[go: up one dir, main page]

FI105096B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105096B
FI105096B FI921693A FI921693A FI105096B FI 105096 B FI105096 B FI 105096B FI 921693 A FI921693 A FI 921693A FI 921693 A FI921693 A FI 921693A FI 105096 B FI105096 B FI 105096B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
hydrogen
pyridinylamino
Prior art date
Application number
FI921693A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI921693A0 (fi
FI921693A (fi
Inventor
Joseph Thomas Klein
Richard Charles Effland
Lawrence Leo Martin
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of FI921693A0 publication Critical patent/FI921693A0/fi
Publication of FI921693A publication Critical patent/FI921693A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105096B publication Critical patent/FI105096B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 105096
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridin-yyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti
käyttökelpoisten 3 -(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi, joilla on kaava I
Ri
10 I
15 jossa R1 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai alempialkyylikarbo-nyyliä,
ryhmä -X-Y= merkitsee ^ ^_C
20 R2 R3 tai n—3
Rl • · « « *·' * 25 R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alem- pialkyyliä; W merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai alempialkok- • · *.*: siä; Z merkitsee vetyä, halogeenia, alempialkyyliä tai nitroa; 30 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- .*··. suolojen valmistamiseksi.
• · · ,···. Yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia lieventämään erilaisia muistin toimintahäiriöitä, kuten Alzheimerin tautia, neurotransmitterivaikutuksen, kuten serotonergisen 35 ja adrenergisen vaikutuksen modulaattoreina ja sellai-
• · I
« a 105096 senaan ovat käyttökelpoisia depression vastaisina, ahdistusta lieventävinä, poikkeavina antipsykoottisinä, pahoinvointia estävinä aineina ja persoonallisuuden häiriöiden, kuten pakonomaiseen mielijohteiden noudatta-5 miseen liittyvien häiriöiden hoidossa.
Seuraavat määrittelyt pätevät koko selityksessä ja oheisissa vaatimuksissa, jollei muuten ilmoiteta tai osoiteta.
Termi alempialkyyli tarkoittaa suoraa tai haaroit- 10 tunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Esi merkkeihin mainituista alempialkyyleistä sisältyy metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, iso-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli ja suora- tai haaraketjuinen pen-tyyli tai heksyyli.
15 Termi halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Koko selityksessä ja oheistetuissa vaatimuksissa annetut kemialliset kaavat tai nimet sisältävät kaikki stereomeeriset, optiset ja tautomeeriset isomeerit, jos 20 tällaisia isomeerejä on olemassa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava V
Cl *7 25 • · · 1 * 1 1 1
* 1 1 I
....: X X
:: N z • · · /:·; (V) • · · 30 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava • · · w-f- I f i
35 H
(in • » 3 105096
•€gC
5 (ΠΙ) nh2 -C'O' 10 ^ r2 (IV) jossa R2, R3 ja W merkitsevät samaa kuin edellä on määri-15 telty, yhdisteen I valmistamiseksi, jossa -X-Y=, W, Z ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty; b) annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa ryhmät Z, -X-Y=, W ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja Rj merkitsee vetyä, reagoida kaavan R8-Hal mu-20 kaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 merkitsee alempialkyyliä ja Hai on kloori tai bromi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät -X-Y=, W, R3 ja Z merkitsevät ·.·. samaa kuin edellä on määritelty, R2, jos sisältyy kaavaan, ’..1 merkitsee alempialkyyliä ja Rj merkitsee samaa kuin R8; 25 c) annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa ryh- • · mät -X-Y=, W, Z ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on mää-] | ritelty, ja R3 on vety, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava v ·' O 0 0
li II II
30 Rg-C-Hal tai Rg-C-O-C-Rg • · · • · • t
• •I
jossa R9 merkitsee alempialkyyliä ja Hai on kloori tai bromi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät Z, -X-Y=, W ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on mää- 1 · 4 105096 ritelty, R2, jos sisältyy kaavaan, on alempialkyyli ja R2 merkitsee alempialkyylikarbonyyliä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttämällä yhtä tai useampaa synteettistä vaihetta, jotka ku-5 vataan jäljempänä.
