FI110941B - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7,8-metylentaxoider och mellanprodukter - Google Patents

Claims (16)

1. Förfarande för framställning av nya tera-peutiskt användbara 7,8-inetylentaxoider med den allmänna 5 formeln: R-0 O "τ χ Λτ^^Τ^οη·/ y l (i) 10 ÖH HO : H = : OCOCH3 öcoc6h5 där 15. anger en väteatom eller en acetyl-, alkoxiace- tyl- eller alkylradikal, Ri anger en bensoylradikal eller en R2-0-CO-radikal, där R2 anger en t-butylradikal och Ar anger en fenylradikal, kännetecknat av att (Ai) en förening med den allmänna formeln: ” «'V4 HO"'Y jf (VI) : 25 HO ; ÖCOCH3 öcoc6h5 där Gi anger en acetyl- eller alkoxiacetylgrupp eller en hydroxifunktions skyddsgrupp, förestras med hjälp 30 av en syra med den allmänna formeln: Ar COOH Rr\ 0

35 X R4 (VII) 110941 där Ar och Ri är lika som ovan, och R3 och R4, som är lika eller olika, anger en alkylradikal, som innehäller 1-4 kolatomer, eller en aralkylradikal, vars alkyldel innehäller 1-4 kolatomer, eller R3 anger en triklor-5 metylradikal eller en triklormetylfenylradikal och R4 anger en väteatom, eller R3 och R4 bildar tillsammans med den kolatom vid vilken de är bundna, en ring bestäende av en 4-7 atomers kedja, genom att utföra reaktionen i närvaro av ett kondenserande ämne, som har valts frän karbodi-10 imider och reaktiva karbonater, och i närvaro av en akti-vator, som har valts frän aminopyridiner, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, ketoner, estrar, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur som är 15 mellan 0 °C och 90 °C, eller i närvaro av denna syras de-rivat, säsom en anhydrid, genom att utföra reaktionen i närvaro av en aktivator, som har valts frän aminopyridiner, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, alifatiska kolväten, 20 alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur pä 0 - 90 °C, eller i närvaro av en halogenid eller blandanhydrid med en alifatisk eller aro-matisk syra, som eventuellt framställts in situ, genom att utföra reaktionen i närvaro av en bas, som har valts frän 25 tertiära alifatiska aminer, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur pä 0 - 80 °C, var-vid erhälls efter behandling i en oorganisk eller organisk 30 syralösning, tili vilken syra valts klorvätesyra, svavel-syra eller myrsyra, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän alkoholer innehällande 1-3 kolatomer, vid en temperatur pä 0 - 50°C en förening med den allmänna forme In : 35 110941 GrO O νΑ°·ο^Χ 5 Η2Ν OH / : ΓΝ^° (IV) Η0 : ÖC0CH3 0COC6H3 där Ar och Gi är lika sora ovan och som acyleras med 10 hjälp av bensoylklorid eller ett reaktivt derivat, med den allmänna formeln: R2-O-CO-X (V) 15 där R2 är lika som ovan och X anger en halogenatom eller rest -OR2 eller -0-C0-R2, genora att utföra reaktionen i ett inert organiskt lösningsmedel, sora har valts frän estrar och halogenerade alifatiska kolväten, i närvaro av en oorganisk eller organisk bas vid en temperatur pä 0 -20 50 °C, därefter ersätts vid behov en skyddsgrupp Gi med en väteatom, när den anger en 2, 2,2-trikloretoxikarbonyl-eller 2-(2-triklormetylpropoxi)karbonylradikal, genom be-handling med zink, som eventuellt blandats i koppar, i närvaro av ättiksyra vid en temperatur pä 30 - 60 °C eller • 25 med hjälp av en oorganisk eller organisk syra, säsom klorvätesyra eller ättiksyra, som har upplösts i en alko-hol innehällande 1-3 kolatomer eller i en alifatisk ester, säsom etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat i närvaro av zink, som eventuellt blandats i koppar, eller 30 när Gi anger en alkoxiacetylradikal, genom behandling i en alkalisk lösning med amraoniak en vatten-alkohollosning vid en temperatur pä cirka 20 °C eller genom behandling med zinkhalogenid i metanol vid en temperatur pä cirka 20 °C, och den erhällna föreningen enligt formel (I) isoleras, 35 eller 110941 (A2) en förening med den allmänna formeln: H0""v^/trö° H0 \ " öcoch3 öcoc6h5 10 där Gi anger en acetylradikal eller en hydroxifunk-tions skyddsgrupp, förestras med hjälp av en syra med den allmänna formeln:

