 ekv) ammoniumhydroksidi/vesi/etanolissa [1:5:3, kokonaistilavuus 27 ml], huoneenlämmössä 24 tuntia. Sitten tuloksena saatu reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja 10 etanoli poistettiin suodoksesta haihduttamalla alipaineessa. Jäljelle jäänyt vesipitoinen seos uutettiin metyleeni-kloridilla (3 x 25 ml) ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSCb) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin raakaa 5-(2-aminoaryyliamino)-lH-indolia, jota 15 käytettiin suoraan.
Sitten 5-(2-aminoaryyliamino)-lH-indolia ja joko dimetyyliformamidia, dimetyyliasetaalia (10 ml), trietyy-liortoformaatti/muurahaishappoa (5 ml/5 ml) tai etoksime-tyleeni-malononitriiliä (0,49 g, 4,01 mmol, 2,0 ekv) 2-20 propanolissa (10 ml) lämmitettiin refluksissa typen alla 1-24 tuntia riippuen substraatista. Kun käytettiin dime-tyyliformamididimetyyliasetaatia, vaihdettiin reaktioliuo-tin tolueeniin 1 tunnin kuluttua, katalyyttinen määrä (5 mg) p-tolueenisulfonihappoa lisättiin ja reaktioliuosta 25 lämmitettiin refluksissa typen alla 12 - 24 tuntia riippuen substraatista. Sitten tuloksena saatu reaktioliuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoltiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja sopivaa liuotin-systeemiä, jolloin saatiin 1-indolyyli-lH-bentsimidatsolia 30 tai l-indolyyli-3H-imidatsi[4,5-b]pyridiiniä.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tätä proseduuria seuraten.
111257 31 A. 5-syaani-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli) indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(4-syaani-2-nitrofenyyli-amino)-3-(N-( 2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-5 lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hyd-rauksella, syklisointireaktiossa käytettiin etoksimetylee-nimalononitriiliä propanolissa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 2 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 18:1:1 [etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini] 10 -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (83 %) valkoisena vaahtona: 13C-NMR (CD3OD) 6 146,4, 142,4, 137,3, 136,4, 128,2, 126,6, 126,3, 125,0, 124,1, 119,0, 117,7, 114,9, 113,3, 112,2, 112,1, 105,6, 70,9, 65,6, 57,5, 54,4, 53.6, 30,2, 29,1, 21,4; [a]25 = +33° (metyleenikloridi, c 15 =1); HRMS laskettu yhdisteelle C24H25N50 399,2054, löydetty 399,2050. Analyysi laskettu yhdisteelle C24H25N50 1,2 H20: C 68,45, H 6,56, N 16,63. Löydetty: C 68,21, H 6,18, N 16,82.
B. 5-metoksikarbonyyli-l- [3- (N-(2-metoksietyyli)- 20 pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli] -lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(4-metoksikarbonyyli-2-nit-rofenyyliamino)-3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yyli-metyyli)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin etoksi-25 metyleenimalononitriiliä propanolissa ja syklisointireak tiota lämmitettiin 14 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 38:1:1 [etyyliasetaatti/metanoli/trietyyli-amiini] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (75 %) vaaleankeltaisena vaahtona: 13C-NMR (CD30D) 6 167,4, 30 145,5, 142,3, 137,7, 136,3, 128,1, 126,8, 124,9, 124,7, 124.6, 121,2, 117,7, 114,7, 113,0, 112,2, 119,5, 70,6, 65,8, 57,5, 54,4, 53,5, 51,2, 30,1, 28,9, 21,4; [a]25 = +63° (metyleenikloridi, c = 1); HRMS laskettu yhdisteelle C24H28N4°3 432,2163, löydetty 432,2167.
.111257 32 C. 1-[3-(Ν-(bentsyylioksikarbonyyli-4R-metoksi-pyrrolidin- 2R-yyl imetyy 1 i) indol - 5 -yy 1 i ] - 5 - syaani - lH-bent s -imidatsoli
Reaktiossa käytettiin 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-5 4R-metoksipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-5-(4-syaani-2-nitro-fenyyliamino)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin yhdisteellä FeS04 7 H20, syklisointireaktiossa käytettiin etoksimetyleenimalononitriiliä propanolissa ja syklisoin-tireaktiota lämmitettiin 2 tuntia. Kromatografoinnin jäl-10 keen, kun käytettiin etyyliasetaattigradienttia heksaa- neissa (1:2 - 1:1 - 1:0 vastaavasti), saatiin otsikon mukaista yhdistettä (47 %) vaaleankeltaisena vaahtona: Rf = 0,15 etyyliasetaatti/heksaaneissa [1:1].
D. 5-syaani-l-[3-(N-t-butoksikarbonyylipyrrolidin- 15 2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 3-(N-(t-butoksikarbonyyli)-pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-5-(4-syaani-2-nitrofenyyliami-no)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin dimetyyli-20 formamididimetyyliasetaalia ja syklisointireaktiota lämmi tettiin 24 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 25 % heksaaneja eetterissä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (71 %) valkoisena kiinteänä aineena; sp. 215,0 °C (hajoava); [a]25 = +71° (metyleenikloridi, c = 1); 25 HRMS laskettu yhdisteelle C26H27N502 441,2167, löydetty 441,2189. Analyysi laskettu yhdisteelle C26H27N502 0,7 C6H14 [heksaanit] 0,25 H20: C 71,74, H 7,50, N 13,71. Löydetty: C 72,10, H 7,10, N 13,60.
E. 1-[3-(N-syklopropyylimetyylipyrrolidin-2R-yyli- 30 metyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Reaktiossa käytettiin 3-(N-syklopropyylimetyylipyr-rolidin-2R-yylimetyyli ) -5- ( 3-nitropyrid-2-yyliamino) -1H-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin trietyyliortofor-35 maatti/muurahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitet- • 111257 33 tiin 2,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 9:1:0,1 [metyleenikloridi/metanoli/anunoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (32 %) vaaleankeltaisena vaahtona: Rf = 0,55 seoksessa metyleeniklo-5 ridi/ metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1]; ^-NMR (CDC13) δ 8,44 (dd, J = 1,5 ja 4,7 Hz, 1H), 8,39 (br s, NH), 8,33 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 1,5 ja 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 4,7 ja 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 10 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 6,1 ja 12,3 Hz, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 7,2 ja 18,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,51 (m, 6H), 0,99 - 0,88 (m, 1H), 0,58 - 0,43 (m, 2H); 13C-NMR (CDC13) δ 147,6, 144,8, 144,3, 135,7, 128,4, 128,2, 127,0, 123,9, 118,8, 15 118,6, 115,3, 114,9, 112,0, 64,8, 59,9, 54,9, 30,9, 30,3, 22,2, 15,1, 10,1.
F. 5-syaani-l-[3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(4-syaani-2-nitrofenyyli-20 amino)-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli )-lH-indolia.
Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syk-lisointireaktiossa käytettiin etoksimetyleenimalononitrii-liä propanolissa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 14 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 18:1:1 25 [etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini] -seosta, saa tiin otsikon mukaista yhdistettä (85 %) vaikeahkona vaahtona: 13C-NMR (DMSO-d6) δ 146,9, 143,1, 137,1, 135,6, 128.1, 126,5, 126,3, 125,4, 124,9, 119,8, 117,6, 114,8, 113.1, 112,5, 112,1, 194,4, 66,1, 57,0, 40,5, 30,8, 29,1, 30 21,7; HRMS laskettu yhdisteelle C22H21N5 355,1799, löydetty 355,1889; [a]25 = +111° (metyleenikloridi, c = 1). Analyysi laskettu yhdisteelle C22H21N5: C 74,3445, H 5,96, N 19,70. Löydetty: C 74,18, H 5,61, N 19,84.
111257 34 G. 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol- 5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-5-(2-nitrofenyyliamino)-lH-indolia.Pelkistys 5 suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointi-reaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/muurahaishap-poa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 12 tuntia. Kro-matografoinnin jälkeen, kun käytettiin 9:1:0,1 [metyleeni-kloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin ot-10 sikon mukaista yhdistettä (43 %) vaaleankeltaisena vaahtona: 13C-NMR (CDC13) δ 143,7, 143,2, 135,9, 134,9, 128,5, 128,0, 124,6, 123,5, 122,6, 120,2, 118,6, 115,1, 114,2, 112,4, 110,8, 66,7, 57,5, 40,9, 31,5, 29,9, 21,9; [a]25 = +59° (metyleenikloridi, c = 0,4); FAB-HRMS laskettu yhdis-15 teelle [C21H22N4 H] 331,1925, löydetty 331,1906.
H. 4-metyyli-l-[3-(N-metyyli)pyrrolidin-2R-yylime-tyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Reaktiossa käytettiin 5-(4-metyyli-3-nitropyrid-2-yyliamino)-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli )-lH-indo-20 lia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/ muurahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 12 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 12:1:0,04 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] 25 -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (29 %) vaaleankeltaisena vaahtona: 13C-NMR (CDC13) δ 147,2, 144,6, 143,3, 139,8, 135,9, 135,4, 128,2, 126,8, 124,2, 119,6, 118,6, 115,2, 114,1, 112,1, 66,5, 57,4, 40,8, 31,5, 29,8, 21,8, 16,4; [a]25 = +55° (metyleenikloridi, c = 1,2); FAB-30 HRMS laskettu yhdisteelle [C21H23N5 H] 346,2034, löydetty 346,2039.
I. 1- [3- (N-metyyli )pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Reaktiossa käytettiin 3-(N-metyylipyrrolidin-2R-35 yylimetyyli)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indolia. Pel- 111257 35 kistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, sykli-sointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/muura-haishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 1,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 9:1:0,1 5 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (30 %) valkoisena vaahtona: 13C-NMR (CDC13) δ 147,7, 144,8, 144,3, 135,8, 135.7, 128,3, 127,0, 124,1, 118,8, 118,6, 115,3, 114,4, 112,1, 66,6, 57,5, 40,8, 31,4, 29,7, 21,8; [a]25 = +40° 10 (metyleenikloridi, c = 1,8); HRMS laskettu yhdisteelle C2oH2iN5 331,1799, löydetty 331,1786.
J. 6-metoksi-l- [3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylime-tyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Reaktiossa käytettiin 5-(6-metoksi-3-nitropyrid-2-15 yyliamino )-3-( N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -lH-indo- lia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/ muurahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 4 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 20 12:1:0,04 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (38 %) kullanruskeana vaahtona: Rf = 0,35 seoksessa metyleeniklori-di/metanoli/ammoniumhydroksidi [6:1:0,1]; ^-NMR (CDC13) 6 161.7, 144,3, 141,2, 135,4, 130,8, 130,4, 128,0, 127,5, 25 124,1, 117,9, 114,2, 111,9, 106,7, 66,8, 57,5, 53,7, 40,8, 31,4, 30,0, 21,8; HRMS laskettu yhdisteelle C20H21N5 361,1905, löydetty 361,1881.
K. 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsoli 30 Reaktiossa käytettiin 3-(N-metyylipyrrolidin-2R- yylimetyyli) -5- (4-trif luorimetyyli-2-nitrof enyyliamino) -lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin dimetyyliform-amididimetyyliasetaalia ja syklisointireaktiota lämmitet-35 ti in 3 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 111257 36 18:1:0,1 [metyleenikloridi/metanoli/anunoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (49 %) keltaisena vaahtona: 13C-NMR (CDC13) 6 145,0, 143,3, 136,8, 135,8, 128,5, 127,7, 124,8, 124,5, 120,3, 118,8, 118,2, 5 115,3, 114,5, 112,4, 111,1, 66,7, 57,5, 40,8, 31,4, 29,6, 21,9; [a]25 = +64° (metyleenikloridi, c = 1); HRMS laskettu yhdisteelle C22H21F3N4 398,1720, löydetty 398,1643. Analyysi laskettu yhdisteelle C22H21F3N4 0,1 H20: C 66,02, H 5,34, N 13,99. Löydetty C 65,97, H 5,27, N 13,61.
10 L. l-[3-(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli)indol-5-yyli]- 3H-imidatso[4,5-b]pyridiini
Reaktiossa käytettiin 3-(2-N,N-dimetyyliaminoetyy-li)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointi-15 reaktiossa käytettiin dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja syklisointireaktiota lämmitettiin 2,5 tuntia. Kromato-grafoinnin jälkeen, kun käytettiin 9:1:0,1 [metyleeniklo-ridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (63 %) valkoisena vaahtona: Hi-NMR
20 (CDC13) δ 9,97 (br s, NH), 8,44 (dd, J = 1,4 ja 4,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,4 ja 8,1 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,88 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 6H); 13C-NMR (CDC13) 6 147,6, 144,8, 144,4, 135,9, 135,7, 128,2, 25 127,9, 126,8, 123,8, 118,7, 118,6, 115,0, 114,4, 112,2, 60,0, 45,3, 23,5; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 306 ([MH]*, 19), 155 (67), 135 (32), 119 (100), 103 (44).
M. 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-30 5-yyli]-5-fenyyli-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli )-5-( 4-f enyyli-2-nitrof enyyliamino) - lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syk-lisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/muu-35 rahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 3 tun- -111257 37 tia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 12:1:0,04 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (75 %) kullanruskeana vaahtona: 13C-NMR (CDC13) δ 143,8, 141,8, 136,3, 135,7, 5 134,3, 128,8, 128,3, 127,5, 126,8, 124,2, 123,2, 122,1, 120,7, 118,8, 118,7, 115,2, 114,7, 112,3, 110,8, 66,5, 57.5, 40,9, 31,5, 29,8, 21,9; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 407 ( [MH]*, 100), 391 (9), 350 (7), 336 (14), 323 (29), 310 (7), 298 (37); FAB-HRMS laskettu yh- 10 disteelle [C27H26N4 H] 407,2238, löydetty 407, 2198.
N. 6,7-dikloori-1 - [ 3- (N-metyy 1 ipyrrolidin- 2R-yyli -metyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-( 5,6-dikloori-2-nitrofenyy-liamino) -3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli ) -lH-indo-15 lia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/ muurahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 2,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 12:1:0,04 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] 20 -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (27 %) vaikeahkona vaahtona: 13C-NMR (CDC13) 6 146,4, 143,6, 136,3, 132.5, 128,3, 127,6, 124,7, 124,3, 121,7, 119,3, 118,5, 116,9, 114,6, 111,1, 66,5, 57,5, 40,9, 31,5, 29,9, 21,9; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 398 (M*, 1), 314 25 (4), 216 (2), 84 (100); HRMS laskettu yhdisteelle C21H20C12N4 398,1068, löydetty 398,1063.
O. 1- [3- (N-t-butoksikarbonyylipiperid-4-yyli) indol-5-yyli]-3H-imidats°[4,5-b]pyridiini
Reaktiossa käytettiin 3-(N-t-butoksikarbonyylipipe-30 rid-4-yyli)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indolia. Pel kistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin dimetyyliformamididimetyyli-asetaalia ja syklisointireaktiota lämmitettiin 12 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 5-prosenttista 35 metanolia etyyliasetaatissa, sekä metyleenikloridilla suo- 111257 38 ritetun uudelleenko.teytyksen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (39 %) valkoisena kiinteänä aineena: sp. 210 - 218 °C; Rf = 0,60 5-prosenttisessa metanolissa etyyliasetaatissa; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 5 418 ([MH\ 94), 362 (100), 318 (65), 261 (38), 235 (35).