Läpi koko synteettisten vaiheiden kuvauksen merkinnöillä R2:stä R6:een ja W, X, Y ja Z on edellä annetut kutakin koskevat merkitykset, ellei toisin ilmoiteta tai osoiteta, ja muilla merkinnöillä on niitä kutakin koskevat 10 merkitykset, jotka on määritelty niiden esiintyessä ensimmäistä kertaa.
Kaavan II mukaiset lähtöaine-3-aminoindolit voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä 3-nitrosoindolin pelkistystä Na2S204:llä. Katso 15 tässä tarkoituksessa "Indoles", Part II, toim. W. J.
Houlihan, Wiley-Interscience, New York, 1972 ja EP-patent-tihakemusta 224 830 (1987).
H
(II) 25 *··** Kaavan III mukaiset lähtöaine-3-aminobentso [b] tio- feenit voidaan myös valmistaa alalla tunnetuilla menetel- *: millä. Lukijaa neuvotaan katsomaan, esimerkiksi julkaisuja • · · ·.· · D. E. Boswell et ai., J. Heterocyclic Chem. , 5., 69 (1968), 30 ja Heilbron, "Dictionary of Organic Compounds", s. 151.
• · · /v. /NH2 ’OoC,, (ΙΠ) t 35 , 105096
D
Kaavan IV mukaisia lähtöaine-3-aminoindatsoleja voidaan myös valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä.
NH, "CT/
N
R2 10 (IV) Täten, esimerkiksi Virona et ai., J. Heterocyclic Chem. , 16., 783 (1989) paljastaa reaktion, joka on kuvattu alapuolella ja jossa R2 on vety tai metyyli.
15 Λ /Oi 2° OCh Oc>
R2 I
R2 · ·
·=··= —- kAN,N
R, ... 30 (IVa) • · • · • · · « · · « · • · • · · « · 1 « · 6 105096
Vaihe A
Yhdisteen II annetaan reagoida kaavan V mukaisen klooripyridiinihydrokloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste.
5
H
Q ·” —
I N
10 z1nh2 H
<V> (VI)
Mainittu reaktio suoritetaan tyypillisesti eet-15 teriliuottimessa, kuten bis(2-metoksietyyli)eetterissä, dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai polaarisessa aproottisessa liuot-timessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidis-sa, N-metyyli-2-pyrrolidonissa, heksametyylifosforamidissa 20 tai dimetyylisulfoksidissa tai proottisessa liuottimessa, kuten etanolissa tai isopropanolissa lämpötilavälillä noin 20 °C - 150 °C.
, . Samalla tapaa annetaan yhdisteen III reagoida yh- disteen V kanssa olennaisesti samalla tapaa kuin yllä, '·' ‘ 25 jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste.
» « « • · ·
H
* 1 i
.·. : N
(iii)+cv) —► w4— Π if • · · JL JL. I 1 7
30 ^S^R3UnTZ
O (vn) • · » • ·
*·:** Vaihe B
n · • Yhdisteen VI annetaan reagoida kaavan C1-C0-0R7 mu- 35 kaisen alempialkyyliklooriformaatin kanssa, jossa kaavassa 1 105096 R7 on alempialkyyli, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste.
O
5 (VI) + Cl-C-OR7 -► VOR’
I N
H
t 15 (VIII)
Mainittu reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa sopivan emäksen, kuten natriumbikarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnä ol-20 lessa lämpötilassa noin 20 - 60 eC.
Vaihe C
Yhdisteen VIII annetaan reagoida kaavan R2-Hal mu-. . kaisen alempialkyylihalidin kanssa, jossa kaavassa R, on alempialkyyli ja Hai on kloori tai bromi, tai kaavan ’·' 25 (R20)2S02 mukaisen dialempialkyylisulfaatin kanssa alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan IX mukainen ***** yhdiste.
• · ♦ ♦ · • · · • » ··· ♦ ♦ · • · · • ·· • · ♦ ♦ ♦ ♦♦ ♦ · · ♦ ♦ • · ·· · « 1
4 I
I 4
4 I
4 4 < 8 105096 R,-Hal (VIII) + -► or (R20)2S02 5 V0R’ wr Π( riz
10 I N
r2
RyiH
(IX) 15 Mainittu reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydro-furaanissa sopivan emäksen, kuten natrium- tai kalium-hydridin tai kalium-t-butoksidin läsnä ollessa lämpötilassa noin 0 - 120 eC.
