CZ290416B6

CZ290416B6 - Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu

Info

Publication number: CZ290416B6
Application number: CZ19952802A
Authority: CZ
Inventors: John Eugene Macor
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1993-04-27
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 2002-07-17
Also published as: CN1515252A; JP2922307B2; CO4230093A1; ES2180573T3; NO954287L; EP0696194A1; CZ9502802A3; AU689469B2; PL175156B1; IL109376A0; IL109376A; BG61898B1; CA2161533C; NZ263614A; SG43951A1; CN1509713A; BG100093A; MX9403088A; DE69431201T2; NO954287D0

Abstract

Farmaceutick² prost°edek pro l en choroby zvolen ze souboru zahrnuj c ho hypertenzi, depresi, ·zkost, poruchy chuti k j dlu, obezitu, narkomanii, histaminovou cefalalgii, migr nu, bolest a chronickou paroxysm ln hemikranii, jako i bolesti hlavy spojen s vaskul rn mi chorobami, kter² jako · innou l tku obsahuje (R)-5- (methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol v mno stv v rozmez od 0,1 .mi.g do 0,1 mg nebo jeho farmaceuticky vhodnou s l nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3- (pyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou s l v mno stv v rozmez od 0,01 .mi.g do 0,1 mg, vzta eno na jednotkovou d vkovac formu, a farmaceuticky vhodn² nosi .\

Description

Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků na bázi určitých indolových derivátů pro léčbu migrény a jiných chorob.

Dosavadní stav techniky

V patentech US 4 839 377 a 4 855 314 a v evropské patentové přihlášce 313 397 jsou popsány

5-substituované 3-aminoalkylindoly. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že jsou užitečné při léčbě migrény.

V britské patentové přihlášce GB 040 279 jsou popsány 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidy a karboxamidy. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě hypertenze, Raymondovy choroby migrény.

Evropská patentová přihláška EP 303 506 se týká 3-poly:hydropyridyl-5-substituovaných lH-indolů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HIj receptorů a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě migrény.

Evropská patentová přihláška EP 354 777 se týká N-piperidyl:indolyl:ethylalkansulfonamidových derivátů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HTi receptorů a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě bolestí hlavy.

Sloučeniny podle vynálezu jsou genericky zveřejněny v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/06973.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je

a) farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertenzi, depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,1 mg nebo (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,1 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovači formu, a farmaceuticky vhodný nosič.

b) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminO’ sulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič;

c) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič;

- 1 CZ 290416 B6

d) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,09 mg;

e) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci c), jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,09 mg;

f) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,5 pg do méně než 0,09 mg;

g) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci d), jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do 0,09 mg;

h) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci a), jehož podstata spočívá v tom, že je 20 upraven pro podávání ve formě aerosolu a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 20 pg, vztaženo na odměřenou dávku a farmaceuticky vhodný nosič;

i) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci h), jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 19 pg, vztaženo na odměřenou dávku; a

j) farmaceutický prostředek definovaný v odstavci h), jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do méně než 19 pg, vztaženo na 35 odměřenou dávku.

Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.

Účinné indoly, kterých se používá podle vynálezu, je možno vyrábět způsoby publikovanými 40 v mezinárodní patentové přihlášce s publikačním číslem WO 92/06963.

Účinné indoly jsou schopny tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat účinný indol z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné 45 soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl. Adiční soli účinných indolů s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo 50 ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po Šetrném odpaření rozpouštědla.

Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí účinných indolů s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogen55 sulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo

-2CZ 290416 B6 hydrogentartráty, sukcináty, meleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Účinné indoly a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem „účinné sloučeniny“) jsou užitečné jako psychoterapeutika a jsou silnými serotoninovými (5-HTi) agonisty. Proto se jich může používat při léčbě chorob zahrnujících depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami, bolest a jiné poruchy vyplývající zdeficientní serotonergické neurotransmise. Těchto sloučenin se také může používat jako centrálně působících antihypertenziv a vasodilatátorů.

Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet jako protimigrénová činidla sledováním rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované safénové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br.J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista serotoninu. Je známo, že sumtriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulámí resistence. Bylo postulováno [W. Fenwick et al., Br.J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že tento efekt je základem jeho účinnosti.

Účinné sloučeniny podle vynálezu se také mohou zkoušet jako protimigrénová činidla prostřednictvím inhibice odpovědi spočívající v extravasaci plasmového proteinu v důra mater morčete po stimulaci trigeminálního ganglionu stejnosměrným elektrickým proudem. Při této zkoušce (dále je tato zkouška označována jen jako „zkouška na morčatech“) se zjišťuje rozsah, v jakém simulují sumatriptan, pokud se týče síly a účinnosti. Postup se provádí na samcích morčete Hartley (o tělesné hmotnosti 200 až 250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA) způsobem popsaným v Markowitz et al., J.Neurocsi. 7 (12), 4129 až 4136 (1987) a také v Lee et al. Brain Research, 626, 303 až 305 (1993). V krátkosti lze tento zkušební postup popsat takto: Zvířata anestetizovaná pentobarbitonem se umístí do stereotaxického rámu. Do femorální vény zvířat se nejprve vstříkne ¹²⁵I-BSA (hovězí sérový albumin) (50 pCi/kg) a po 5 minutách léčivo nebo vehikulum. Do trigeminálních ganglií se potom spustí bipolámí elektrody a pravý ganglion se 5 minut stimuluje (1,2 nA, 5 Hz, 5 ms). Potom se u zvířat provede perfuse levého srdečního ventrikula fyziologickým roztokem. Zvířata se usmrtí, vyřízne se jim důra mater, která se zváží a potom se v ní stanoví radioaktivita. Stanoví se hodnoty cpm/mg hmotnosti za vlhka pro pravou a levou důra mater a u každého zvířete se vypočítá poměr stimulované/nestimulované strany. Pro statistické srovnání hodnot tohoto poměru v příslušných skupinách ošetřených jednak vehikulem a jednak léčivem se použije nepárového Studentova t-testu. Hodnota MED (minimální účinná dávka) pro danou sloučeninu představuje nejnižší dávku, při níž je střední hodnota tohoto poměru významně nižší než hodnota získaná u skupiny ošetřené vehikulem. Účinek zkoušených léčiv při těchto pokusech je možno zčásti inhibovat metergolinem, což je známý antagonista serotoninu.

Také je možno použít podobné zkoušky prováděné na potkanech, která je popsána v práci Buzzi, M.G. a Moskowitz, M.A. (1990): The anti-migraine drug, sumatriptan (GR43175), selectively blocks neurogenic plasma extravasation from blood vessels in důra mater, Br.J. Pharmacol., 989, 202-206 (dále je tato zkouška označována jen jako „zkouška na potkanech“).

Farmakologická data (minimální účinná dávka (MED) pro účinné sloučeniny podle vynálezu (sloučeniny z příkladu 5A a 6A) a pro srovnávací sloučeniny z příkladů 29, 32 a 34 WO 92/06973 jsou uvedena v následující tabulce.

-3 CZ 290416 B6

Tabulka

Sloučenina	Zkouška na potkanech (MED)	Zkouška na morčatech (MED)
Sumatriptan	100 pg/kg	3 pg/kg
Příklad 29	nezkoušena	1 pg/kg
Příklad 32	100 pg/kg	účinná 10 pg/kg
Příklad 5A	3 ng/kg	0,3 ng/kg
Příklad 6A	0,3 ng/kg	0,03 ng/kg
Příklad 34	nezkoušena	Pg/Hg

Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklým způsobem na farmaceutické prostředky a při tomto zpracování se může používat jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky, které se hodí pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací.

Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické prostředky v podobě tablet nebo kapslí. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); bubřidla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v tomto oboru. Kapalné prostředky pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné prostředky je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných nosičů, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedné tuky); emulgátory (například lecitin nebo klovatina); nevodná vehikula )například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).