Analyysi laskettu yhdisteelle C24H27N502: C 69,04, H 6,52, N 16,77. Löydetty: C 68,72, H 6,90, N 16,59.
P. 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 10 Reaktiossa käytettiin 3-(N-metyylipyrrolidin-3- yyli)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointire-aktiossa käytettiin dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja syklisointireaktiota lämmitettiin 24 tuntia. Kromato-15 grafoinnin jälkeen, kun käytettiin 9:1:1 [etyyliasetaat-ti/metanoli/trietyyliamiini] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (24 %) valkoisena kiinteänä aineena; sp. 110,0 - 112,0 °C; 13C-NMR (CDC13) δ 147,7, 144,8, 144,3, 136,2, 135,7, 128,3, 127,3, 126,8, 122,4, 119,0, 118,7, 20 115,6, 112,4, 62,3, 56,2, 42,2, 34,9, 32,1. HRMS laskettu yhdisteelle C19H19N5 317,1643, löydetty 317,1665. Analyysi laskettu yhdisteelle C19H19N5 0,5 C4H80124 [etyyliasetaat ti] 0,5 Hz0: C 68,08, H 6,53, N 18,90. Löydetty: C 67,93, H 6,51, N 19,17.
25 Q. 1-[3-(N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)pyr- rolidin-2R-yylimetyyli) indol-5-yyli] -3H-imidatso[4,5-b] -pyridiini
Reaktiossa käytettiin 5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)- 3-(N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)pyrrolidin-2R-yyli-30 metyyli)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisel lä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin trietyy-liortoformaatti/muurahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 3,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 10 % metanolia metyleenikloridissa, saatiin 35 otsikon mukaista yhdistettä (17 %) kullanruskeana vaahto- 111257 39 na; Rf = 0,50 5-prosenttisessa metanolissa metyleeniklori-dissa.
R. 5-kloori-l- [3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli 5 Reaktiossa käytettiin 5-(4-kloori-2-nitrofenyyli)- amino-3- (N-raetyylipyrrol idin- 2R-yyl imetyy li) - 1H- indol ia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syk-lisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/muu-rahaishappoa 3a syklisointireaktiota lämmitettiin 4,5 tun-10 tia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 12:1:0,4 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (34 %) vaikeahkona kiinteänä aineena: Rf = 0,35 9:1:0,1 [metyleenikloridi/me-tanoli/ammoniumhydroksidi] seoksessa; FAB-HRMS laskettu 15 yhdisteelle [C21H21C1N4 H]+ 365,1535, löydetty 365,1535; [a]25 = +61° (metyleenikloridi, c = 0,29).
S. 6-kloori-l- (3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-1i)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoii
Reaktiossa käytettiin 5-(5-kloori-2-nitrofenyyli)-20 amino-3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli ) -lH-indolia.
Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syk-lisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/muu-rahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 4,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 12:1:0,4 25 [metyleenikloridi/metanoii/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (28 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: Rf = 0,35 9:1:0,1 [metyleeniklori-di/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seoksessa; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C21H21C1N4 H] + 365,1535, löydetty 30 365,1513; [a]25 = +57° (metyleenikloridi, c = 0,27).
T . 7-kloori-1-[3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(6-kloori-2-nitrofenyyli)-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli )-lH-indolia. 35 Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syk- 111257 40 lisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/muu-rahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 4,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 12:1:0,4 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, 5 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (28 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: Rf = 0,35 9:1:0,1 [metyleeniklori-di/metanoli/ammoniumhydroksidi] seoksessa; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C21H21C1N4 H]+ 365,1535, löydetty 365,1504; [a]25 = +45° (metyleenikloridi, c = 1,36).
10 U. 5-syaani-l-[3-(N-t-butoksikarbonyylipiperid-4- yyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(4-syaani-2-nitrofenyyli)-amino-3-(N-t-butoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä 15 hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin etoksimety- leenimalononitriiliä ja syklisointireaktiota lämmitettiin 48 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 10-prosenttista etyyliasetaattia metyleenikloridissa, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10 %) ruskeana vaahtona: Rf = 20 0,2 10-prosenttisessa etyyliasetaatissa metyleenikloridis sa; HRMS laskettu yhdisteelle C26H27N502 441,2167, löydetty 441,2169.
V. 5-syaani-l-[3-(N-t-butoksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli 25 Reaktiossa käytettiin 5-(4-syaani-2-nitrofenyyli)~ amino-3-(N-t-butoksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-lH-indolia. Pelkistys suoritettiin vesipitoisella FeS04:lla etanolissa, syklisointireaktiossa käytettiin etoksimetyleenimalononitriiliä ja syklisointireaktiota 30 lämmitettiin 56 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 5-prosenttista asetonia metyleenikloridissa, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10 %) ruskeana vaahtona: Rf = 0,5 5-prosenttisessa asetonissa metyleenikloridissa; HRMS laskettu yhdisteelle C26H25N502 439,2011, löydet-35 ty 439,1999.
111257 41 W. 5-syaani-l- [3- (N-metyylipyrrolidin-3-yyli) indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(4-syaani-2-nitrofenyyli)-amino-3- (N-metyylipyrrolidin-3-yyli) -lH-indolia. Pelkistys 5 suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointire-aktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/muurahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 2 tuntia. Kromatogra-foinnin jälkeen, kun käytettiin 9:1:0,5 [metyleeniklori-di/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon 10 mukaista yhdistettä (22 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: Rf = 0,35 seoksessa 9:1:0.1 [metyleenikloridi/metan-oli/ammoniumhydroksidi]; 13C-NMR (CDC13) 6 145,7, 143,3, 137.5, 136,5, 127,5, 126,8, 126,7, 125,4, 123,0, 120,3, 119,9, 118,5, 115,8, 112,7, 111,9, 105,7, 62,8, 56,3, 15 42,3, 35,0, 32,3; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteet ti) 342 (MH+).
X. 5-syaani-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(5-syaani-3-nitropyrid-2-20 yyli )amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli )-lH-indo-lia. Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syklisointireaktiossa käytettiin trietyyliortoformaatti/ muurahaishappoa ja syklisointireaktiota lämmitettiin 2,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin 12:1:0,4 25 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi] -seosta, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (50 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: Rf = 0,2 seoksessa 12:1:0.4 [mety-leenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi]; 13C-NMR (CDC13) 6 149,3, 147,7, 147,0, 136,0, 134,8, 131,9, 128,4, 125,8, 30 124,4, 118,4, 117,7, 115,3, 114,6, 112,3, 104,1, 66,6, 57.5, 40,8, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS laskettu yhdisteelle C21H20N6 356,1752, löydetty 356,1784; [a]25 = +78° (metylee-nikloridi, c = 0,48). Analyysi laskettu yhdisteelle C21H20_ N6 0,5 H20: C 69,07, H 5,80, N 23,01. Löydetty C 69,11, 35 H 5,82, N 22,62.
111257 42 Y. 5-metyyli-1 - [3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylime-tyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-(4-metyyli-2-nitrofenyyli )-amino-3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli ) -lH-indolia.
5 Pelkistys suoritettiin katalyyttisellä hydrauksella, syk-lisointireaktiossa käytettiin etoksimetyleenimalononitrii-liä ja syklisointireaktiota länunitettiin 24 tuntia. Kro-matografoinnin jälkeen, kun käytettiin 8:1:1 [etyyliase-taatti/metanoli/trietyyliamiini] -seosta, saatiin otsikon 10 mukaista yhdistettä (21 %) ruskeana vaahtona: Rf = 0,3 seoksessa 8:1:1 [etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamii-ni]; 13C-NMR (CD30D) δ 143,1, 143,0, 136,1, 132,6, 132,4, 127,9, 127,6, 124,9, 124,8, 118,5, 117,8, 114,2, 112,4, 112,2, 110,1, 67,3, 56,8, 39,4, 30,7, 28,3, 21,0, 20,1; 15 LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 344 (M+, 38), 334 (10), 318 (100), 289 (18); HRMS laskettu yhdisteelle C22H24N4 344,2003, löydetty 344,2030.
Esimerkki 2
Yleinen menetelmä pyrrolidiinien alkyloimiseksi 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli pyrrolidiinijoh dannaista (1,00 mmol) ja trietyyliamiinia (0,126 g, 1,25 mmol, 1,25 ekv) tai natriumkarbonaattia (0,132 g, 1,25 mmol, 1,25 ekv) joko vedettömässä metyleenikloridissa, vedettömässä asetonitriilissä, absoluuttisessa etanolissa 25 tai i-propanolissa (10 ml), lisättiin huoneenlämmössä ty pen alla tipoittain alkyloivaa ainetta (1,25 mmol, 1,25 ekv). Sitten tuloksena saatua reaktioliuosta sekoitettiin typen alla huoneenlämmössä tai sitä lämmitettiin refluk-sissa 1-20 tuntia riippuen substraatista. Tuloksena saa-30 tu reaktioseos pylväskromatografoitiin suoraan käyttäen silikageeliä (noin 25 g) ja eluoiden seoksella metyleeni-kloridi:metanoli:ammoniumhydroksidi [9:1:0,1], jolloin saatiin sopivaa alkyloitua pyrrolidiinia.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän työnsuori-35 tusmenetelmän mukaisesti.
111257 43 A: 3-(N-syklopropyylimetyylipyrrolidin-2R-yylime-tyyli)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 3-(pyrrolidin-2R-yylimetyy-li)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indolia ja alkyloiva 5 aine oli bromimetyylisyklopropaani. Trietyyliamiini oli emäs, metyleenikloridi reaktioliuotin ja reaktioliuosta lämmitettiin refluksissa 4 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (34 %) tummanpunaisena vaahtona: 13C-NMR (CDC13) 6 155,7, 151,4, 135,5, 10 134,3, 129,4, 128,2, 123,1, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,4, 65,0, 59,9, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 392 (MH+, 33), 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7), 154 (10), 124 (100); HRMS laskettu yhdisteelle C22H25N502 391,2011, löydetty 391,1988.
15 B. 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-(N-(2-me- toksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-( pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia. Alkyloiva aine oli bromietyylimetyylieetteri ja natriumjodidi. Nat-20 riumkarbonaatti oli emäs, Ν,Ν-dimetyyliformamidi reaktio- liuotin ja reaktioliuosta lämmitettiin 120 °C:ssa 2 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (54 %) vaikeahkona vaahtona: Rf = 0,75 seoksessa metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1]; 25 LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 351 M+, 48), 304 (10), 210 (57), 128 (100); HRMS laskettu yhdisteelle C22H29N30 351,2313, löydetty 351,2262.
C. 5-syaani-l- [3- (N- (2-metoksietyyli) -4R-metoksi-pyrrolidin-2R-yylimetyyli) indol-5-yyli ] -lH-bentsimidatsoli 30 Reaktiossa käytettiin 5-syaani-l-[3-(4R-metoksipyr- rolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsolia. Alkyloiva aine oli bromietyylimetyylieetteri ja natriumjodidi. Natriumkarbonaatti oli emäs, Ν,Ν-dimetyyliformamidi reaktioliuotin ja reaktioliuosta lämmitettiin 130 °C:ssa 2 35 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista 111257 44 yhdistettä (60 %) vaikeahkona vaahtona: Rf = 0,60 seoksessa metyleenikloridi/metanoii/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDCI3) δ 145,6, 143,3, 137,5, 135,8, 128,6, 127,2, 126.7, 125,6, 124,7, 119,8, 118,6, 115,5, 114,3, 112,5, 5 111,9, 105,8, 78,8, 71,6, 64,5, 60,0, 58,8, 56,6, 53,5,
37,9, 29,4; [a]25 = +61° (metanoli, c = 0,53); FAB-HRMS
laskettu yhdisteelle [C25H27N502 H] 430,2245, löydetty 430,2222.
D. 5-syaani-l- [3- (N-syklopropyylimetyyli )pyrroli-10 din-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-syaani-l-[3-(pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsolia. Alkyloiva aine oli (bromimetyyli)syklopropaani ja natriumjodidi. Natriumkarbonaatti oli emäs, N,N-dimetyyliformamidi reak-15 tioliuotin ja reaktioliuosta lämmitettiin refluksissa 2 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (59 %) vaaleankeltaisena vaahtona: Rf = 0,40 seoksessa metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDC13) 6 146,4, 142,4, 137,2, 136,5, 20 127,4, 126,9, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,4, 114,7, 112.7, 112,2, 109,9, 105,6, 67,8, 58,8, 54,1, 29,5, 26,7, 21,3, 6,7; [a]25 = -29° (metyleenikloridi, c = 0,5); FAB- LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti)396 ([MH+], 100), 309 (21), 273 (9); FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C25H25N5 H] 25 396,2191, löydetty 396,2191.
Esimerkki 3
Yleinen menetelmä N-bentsyylioksikarbonyylipyrroli-dinien konvertoimiseksi NH-pyrrolidiineiksi
Seosta, jossa oli N-bentsyylioksikarbonyylipyrroli-30 diinia (10,0 mmol) ja 20 % palladiumhydroksidia hiilellä (1,00 g) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä (3 atm) huoneenlämmössä substraatista riippuva aika. Tuloksena saatu reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös 35 käytettiin joko suoraan sopivana NH-pyrrolidiinina tai 111257 45 jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen silikageeliä (noin 100 g) ja eluoiden sopivalla liuotin-systeemillä halutun NH-pyrrolidiinin saamiseksi.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän työnsuori-5 tusmenetelmän mukaisesti.
A. 5-(2/5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-(pyrroli-din-2R-yylimetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-(2, 5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli) -3- (N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-10 li)-lH-indolia ja reaktioaika oli 18 tuntia. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (100 %) vaaleankeltaisena vaahtona: Rf = 0,35 seoksessa metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDC13) δ 135,8, 130,6, 129,4, 128,5, 15 127,8, 127,0, 124,6, 122,0, 118,1, 112,7, 111,9, 105,2, 59,8, 45,7, 31,5, 30,6, 24,9, 13,3.
B. 5-syaani-l-[3-(4R-metoksipyrrolidin-2R-yylime-tyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin l-[3-(N-bentsyylioksikarbo-20 nyyli-4R-metoksipyrrolidin-2R-yylimetyyli )indol-5-yyli] -5-syaani-lH-bentsimidatsolia ja reaktioaika oli 24 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen, kun eluoitiin seoksella metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [12:1:0.04], saatiin otsikon mukaista yhdistettä (44 %) vaaleankeltai-25 sena amorfisena kiinteänä aineena: Rf = 0,35 seoksessa me-tyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDC13) δ 145,7, 143,3, 137,5, 136,1, 128,3, 127,0, 126,7, 125,4, 125,0, 119,8, 118,4, 115,3, 114,1, 112,6,
111,9, 105,7, 82,1, 59,1, 56,5, 52,4, 38,7, 31,6; HRMS
30 laskettu yhdisteelle [C22H21N50 H] 372,1827, löydetty 372,1825.