20 Vaihe D
Yhdiste IX hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste X.
H
V I
' 25 Θ (IX) + OH -►w-f- Π il 7 1 4 1 l JL I —H— L·
*:1·: | N
·’· · R2 • · • · · 30 (X) **" • · · • · • · ,···, Mainittu hydrolyysi suoritetaan tyypillisesti sekoittamal- *Γ1 la seosta, joka sisältää yhdistettä IX, alkalihydroksidia, «i · i '.· kuten natriumhydroksidia ja sopivaa väliainetta, kuten 35 etanolia tai muuta alempialkanolia plus vettä lämpötilassa noin 20 - 100 °C.
• · I
• t • 1 · · 9 105096
vaihe E
Yhdisteen X annetaan reagoida kaavan Re-Hal mukaisen halidiyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Re on alempial-kyyli, alempialkenyyli, alempialkynyyli tai aryylialem-5 pialkyyli lämpötilassa noin -10 - 80 eC, edullisesti välillä 0 eC - 25 eC, jolloin saadaan kaavan XI mukainen yhdiste.
N\ 10 (X)+Rg1HaI-► W-P £“][ z N R3 I N R2
15 (XI) Rj1H
Mainittu reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, kuten dirnetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa, eetteriliuottimissa tai aromaattisessa hiili-20 vedyssä sopivan emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydridin tai kalium-t-butoksidin läsnä ollessa.
Yhdisteen X annetaan reagoida kaavan mukaisen yh- : disteen kanssa,
: 25 O
S OCc • · · ' /-v ·.· · o 30 jossa • · kaavassa "Alk" on alempialkyleeniryhmä ja Hai on Cl tai Br • · *·;·’ alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan XII mu- kainen yhdiste. Tämän jälkeen yhdistettä XII käsitellään hydratsiinilla tai metyyliamiinilla alalla tunnetulla ta- • · 35 valla, jolloin saadaan kaavan XIII mukainen yhdiste.
· • 1 · • · 10 105096 0 (χ) + \ ΐΡ^N - Aik - Hal -► s 3, O N No
Alk
Nv
1 N
r2
R^H
(XII) 20 NH2
Alk
/Λ· I
.·:·. nh2nh2 ;V 25 ΓΤ rXz 3 ch3nh2 R3I5·
....: I N
• · I
• · Ro ♦ · · ·1 • · · • · ::Γ: (χιπ> r^h 30 ♦ · · w w • *···1 Yhdisteen X annetaan reagoida kaavan Hal-Alk-Hal • · ’···1 mukaisen dihaloalempialkaanin kanssa alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan XIV mukainen yhdiste ja tämän jälkeen jälkimmäisen annetaan reagoida kaavan R’NH2 35 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rf on vety tai • « · « • « · U 105096 alempialkyyli alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan XV mukainen yhdiste.
Hai 5 Alk
Nv (X) —► w4^il [f
WR3CfZ I N
10 R> (XIV)
R^H
NHR’ 15 Alk RNH, /\ _ -" Hr jnt Yx z R3U> J)
I N
20 **2 (XV)
R21H
• « • ·
jVaihe F
: 25 Yhdisteen X (jossa R2 voi olla vety, vastaten yhdis- ·;··· tettä VI) annetaan reagoida kaavan mukaisen happohalidin ·1. l kanssa, • ·
··· O
• · · v *.· · »f R9-C-Hal ... 30 • « I” jossa kaavassa R9 on alempialkyyli alalla tunnetulla taval- • · *·;·’ la, jolloin saadaan kaavan XVI mukainen yhdiste.
• · · rt1 * « · • t · i i » • · · · · 12 105096 o ‘V*
Il X
I NX
r2 (XVI) 10
Vaihtoehtona edelliseen, jossa R, on vety tai alem-pialkyyli voidaan käyttää kaavan R9-C0-0-C0-R9 mukaista happoanhydridiä alalla tunnetulla tavalla saman tarkoituksen saavuttamiseksi.