Prostředky pro bukální podávání mohou bít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na prostředky pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katetrizačních technik nebo infuzí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případ se také přidávají konzervační činidla. Takové prostředky mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátoiy a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a takové prostředky jsou určeny pro rekonstitucí pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové prostředky obsahují například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které se pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu,

-4CZ 290416 B6 dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktóza nebo škrob.

Navrhovaná dávka (R)-5-(methylaminosulfbnylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)ΙΗ-indolu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob (například migrény), leží v rozmezí od 0,1 pg do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávkuje možno podávat například jednou až čtyřikrát denně. V jednom provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,1 pg až méně než 0,1 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku. V jiném provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,1 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku.

V ještě dalším provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,5 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku.

Navrhovaná dávka (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob (například migrény), leží v rozmezí od 0,01 pg do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně. V jednom provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,1 pg až méně než 0,1 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku. V jiném provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,01 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku. V ještě dalším provedení obsahuje farmaceutický prostředek 0,05 pg až 0,09 mg účinné přísady, vztaženo na jednotkovou dávku.

Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například migrény) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu obsahovala 0,01 pg až 1 000 pg dávka (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu. V jednom provedení obsahuje každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu 0,01 pg až méně než 20 pg účinné přísady. V jiném provedení obsahuje každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu 0,01 pg až 19 pg účinné přísady.

V ještě dalším provedení obsahuje každá dávka aerosolu odměřená spuštěním ventilu 0,05 pg až méně než 19 pg účinné přísady. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 0,05 pg do 10 mg. V jednom provedení je celková denní dávka aerosolu v rozmezí od 0,05 pg do méně než 100 pg účinné přísady. V jiném provedení je celková denní dávka aerosolu v rozmezí od 0,05 pg do 99 pg účinné přísady. Podávání se může provádět několikrát, například 2,3,4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat například 1,2 nebo 3 dávky.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v ppm (δ) a jsou vztažena k zaklíčovánému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku. Specifická rotace byla měřena při teplotě místnosti za použití sodíkové čáry D (589 nm).

Veškerá obchodně dostupná reakční činidla byla použita bez dalšího přečištění. Pod označením „chromatografíe“ se rozumí sloupcová chromatografíe na silikagelu (32 až 63 pm), prováděná pod tlakem dusíku (rychlá chromatografíe „flash“). Pod označením „teplota místnosti“ se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25 °C. Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

-5CZ 290416 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (R)-5-(MethylaminosuIfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol

K míchané směsi lithiumaluminiumhydridu (0,221 g, 5,82 mmol, 2 ekvivalenty) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se při 0 °C rychle přidá roztok (R)-3-(N-bonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-

5-(methylaminosulfonylmethyl)-lH-indolu (2,97 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Získaná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku pod atmosférou dusíku. Poté se reakční směs ochladí a přidá se k ní dekahydrát síranu sodného (5 g) a voda (0,5 ml). Získaná směs se míchá 8 hodin při 25 °C a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografíí na silikagelu (asi 50 g) za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1:0,1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (340 mg, 78 %) o teplotě tání 213,0 až 214,0 °C *HNMR (DMSO-d₆): δ 10,9 (brs, indol NH), 7,51 (brd, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16 (brd, 1H), 7,08 (brdd, J=8,3 Hz, 1H), 6,82 (brq, sulfonamid NH), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J=4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 2,10 (br, q, J=8,2 Hz, 1H), 1,75 - 1,40 (m, 4H) [a]²⁵D = +89 ⁰ (DMSO-d6, c = 1,0)

Analýza pro Ci₆H2₃N₃SO₂:

vypočteno: 59,79, H 7,21 N 13,07 nalezeno: 59,66, H 7,29, N 12,81

Příklad 2 (R)-5-(Methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol

Směs (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpynOlidin-2-ylmethyl)-5-(methylaminosulfonylmethyl)1 H-indolu (0,62 g, 1,40 mmol) a 20 % hydroxidu palladnatého na uhlíku (0,63 g) v absolutním ethanolu se 16 hodin třepe za tlaku vodíku 0,3 MPa. Získaná reakční směs se přefiltruje přes infuzoriovou hlinku a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 50 g) za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 8:2: 0,2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,216 g, 44 %) ve formě špinavě bílé pryskyřice.