111257 46
Esimerkki 4
Yleinen menetelmä N-t-butoksikarbonyyliamiinien konvertoimiseksi NH-amiineiksi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-t-butoksikar-5 bonyyliamiinia (2,00 mmol) sopivassa vedettömässä liuotti- messa (10 ml), lisättiin 0 °C:ssa tipoittain liuosta, jossa oli vetykloridia dioksaanissa (4,0 M, 2 ml, 8,0 mmol, 4 ekv). Sitten tuloksena saatua reaktioseosta sekoitetuin huoneenlämmössä typen alla 12 tuntia ja saostunut kiinteä 10 aines suodatettiin pois, jolloin saatiin sopivaa NH-amii-nia hydrokloridisuolanaan.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän menetelmän mukaisesti.
A. 5-syaani-l-[3-(pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol- 15 5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-syaani-l-[3-(N-t-butoksi-karbonyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli )indol-5-yyli] -lH-bent-simidatsolia ja metyleenikloridia liuottimena. Suodattamisen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (83 %) 20 valkoisena kiinteänä aineena: sp. 185 °C (haj.); LRMS
(m/z, suhteellinen intensiteetti) 341 (M+, 4), 339 (60), 272 (73), 70 (100); HRMS laskettu yhdisteelle C21H19N5 341,1643, löydetty 341,1649.
B. 1[3-(piperid-4-yyli)indol-5-yyli]-3H-imidat- 25 so[4,5-b]pyridiini
Reaktiossa käytettiin 1-[3-(N-t-butoksikarbonyyli-piperid-2R-yyli)indol-5-yyli] -3H-imidatso[4,5-b] pyridiiniä ja metyleenikloridia liuottimena. Suodattamisen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (100 %) keltaisena 30 kiinteänä aineena: sp. 260 - 268 °C (kuohuva); 13C-NMR
(CD30D) δ 149,7, 145,6, 144,0, 138,5, 127,7, 126,0, 125,8, 125,5, 124,6, 123,9, 120,6, 119,7, 117,4, 113,7, 45,7, 32,6, 30,7; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 318 (M*, 22), 277 (12), 261 (4), 235 (5), 185 (100).
111257 47 C. 5-syaani-l-[3-(piperid-4-yyli)indol-5-yyli]-1H-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-syaani-l-[3-(N-t-butoksi-karbonyylipiperid-4-yyli )indol-5-yyli] -lH-bentsimidatsolia 5 ja metyleenikloridia liuottimena. Suodattamisen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (64 %) keltaisena kiinteänä aineena: IR (KBr) 2 229 cm"1; 13C-NMR (CD3OD) δ 137.4, 129,6, 126,6, 124,7, 123,6, 120,6, 119,2, 117,9, 117.5, 116,4, 114,8, 112,8, 109,9, 44,6, 31,3, 29,4. Ana-
10 lyysi laskettu yhdisteelle C21H19N5 3 HC1 1,25 H20: C
53,29, H 5,22, N 14,80. Löydetty C 53,63, H 5,34, N 14,68.
D. 5-syaani-1-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Reaktiossa käytettiin 5-syaani-l-[3-(N-t-butoksi-15 karbonyyli-1,2,5, 6-tetrahydropyrid-4-yyli )indol-5-yyli] -lH-bentsimidatsolia ja metyleenikloridia liuottimena. Suodattamisen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (75 %) keltaisena kiinteänä aineena: sp. hajoaa lämpötilassa 240 °C; IR (KBr) 2228 cm"1; 13C-NMR (CD3OD) δ 144,4, 20 137,9, 133,6, 131,1, 129,9, 126,0, 125,3, 125,2, 120,1, 118.4, 118,3, 117,5, 117,3, 116,1, 114,8, 113,2, 112,9, 110.4, 66,7, 42,0, 40,9. Analyysi laskettu yhdisteelle C21H17N5 1,1 C4H802 [dioksaani] 1,1 HC1: C 64,03, H 5,69, N 14,70. Löydetty C 64,20, H 5,54, N 14,47.
25 Esimerkki 5 5-hydroksimetyyli-l - [3- (N-(2-metoksietyyli)pyrroli-din-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli] -lH-bentsimidatsoli
Sekoitettuun seokseen, jossa oli litiumalumiinihyd-ridiä (0,081 g, 2,13 mmol, 3 ekv) vedettömässä tetrahydro-30 furaanissa (6 ml), lisättiin liuosta, jossa oli 5-metoksi-karbonyyli-1-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylime-tyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsolia (0,31 g, 0,72 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (4 ml). Tuloksena saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen 35 alla 1 tunti. Sitten siihen varovasti lisättiin natrium- 111257 48 sulfaattidekahydraattia (5 g) ja tämän jälkeen vettä (0,1 ml) ja etyyliasetaattia (10 ml). Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Tämän jälkeen seos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin 5 alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,19 g, 65 %) vaaleanruskeana vaahtona: Rf = 0,40 seoksessa etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini [18:1:1]; 13C-NMR (CD30D) 6 143,6, 142,8, 136,4, 136,1, 133,8, 128,1, 127,3, 124,7, 123,0, 117,7, 117,4, 114,5, 113,1, 112,1, 10 110,4, 70,8, 65,6, 64,1, 57,5, 54,4, 53,5, 30,2, 29,1, 21,4; HRMS laskettu yhdisteelle C24H28N402 404,2214, löydetty 404,2121.
Esimerkki 6 1- [ 3 - ( 2-aminoetyyli)indol-5-yyli]-3H-imidatso-15 [4,5-b]pyridiini
Sekoitettuun seokseen, jossa oli litiumalumiinihyd-ridiä (0,22 g, 5,80 mmol, 5 ekv) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (10 ml), lisättiin 5-[3-(2-nitroetenyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsolia (0,35 g, 1,14 mmol) kiinteänä 20 aineena annoksittain nopeasti. Tuloksena saatua reaktiose-osta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 12 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin varovasti natriumsulfaat-tidekahydraattia (10 g) ja tämän jälkeen vettä (0,5 ml) ja etyyliasetaattia (25 ml). Tuloksena saatua reaktioseosta 25 sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä typen alla 1 tunti. Tämän jälkeen reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös pylväskroma-tografoltiin käyttäen silikageeliä (noin 30 g) ja eluoiden seoksella etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini/ammo-30 niumhydroksidi [8:1:1:0.1], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (41 %) kirkkaana, värittömänä öljynä: Rf = 0,10 seoksessa etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamii-ni/ammoniumhydroksidi [8:1:1:0.1]. Tämä öljy liuotettiin seokseen metyleenikloridi/metanoli [4 ml/0,5 ml, vastaa-35 vasti] ja tähän liuokseen lisättiin maleiinihappoa 111257 49 (0,050 g, 0,43 mmol). Tuloksena saatu kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä maleaattisuolanaan (0,085 g): sp. 195,0 - 196,0 °C (kuohuen); ^-NMR (DMS0-d6) δ 11,3 (br s, NH), 8,81 (s, 1H), 5 8,42 (dd, J = 1,4 ja 4,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,4 ja 8,0
Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,61 -7,52 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,16 - 3,01 (m, 4H); Analyysi laskettu yhdisteelle C16H15N5 C4H404 [maleiinihappo] 0,1 H20: C 60,78, H 4,89, 10 N 17,72. Löydetty C 60,58, H 4,53, N 17,50.
Esimerkki 7 1- [3- (pyrrolidin-2R-yylimetyyli) indol-5-yyli] -3H- imidatso[4,5-b]pyridiini
Seosta, jossa oli l-[3-(N-(2,2,2-trikloorietoksi-15 karbonyyli) pyrrol idin-2R-yyl ime tyyli )indol-5-yyli] -3H-imi- datso[4,5-b]pyridiiniä (0,090 g, 0,18 mmol) ja sinkkipölyä (0,45 g) liuoksessa, jossa oli tetrahydrofuraania (2 ml) ja vesipitoista KH2P04:a (1,0 M, 1 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 12 tuntia. Sitten tähän reaktioseokseen li-20 sättiin natriumkarbonaattia (0,35 g) ja näin saatua seos suodatettiin CelitenR läpi ja se pestiin useita kertoja etanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikagee-liä (noin 1 g) ja eluoiden seoksella metyleenikloridi/me-25 tanoli/ammoniumhydroksidi [6:1:0,1], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,022 g, 40 %) amorfisena, valkoisena kiinteänä aineena: 1H-NMR (CDC13) δ 9,20 (br s, NH), 8,44 (dd, J = 1,4 ja 4,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 1,4 ja 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 30 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,9 ja 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,8 ja 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,06 - 2,80 (m, 4H), 2,48 (br s, NH), 1,95 - 1,64 (m, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 1H); LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 317 (M*, 1), 315 (25), 248 (100), 111257 50 129 (39), 70 (80); HRMS laskettu yhdisteelle C19H19N5 317,1643, löydetty 317,1659.
Esimerkki 8 5-(2-nitroaryyliamino)-lH-indolien yleinen synteesi 5 Liuosta, jossa oli 5-amino-lH-indolia (2,00 mmol), 2-nitrohaloareenia (3,00 mmol, 1,5 ekv) ja emästä (tarvittaessa, 3,00 mmol) sopivassa vedettömässä liuottimessa (10 ml), joko lämmitettiin refluksissa typen alla 1-18 tuntia substraatista riippuen tai liuosta sekoitettiin 10 huoneenlämmössä 1 tunti substraatista riippuen. Reaktio haihdutettiin alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoi-tiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden seoksella metyleenikloridi:metanoli:ammoniumhydroksidi [9:1:0,1] tai jollakin toisella sopivalla liuotinsystee-15 millä sopivan 5-aryyli-lH-indolijohdannaisen saamiseksi.
Joissakin tapauksissa suoritettiin saadun kiinteän aineen uudelleenkiteytys sopivan 5-(2-nitroaryyliamino)-lH-in-dolin analyyttisesti puhtaiden näytteiden saamiseksi.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän menetelmän 20 mukaisesti.
A. 5-(4-syaani-2-nitrofenyyliamino)-3-(N-(2-metok-sietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(N-(2-metoksietyy-li )pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia ja 4-kloori-3-25 nitrobentsonitriiliä. Trietyyliamiinia käytettiin emäkse nä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 2 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin seosta etyyliasetaatti/metanoli/tri-etyyliamiini [18:1:1], saatiin otsikon mukaista yhdistettä 30 (74 %) punaisena vaahtona: Rf = 0,55 seoksessa etyyliase- taatti/metanoli/trietyyliamiini [18:1:1]; 13C-NMR (CD30D) 6 148,8, 138,0, 137,1, 132,9, 132,7, 129,8, 129,6, 125,6, 121,0, 119,1, 118,3, 117,6, 114,2, 113,6, 99,4, 72,2, 67,2, 59,0, 55,9, 55,0, 31,6, 30,5, 22,9. Analyysi lasket- 111257 51
tu yhdisteelle C23H25N503 0,5 H20: C 64,47, H 6,11, N
16,34. Löydetty C 64,33, H 5,94, N 16,19.
B. 5- (4-metoksikarbonyyli-2-nitrofenyyliamino) -3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-1H-indoli 5 Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(N-(2-metoksietyy li )pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia ja metyyli-4-kloori-3-nitrobentsoaattia. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 2 tuntia. Pylväskromatografoinnin 10 jälkeen, kun käytettiin seosta etyyliasetaatti/metano- li/trietyyliamiini [34:1:1], saatiin otsikon mukaista yhdistettä (88 %) punaisena vaahtona: Rf = 0,60 seoksessa etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini [18:1:1]; 13C-NMR (CD30D) δ 165,5, 147,7, 135,5, 134,9, 131,1, 128,6, 128,5, 15 128,3, 124,1, 119,7, 117,3, 116,0, 115,6, 112,7, 112,1, 70,7, 65,8, 57,5, 54,4, 53,6, 51,2, 30,2, 29,1, 21,4; HRMS laskettu yhdisteelle C24H27N405 452,2061, löydetty 452,1965. Analyysi laskettu yhdisteelle C24H27N405: C 63,08, H 6,29, N 12,26. Löydetty C 63,12, H 6,38, N 12,16.
20 C. 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-4R-metoksipyrroli- din-2R-yylimetyyli) -5-(4-syaani-2-nitrofenyyliamino) -1H-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(N-bentsyylioksi-karbonyyli-4R-metoksipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia 25 ja 4-kloori-3-nitrobentsonitriiliä. Trietyyliamiinia käy tettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 3,5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin seosta etyyliasetaatti /heksaanit [1:3], saatiin otsikon mukaista yhdistet-30 tä (70 %) punaisena vaahtona: Rf = 0,45 seoksessa etyyli-asetaatti/heksaanit [1:1].
D. 3- (N-t-butoksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)-5-(4-syaani-2-nitrofenyyliamino)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(N-t-butoksikarbo-35 nyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia ja 4-kloori-3- 111257 52
nitrobentsonitriiliä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 3 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen, kun käytettiin seosta metyleenikloridi/metanoli/am-5 moniumhydroksidi [18:1:0,1], saatiin otsikon mukaista yhdistettä (82 %) punaisena vaahtona: sp. hajoaa 60 °C:ssa; IR (KBr) 2226, 1688, 1681, 1671, 1621 cm'1; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 461 (M+, 23), 431 (27), 388 (13), 291 (50), 244 (43), 170 (53), 114 (75), 70 (100=; HRMS
10 laskettu yhdisteelle C25H27N504 461,2065, löydetty 461,2071.
E. (R) -5- (3-nitropyrid-2-yyliamino) -3-pyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(pyrrolidin-2-yylimetyyli)indolia ja 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Nat-15 riumasetaattia käytettiin emäksenä, etikkahappoa liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa (116 °C) 2 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (23 %) tummanpunaisena vaahtona: 1H-NMR (CDC13) δ 10,05 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 8,49 (dd, J = 20 1,8 ja 8,3 Hz, 1H), 8,39 (1,8 ja 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5 ja 8,3 Hz, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 1,99 - 1,64 (m, 3H), 1,56 -1,42 (m, 1H); 13C-NMR (CDC13) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 25 129,2, 128,1, 127,8, 123,8, 119,4, 114,3, 113,0, 111,6, 59,5, 45,7, 31,3, 30,6, 24,7; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 338 (6, [MH+]), 309 (12), 155 (49), 135 (38), 119 (100). Analyysi laskettu yhdisteelle C18H19N502 0,67 C2H402 [etikkahappo] : C 61,53, H 5,79, N 18,56. Löydet-30 ty C 61,57, H 5,74, N 18,82.
F. 5- (4-syaani-2-nitrofenyyliamino) -3- (N-metyyli-pyrrolidin-2-yy1imetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 4-kloori-3-nitro-35 bentsonitriiliä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, .111257 53 absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 4 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (80 %) punaisena kiinteänä aineena: sp. 170,0 - 171,0 °C; 13C-NMR (CDC13) 6 5 147,3, 137,1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 128,0, 125,3, 120,6, 117,9, 117,1, 116,3, 113,1, 111,9, 99,1, 68,1, 57,3, 40,6, 31,2, 28,1, 21,9. Analyysi laskettu yhdisteelle C21H21N502 0,05 CH2C12: C 66,59, H 5,60, N 18,44.
Löydetty C 66,56, H 5,26, N 18,42.