15 Yhdisteen X annetaan reagoida kaavan 0 0 RO-C-NH-Alk-C-Hal 20 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R on t-butyyli tai bentsyyli alalla tunnetulla tavalla,jolloin saadaan kaavan XVII mukainen yhdiste ja tämän jälkeen jälkimmäinen : hydrolysoidaan tai tai altistetaan katalyyttiseen hydroge- V ' nolyysiin alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaa- 25 van XVIII mukainen yhdiste.
• · O 0 • · n n ·*:·. (X) + RO-C-NH-Alk-C-Hal -> • · « ' * e • · · • · • « t · · • · · • · • · • · · ·« » l3 105096
J
o
II
0 ^NH OR
^C^Alk
5 N
w γ jl ff |>^ΓΝ, hydrolyysi tai ^ katalyyttinen 1 N hydr ogenolyysi R2
10 (XVII) 121H
,nh2 0 Alle V-'' <κ£&·
1 N
r2 20 (XVIII)
R21H
Vaihtoehtona edelliseen yhdisteen X annetaan rea-: goida kaavan XIX mukaisen karboksyylihapon kanssa disyk- V loheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa, jolloin saadaan 25 yhdiste XVII.
. . O O
• · · .
* 1 1 I
* · I
(X) + RO-C-NH-Alk-C-OH + O—-O
:1··. 30 (XIX) • · · • · · • · φ · • · · f Λ -► (XVII) 1 » • · « 1 · * · 1 14 105096
Vaihe G
Vaiheesta F saatu yhdiste XVIa pelkistetään LiAlH4:llä tai toisella sopivalla pelkistysaineella alalla tunnetulla tavalla, jolloin saadaan kaavan XX mukainen 5 yhdiste.
°v ν' i ^ n 10 +uA”4
H
(XVIa) 15 CH2R9
I N
·.·. H
(XX)
25 Vaihe H
4 4 I
·;··· Yhdisteen VII annetaan reagoida kaavan Cl-CO-OR7 mukaisen alempialkyylikloroformaatin kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa B, jolloin saadaan kaavan • « · XXI mukainen yhdiste.
o II ^ A
r·!·. (VID + Cl-C-OR,-k v. r |1-jf·
: : N
35 « « · (xxi) is 105096
Vaihe I
Yhdisteen VII annetaan reagoida kaavan Re-Hal mukaisen halidiyhdisteen kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa E, jolloin saadaan kaavan XXII mukainen 5 yhdiste- r8
N
(VII) + Rg - Hai-► w—f— |T jf f^L
10 (XXII)
Yhdisteen VII annetaan reagoida kaavan 15 0$ o 20 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXIII mukainen yhdiste ja tämän jälkeen tuotetta käsitellään hydratsiinilla tai metyyliamiinilla oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa E, jolloin saadaan kaavan XXIV mu-25 kainen yhdiste.
* · • · • · · • · · • · • ·· • · « ♦ · « • · 1 • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · » • · · · • · · • · 16 105096 o (VII) + JLT/ ‘AUc'Hal -* 5
R
10 O^N^O
Aik
15 N
( XXIII) nh2
Aik 20 m ΝΗ2ΝΗ2 Nv
~wf- jpf X^LZ
CHjNHj ^S^RlU-T
: '.; N
* I * • · 1 (XXIV) :.!.: 25 mu • *
Yhdisteen VII annetaan reagoida kaavan Hal-Alk-Hal :’j*j mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXV mu- kainen yhdiste ja tuotteen annetaan reagoida kaavan R'NH2 #···. 30 mukaisen yhdisteen kanssa oleellisesti samalla tavalla • » III kuin vaiheessa E, jolloin saadaan kaavan XXVI mukainen • · *·;·* yhdiste.
• · · • · · < • · · · « « • · „ 105096
Hal
Aik
N
5 (VII) + Hal-Alk-Hal-► W-f— ]T if p^jLz
N
(XXV) 10 NHR’
Aik ___ N.
rnh2 —if -* wf- II 1 P-ft-z 15 V^sHj
N
(XXVI)
Vaihe J
20 Yhdisteen VII annetaan reagoida kaavan
O
R, - C - Hai • · • · % · * i · ’.· * mukaisen happohalidin kanssa oleellisesti samalla tavalla i : 25 kuin vaiheessa F, jolloin saadaan kaavan XXVII mukainen yhdiste.