15 R·'^ COOH )-/ (XXVI) ' ·, Ar 0-G3 där Ar och Ri är lika som ovan och G3 anger en 20 hydroxifunktions skyddsgrupp, genom att utföra reaktionen i närvaro av ett kondenserande ämne, som har valts frän karbodiimider och reaktiva karbonater, och i närvaro av en aktivator, som har valts frän aminopyridiner, i ett or-ganiskt lösningsmedel, som väljs frän etrar, ketoner, j ' 25 estrar, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halo- generade kolväten cch aromatiska kolväten, vid en tempera-tur som är mellan -10 °C och 90 °C, eller ett i närvaro av ett aktiverat derivat av denna syra, säsom en anhydrid genom att utföra reaktionen i närvaro av en aktivator, som 30 har valts frän aminopyridiner, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur pä 0 -90 °C, eller i närvaro av en halogenid eller anhydrid med 35 en alifatisk eller aromatisk syra, som eventuellt fram-ställts in situ, genom att utföra reaktionen i närvaro av 110941 en bas, som har valts frän tertiära alifatiska aminer, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten vid en tem-5 peratur pä 0 - 80 °C, varvid erhälls en förening med den allmänna formeln: G λ -O O RrrNH o v y : N W KN (XXVII)

10 Ar'^XV^X0"/ V \ HO - H : E ococh3 öcoc6h5 15 där Ar, Ri, Ci och C3 är lika som ovan och vars skyddsgrupper Ci och C3 ersätts med väteatomer genom be-handling med zink, som eventuellt blandats i koppar, i närvaro av ättiksyra vid en temperatur pä 30 - 60 °C eller med hjälp av en oorganisk eller organisk syra, säsom 20 klorvätesyra eller ättiksyra, vilken upplösts i en alkohol innehällande 1-3 kolatomer eller i en alifatisk ester, säsom etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat i närvaro av zink, som eventuellt blandats i koppar, när Gi och G3 anger en 2,2,2-trikloretoxikarbonyl- eller 2—(2— ·' 25 triklormetylpropoxi)karbonylradikal, eller genom be- handling i sur miljö säsom tili exempel med klorvätesyra, som upplösts i en alifatisk alkohol innehällande 1-3 kolatomer (metanol, etanol, propanol, isopropanol) eller i en vattenlösning av fluorvätesyra vid en temperatur pä 0 -30 40 °C, när G3 anger en silylerad radikal eller en acetal- rest, varefter utförs ersättande av skyddsgrupp Gi genom behandling med zink, som eventuelit blandats i koppar, i närvaro av ättiksyra vid en temperatur pä 30 - 60 °C eller med en oorganisk eller organisk syra, säsom klorvätesyra 35 eller ättiksyra, vilken upplösts i en alkohol innehällande 1-3 kolatomer eller i en alifatisk ester, säsom 110941 etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat i närvaro av zink, som eventuellt blandats i koppar, när Gi anger en alkoxiacetylradikal, genom behandling i en basisk miljö med hjälp av ammoniak i en vatten-alkohollösning vid en 5 temperatur pä cirka 20 °C eller genom behandling med zink-halogenid i metanol vid en temperatur pä cirka 20 °C, och den erhällna föreningen enligt formel (I) isoleras, eller (Bl) backatin III- eller 10-deacetylbackatin III-derivat enligt formel (XXII) 10 Gr°,_o o-so2-cf3 HO""< X JL JL \ /^/(XXII) H0 Ξ ÖCOCH3 OCOC6H5 där Gi är lika som ovan, bringas att reagera med enalkalimetallhalogenid, alkalimetallazid, ett kvarternärt 20 ammoniumsalt eller alkalimetallfosfat, varvid erhälls en förening med formel VI Gi -O 0 1 \_U

25 Ho""( y (vi) HO - H ; E OCOCH3 0COC6H5 30 där Gi anger samma som ovan, varefter (B2) den sälunda erh^llna föreningen enligt formel (VI), där Gj anger en acetyl- eller alkoxiacetylgrupp eller en hydroxifunktions skyddsgrupp, förestras med hjälp av en syra med den allmänna formeln: 35 110941 Ar %COOH / ( (VII)