10 G. 3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-5-(2-nit- rofenyyliamino)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja o-nitrofluoribentsee-niä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, o-nitrofluori-15 bentseeniä liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluk-sissa 24 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (48 %) punaisena amorfisena kiinteänä aineena: 1H-NMR (CDC13) 6 9,62 (br s, NH), 8,77 (br s, NH), 8,19 (dd, J = 8,7 ja 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 20 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 3H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 14,0 ja 9,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (dd, J = 17,1 ja 9,2 Hz, 1H), 1,91 - 1,54 (m, 4H); 13C-NMR (CDC13) 6 145,4, 135,7, 134,8, 25 132,1, 130,1, 128,6, 126,5, 123,6, 120,7, 116,4, 116,1, 114,1, 112,2, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,8, 21,9; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C20H22N402 H] 351,1823, löydetty 351,1797.
H. 5-(4-metyyli-3-nitropyrid-2-yyliamino)-3-(N-me-30 tyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 2-kloori-4-metyyli-3-nitropyridiiniä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitet-35 tiin refluksissa 24 tuntia. Pylväskromatografoinnin jäi- 111257 54 keen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (34 %) punaisena amorfisena kiinteänä aineena: 1H-NMR (CDC13) 6 9,26 (br s, NH), 8,79 (br s, NH), 8,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 5 8,5 ja 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 13,2, ja 9,4 Hz, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, J = 17,7 ja 9,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,60 (m, 4H); 13C-NMR (CDC13) δ 152,2, 151,5, 146,6, 134,3, 131,0, 10 130,0, 127,9, 123,4, 119,4, 117,1, 114,0, 113,3, 111,6, 67,0, 57,4, 40,7, 31,4, 29,5, 21,8, 21,7; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C20H23N5O2 H] 366,1932, löydetty 366,1957.
X. (R)-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indoli 15 Reaktiossa käytettiin (R)-3-(N-metyylipyrrolidin-2- yylimetyyli)-lH-indolia ja 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, asetonitriiliä liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 3,5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mu-20 kaista yhdistettä (81 %) tummanpunaisena vaahtona: 1H-NMR (CDC13) 6 10,11 (br s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,8 ja 8,4 Hz, 1H), 8,43 (1,8 ja 4,5 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,0 ja 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, 25 J = 4,4 ja 8,4 Hz, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 2H); 13C-NMR (CDC13) 6 155,7, 151,5, 135,5, 134,3, 129,5, 128,2, 128,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 30 29,9, 21,9. Analyysi laskettu yhdisteelle C19H21n502 1/3
H20: C 63,85, H 6,11, N 19,59. Löydetty C 63,86, H 5,86, N
19,31.
111257 55 J. 5-(6-metoksi-3-nitropyrid-2-yyliami.no)-3- (N-me-tyylipyrrolidin-2-yy1imetyy1i)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 2-kloori-6-metoksi-3-5 nitropyridiiniä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 5,5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (54 %) punaisena amorfisena kiinteänä aineena: ^-NMR (CDC13) 6 8,80 (br s, 10 NH), 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 13,8 ja 9,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 17,1 ja 9,3 Hz, 1H), 1,91 - 1,54 (m, 4H); 13C-NMR 15 (CDC13) 6 166,9, 151,3, 138,2, 134,0, 129,6, 127,8, 123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3, 111,1, 102,0, 66,5, 57,5, 54,7, 40,8, 31,6, 29,9, 21,9; HRMS laskettu yhdisteelle C2oH23N5°3 381,1803, löydetty 381,1799.
K. 3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-5-(4-tri- 20 fluorimetyyli-2-nitrofenyyliamino)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 4-kloori-3-nitrobent-sotrifluoridia. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin 25 refluksissa 4,5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (38 %) punaisena vaahtona: 13C-NMR (CDCI3) δ 147,0, 139,7, 135,1, 131,6, 131,0, 129,2, 128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6, 113,6, 112,6, 67,1, 57,4, 40,8, 31,3, 29,2, 21,9. FAB-LRMS 30 419 [MH+]. Analyysi laskettu yhdisteelle C21H21F3N402 0,6 CH2C12: C 55,27, H 4,77, N 11,94. Löydetty C 55,44, H 4,58, N 11,52.
111257 56 L. 3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-(3-nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(2-dimetyyliaminoetyyli )-lH-indolia ja 2-kloori-6-metoksi-3-nitropyridii-5 niä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, p-dioksaania liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa (101 °C) 3 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (67 %) tummanpunaisena vaahtona: sp.
59,0 - 61,0 °C; 1H-NMR (CDC13) ö 8,66 (br s, 1H), 8,51 (dd, 10 J = 8,3 ja 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,4 ja 1,8 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3 ja 4,4 Hz, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 6H); 13C-NMR (CDC13) 6 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,4, 128,2, 127,9, 122,8,
15 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3, 45,4, 23,7. Analyysi laskettu yhdisteelle C17H19N502 1/3 H20: C 61,62, H
5,98, N 21,13. Löydetty C 61,58, H 5,65, N 20,80.
M. 3- (N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli) -5- (4-fe-nyyli-2-nitrofenyyliamino)-lH-indoli 20 Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr- rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 4-bromi-3-nitrobife-nyyliä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, N,N-dimetyy-liformamidia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin 110 °C:ssa 12 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saa-25 tiin otsikon mukaista yhdistettä (24 %) punaisena amorfisena kiinteänä aineena: 1H-NMR (CDC13) δ 9,63 (br s, NH), 8,97 (br s, NH), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,25 (m, 9H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,50 - 3,32 (m, 2H), 2,95 -2,79 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,05 -30 1,71 (m, 4H); 13C-NMR (CDC13) 6 144,4, 138,8, 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3, 126,2, 124,7, 124,1, 120,8, 116,7, 115,9, 112,7, 112,0, 67,9, 57,4, 40,6, 31,2, 28,6, 21,9; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C26H26N402 H 9 427,2136, löydetty 427,2099.
111257 57 N. 5-(5,6-dikloori-2-nitrofenyyliamino)-3-(N-metyy-lipyrrolidin-2-yylimetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 1,2,3-trikloorinitro-5 bentseeniä. Natriumkarbonaattia käytettiin emäksenä, N,N-dimetyyliformamidia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin 125 °C:ssa 3 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (60 %) punaisena kiinteänä aineena: Rf = 0,4 seoksessa 9:1:0,1 [metyleeniklori-10 di/metanoli/ammoniumhydroksidi]; 1H-NMR (CDC13) δ 8,59 (br s, NH), 8,36 (br s, NH), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6 ja 2,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 13,8 ja 9,6 15 Hz, 1H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 17,4 ja 9,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,48 (m, 4H); FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C20H20Cl2N4O2 H] 419,1044, löydetty 419,1046.
O. 3-(N-t-butoksikarbonyylipiperid^4-yyli)-5-(3- 20 nitropyrid-2-yyliamino)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(N-t-butoksikar-bonyylipiperid-4-yyli)-lH-indolia ja 2-kloori-6-metoksi-3-nitropyridiiniä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, dioksaania liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluk-25 sissa (101 °C) 5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen etyyliasetaattia [30 - 40 %] heksaaneissa saatiin otsikon mukaista yhdistettä (70 %) tummanpunaisena vaahtona: 1H-NMR (CDC13) 6 155,8, 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8, 113,1, 111,5, 30 79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 28,5. Analyysi laskettu yhdisteelle C23H27N504 1/4 C4HB02 [etyyliasetaatti]: C 62,73, H 6,36, N 15,24. Löydetty C 62,51, H 6,08, N 15,21.
111257 58 P. (R,S)-3- (N-metyylipyrrolidin-3-yyli) -5- (3-nitro-pyrid-2-yyliamino)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin (R,S)-3-(N-metyylipyrrolidin- 3-yyli)indolia ja 2-kloori-6-metoksi-3-nitropyridiiniä. 5 Natriumasetaattia käytettiin emäksenä, etikkahappoa liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 4 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (44 %) tummanpunaisena vaahtona: sp. 55,0 - 57,0 °C; 13C-NMR (CDCIj) 6 155,7, 151,5, 135,5, 135,0, 10 129,0, 128,1, 127,1, 121,7, 119,3, 119,2, 114,7, 113,0, 111.6, 62,8, 56,2, 42,4, 35,1, 32,1; FAB-LRMS (m/z, suh teellinen intensiteetti) 306 (MH+, 100), 155 (38). Analyysi laskettu yhdisteelle C18H19N502 0, 5 C4H402 [etyyliasetaat
ti]: C 62,98, H 6.08, N 18,36. Löydetty C 62,71, H 5,80, N
15 18,51.
Q. 5-(3-nitropyrid-2-yyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-aminoindolia ja 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktioseosta sekoi-20 tettiin huoneenlämmössä 4 päivää. Tuloksena saatu reaktio- seos suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (69 %) oranssina kiinteänä aineena: sp. 162,0 - 163,5 °C; 13C-NMR (CDC13) δ 155,6, 150,5, 135,5, 133,5, 129.7, 127,9, 127,6, 125,9, 118,5, 113,4, 111,2, 101,2.
25 Analyysi laskettu yhdisteelle C13H10N4O2: C 61,41, H 3,96, N 22,04. Löydetty: C 61,22, H 3,80, N 22,08.
R. 5- (4-kloori-2-nitrofenyyli) amino-3- (N-metyyli-pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-30 rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 1,5-dikloorinitro- bentseeniä. Natriumkarbonaattia käytettiin emäksenä, N,N-dimetyyliformamidia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin 110 °C:ssa 5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen seosta 12:1:0,4 [metyleenikloridi/metanoli/ammonium-35 hydroksidi] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (35 %) 111257 59 punaisena kiinteänä aineena: Rf = 0,5 seoksessa 9:1:0,1 [metyleenikloridi/mketanoli/ammoniumhydroksidi]; 1H-NMR (CDC13) 6 9,58 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,46 (d, J = noin 2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 5 1H), 7,21 (dd, J = 2,5 ja 9,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = noin 2
Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0 ja 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J « 9,3 Hz, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 9,5 ja 14,2 Hz, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,85 - 1,50 (m, 4H).
10 S. 5-(5-kloori-2-nitrofenyyli)amino-3-(N-metyyli- pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 2,4-dikloorinitro-bentseeniä. Natriumkarbonaattia käytettiin emäksenä, N,N-15 dimetyyliformamidia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin 110 °C:ssa 5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen seosta 12:1:0,4 [metyleenikloridi/metanoli/ammonium-hydroksidi] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (51 %) punaisena kiinteänä aineena: R£ = 0,5 seoksessa 9:1:0,1 20 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi]; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C20H21N4ClO2 H] 385,1434, löydetty 385,1451.
T. 5-(6-kloori-2-nitrofenyyli)amino-3-(N-metyyli-pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli 25 Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-
rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 2,3-dikloorinitro-bentseeniä. Natriumkarbonaattia käytettiin emäksenä, N,N-dimetyyliformamidia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin 110 °C:ssa 5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen käyt-30 täen seosta 12:1:0,4 [metyleenikloridi/metanoli/ammonium-hydroksidi] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (62 %) punaisena kiinteänä aineena: Rf = 0,5 seoksessa 9:1:0,1 [metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi]; 1H-NMR
(CDC13) 6 8,33 (s, 1H), 8,21 (br s, 1H), 7,99 (dd, J = 1,5 35 ja 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,6 ja 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, 111257 60 J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,8 ja 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,1 ja 8,6 Hz, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 2H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (dd, J = 17,2 ja 9,4 Hz, 1H), 5 1,90 - 1,55 (m, 4H).
U. 5-(4-syaani-2-nitrofenyyli)amino-3-(N-t-butoksi-karbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(N-t-butoksikar-bonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-lH-indolia ja 4-10 kloori-3-nitrobentsonitriiliä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 2 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen 1-prosenttista metanolia metyleeniklori-dissa saatiin otsikon mukaista yhdistettä (40 %) punaisena 15 vaahtona: sp. hajoaa 85 °C:ssa; Rf = 0,35 1-prosenttisessa metanolissa metyleenikloridissa; HRMS laskettu yhdisteelle cz5H25N5°4 459,1909, löydetty 459,1853.
V. 5- (4-syaani-2-nitrof enyyli) amino-3- (N-metyyli-pyrrolidin-3-yyli)~lH-indoli 20 Reaktiossa käytettiin 5-amino-3-(N-metyylipyrroli- din-3-yyli)-lH-indolia ja 4-kloori-3-nitrobentsonitriiliä. Natriumasetaattia käytettiin emäksenä, etikkahappoa liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 5 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen saatiin otsikon mukaista 25 yhdistettä (16 %) punaisena, amorfisena kiinteänä aineena: Rf = 0,35 seoksessa 9:1:0,1 [metyleenikloridi/metanoli/am-moniumhydroksidi] ; 13C-NMR (CDC13) δ 147,4, 137,0, 135,8, 132.1, 131,4, 128,2, 127,8, 122,2, 120,4, 120,3, 118,2, 117.2, 117,1, 112,7, 98,9, 62,7, 56,3, 42,4, 35,0, 32,3; 30 HRMS laskettu yhdisteelle C20H19N5O2 361,1541, löydetty 361,1500.
W. 5- (5-syaani-3-nitropyrid-2-yyli)amino-3- (N-me-tyylipyrrolidin-3-yy1imetyy1i)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-35 rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 2~kloori-5-syaani-3- 111257 61 nitropyridiiniä. Trietyyliamiinia käytettiin emäksenä, absoluuttista etanolia liuottimena ja reaktiota lämmitettiin refluksissa 2 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen seosta 9:1:0,1 [metyleenikloridi/metanoli/ammo-5 niumhydroksidi] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (53 %) punaisena vaahtona: Rf = 0,2 20-prosenttisessa metanolissa metyleenikloridissa; 13C-NMR (CD30D) 6 158,3, 140,3, 136,5, 130.0, 128,4, 125,9, 122,2, 120,4, 115,2, 112,8, 111,1, 98,4, 70,1, 57,9, 40,4, 31,3, 28,2, 22,4; HRMS laskettu 10 yhdisteelle C20H20N602 376,1650, löydetty 376,1653.
X. 5-(4-metyyli-2-nitrofenyyli)amino-3-(N-metyyli-pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-5-amino-3-(N-metyylipyr-rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia ja 4-kloori-3-nitroto-15 luunia. Mitään emästä ei käytetty, mutta liuottimena käytettiin 4-kloori-3-nitrotoluunia ja reaktiota lämmitettiin 150 °C:ssa 18 tuntia. Pylväskromatografoinnin jälkeen käyttäen seosta 18:1:0,1 [metyleenikloridi/metanoli/ammo-niumhydroksidi] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (63 %) 20 punaisena vaahtona: Rf = 0,6 seoksessa 18:1:0,1 [metyleeni-kloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi]; 13C-NMR (CD30D) δ 144,8, 138,2, 136,6, 132,9, 131,3, 129,6, 127,2, 126,3, 125.1, 121,2, 117,3, 116,8, 113,8, 113,3, 68,4, 58,3, 41,0, 32,3, 30,2, 22,4, 20,0,. Analyysi laskettu yhdis- 25 teelle C21H24N402 0,5 H20: C 67,54, H 6,75, N 15,00. Löy detty: C 67,58, H 6,90, N 14,66.