<> Λ n ::: O 7
* I
* · N
• · · * ’ ;··*: (XXVII) * · 9*9 9 * • · r. 9 ¥ 35 « ( · * 9**9 9 9 9 9 9 9 * 9 18 105096
Yhdisteen VII annetaan reagoida kaavan
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hal 5 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXVIII mukainen yhdiste ja tämän jälkeen tuote hydrolysoidaan tai altistetaan katalyyttiseen hydrogenolyysiin oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa F, jolloin saadaan kaavan 10 XXIX mukainen yhdiste.
O O
(VII) + RO-C-NH-Alk-C-Hal ->
O
15 C
NH ^OR
O^^Alk
N
(XXVIII) /NH2 25 .Alk
: I
***. hydrolyysi tai N.
·"” -► w-P |1—lf
: katalyyttinen i|—Z
*· *· hydrogenolyysi ώ ’** ' 30 (XXIX) • · ·
Yhdisteen VII annetaan reagoida yhdisteen XIX kans-:**[: sa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa oleellises- :·[_ ti samalla tavalla kuin vaiheessa F, jolloin saadaan yh- 35 diste XXVIII.
« , # * 19 105096 (VII) + (XIX) + ^ y~ N= c= N—^ ^ -► (XXVIII) 5
Vaihe K
Yhdisteen IV annetaan reagoida yhdisteen V kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa A, jolloin 10 saadaan kaavan XXX mukainen yhdiste.
H
N
1 m‘m—'-ÖCiv2
N
Ri (XXX)
20 Vaihe L
Yhdisteen XXX annetaan reagoida kaavan C1-C0-0R7 mukaisen alempialkyylikloroformaatin kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa B, jolloin saadaan kaavan XXXI mukainen yhdiste.
25 /!·. V0R?
? I
*:··: 1 0;l (xxx)+ci-c-or7—►w_^jr / L^“z r2 (xxxi) 35 • 1 • » • · t · 20 1 0 5 0 9 6
Vaihe M
Yhdisteen XXX annetaan reagoida kaavan Re-Hal mukaisen halidiyhdisteen kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa E, jolloin saadaan kaavan XXXII mukainen 5 yhdiste.
r8
(XXX) + Rg-Ha]-► W-(— || £ r^Ö-Z
1^Λκ/Ν ^
10 N
r2 (XXXII) 15 Yhdisteen XXX annetaan reagoida kaavan oi 20 0
mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXXIII mukainen yhdiste ja tämän jälkeen tuotetta käsitellään hydratsiinilla tai metyyliamiinilla oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa E, jolloin saadaan kaavan XXXIV
i > 25 mukainen yhdiste.
O
V·: (XXX)+1 II N - Alk - Hai -►
: 30 NS
O
»»» • · • ♦ · • · · « · « • · « • « 2i 105096 p »Αλο 5 Aik
N N
ί (XXXIII) nh2 15 Alk ch3nh2 n 20 l r2 (XXXIV)
Yhdisteen XXX annetaan reagoida kaavan Hal-Alk-Hal 25 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXXV
mukainen yhdiste ja tuotteen annetaan reagoida kaavan R’NH2 • · · mukaisen yhdisteen kanssa oleellisesti samalla tavalla • ♦ . . kuin vaiheessa E, jolloin saadaan kaavan XXXVI mukainen • · · * ** yhdiste.
Hai ·* * 30 |
Alk
: : N
(XXX) + Hal-Alk-Hal -.wjf||-\f VV Vz k (XXXV) 22 105096 NHR’
Aik —•'ΌτίΟ2 NN n R2 (XXXVI)
Vaihe N
10 Yhdisteen XXX annetaan reagoida kaavan
O
H
R9-C-Hal 15 mukaisen happohalidin kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa F, jolloin saadaan kaavan XXXVII mukainen yhdiste.