¹³C NMR (DMSO-dé) : δ 135,9, 127,5, 123,8, 123,7, 120,9 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, 45,7, 31,1,31,0, 29,0, 24,6 [a]²⁵ = +4 ⁰ (DMSO-d₆, c = 1,0) [a]²⁵ = -14 ⁰ (EtOH/CHCl₃ [1 : 1], c = 1,0)

HRMS pro [C|5H₂iN₃O₂S.H⁺]: vypočteno: 308,1433 nalezeno: 308,1467

Příklad 3 (R)-3-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-lHindol

Směs (R)—1— (N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl) -3-(N-(2-brom-4-methylaminosulfonylmethylfenyl)-N-trifluoracetylamino)propenu (4,00 g, 6,47 mmol), tetrabutylamoniumchloridu (1,84 g, 6,62 mmol) a octanu palladnatého (0,407 g, 1,82 mmol, 0,3 ekvivalentu) v roztoku triethylaminu (22 ml) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (5 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku pod atmosférou dusíku. Získaná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Ethylacetátová vrstva se odstraní a vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem (100 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 400 g) za použití gradientu acetonu (0,5 % až 5 %) v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g, 45 %) ve formě špinavě bílé pěny.

IR(CHC1₃): 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 cm¹

LRMS (m/z, relativní intenzita) 441 (9, M+), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100)

HRMS pro C₂₃H₂7N₃O₂S: vypočteno: 441,1724 nalezeno: 441,1704 [a]²⁵ =-30 ⁰ (CD₃OD, c = 1)

Příklad 4 (R)-l-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-{N-(2-brom-4-methylaminosulfonylmethylfenyl)-N-trifluoracetylaminoPpropen

K míchané směsi (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropenu (3,75 g, 14,3 mmol), 2-brom^l-methylaminosulfonylmethyl-N-trifluoracetylanilinu (4,45 g, 11,8 mmol) a trifenylfosfmu (3,78 g, 14,4 mmol) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape diethylazodikarboxylát (2,30 ml, 14,1 mmol). Reakční roztok se během 2 hodin pomalu ohřeje na 25 °C a při 25 °C se míchá dalších 12 hodin pod atmosférou dusíku. Získaný reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 600 g) za použití 4 % acetonu v methylenchloridu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (4,06 g, 46%).

FAB LRMS (m/z, relativní intenzita)) 620 ([MH+ s ⁸¹Br], 618 ([MH+ s ⁷⁹Br], 98), 576 (50), 574 (63),512(17),484 (33) [a]²⁵ =+28 ⁰ (CH₃OH, c = 1)

Příklad 5

2-Brom-4-methylaminosulfonylmethyl-N-trifluoracetylanilin

K míchanému roztoku 2-brom-4-methylaminosulfonylmethyl-methylanilinu (0,55 g, 2,00 mmol) a pyridinu (0,18 ml, 2,22 mmol, 1,1 ekvivalentu) v bezvodém methylenchloridu (10 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,31 ml, 2,19 mmol, 1,1 ekvivalentu). Získaná reakční směs se míchá 3 hodiny pod atmosférou dusíku při

-7CZ 290416 B6 °C, načež se kní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Získaná vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odpařením ethylacetátových extraktů se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,675 g, 90 %) přímo ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 164,0 až 166,0 °C.

Analýza pro CioH₁₀BrFjN₂OjS:

vypočteno: C 32,02, H 2,69, N 7,47 nalezeno: C 32,18, H 2,67, N 7,30

Příklad 6

2-Brom-4-methylaminosulfonylmethylanilin

K. míchanému roztoku 4-methylaminosulfonylmethylanilinu (M.D. Dowle et al. Evropská patentová přihláška EP 225 726) (0,40 g, 2,00 mmol) v methanolu (10 ml) se při 0 °C přikape brom (0,113 ml, 2,19 mmol, 1,1 ekvivalentu). Získaná reakční směs se poté míchá 30 minut při 25 °C. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se umístí do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Získaná vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x15 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 50 g) za použití 40 % ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,145 g, 26%) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 104,0 až 107,0 °C.