Esimerkki 9
Yleinen menetelmä 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-lH-indolien konvertoimiseksi 5-amino-lH-in-30 doleiksi
Seosta, jossa oli 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-lH-indolia (10,00 mmol), hydroksyyliamiinihydroklo-ridia (6,95 g, 100 mmol, 10 ekv) ja trietyyliamiinia (6,97 ml, 50,0 mmol, 5 ekv) 2-propanolissa (35 ml) ja ve-35 dessä (5 ml), lämmitettiin refluksissa typen alla subs- 111257 62 traatista riippuva aika. Tuloksena saatu seos jäähdytettiin, kiinteää natriumhydroksidia (4,00 g, 100 mmol, 10 ekv) lisättiin ja tuloksena saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 24 tuntia. Sitten reak-5 tioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 100 g) ja eluoiden sopivalla liuotin-systeemillä, jolloin saatiin sopivaa 5-amino-lH-indolia.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän menetelmän 10 mukaisesti.
A. 5-amino-3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-(N-( 2-metoksietyyli )pyrrolidin-2R-yylimetyyli )-lH-15 indolia ja reaktion refluksiaika oli 4,5 tuntia. Kromato-grafoinnin jälkeen eluoiden seoksella 18:1:1 [etyyliase-taatti/metanoli/trietyyliamiini] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (71 %) ruskeana vaahtona: Rf = 0,70 seoksessa etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini [18:1:1]; 13C-NMR 20 (CD30D) 6 146,0, 138,0, 132,0, 128,2, 122,7, 112,8, 111,2, 104,4, 70,9, 65,9, 57,6, 54,6, 53,7, 30,2, 29,4, 21,4; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C16H22N30 H] 273,1861, löydetty 273,1838. Analyysi laskettu yhdisteelle C16H22N30 0,9 H20: C 66,59, H 8,31, N 14,56. Löydetty C 66,59, H 25 8,15, N 14,34.
B. 5-amino-3- (N-bentsyylioksikarbonyyli-4R-metok-sipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-1H-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli )-3-( N-bentsyylioksikarbonyyli-4R-metoksipyrrolidin-30 2R-yylimetyyli)-lH-indolia ja reaktion refluksiaika oli 4 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen eluoiden seoksella 18:1:1 [etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (92 %) kirkkaana, vaaleanruskeana öljynä: Rf = 0,80 seoksessa metyleenikloridi/metano-35 li/ammoniumhydroksidi [6:1:0,1].
63 11125/ C. 5-amino-3-(N-t-butoksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 3-(N-t-butoksikarbonyyli-pyrrolidin-2R-yylimetyyli)-5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-5 yyli)-lH-indolia ja reaktion refluksiaika oli 12 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen eluoiden seoksella etyyliase-taatti/heksaanit [1:1] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (78 %) vaaleanruskeana vaahtona: sp. hajoaa 50 °C:ssa; Rf= 0,30 seoksessa etyyliasetaatti/heksaanit [1:1]; IR (KBr) 10 1673, 1405 cm”1; HRMS laskettu yhdisteelle C18H25N3O2 315,1949, löydetty 315,1914.
D. 5-amino-3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-15 1-yyli)-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia ja reaktion refluksiaika oli 4,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen eluoiden seoksella etyyliasetaatti/metanoli/tri-etyyliamiini [8:1:1] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (83 %) ruskeana vaahtona: Rf = 0,4 seoksessa etyyliase-20 taatti/metanoli/trietyyliamiini [8:1:1]; sp. 43 - 47 °C; 13C-NMR (CDCI3) δ 138,9, 131,2, 128,5, 122,7, 112,8, 112,7,
111,7, 104,0, 66,7, 57,5, 40,7, 31,5, 29,8, 21,8; HRMS
laskettu yhdisteelle C14H19N3 229, 1581, löydetty 229, 1560. Esimerkki 10 25 Yleinen menetelmä 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyr- rolidin-2-yylikarbonyyli)-lH-indolien konvertoimiseksi 3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-in-doleiksi
Sekoitettuun seokseen, jossa oli litiumalumiini-30 hydridiä (1,71 g, 45,1 mmol, 4,5 ekv) vedettömässä tetra-hydrofuraanissa (40 ml), 0 °C:ssa lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrroli-din-2-yylikarbonyyli)-lH-indolia (10,0 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) . Tuloksena saatua reak-35 tioseosta lämmitettiin refluksissa typen alla 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja natriumsulfaattidekahydraat- 111257 64 tia (50 g) lisättiin hyvin varovasti annoksittain ja sitten vettä (1 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Näin saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 24 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos 5 haihdutettiin alipaineessa. Tämän jälkeen jäännös pylväs-kromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 100 g) elu-oiden sopivalla liuotinsysteemillä, jolloin saatiin haluttua 3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän menetelmän 10 mukaisesti.
A. 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-(N-metyy-lipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylikar-15 bonyyli)-lH-indolia. Kromatografoinnin jälkeen eluoiden seoksella etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini [8:1:1] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (92 %) valkoisena vaahtona: sp. 52 - 58 °C; 13C-NMR (CD3OD) δ 137,2, 131,7, 129,9, 129,1, 125,2, 122,6, 119, 0, 114,0, 112, 6, 105, 9, 20 68,5, 58,3, 41,0, 32,4, 30,2, 22,4, 13,2; [α]25 = +81° (me-
tyleenikloridi, c = 1). Analyysi laskettu yhdisteelle C20H25N3 0,5 H2 0: C 75,92, H 8,28, N 13,27. Löydetty: C
75,88, H 8,43, N 13,24.
B. (R)-5-dibentsyyliamino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-25 yylimetyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 3-(N-bentsyylioksikarbonyy-lipyrrlidin-2R-yylikarbonyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indo-lia. Kromatografoinnin jälkeen eluoiden seoksella metylee-nikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi [9:1:0,1] saatiin 30 otsikon mukaista yhdistettä (89 %) vaaleanvihreänä vaahtona: 1H-NMR (CDCI3) 5 7,82 (br s, NH) , 7,35 - 7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3 ja 8,7 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J= 9,5 35 111257 65 ja 13,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 -1,40 (m, 4H); 13C-NMR (CDC13) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS laskettu 5 yhdisteelle C28H31N3 409,2520, löydetty 409,2475.
Esimerkki 11
Yleinen menentelmä 3- (pyrrolidin-2-yylikarbonyyli) -1H-indolien konvertoimiseksi 3-(pyrrolidin-2-yyli-metyyli)-lH-indoleiksi 10 Sekoitettuun seokseen, jossa oli litiumboorihydri- diä (0,33 g, 15,2 mmol, 3,0 ekv) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (10 ml), typen alla lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 3-(pyrrolidin-2-yylikarbonyyli)-lH-indolia (10 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (40 ml). Tu-15 loksena saatua reaktioliuosta lämmitettiin refluksissa typen alla substraatista riippuva aika. Sitten reaktio jäähdytettiin ja natriumsulfaattidekahydraattia (noin 25 g) lisättiin hitaasti hyvin varovasti ja sitten vettä (1 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml). Näin saatua reaktioseosta se-20 koitettiin huoneenlämmössä typen alla 4 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Tämän jälkeen jäännös pylväskromatogra-foitiin käyttäen silikageeliä (noin 200 g) eluoiden sopivalla liuotinsysteemillä, jolloin saatiin haluttua 3-(pyr-25 rolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän menetelmän mukaisesti.
A. 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-(N-bentsyy-lioksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indoli 30 Reaktiossa käytettiin 5-( 2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l- yyli )-3-( N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylikar-bonyyli)-lH-indolia ja reaktioaika refluksissa oli 1,5 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen eluoiden etyyliasetaat-ti/heksaaneilla [1:3] saatiin otsikon mukaista yhdistettä 35 (59 %) värittömänä öljynä/vaahtona: Rf = 0,45 eetterissä; 111257 66 IR (KBr) 3340 - 3300, 1686, 1680, 1451, 1415 cm'1; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 428 (M+, 100), 294 (14), 224 (32); FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C27H29N302 H] 428,2340, löydetty 428,2303. Analyysi laskettu yhdisteelle 5 C27H29N302 0,75 H20: C 73,53, H 6,97, N 9,53. Löydetty; C 73,49, H 6,71, N 9,17.
B. 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3-(N-bentsyy-lioksikarbonyyli-4R-metoksipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-1H-indoli 10 Reaktiossa käytettiin 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli- 4-metoksipyrrolidin-2R-yylikarbonyyli )-5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrolyyli)-lH-indolia ja reaktion refluksiaika oli 12 tuntia. Kromatografoinnin jälkeen eluoiden 30-prosentti-sella metyleenikloridilla heksaaneissa saatiin otsikon 15 mukaista yhdistettä (57 %) kirkkaana, värittömänä öljynä, joka kiteytyi seisoessaan: Rf = 0,80 metanoli/etyyliaseta-atissa [1:9]: FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 458 (MH*, 100), 367 (7), 350 (5), 324 /17(, 239 (10); FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C28H31N303 H] 458,2446, löydetty 20 458,2468.
C. 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2R-yyli-metyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin 3-(N-bentsyylioksikarbonyy-lipyrrolidin-2R-yylikarbonyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-in-25 dolia ja reaktioaika refluksissa oli 4 tuntia. Kromatogra foinnin jälkeen eluoiden etyyliasetaatti/heksaaneilla [1:3] saatiin otsikon mukaista yhdistettä (70 %) valkoisena vaahtona: FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 530 (MH+, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 30 235 (20).
111257 67
Esimerkki 12
Yleinen menetelmä 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyr-rolidin-2-yylikarbonyyli)-lH-indolien muodostamiseksi 5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-bentsyylioksi- karbonyyliproliinia (10 mmol) vedettömässä metyleeniklori-dissa (25 ml), jossa oli pieni määrä N,N-dimetyyliformami-dia (0,1 ml), lisättiin oksalyylikloridia (1,31 ml, 15,02 mmol, 1,5 ekv). Tuloksena saatua kuohovaa reaktioseosta 10 sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 3 tuntia. Sitten reaktioliuos haihdutettiin alipaineessa, siihen lisättiin vedettömiä heksaaneja (50 ml) ja näin saatu liuos haihdutettiin uudelleen alipaineessa, jolloin saatiin N-bentsyy-lioksikarbonyyliproliinihappokloridia, joka liuotettiin 15 vedettömään bentseeniin (25 ml).
Samanaikaisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-ei-substituoitu-lH-indolia (20,0 mmol, 2,0 ekv) bentsee-nissä (50 ml), lisättiin tipoittain etyylimagnesiumbromi-diliuosta (3,0 M eetterissä, 6,8 ml, 20,4 mmol, 2,0 ekv) 20 0 °C:ssa tyoen alla. Tuloksena saatua liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa typen alla 15 minuuttia. Sitten siihen lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoittaen edellä saatua liuosta, jossa oli N-bentsyylioksikarbonyyliproliinihappokloridia bentseenissä. Tuloksena saatua reaktioseosta sekoitettiin 25 voimakkaasti 0 °C:ssa typen alla 1 tunti. Tämän jälkeen siihen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuos-ta (75 ml) ja tätä vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle 30 jäänyt vaahto kiteytettiin käyttäen seosta, jossa oli etyyliasetaattia dietyylieetterissä (kokonaistilavuus 25 ml), jolloin saatiin sopivaa 3-(N-bentsyylioksikar-bonyylipyrrolidin-2-yylikarbonyyli)-lH-indolia.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin tämän menetelmän 35 mukaisesti.
111257 68 A. 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-3- (N-bentsyy-lioksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylikarbonyyli)-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-N-bentsyylioksikarbonyy-liproliinia ja 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-lH-indo-5 lia. Uutosjäännöksen kiteytyksen jälkeen, kun käytettiin dietyylieetteriä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (75 %) vaikeahkona kiinteänä aineena: sp. 155,0 - 157,0 °C (kuohuva); [a]25 = +101° (metyleenikloridi, c = 1). Analyysi laskettu yhdisteelle C27H27N303: C 73,45, H 6,16, N 9,52. 10 Löydetty: C 73,41, H 6,02, N 9,52.
B. 3- (N-bentsyylioksikarbonyyli-4-metoksipyrroli-din-2R-yylikarbonyyli) -5- (2,5-dimetyyli-lH-pyrrolyyli) -1H-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-cis-N-bentsyylioksikar-15 bonyyli-4-metoksiproliinia [Krapcho et ai., J. Med. Chem.
1148 (1988)] ja 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-lH-in-dolia. Uutosjäännöksen kiteytyksen jälkeen, kun käytettiin dietyylieetteriä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (54 %) vaikeahkona kiinteänä aineena: sp. 189,0 - 20 191,0 °C; Rf = 0,4 etyyliasetaatti/heksaaneissa [2:1]; [a]25 = +89° (metyleenikloridi, c = 1); FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C28H29N304 H] 472,2238, löydetty 472,2281. Analyysi laskettu yhdisteelle C28H29N304 : C 71,32, H 6,20, N 8,91. Löydetty: C 71,56, H 6,28, N 8,92.
25 C. 3-(N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidin-2R-yyli- karbonyyli)-5-dibentsyyliamino-lH-indoli
Reaktiossa käytettiin (R)-N-bentsyylioksikarbonyy-liproliinia ja 5-dibentsyyliamino-lH-indolia. Uutosjäännöksen kiteytyksen jälkeen, kun käytettiin dietyylieette-30 riä, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (24 %) valkoisena kiinteänä aineena: sp. 176,0 - 177,0 °C; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 543 (100, M*), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [a]25 = +112° (THF, c = 1). Analyysi laskettu yhdisteelle C35H33N303: C 77,32, 35 H 6,12, N 7,73. Löydetty: C 77,35, H 6,30, N 7,66.
111257 69
Esimerkki 13 (R)-5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)- lH-indoli
Seosta, jossa oli (R)-5-dibentsyyliamino-3-(N-me-5 tyylipyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia (1,08 g, 2,64 mmol) ja 20 % palladiumhydroksidia hiilellä (0,6 g) absoluuttisessa etanolissa (25 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä (3 atm) 40 °C:ssa 4 tuntia. Tuloksena saatu seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin alipai-10 neessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,60 g, 2,62 mmol, 99 %) valkoisena vaahtona: Hl-NMR (DMS0-d6) 6 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,0 ja 8,6 Hz, 1H), 3,63 - 2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 15 3H), 2,05 - 1,67 (m, 4H); [a]25 = +9° (MeOH, c = 1,0); HRMS
laskettu yhdisteelle C14H19N3 229,1575, löydetty 229,1593.
Esimerkki 14 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-1H-indoli
Seosta, jossa oli 5-aminoindolia (1,32 g, 10,0 20 mmol), asetonyyliasetonia (4,0 ml, 34 mmol, 3,4 ekv) ja tolueenia (25 ml), lämmitettiin refluksissa typen alla käyttäen Deab-Stark-erotinta 24 tuntia. Reaktio jäähdytettiin ja sitten reaktioseos kaadettiin silikageelisuodatti-men (noin 200 g) läpi ja sitten seoksen läpi, jossa oli 25 10 % eetteriä heksaaneissa, jolloin saatiin otsikon
mukaista yhdistettä (1,52 g, 72 %) vaikeahkona, kiteisenä kiinteänä aineen: Rf = 0,75 dietyylieetterissä; 13C-NMR
(CDClg) δ 135,0, 131,4, 129,5, 128,1, 125,6, 122,4, 120,3,
111,3, 105,0, 103,0, 13,2. Analyyso laskettu yhdisteelle 30 C14H14N2: C 79,97, H 6,71, N 13,32. Löydetty: C 79,72, H
6,75, N 13,13.