V·
0 I
20 N
(XXX) + R^-C-Hal -► W Z
N N
. · : R2 :7: 25 (XXXVII) « « · · • · · • · · ...... Yhdisteen XXX annetaan reagoida kaavan • « • · • · · • · · o o *** 1 30 RO-C-NH-Alk-C-Hal • ·
*...1 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXXVIII
• · · ·,,,1 mukainen yhdiste ja tämän jälkeen tuote hydrolysoidaan oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa F, jolloin .··. 35 saadaan kaavan XXXIX mukainen yhdiste.
« 1 « · 23 105096
O O
(XXX) + RO-C-NH-Alk-C-Hal
5 O
5 II
___
O. Alk ** ^OR
« w<Xt ^ N w (xxxvm) 15 n NHj °^%C-Alk
hydrolyysi t«l _ w^V
2q katalyyttinen ^ Vn ”5” ^ hydrogenolyysi | r2 (XXXIX) ,' 25 Yhdisteen XXX annetaan reagoida yhdisteen XIX kans sa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa oleellises- * · · //#\ ti samalla tavalla kuin vaiheessa F, jolloin saadaan yh- .1 1 diste XXXVIII.
• · · « · · • · 30 (XXX) + (XIX) + cy-^-O- -► (XXXVIII) • · · ^ • · • ·
Ml • · ·
Edeltävässä synteettisten vaiheiden kuvauksessa ,! 35 yhdiste, jossa ryhmäksi -Z halutaan -NH2 voidaan valmistaa • · · · ♦ • « 105096 24 pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa ryhmä -Z on N02 sopivalla pelkistysaineella, kuten sinkillä ja suolahapolla tai katalyyttisesti vedyllä ja sopivalla jalometallikata-lyytillä, kuten palladiumilla tai platinalla alalla tunne-5 tulla tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia muistin toimintahäiriöiden, kuten Alzheimerin taudin hoidossa, neurotransmitterivaikutuksen, kuten serotonergi-sen ja adrenergisen vaikutuksen modulaatoreina ja täten ne 10 ovat käyttökelpoisia depression vastaisina, ahdistusta lievittävinä, poikkeavina antipsykoottisina, pahoinvointia estävinä aineina ja persoonallisuuden häiriöiden, kuten pakonomaiseen mielijohteiden noudattamiseen liittyvien häiriöiden hoidossa.
15 [3H]-8-hydroksi-2-(di-n-propyyliamino)tetraliini- ([3H]DPAT) : in sitoutuminen serotoniini (5HT1A) reseptoreihin
Tarkoitus Tämän kokeen tarkoitus on määrittää koeyhdisteiden affiniteetti 5HT1A-reseptoreihin aivoissa. Sen uskotaan 20 olevan hyödyllinen ennustettaessa yhdisteitä, joilla on serotonergisiä ominaisuuksia ja jotka ovat siten potentiaalisia uusina ahdistusta lieventävinä, poikkeavina antipsykoottisina aineina ja persoonallisuuden häiriöiden, : *.· kuten pakonomaiseen mielijohteiden noudattamiseen V ; 25 liittyvän häiriön hoidossa.
: : : Johdanto • · · ····· Kahden 5HT-reseptorikannan olemassaolo rotan ai- : voissa on osoitettu differentiaalisella herkkyydellä spi- • · roperidoliin (1) . Spiroperidoliherkät reseptorit osoittau- • · · 30 tuivat 5HT1A-alalajiksi ja ei-herkkiä reseptoreita pidet- ... tiin 5HT1B-alalaj iin kuuluvina (2) . Muut 5HT-sitoutumispai- • · I" kat (5HT1C, 5HT1C, 5HT1D ja 5HT3) on myöhemmin identifioitu eri lajeilla perustuen differentiaaliseen herkkyyteen 5HT-antagonisteihin (3). Merkittävä edistys 5HT-reseptoreiden ; 35 luokituksessa saavutettiin 5HT1A-reseptorin selektiivisen ligandin, [3H]DPAT:in identifioinnin yhteydessä (4). Nämä 25 105096 kirjoittajat ilmoittivat, että [3H]DPAT leimasi autoresep-torin. Vammatutkimukset vihjaavat, että [3H]DPAT-leimatut reseptorit eivät ole terminaalisia autoreseptoreita, mutta että ne voisivat olla somatodendriittisiä autoreseptoreita 5 (5) . Vaikka DPAT vähentää syttymisastetta (firing rate) tumakkeen saumassa (Raphe nucleus) ja estää 5HT:n vapautumista, todellinen paikka ja vaikutus on jotakuin päinvastainen (6) . Nämä tutkimukset ja [3H] DPAT: in sitoutumisherk-kyys guaniininukleotideihin ja sen vaikutukset adenylaat-10 tikiertoon vihjaavat, että DPAT toimii 5HT1Ä-reseptorin agonistina (7).