Analýza pro C8HnBrN₂O₂S:

vypočteno: C 34,42, H 3,97, N 10,04 nalezeno: C 34,66, H 3,96, N 9,96

Příklad 7 (R)-l-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-3-hydroxypropen

K míchanému roztoku (R}-ethyl-3-(N-Benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-yl)-2-propenoátu (3,03 g, 10,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape roztok diisobutylaluminiumhydridu (l,0M v hexanech, 12,0 ml, 22,0 mmol, 2,2 ekvivalentu). Získaný roztok se míchá 30 minut při -78 °C pod atmosférou dusíku. Reakční roztok se poté během 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se k němu přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii za použití směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,836 g, 32 %) ve formě čirého bezbarvého oleje.

‘HNMR (CDClj) :8 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J=13,7 Hz, 2H), 3,45 (br t, J=7,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,68 (m, 4H) [a]²⁵ = 34 ° (MeOH, c = 1,0)

HRMS: pro CuH^NOj: vypočteno: 261,1365 nalezeno: 261,1356

-8CZ 290416 B6

Příklad 8 (R)-Ethyl-3-(N-BenzyloxykarbonylpyiTolidin-2-yl)-2-propenoát

K míchanému roztoku (R)-N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-karboxaldehydu (1,17 g, 5,00 mmol) [S. Kiyooka et al., J. Org. Chem., (1989) a Y. Hamada et al., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982)] v bezvodém tetrahydrofúranu se při -78 °C po částech přidá (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforan (2,09 g, 6,00 mmol, 1,2 ekvivalentu) ve formě pevné látky. Získaná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 100 g) za použití 20 % diethyletheru v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,26 g, 83 %) ve formě čirého bezbarvého oleje.

’HNMR (CDClj-dé): δ 7,34 - 7,25 (m, 5H), 6,89-6,76 (m, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, >7,1 Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90- 1,75 (m, 3H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,28 (t, >7,1 Hz, 3H) ¹³C NMR (CDCI3) [Poznámka: Díky pomalé inversi dusíku jsou při NMR spektroskopii pozorovány dva produktové konformery.] δ 166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8, 46,4, 31,6, 3,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3, 14,2 [α]²⁵ =+61 ° (CH₃OH, c = 1).

Příklad 9

Zkouška in vivo spočívající v extravasaci plasmového proteinu v důra mater morčete

Tato zkouška se provádí výše popsaným způsobem (viz Markowitz et al., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) a Lee et al., Brain Reseach 626, 303-305 (1993)) za použití (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3--(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu. Hodnota ED₅₀ pro (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol je l,66pmol/kg. Hodnota ED₅₀pro (R)-5-(methylamÍnosulfonylmethyl)-3Ýpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol je 0,09 pmol/kg.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prostředek na bázi derivátu indolu pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertenzi, depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, histaminovou cefalalgii, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,1 mg nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,1 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovači formu, a farmaceuticky vhodný nosič.

-9CZ 290416 B6

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množstvu v rozmezí od 0,1 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyiTolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 0,1 mg a farmaceuticky vhodný nosič.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,1 pg do 0,09 mg.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vy zn ač uj í c í se t í m , že obsahuje (R)—5— (methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do 0,09 mg.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je upraven pro orální, parenterální, bukální nebo rektální podávání a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,5 pg do 0,09 mg.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do 0,09 mg.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je upraven pro podávání ve formě aerosolu a obsahuje (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 20 pg, vztaženo na odměřenou dávku a farmaceuticky vhodný nosič.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,01 pg do méně než 19 pg, vztaženo na odměřenou dávku.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nebo (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl v množství v rozmezí od 0,05 pg do méně než 19 pg, vztaženo na odměřenou dávku.