Esimerkki 15 5-dibentsyy1iamino-1H-indoli
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5-aminoindolia 35 (3,00 g, 22,7 mmol) ja trietyyliamiinia (10,5 ml, 74,9 111257 70 mmol, 3,3 ekv) asetonitriilissä (30 ml), huoneenlämmössä typen alla lisättiin tipoittain bentsyylibromidia (8,2 ml, 68,9, mmol, 3,0 ekv). Tuloksena saatua reaktioseosta lämmitettiin refluksissa typen alla 3 tuntia. Tuloksena saatu 5 reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Sen jälkeen, kun jäännös oli pylväskromatografoitu käyttäen silikageeliä (noin 200 g) ja eluoiden etyyliase-taatti/heksaaneilla [1:9 - 1:1], saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona kiinteänä aineena: sp. 124,0 - 10 126,0 °C: 13C-NMR (asetoni-d6) δ 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0; TLC[15 % etyyliasetaatti heksaaneissa]: Rf = 0,3.
Esimerkki 16 5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)-1H-indoli 15 Seosta, jossa oli 5-bentsyyliamino-3-(N-metyylipyr- rolidin-3-yyli)-lH-indolia (7,80 g, 25,5 mmol), ammonium-formaattia 816,10 g, 255 mmol, 10 ekv) ja 10 % palladioi-tua hiiltä (0,78 g) absoluuttisessa etanolissa (250 ml), lämmitettiin refluksissa typen alla 1 tunti. Reaktio suo-20 datettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännösöl-jy pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 200 g) ja eluoiden 0,3 % trietyyliamiinilla metanolissa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,90 g, 16 %) vaaleankeltaisena öljynä: ^-NMR (CD3OD) 6 7,13 (d, J = 8,5 25 Hz, 1H), 6,94 (br s, 2H), 6,65 (dd, J = 2,0 ja 8,5 Hz,
1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 3,17 - 3,08 (br t, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,67 - 2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,08 - 1,93 (m, 1H); FAB-LRMS
(m/z, suhteellinen intensiteetti) 216 (MH+, 100).
30 Esimerkki 17 5-bentsyyliamino-3- (N-metyylipyrrolidin-3-yyli) -1H- indoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-metyyli-3-(5-fenyylikarbonyyliaminoindol-3-yyli)sukkinamidia (18,31 g, 35 52,71 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (270 ml), 111257 71 0°C:ssa lisättiin kiinteää litiumalumiinihydridiä (20,01 g, 527 nunol, 10 ekv) annoksittain 45 minuutin aikana. Tuloksena saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 24 tuntia. Sitten reaktioseokseen li-5 sättiin varovasti natriumsulfaattidekahydraattia (50 g) ja sitten vettä (5 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Näin saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Reak-tioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännösöljy pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä 10 (noin 500 g) ja eluoiden seoksella etyyliasetaatti:metano-li:trietyyliamiini [9:0:1 - 8:1:1], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (7,90 g, 49 %) vaaleankeltaisena öljynä: 13C-NMR (asetoni-d6) 6 142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,6, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 15 57,1, 49,9, 42,8, 36,5, 33,0; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 306 (MH*, 100), 263 (4), 248 (4), 223 (8). Esimerkki 18 N-me tyyli-3- (5-fenyylikarbonyyliaminoindol-3-yyli) -sukkinamidi 20 Liuosta, jossa oli 5-fenyylikarbonyyliamino-lH-in- dolia (2,50 g, 10,58 mmol) [Chem. Abstracts 10991g (1954)] ja N-metyylimaleimidiä (2,94 g, 26,46 mmol, 2,5 ekv) jää-etikassa (75 ml), lämmitettiin refluksissa typen alla 24 tuntia. Tuloksena saatu reaktioliuos haihdutettiin alipai-25 neessa ja jäännösöljy liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Tämä liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella (2 x 25 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännösöljy pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 100 g) ja eluoiden seok-30 sella etyyliasetaatti:heksaanit [1:3 - 1:1], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,06 g, 29 %) valkoisena kiinteänä aineena: sp. 226,5 - 227,5 °C; FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 348 (MH*, 100), 332 (2), 275 (4), 263 (5). Analyysi laskettu yhdisteelle C20H17N3O3 1/8 111257 72 H20: C 68,71, H 4,97, N 12,02. Löydetty: C 68,68, H 4,74, N 11,91.
Esimerkki 19 5-amino-3-(2-dimetyyliaminoetyyli) indoli 5 Seosta, jossa oli 3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-nit- roindolia (1,85 g, 7,93 mmol) ja 10 % palladioitua hiiltä (0,40 g, 20 paino-%) absoluuttisessa etanolissa (30 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä (3 atm) 6 tuntia. Tuloksena saatu seos suodatettiin CelitenR läpi ja CeliteR-tuppoa 10 pestiin runsaasti absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,60 g, 7,87 mmol, 99 %) kirkkaana, hieman tummana, hygroskooppisena öljynä: IR (CHC13) 3480, 1610, 1585, 1460, 1335 cm-1; 1H-NMR (CDC13) δ 8,10 (br 15 m, NH), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,2 ja 8,5 Hz, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H); 13C-NMR (CDC13) δ 139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7, 103,8, 60,3, 45,4, 23,7; LRMS (m/z, 20 suhteellinen intensiteetti) 203 (9, M+), 158 (2), 145 (6), 83 (66), 58 (100). HRMS laskettu yhdisteelle C12H17N3 203,1424, löydetty 203,1418. Analyysi laskettu yhdisteelle ci2Hi7N3 0,5 H20: C 67,89, H 8,55, N 19,79. Löydetty: C 67,71, H 8,60, N 19,41.
25 Esimerkki 20 3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-nitroindoli Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-nitroindoli-3-N,N-dimetyyliglyoamidia (5,36 g, 20,52 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (55 ml), lisättiin tipoittain boraa-30 nia tetrahydrofuraanissa (1,0 M, 78,8 ml, 78,8 mmol, 3,8 ekv) hitaasti. Tuloksena saatua reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 16 tuntia. Reaktioliuok-seen lisättiin varovasti kyllästettyä natriumvetykarbo-naattiliuosta (200 ml) ja tuloksena saatua vesipitoista 35 seosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 150 ml). Eetteri- 111257 73 uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-nitroindoliboraanikompleksia amorfisena, oranssina, kiinteänä aineena (6,9 g): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (br m, 5 NH), 8,58 (d J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,3 ja 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 6H). Kiinteä aines laitettiin absoluuttiseen etanoliin (150 ml) yhdessä kesiumfluoridin (6,9 g) ja natriumkarbonaatin (6,9 g) 10 kanssa ja tuloksena saatua seosta lämmitettiin refluksissa typen alla 16 tuntia. Tuloksena saatu reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännösöljy kromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 450 g) ja eluoiden seoksella metyleenikloridi/metanoli/am-15 moniumhydroksidi (8:2:0,1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 82,58 g, 11,06 mmol, 54 %) keltaisena kiinteänä aineena: sp. 133,0 - 135,0 °C; IR (KBr) 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330 cm-1; ^-NMR (DMS0-d6) δ 11,55 (br m, NH), 8,48 (d, J = 2,2 20 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,3 ja 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 2H), 2,19 (s, 6H); 13C-NMR (DMS0-d6) δ 140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3, 116,0, 115,6, 111,7,' 59,8, 45,1, 22,7; LRMS (m/z, suhteellinen intensiteetti) 233 (7, 25 M+), 189 (7), 188 (8), 143 (10), 129 (23), 115 (14), 59 (36), 58 (100). HRMS laskettu yhdisteelle C12H15N302 233,1166, löydetty 233,1155. Analyysi laskettu yhdisteelle Ci2H15N302: C 61,79, H 6,48, N 18,01. Löydetty: C 61,39, H 6,45, N 17,68.
30 Esimerkki 21 5-nitroindoli-3-N,N-dimetyyliglyoksamidi Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5-nitroindolia (10,00 g, 61,7 mmol) ja ftaali-imidiä (4,00 g, 40 paino-%) vedettömässä eetterissä (250 ml), lisättiin tipoittain 35 oksalyylikloridia (17,0 ml, 0,194 mol, 3,1 ekv). Tuloksena 111257 74 saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 72 tuntia. Näin saatu reaktioseos jäähdytettiin jää-hauteessa (0 °C) ja reaktioseokseen lisättiin varovasti voimakkaasti sekoittaen liuosta, jossa oli eetteriä 5 (80 ml) ja dimetyyliamiinia (80 ml, kondensoitu -78 °C:ssa). Näin saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä 1 tunti. Sitten eetteri poistettiin reak-tioseoksesta haihduttamalla alipaineessa ja jäännös jaettiin veden (500 ml) ja metyleenikloridin (500 ml) kesken. 10 Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 3 käyttämällä konsentroitua HCl:a. Metyleenikloridikerros poistettiin ja vesi-kerrosta uutettiin metyleenikloridilla (3 x 500 ml). Mety-leenikloridiuutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa. Sen jälkeen, kun kiinteä jään-15 nös oli uudelleenkiteytetty refluksoivassa metanolissa jäähdyttäen, saatiin otsikon mukaista yhdistettä (Rf = 0,15 10 % asetonissa metyleenikloridissä, 5,74 g, 22,0 mmol, 36 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: sp. 248,0 - 249,0 °C; IR (KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 20 1530 cm'1; ^-NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, NH), 8,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 2,3 ja 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); 13C-NMR (DMS0-d6) 6 166,6, 143,2, 140,4, 140,2, 124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6, 36,8, 33,6; LRMS (m/z, suh-25 teellinen intensiteetti) 261 (24, M+), 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115 (23). HRMS laskettu yhdisteelle C12HUN3°4 261,0750, löydetty 261,0746. Analyysi laskettu yhdisteelle C^H^O*: C 55,17, H 4,24, N 16,08. Löydetty C 55,15, H 3,96, N 15,96.
30 Esimerkki 22 5-amino-3- (N-t-butoksikarbonyylipiperid-4-yyli)-1H-indoli
Seosta, jossa oli 3-(N-t-butoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-5-nitro-lH-indolia (3,55 g, 10,34 35 mmol) ja 10 % palladioitua hiiltä (0,55 g) absoluuttisessa 111257 75 etanolissa (60 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä (3 atm) 7 tuntia huoneenlämmössä. Tuloksena saatu reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Kiinteä jäännös trituroitiin dietyylieetterissä, jol-5 loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,56 g, 78 %) vaaleanpunaisena kiinteänä aineena: sp. hajoaa 215 °C:ssa; 13C-NMR (CDC13) δ 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8,
112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7, 28,5. Analyysi laskettu yhdisteelle C18H25N302 1/4 H20: C 67,57, H
10 8,03, N 13,13. Löydetty C 67,20, H 8,07, N 13,44.
Esimerkki 23 3- (N-t-butoksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4- yyli)-5-nitro-lH-indoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumia 15 (2,51 g, 105 mmol, 7 ekv) absoluuttisessa metanolissa (50 ml), lisättiin 5-nitroindolia (2,43 g, 15,0 mmol) ja N-t-butoksikarbonyyli-4-piperidonia (8,96 g, 45,0 mmol, 3,0 ekv). Tuloksena saatua reaktioliuosta lämmitettiin refluksissa (65 °C) typen alla 24 tuntia. Näin saatu reak-20 tioliuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros poistettiin ja vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) 25 ja haihdutettiin alipaineessa. Sen jälkeen, kun uutosjäännös oli pylväskromatografoitu käyttäen silikageeliä (noin 100 g) ja eluoiden etyyliasetaatilla heksaaneissa [1:2 -1:1 gradientti], saatiin otsikon mukaista yhdistettä (72 %) keltaisena kiinteänä aineena: sp. hajoaa 30 230 °C:ssa; ^-NMR (CDC13) 6 9,24 (br s, 1H), 8,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,4 ja 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,17 - 6,15 (m, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). Analyysi laskettu yhdisteelle 111257 76
C15H21N3°4 O,1 H20: C 62,63, H 6,19, N 12,17. Löydetty C
62,71, H 6,09, N 11,81.
Esimerkki 24 3- (N-t-butoksikarbonyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli) -5 5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrol-l-yyli)-lH-indoli
Seosta, jossa oli 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-4-metoksipyrrolidin-2R-yylikarbonyyli)-5-(2,5-dimetyyli-lH-pyrrolyyli)-lH-indolia (6,16 g, 14,41 nunol) ja 10 % palla-dioitua hiiltä (3,32 g) absoluuttisessa etanolissa 10 (75 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä 20 tuntia huoneen lämmössä. Tuloksena saatu reaktioseos suodatettiin Celiten" läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännösvaahto (6,3 g) liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoit-15 tain di-tert-butyylidikarbonaattia (3,45 g, 15,85 mmol, 1,1 ekv) huoneenlämmössä. Tätä reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 30 minuuttia ja sitten liuos haihdutettiin alipaineessa. Sen jälkeen, kun jäännös oli pylväskromatografoitu käyttäen silikageeliä (noin 200 g) 20 eluoiden etyyliasetaatti/heksaaneilla [1:2], saatiin otsikon mukaista yhdistettä (91 %) valkoisena kiinteänä aineena: [a]25 = -1,3° (metyleenikloridi, c = 1); HRMS laskettu yhdisteelle C24H31N302: 393,2418, löydetty 393,2461. Analyysi laskettu yhdisteelle C24H31N302: C 73,25, H 7,94, N 10,68. 25 Löydetty C 73,28, H 7,76, N 10,51.
Esimerkki 25 5-(3-formyyli-indoli-5-yyli)-lH-bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 5-amino-3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)-lH-indolia (5,50 g, 21,63 mmol) ja 10 % 30 palladioitua hiiltä (1,00 g) absoluuttisessa etanolissa (75 ml), ravisteltiin vedyn ilmakehässä (3 atm) 5 tuntia. Tuloksena saatu reaktioseos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös (4,95 g) liuotettiin dimetyyliformamididimetyyliasetaaliin (25 ml) ja 35 tuloksena saatua liuosta lämmitettiin refluksissa typen 111257 77 alla 12 tuntia. Sitten reaktioliuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös laitettiin liuokseen (75 ml), jossa oli 10 % vesipitoista natriumhydroksidi/etanolia [5.1]. Näin saatua seosta lämmitettiin refluksissa typen alla 3 tun-5 tia. Tämän jälkeen tähän seokseen lisättiin konsentroitua suolahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 3 ja tätä vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin noin 20 millilitran tilavuuteen. Saostunut kiinteä 10 aines suodatettiin pois, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,54 g, 29 %) valkoisena kiinteänä aineena: sp. > 280 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) 6 12,4 (br s, NH), 9,99 (s, CHO), 8,86 (s, 1H), 8,51 - 8,50 (m, 1H), 8,44 - 8,41 (m, 2H), 8,22 (dd, J = 1,5 ja 8,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 15 2H), 7,39 (dd, J = 4,7 ja 8,0 Hz, 1H). Analyysi laskettu yhdisteelle C14H10N4 0,25 H20: C 67,54, H 3,97, N 21,00.