5 R«v R3 R4 där Ar och Ri är lika som ovan, och R3 och R4, som 10 är lika eller olika, anger en alkylradikal, som innehäller 1-4 kolatomer, eller en aralkylradikal, vars alkyldel innehäller 1-4 kolatomer, eller R3 anger en triklor-metylradikal eller triklormetylfenylradikal och R4 anger en väteatom, eller R3 och R4 bildar tillsammans med den 15 kolatom vid vilken de är bundna en ring bestäende av en 4-7 atomers kedja, genom att utföra reaktionen i närvaro av ett kondenserande ämne, som har valts frän karbodi-imider och reaktiva karbonater, och i närvaro av en akti-vator, som har valts frän aminopyridiner, i ett organiskt 20 lösningsmedel, som har valts frän etrar, ketoner, estrar, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur som är mellan 0 °C och 90 °C, eller i närvaro av denna syras de-rivat, säsom en anhydrid, genom att utföra reaktionen i ,·* 25 närvaro av en aktivator, som har valts frän aminopyri diner, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten, vid temperaturer pä 0 - 90 °C, eller i närvaro av en halo-30 genid eller blandanhydrid med en alifatisk eller aromatisk syra, som eventuellt framställts in situ, genom att utföra reaktionen i närvaro av en bas, som har valts frän ter-tiära alifatiska aminer, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, ali-35 fatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur pä 0 - 80 °C, var- 110941 vid erhälls efter behandling i en oorganisk eller organisk syralösning, till vilken syra valts klorvätesyra, svavel-syra, eller myrsyra, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän alkoholer innehallande 1-3 kolatomer, vid 5 en temperatur pä 0 - 50 en förening med den allmänna forme In: G1 -O o νΛηΓΪΙ hJ oh V_7- /hfO° <IV) J H - H0 = ÖCOCH3 0COC6H5 15 där Ar och Gi är lika som ovan och som acyleras med hjälp av bensoylklorid eller ett reaktivt derivat, med den allmänna formeln:

20 R2-O-CO-X (V) där R2 är lika som ovan och X anger en halogenatom eller rest -0R2 eller —0-C0-R2, genom att utfora reaktionen i ett inert organiskt lösningsmedel, som har valts frän ' 25 estrar och halogenerade alifatiska kolväten, i närvaro av en oorganisk eller organisk bas vid en temperatur pä 0 -50 °c, därefter ersätts vid behov en skyddsgrupp Gi med en väteatom, när den anger en 2,2,2-trikloretoxikarbonyl-eller 2-(2-triklormetylpropoxi)karbonylradikal, genom be-30 handling med zink, som eventuellt blandats i kcppar, i .. närvaro av ättiksyra vid en temperatur pä 30 - 60 °C eller med hjälp av en oorganisk eller organisk syra, säsom klorvätesyra eller ättiksyra, som har upplösts i en alko-hol innehällande 1-3 kolatomer eller i en alifatisk es-35 ter, säsom etylacetat, isopropylacetat eller butylacetat i närvaro av zink, som eventuelit blandats i koppar, eller % 110941 nar Gi anger en alkoxiacetylradikal, genom behandling i en alkalisk lösning med ammoniak i en vatten-alkohollösning vid en temperatur pa cirka 20 °C eller genom behandling med zinkhalogenid i metanol vid en temperatur pä cirka 5 20 °C, och den erhällna föreningen enligt formel (I) iso- leras; eller (B3) en förening med formel (VI), där Gx anger en acetylradikal eller en hydroxifunktions skyddsgrupp, för-estras med hjälp av en syra med den allmänna formeln: 10 R,*NH ] ^COOH / (XXVI) Ar 0-03 15 där Ar och Rx är lika som ovan och G3 anger en hydroxifunktions skyddsgrupp, genom att utföra reaktionen i närvaro av ett kondenserande ämne, som har valts frän karbodiimider och reaktiva karbonater, och i närvaro av en 20 aktivator, som har valts frän aminopyridiner, i ett or-ganiskt lösningsmedel, som väljs frän etrar, ketoner, estrar, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halo-generade kolväten och aromatiska kolväten, vid en temperatur som är mellan -10 °C och 90 °C, eller i närvaro av ett ξ · ; 25 aktiverat derivat av denna syra, säsom en anhydrid genom att utföra reaktionen i närvaro av en aktivator, som har valts frän aminopyridiner, i ett organiskt lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade kolväten och 30 aromatiska kolväten, vid en temperatur pä 0 - 90 °C, eller i närvaro av en halogenid eller anhydrid med en alifatisk eller aromatisk syra, som eventuelit framställts in situ, genom att utföra reaktionen i närvaro av en bas, som har valts frän tertiära alifatiska aminer, i ett organiskt 35 lösningsmedel, som har valts frän etrar, estrar, ketoner, nitriler, alifatiska kolväten, alifatiska halogenerade 110941 kolväten och aromatiska· kolväten vid en temperatur pa 0 -80 °C, varvid erhälls en förening med den allmänna for-meln:

5 Gi -O O Rr_NH o v )- °-G3 = (XXVII) HO n " 10. ococh3 öcoc6h5 där Ar, Ri, Gi och G3 är lika som ovan och vars skyddsgrupper Gi och G3 ersätts med väteatomer genom be-15 handling med zink, som eventuellt blandats i koppar, i närvaro av ättiksyra vid en temperatur pä 30 - 60 °C eller med hjälp av en oorganisk eller organisk syra, säsom klorvätesyra eller ättiksyra, vilken upplösts i en alkohol innehällande 1-3 kolatomer eller i en alifatisk ester, 20 säsom etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat i närvaro av zink, som eventuellt blandats i koppar, när Gi och G3 anger en 2,2,2-trikloretoxikarbonyl- eller 2 —(2 — triklormetylpropoxi)karbonylradikal, eller genom be-handling i sur miljö säsom tili exempel med klorväte-: 25 syra, som upplösts i en alifatisk alkohol innehällande 1 - 3 kolatomer (metanol, etanol, propanol, isopropanol) eller i en vattenlösning av fluorvätesyra vid en temperatur pä 0-40 °C, när G3 anger en silylerad radikal eller en acetalrest, varefter utförs ersättande av skyddsgrupp Gi 30 genom behandling med zink, som eventuellt blandats i kop-, par, i närvaro av ättiksyra vid en temperatur pä 30 - 60 °C eller med en oorganisk eller organisk syra, säsom klorvätesyra eller ättiksyra, vilken upplösts i en alkohol innehällande 1-3 kolatomer eller i en alifatisk ester, 35 säsom etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat i närvaro av zink, som eventuellt blandats i koppar, eller -\ Λ09 A Λ när Gi anger en alkoxiacetylradikal, genom behandling i en basisk miljö med hjälp av ammoniak i en vatten-alkohollösning vid en temperatur pä cirka 20 °C eller ge-nom behandling med zinkhalogenid i metanol vid en tempera-5 tur pa cirka 20 °C, och den erhällna föreningen enligt formel (I) isoleras, eller (Cl) en förening med formel (XXIII) G1‘°*_{? o.so2.cf3 R|V° X/X Ξ ococh3

15 OCOC6H5 där Ar, Ri, R3, R4 och Gi har samma betydelse som ovan, bringas att reagera med en alkalimetallhalogenid, alkalimetallazid, ett kvarternärt ammoniumsalt eller alka-20 limetallfosfat, varvid erhälls en förening med formeln (II) GrO 0 a, i >=? (ii> 1 25 ^ °'"Cc R’X ™ r Loch, Ro R4 - ^ ύ 4 ococ6h5 30 där Ar, Ri, R3, R4 och Ci har samma betydelse som ovan, varefter (C2) den sälunda erhalla föreningen enligt formel (II) behandlas med en oorganisk eller organisk syra, som 35 har valts frän klorvätesyra, svavelsyra, eller myrsyra, eventuellt i en alkohol innehällande 1-3 kolatomer, vid 110941 en temperatur pä O - 50 °C, varvid erhälls en förening enligt formel (IV): Gi-0 O }—V LJn, (IV) h2n^oh V^/^Oo un n - : OCOCH3 ÖCOC6H5 där Ar och Gi är lika som ovan, och (C3) föreningen enligt formel (IV) acyleras med bensoylklorid eller dess reaktiva derivat med den allmänna 15 formeln: R2-0-CO-X (V) där R2 är lika som ovan och X anger en halogenatom 20 eller rest -OR2 eller -0-C0-0-R2, varvid erhälls en förening enligt formel (III) a O Γ ^111) HO -Hl = OCOCH3 ÖtOC6H5 30 där Ar, Ri och Gi har samma betydelse som ovan, och ’ vid behov ersätts radikalen Gi med en väteatom. =

2. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e -tecknat av att en förening med den allmanna for- r. me In: 35 110941 ÖH /i\)° HO ^-7 « : : OCOCH3 ÖCOC6H5 10 där R anger en acetylradikal, Ri anger en R2-0-C0- radikal, dar R2 anger en t-butylradikal och Ar anger en fenylradikal, framställs.

3. Ny taxoid med den allmänna formeln:

15 Gi'°vjl °-s°2-cf3 ' /=\/ I (xxii) HO.....( K kA, HO7/H ÖCOC1L 20 = ococ6h5 där Gi anger en acetyl- eller alkoxiacetylradikal eller en hydroxifunktions skyddsgrupp.

4. Ny taxoid med den allmänna formeln: : 25 Gr°v_| o-so2-cf3 ____t mS 7 ^ °""\ X, AA, (XXIII)

30 RrNx.o VfifV0 R^R H0 i ÖCOCH3 3 4 öcoc6h5 där Gi anger en acetyl- eller alkoxiacetylradikal 35 eller en hydroxifunktions skyddsgrupp och Ar, Ri, R3 och R4 är lika som i patentkrav 1. 110941

5. Ny taxoid med den allmänna formeln: G^O O

1 V_0 X 11 (VI) HO /TjP £ OCOCH3 öcoc6h5 10 där Gi anger en acetyl- eller alkoxiacetylradikal eller en hydroxifunktions skyddsgrupp.