Löydetty C 67,82, H 3,99, N 20,68.
Esimerkki 26 5- [3- (2-nitroetenyyli)indol-5-yyli] -lH-bentsimidat-20 soli
Seosta, jossa oli 5-(3-formyyli-indol-5-yyli)-lH-bentsimidatsolia (0,40 g, 1,53 mmol) ja ammoniumasetaattia (50 mg) liuoksessa, jossa oli nitrometaania (10 ml), N,N-dimetyyliformamidia (5 ml) ja dimetyylisulfoksidia (1 ml), 25 lämmitettiin refluksissa typen alla 4 tuntia. Tuloksena saatu reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,40 g, 86 %) keltaisena kiinteänä aineena: sp. > 280 °C; 13C-NMR (DMS0-d6) δ 146,9, 145,3, 144,3, 137,4, 136,6, 30 135,5, 134,2, 132,1, 129,8, 127,8, 125,0, 119,9, 118,7, 115,9, 113,4, 108,7. Analyysi laskettu yhdisteelle
Ci6HiiN502 0,125 H20: C 62,49, H 3,69, N 22,77. Löydetty C 62,34, H 3,51, N 22,45.
111257 78
Esimerkki 27 5-(3-nitropyrid-2-yyliamino) -3-(N- (2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyli) pyrrolidin-2R-yylimetyyli ) - 1H-indoli 5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (R)-5-(3-nitropy- rid-2-yyliamino)-3-pyrrolidin-2-yylimetyyli)-lH-indolia (0,42 g, 1,24 mmol) ja pyridiiniä (0,11 ml, 1,36 mmol, 1,1 ekv) vedettömässä dikloorietaanissa (6 ml) huoneenlämmössä, lisättiin 2,2,2-trikloorietyyliklooriformaattia (0,18 10 ml, 1,30 mmol, 1,05 ekv). Tuloksena saatua reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen alla 1,5 tuntia. Näin saatuun reaktioliuokseen lisättiin metyleenikloridia ja tämä seos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattili-uoksella (20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja 15 haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,62 g, 100 %) punaisena, amorfisena kiinteänä aineena: FAB-LRMS (m/z, suhteellinen intensi teetti) 516 ( [MH+ mukana kaksi 37C1 ja yksi 35C1], 36), 515 (41), 514 ([MH* mukana yksi 37C1 ja kaksi 35C1], 100), 513 20 (66), 512 ( [MH* mukana kolme35Cl], 99), 511 (36), 498 (7), 478 (14), 391 (8).
Esimerkki 28 5-aminometyyli-l-[3- (N- ^-metoksietyyliJpyrrolidin-ZR-yylinietyyli) indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli 25 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli litiumalumiini- hydridiä (0,200 g, 5,27 mmol, 3,0 ekv) vedettömässä tetra-hydrofuraanissa (9 ml), lisättiin 5-syaani-l-[3-(N-(2-me-toksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-1H-bentsimidatsolia (0,700 g, 1,75 mmol) ja tuloksena saatua 30 reaktioseosta lämmitettiin refluksissa typen alla 24 tuntia. Sitten tähän seokseen lisättiin varovasti natriumsul-faattidekahydraattia (noin 10 g) ja tämän jälkeen vettä (2 ml) ja sitten etyyliasetaattia (20 ml). Tämän jälkeen tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 35 tunti. Seos suodatettiin Celiten* läpi ja suodos haihdutet- 111257 79 tiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 50 g) ja eluoiden seoksella 18:1:1 [etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,358 g, 51 %) vaalean-5 keltaisena vaahtona: Rf = 0,15 seoksessa 9:1:0,1 [mety- leenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi]; 13C-NMR (CD3OD) 145,2, 144,3, 137,6, 137,2, 135,2, 129,6, 128,7, 126,2, 125,0, 119,3, 119,1, 115,9, 114,5, 113,5, 112,1, 72,3, 67,1, 58,9, 55,8, 55,0, 46, 6, 31, 6, 30,5, 22,9; [a]25 = 10 +61° (metyleenikloridi, c = 1). Analyysi laskettu yhdisteelle C24H29N5O 0,8 H20: C 68,30, H 7,47, N 15,93. Löy detty C 67, 97, H 7,198,07, N 15,95.
Esimerkki 29 5-aminometyyli-l- [3- (N-metyylipyrrolidin-2R-yyli-15 metyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli Raney-nikkeliä (noin 0,25 g) ja 5-syaani-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-IH-bentsimidatsolia (1,00 g, 2,81 nunol) ammoniakilla kyllästetyssä absoluuttisessa etanolissa, ravisteltiin ve-20 dyn ilmakehässä (3 atm) 5 tuntia. Tuloksena saatu seos suodatettiin CelitenR läpi ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,900 g, 89 %) vaikeahkona vaahtona: Rf = 0,2 seoksessa 6:2:2 [etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini]; 13C-NMR 25 (CD3OD) δ 143,5, 142,9, 137, 5, 136, 1, 136,0, 133,5, 128,1, 127,4, 124,7, 123,4, 117,7, 117,5, 114,2, 113,0, 112,1,
110, 5, 66,9, 56, 9, 45, 6, 39, 6, 30,9, 28,8, 21,0. Analyysi laskettu yhdisteelle C22H25N5 1,5 H2O: C 68,36, H 7,30, N
18,12. Löydetty C 68,26, H 7,38, N 17,88.
30 Esimerkki 30
Yleinen menetelmä 5-aminometyyli-l-[3-(N-(2-metok- sietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]- lH-bentsimidatsolin asyloimiseksi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-aminometyyli-35 -1-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol- 5-yyli]-IH-bentsimidatsolia (0,100 g, 0,25 mmol) ja tri- 111257 80 etyyliamiinia (0,04 ml, 0,3 mol, 1,1 ekv) absoluuttisessa etanolissa (3 ml) huoneenlämmössä, lisättiin tipoittain sopivaa asyloivaa ainetta (0,27 mmol, 1,1 ekv). Tuloksena saatua reaktioliuosta sekoitettiin huoneenlämmössä typen 5 alla yön yli ja sitten se haihdutettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen silikageeliä (noin 10 g) ja eluoiden sopivalla liuotinsysteemillä, jolloin saatiin sopivaa 5-asyyliaminometyyli-l-[3-(N-(2-me-toksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-10 H-bentsimidatsolia.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä kuvatulla menetelmällä.
A. 5-asetyyliaminometyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyy-11)pyrr°lidin-2R-yylimetyyli) indol-5-yyli] -lH-bentsimidat- 15 soli
Asyloiva aine oli asetyylikloridi ja reaktiojään-nös kromatografoitiin eluoiden 5-prosenttisella metanolil-la metyleenikloridissa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (68 %) vaaleanruskeana kiinteänä aineena: Rf = 20 0,35 10-prosenttisessa metanolissa metyleenikloridissa; 13C-NMR (CD3OD) § 173,6, 142,5, 140, 6, 138,5, 132,8, 132, 4, 128.8, 128,3, 128,2, 126,6, 119,4, 117,0, 114,7, 114,5, 114,4, 111,7, 70,3, 68,2, 59,3, 56,3, 55,4, 43,9, 30,9, 27.8, 22,8, 22,7; HRMS laskettu yhdisteelle C26H31N5O2 25 445,2480, löydetty 445,2439; [a]25 = +71° (metyleeniklori- di, c = 1) .
B. N-fenyyli-N' -13- (N- (2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli) indol-5-yyli] -ΙΗ-bents [b] imidatSyylimetyy-liurea 30 Asyloiva aine oli fenyyli-isosyanaatti ja reaktiojäännös kromatografoitiin eluoiden seoksella 36:1:1 [etyyliase-taatti/metanoli/trietyyliamiini], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (57 %) amorfisena, valkoisena kiinteänä aineena; Rf = 0,3 seoksessa 18:1:1 [etyyliase- 35 taatti/metanoli/trietyyliamiini]; FAB-HRMS laskettu yhdis- 111257 81 teelle [C31H34N602 H] 523,2825, löydetty 523,2866; [a]25 = +69° (metyleenikloridi, c = 1).
C. 5-bentsyyliaminometyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyy-li)pyrrolidin-2R-yylimetyyli) indol-5-yyli] -lH-bentsimidat-5 soli
Asyloiva aine oli bentsoyylikloridi ja reaktiojäännös kromatografoitiin eluoiden seoksella 18:1:1 [etyylia-setaatti/metanoli/trietyyliamiini], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (20 %) amorfisena, valkoisena kii-10 nteänä aineena; Rf = 0,5 seoksessa 18:1:1 [etyyliase- taatti/metanoli/trietyyliamiini]; FAB-HRMS laskettu yhdisteelle [C31H33N502 H] 508,2715, löydetty 508,2722; [a]25 = +75° (metyleenikloridi, c = 1).
Esimerkki 31 15 5-amino-3-(N-t-butoksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahyd- ropyrid-4-yyli)-lH-indoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumia (2,61 g, 0,114 mol) absoluuttisessa metanolissa (50 ml), lisättiin 5-aminoindolia (2,50 g, 18,9 mmol) ja 4-N-t-bu-20 toksikarbonyylipiperidonia (9,42 g, 47,3 mmol, 2,5 ekv). Tuloksena saatua reaktioliuosta lämmitettiin refluksissa typen alla 6 tuntia. Sitten reaktioliuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen kesken (kumpikin 25 100 ml). Orgaaninen kerros poistettiin ja vesikerrosta
uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin käyttäen sili-kageeliä (150 g) ja eluoiden dietyylieetterillä, jolloin 30 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,10 g, 70 %) vaikeahkona vaahtona: Rf = 0,1 dietyylieetterissä; 1H-NMR
(CD30D) 6 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,0 ja 8,5 Hz, 1H), 6,06 (br m, 1H), 4,88 (vaihtuva H), 4,09 (br m, 2H), 3,65 (br 35 t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,52 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H).
111257 82
Esimerkki 32 6-hydroksi-5-nitronikotiinihappo
Seosta, jossa oli 6-hydroksinikotiinihappoa (16,60 g, 0,119 mol) ja höyryävää typpihappoa (166 ml), 5 lämmitettiin 50 °C:ssa 4 tuntia- Tuloksena saatu reak-tioliuos jäähdytettiin huoneenlämpöiseksi ja sitten se lisättiin varovasti jäälle (300 g). Tämän jälkeen näin saatua seosta säilytettiin 10 °C:ssa yön yli ja saostuva kiinteä aines suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin 10 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (5,50 g, 0,027 mol, 23 %) keltaisena kiinteänä aineena: XH-NMR (DMS0-d6) 6 13,4 (br s, 2H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J - 2,2 Hz, 1H); 13C-NMR (DMS0-de) δ 164,1, 154,4, 146,1, 138,5, 137,2, 107,9. HRMS laskettu yhdisteelle C6H4N205 184,0120, löydetty 15 184,0134. Analyysi laskettu yhdisteelle C6H4N205: C 39,14, H 2,19, N 15,21. Löydetty C 39,21, H 2,33, N 15,56.
Esimerkki 33 6-kloori-5-nitronikotinamidi
Seosta, jossa oli 6-hydroksi-5-nikotiinihappoa 20 (1,33 g, 7,22 mmol), fosforipentakloridia (1,5 g, 7,20 mmol, 1,0 ekv) ja fosforioksikloridia (2,7 ml), lämmitettiin 130 °C:ssa typen alla 4 tuntia. Tuloksena saatu liuos konsentroitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännösöljy [oletetaan olevan 6-kloori-5-nikotiinihappo, happokloridi] 25 liuotettiin liuokseen, jossa oli tetrahydrofuraania ja metyleenikloridia (1:1, 20 ml) ja tämä liuos jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C. Näin saatuun reaktioliuokseen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli ammoniakkia THF:ssa (2,7 M, 15 ml, 40 mmol, 5 ekv), ja näin saadun liuoksen 30 annettiin lämmetä huoneenlämpöiseksi. Sitten tähän lisättiin vettä (50 ml) ja vesiseosta uutettiin metyleeniklori-dilla (2 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,72 g, 3,57 mmol, 49 %) kel-35 täisenä kiinteänä aineena: XH-NMR (CD30D) 6 9,05 (d, J = 111257 83 2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2 vaihtuva H); 13C-NMR (CD3OD) 6 166,7, 152,5, 146,1, 135,0, 131,3; HRMS laskettu yhdisteelle C6H4C1N303 200,9942, löydetty 200,9938. Analyysi laskettu yhdisteelle C5H4C1N303: C 35,75, 5 H 2,00, N 20,85. Löydetty C 35,41, H 2,14, N 20,29.
Esimerkki 34 2-kloori-5-syaani-3-nitropyridiini
Seosta, jossa oli 6-kloori-5-nitronikotinamidia (0,60 g, 2,98 mmol) ja fosforioksikloridia (9 ml), lämmi-10 tettiin refluksissa typen alla 3 tuntia. Sitten reaktio-liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännösöljy jaettiin kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin (kumpikin 10 ml) kesken. Orgaaninen kerros poistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa, 15 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,38 g, 2,07 mmol, 69 %) keltaisena kiinteänä aineena: ^-NMR (CD30D) 6 9,00 (d, J = 2,0 HZ, 1H), 8,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 13C-NMR (CD30D) 6 156,1, 147,7, 139,4, 115,3, 111,3; HRMS laskettu yhdisteelle C6H2C1N302 182,9837, löydetty 182,9834. Analyy-20 si laskettu yhdisteelle C6H2C1N302 0,08 C4H802 [etyyliase taatti]: C 39,82, H 1,40, N 22,05. Löydetty C 39,47, H 1,48, N 21,99.
Claims (15)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 H jossa Ri on 15 r7 ^^NR7Rs j 1 W/ tai / ; / Rs 20 n on 1; A, B ja C ovat kukin hiili; D on typpi tai hiili; R2, R3, R4 ja R5 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, Ci-s-alkyyli, fenyyli, Ci-3-alkyylifenyyli, halogeeni, syaani, nitro, - (CH2) mNRi4Rl5, -(CH2)m0Rg, -SR9, -SO2NR14R15, 25 - (CH2)mNRi4S02Ri5, - (CH2)mNRi4C02R9, - (CH2)mNRi4COR9, - (CH2)mNRi4C0NHR9, -CONR14R15 tai -C02R9; Re on vety, -OR10 tai -NHCOR10; R7, Rs, R14 ja R15 ovat kukin toisistaan riip pumatta vety, Ci-6-alkyyli, -(CH2)xORn, Ci-3-alkyylifenyyli tai fenyyli; R7 ja R8 tai Ri4 ja R15 voivat muodostaa yhdes-30 sä 3 - 6-jäsenisen renkaan; Rg on vety, Ci-6-alkyyli, Ci-3- alkyylif enyyli tai fenyyli; Rio on vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-3-alkyylifenyyli; Rn on vety, Ci-6~alkyyli tai C1-3- alkyylifenyyli; m on 0, 1, 2 tai 3; x on 2 tai 3; ja kat koviiva esittää valinnaista kaksoissidosta; tai sen far-35 maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 111257 85 (a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava II ?’ R2\.p^B^c/R4 ΛΑ, . jossa A, B, C, D, Ri, R2, R3/ R4 ja R5 ovat kuten edellä on määritelty, muurahaishapposyntonin kanssa neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa; (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jossa Ri on H M n<>“(
20 R6 jossa Rö ja n ovat kuten edellä on määritelty ja R7 on muuten kuten edellä on määritelty, mutta R7 ei ole vety, saatetaan yhdiste, jolla on kaava 25 R3 I 11 H JJ 't-N. rY*S YrS'<A*. H 86 111257 jossa A, B, C, D, R2, R3, R4, Rs, Rö ja n ovat kuten edellä on määritelty, reagoimaan alkyloivan aineen kanssa, jolla on kaava R7 - G 5 jossa G on sopiva poistuva ryhmä ja R7 on kuten edellä on määritelty; (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on H ,r I
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu sopiva muurahaishap-posyntoni on dimetyyliformamididimetyyliasetaali, trime-tyyliortoformiaatti, trietyyliortoformiaatti, etoksimety-5 leenimalononitriili tai dietyylietoksimetyleenimalonaat-ti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että G on Cl, Br, I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, -0S02Ph tai -0S02PhCH3.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 on -C02Ri4 tai -CH2Ph ja R14 on -CH2Ph tai -C(CH3)3.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on
15 R7 H * /^X'N-R7 tai ·°Λ 20 jossa R6, R7, Rs ja n ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on 25 ?’
30 R6
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on cis-epimeeri.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että R6 on Ci-3-alkoksi. 111257 89
9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R6 on vety.
10 R6
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 5 nen yhdiste, joka on jokin seuraavista: 5-syaani-1-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 5-metoksikarbonyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyr-rolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatso-10 li; 5-syaani-l-[3-(4R-metoksipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 5-syaani-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)-4R-metoksipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-1H-15 bents[b]imidatsoli; 5-hydroksimetyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrol-idin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 5-syaani-l-[3-(pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 20 1-[3-(N-syklopropyylimetyyli)pyrrolidin-2R-yylime- tyyli)indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli; 1-[3-(pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-1H-pyrido[4,5-b]imidatsoli; 5-syaani-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylime-25 tyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 5- syaani-l-[3-(N-syklopropyylimetyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 30 4-metyyli-l-f3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy- li)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli; 6- metoksi-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-35 li)indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli; 111257 90 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-5-trifluorimetyyli-lH-bents[b]imidatsoli; 1-[3-(2-N,N-dimetyyliaminoetyyli)indol-5-yyli]-1H-pyrido[4,5-b]imidatsoli; 5 1-[3-(2-aminoetyyli)indol-5-yyli]-1H- pyrido[4,5-b]imidatsoli; 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-5-fenyyli-lH-bents[b]imidatsoli; 6,7-dikloori-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylime-10 tyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsoli; 1-[3-(piperid-4-yyli)indol-5-yyli]-lH-pyrido-[4,5-b]imidatsoli; 1-[3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)indol-5-yyli]-1H-pyrido[4,5-b]imidatsoli; 15 5-kloori-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy- li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 6- kloori-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 7- kloori-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-20 li)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-aminometyyli-l-[3-(N-(2- metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli )indol-5-yyli]-1H-bentsimidatsoli; 5-asetyyliaminometyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli) -25 pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-syaani-l-[3-(piperid-4-yyli)indol-5-yyli]-1H-bentsimidatsoli; 5-syaani-l-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yyli) -30 indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; N-fenyyli-N'-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-ΙΗ-bents[b]imidatsyyli]me-tyyliurea; 5-syaani-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-3-yyli)indol-5-35 yyli]-lH-bentsimidatsoli; 111257 91 5-bentsoyyliaminometyyli-l-[3-(N-(2-metoksietyyli)pyrrolidin-2R-yylimetyyli)indol-5-yyli]-1H-bentsimidatsoli; 5-aminometyyli-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yyli-5 metyyli)indol-5-yyli]-lH-bentsimidatsoli; 5-syaani-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yy-limetyyli)indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli; ja 4-metyyli-l-[3-(N-metyylipyrrolidin-2R-yylimetyy-li)indol-5-yyli]-lH-pyrido[4,5-b]imidatsoli.
10 Hm /V). n( >- R6 15 jossa Rö ja n on kuten edellä on määritelty, poistetaan suojaus yhdisteestä, jolla on kaava B /R4 20 β2ΎΊί r h i" /7 H M 25 H jossa A, B, C, D, R2, R3, Ri, R5, R6 ja n ovat kuten edellä on määritelty ja R13 on sopiva suojaryhmä, käyttäen happo-hydrolyysiä, emäshydrolyysiä tai pelkistävää hydrausta; 30 (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on -CH2NH2, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 35 111257 87 CN I p R K2C y*·,. "XiX H jossa Ri, R2, R4, R5, A, B, C ja D ovat kuten edellä on 10 määritelty kaavassa I; (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on -CH2NH (C=0) Rg tai -CH2NH (C=0) NHRg ja Rg on kuten edellä on määritelty, saatetaan yhdiste, jolla on kaava 15 cmh* i R, \ Jy ' 20 H jossa Ri, R2, R4, Rs, A, B, C ja D ovat kuten edellä on 25 määritelty kaavassa I, reagoimaan asyloivan aineen kanssa, jolla on kaava R9CO2H tai 0=C=NR9, jolloin R9 on kuten edellä on määritelty, neutraaleissa tai emäksisissä olosuhteissa; ja 30 kaavan I mukainen yhdiste konvertoidaan haluttaes sa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 111257 88
11. Yhdiste, jolla on kaava IV r3 I ,r4 \ JLv 1 v jossa R12 on ^ 20 «S» //^υΊ ' «{>-\ X n on 1; A, B ja C ovat kukin hiili; D on typpi tai hiili; 25 R2, R3, R4 ja R5 ovat kukin toisistaan riippumatta vety, Ci-6-alkyyli, fenyyli, Ci-3-alkyylifenyyli, halogeeni, syaani, nitro, - (CH2)mNRi4Ri5/ -(CH2)mOR9, -SRg, -SO2NR14R15, - (CH2)mNRi4S02Ri5, - (CH2)mNRi4C02R9, - (CH2) mNRi4COR9, - (CH2)mNRi4CONHR9, -CONR14R15 tai -CO2R9; Re on vety, -OR10 30 tai -NHCOR10; R7, R14 ja R15 ovat kukin toisistaan riippu matta vety, Ci-6-alkyyli, - (CH2) xORu, Ci_3-alkyylif enyyli tai fenyyli; R14 ja R15 voivat muodostaa yhdessä 3 - 6-jä-senisen renkaan; Rg on vety, Ci-6-alkyyli, Ci-3-alkyyli-fenyyli tai fenyyli; Rio on vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-3-al- 35 kyylif enyyli; Rn on vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-3-alkyyli-fenyyli; R13 on -CORiö tai -CO2R16; Ri6 on Ci-6-alkyyli, C1-3- 111257 92 alkyylifenyyli tai fenyyli; m on 0, 1, 2 tai 3; x on 2 tai 3; ja katkoviiva esittää valinnaista kaksoissidosta.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R12 on 5 R13 H N
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että yhdiste on cis-epimeeri.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, 15 tunnettu siitä, että R.6 on Ci-3-alkoksi.
15. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R.6 on vety. 111257 93
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97075892A | 1992-11-02 | 1992-11-02 | |
| US97075892 | 1992-11-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI934825A0 FI934825A0 (fi) | 1993-11-01 |
| FI934825L FI934825L (fi) | 1994-05-03 |
| FI111257B true FI111257B (fi) | 2003-06-30 |
Family
ID=25517470
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI934825A FI111257B (fi) | 1992-11-02 | 1993-11-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi sekä uudet välituoteyhdisteet |
| FI20002505A FI20002505L (fi) | 1992-11-02 | 2000-11-15 | 5-aryyli-indolijohdannaisia |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20002505A FI20002505L (fi) | 1992-11-02 | 2000-11-15 | 5-aryyli-indolijohdannaisia |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5886008A (fi) |
| EP (2) | EP1094064A1 (fi) |
| JP (1) | JP2788551B2 (fi) |
| KR (1) | KR0163371B1 (fi) |
| CN (1) | CN1051313C (fi) |
| AT (1) | ATE202102T1 (fi) |
| AU (1) | AU685066B2 (fi) |
| BR (1) | BR9307348A (fi) |
| CA (2) | CA2148380C (fi) |
| CZ (1) | CZ283001B6 (fi) |
| DE (1) | DE69330351T2 (fi) |
| DK (1) | DK0666858T3 (fi) |
| EG (1) | EG20396A (fi) |
| ES (1) | ES2157224T3 (fi) |
| FI (2) | FI111257B (fi) |
| GR (1) | GR3036579T3 (fi) |
| HU (1) | HU222235B1 (fi) |
| IL (1) | IL107386A (fi) |
| MY (1) | MY109696A (fi) |
| NO (1) | NO309652B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ257059A (fi) |
| PL (1) | PL176091B1 (fi) |
| PT (1) | PT666858E (fi) |
| RU (1) | RU2134266C1 (fi) |
| TW (1) | TW251284B (fi) |
| WO (1) | WO1994010171A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA938137B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CZ59996A3 (en) * | 1993-08-31 | 1996-06-12 | Pfizer | 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon |
| NZ276172A (en) * | 1994-02-10 | 1998-02-26 | Pfizer | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists, 5-(hetero)arylaminoindole intermediates |
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| NZ305166A (en) * | 1995-03-20 | 1998-12-23 | Lilly Co Eli | 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles; preparation and medicaments |
| CA2234166A1 (en) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Patric James Hahn | N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists |
| AU746706B2 (en) * | 1997-07-03 | 2002-05-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
| US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| JP2002519321A (ja) * | 1998-06-30 | 2002-07-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体 |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
| US20040102360A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
| CA2501365C (en) | 2002-10-30 | 2011-05-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| US7332508B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
| AU2004233827B2 (en) | 2003-04-24 | 2009-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
| DE10337184A1 (de) | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate |
| US7442709B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
| EP1658289B1 (en) * | 2003-08-21 | 2009-03-18 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | 3-substituted imidazopyridine-derivatives as c-kit inhibitors |
| BRPI0414856A (pt) | 2003-10-03 | 2006-11-21 | 3M Innovative Properties Co | imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas |
| EP1687307B1 (en) | 2003-11-25 | 2016-01-06 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| DE102004014304A1 (de) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1,4,8- Triazaspiro[4,5]decan-2-on-Verbindungen |
| US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN107567452B (zh) | 2015-04-29 | 2020-07-07 | 詹森药业有限公司 | 咪唑并哌嗪和吡唑并嘧啶以及它们作为ampa受体调节剂的用途 |
| JO3654B1 (ar) | 2015-04-29 | 2020-08-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات ازا بنزيميدازول واستخدامها كمعدلات للمستقبلات ذات النمط الإمبائي (ampa) |
| US10604484B2 (en) | 2015-04-29 | 2020-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators |
| US10611730B2 (en) | 2015-04-29 | 2020-04-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as AMPA receptor modulators |
| MX2017014774A (es) | 2015-05-22 | 2018-02-15 | Agenebio Inc | Composiciones farmaceuticas de levetiracetam de liberacion extendida. |
| JP6857653B2 (ja) | 2015-11-06 | 2021-04-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｃｎｓ及び関連障害の治療において使用するためのインドリン−２−オン誘導体 |
| JP6839184B2 (ja) | 2015-11-06 | 2021-03-03 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | インドリン−２−オン誘導体 |
| WO2017076932A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases |
| PL3371168T3 (pl) | 2015-11-06 | 2020-11-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pochodne indolin-2-onu |
| CN111822047B (zh) * | 2020-07-17 | 2022-05-27 | 曲阜师范大学 | 一种磁性介孔聚合离子液体负载催化合成吲哚类衍生物的方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
| US4983622A (en) * | 1984-02-06 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
| CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
| IL114690A (en) * | 1990-06-07 | 1997-02-18 | Wellcome Found | Antimigraine oxazolidinone substituted indole derivatives |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| JP2575272B2 (ja) * | 1990-10-15 | 1997-01-22 | フアイザー・インコーポレイテツド | インドール誘導体 |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| FR2672602B1 (fr) * | 1991-02-12 | 1993-06-04 | Centre Nat Rech Scient | Composes derives des beta-carbolines ligands du recepteur des benzodiazepines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| US5229401A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino benzo[b]thiophene compounds |
| US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
-
1993
- 1993-10-16 TW TW082108604A patent/TW251284B/zh active
- 1993-10-19 CZ CZ951108A patent/CZ283001B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-19 EP EP00124422A patent/EP1094064A1/en not_active Withdrawn
- 1993-10-19 PT PT93923389T patent/PT666858E/pt unknown
- 1993-10-19 EP EP93923389A patent/EP0666858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 ES ES93923389T patent/ES2157224T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 CA CA002148380A patent/CA2148380C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 CA CA002340999A patent/CA2340999C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 DK DK93923389T patent/DK0666858T3/da active
- 1993-10-19 JP JP6511101A patent/JP2788551B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 RU RU95109927/04A patent/RU2134266C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-19 BR BR9307348A patent/BR9307348A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-10-19 AU AU53294/94A patent/AU685066B2/en not_active Ceased
- 1993-10-19 KR KR1019950701729A patent/KR0163371B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 WO PCT/US1993/009790 patent/WO1994010171A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-19 AT AT93923389T patent/ATE202102T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-19 US US08/424,357 patent/US5886008A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 NZ NZ257059A patent/NZ257059A/en unknown
- 1993-10-19 DE DE69330351T patent/DE69330351T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-25 IL IL10738693A patent/IL107386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-01 MY MYPI93002280A patent/MY109696A/en unknown
- 1993-11-01 ZA ZA938137A patent/ZA938137B/xx unknown
- 1993-11-01 FI FI934825A patent/FI111257B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-01 CN CN93120716A patent/CN1051313C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-02 HU HU9303118A patent/HU222235B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-02 EG EG69793A patent/EG20396A/xx active
-
1995
- 1995-04-28 NO NO951633A patent/NO309652B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-01 PL PL93308669A patent/PL176091B1/pl unknown
-
2000
- 2000-11-15 FI FI20002505A patent/FI20002505L/fi unknown
-
2001
- 2001-09-11 GR GR20010401436T patent/GR3036579T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111257B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-aryyli-indolijohdannaisten valmistamiseksi sekä uudet välituoteyhdisteet | |
| AU671959B2 (en) | Indole derivatives | |
| CZ59996A3 (en) | 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| FI92067B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
| NZ265055A (en) | 3-(tetra(or hexa)hydro-pyridin-3-yl-methyl)-1h-indole derivatives, compounds, preparative process and medicaments | |
| EP2909195A1 (en) | Rsv antiviral compounds | |
| AU2003279230A1 (en) | AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE | |
| JP2004501918A (ja) | Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体 | |
| CA2645731A1 (en) | N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists | |
| AU646679B2 (en) | Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives | |
| AU744540B2 (en) | 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both | |
| US20040167158A1 (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of migraine | |
| AU3733093A (en) | Indole derivatives as 5-ht1 agonists | |
| JP2019519582A (ja) | ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途 | |
| CZ290416B6 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu | |
| CA2685318A1 (en) | 5-(aminoazacyclyl)-3-sulfonyl-1h-indazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands for the treatment of cns disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MA | Patent expired |