Menettelytapa I
A. Reagenssit 1. Tris-puskurit, pH 7,7 15 (a) 57,2 g Tris-HCl:a 16,2 g Tris-emästä
Laimennetaan tilavuus 1 litraksi tislatulla vedellä (0,5 M Tris-puskuri, pH 7,7, puskuri la) .
20 (b) Tee 1:10 laimennus deionisoituun H20:hon (0,05 M Tris-puskuri, pH 7,7, puskuri Ib).
(c) 0,05 M Tris-puskuri, pH 7,7, joka sisältää . , 10 μΜ pargyliiniä, 4 mM CaCl2:a ja 0,1 % \ askorbiinihappoa (puskuri le).
' 25 0,49 mg pargyliini· HCl:a ·.·.1 111 mg CaCl2:a 250 mg askorbiinihappoa
Laimenna 250 ml:ksi 0,05 M Tris-puskurilla, pH 7,7 (reagenssi Ib) 30 2. 8-hydroksi [3H] -DPAT (2- (N,N-di [2,3 (n) -3H] pro- .···. pyy li amino) - 8-hydroksi -1,2,3,4 - te t rahydronaf t aleeni) • · V·'·' (160 - 206 Ci/mmol) saatiin Amersham' ilta.
IC50-määrityksiin: valmistettiin 10 nM:nen perus- ',· liuos ja 50 μl:aa lisättiin jokaiseen koeputkeen (loppu isi 35 konsentraatio = 0,5 nM) .
« « I ' ι·ιι • · • · · 26 1 0 5 0 9 6 3. Serotoniinikreatiinisulfaatti. Valmistettiin 0,5 mM:nen perusliuos 0,01 N: seen HCl:iin ja 20 μΐ-.aa liuosta lisättiin 3 koeputkeen ei - spesifisen sitoutumisen määrittämiseksi (loppukonsentraatio = 10 μΜ).
5 4. Koeyhdisteet. Useimpiin kokeisiin tehtiin 1 mM:nen perusliuos sopivaan liottimeen ja tämä laimennettiin sarjoittain niin, että loppukonsentraatio kokeessa vaihteli välillä 2 x 10~5 - 2 x 10'B M. Joka kokeessa käytetään seitsemää konsentraatiota. Suurempia tai pienempiä 10 konsentraatioita voidaan käyttää riippuen lääkkeen tehos ta .
B. Kudosvalmistus
Urospuoliset Wistar-rotat tapettiin leikkaamalla pää poikki. Hippokampus poistettiin, punnittiin ja homoge-15 nisoitiin 20 tilavuuteen 0,05 M:sta Tris-puskuria, pH 7,7.
Homogenaattia sentrifugoitiin 48 000 g:ssä 10 minuuttia ja sakan yllä oleva neste kaadettiin pois. Pelletti suspen-doitiin uudelleen vastaavaan tilavuuteen 0,05 M:sta Tris-puskuria, inkuboitiin 37 °C:ssa 10 minuuttia ja sentrifu-20 goitiin uudelleen 48 000 g:ssä 10 minuuttia. Lopullinen membraanipelletti suspendoitiin uudelleen 0,05 M:een Tris-puskuriin, joka sisälsi 4 mM:sta CaCl2:a, 0,l-%:ista askor-biinihappoa ja 10 μM:sta pargyliiniä.
' C. Koe : 25 800 μΐ kudosta 130 μΐ 0,05 M Tris + CaCl2 + pargyliini + askor-*:*·: biinihappo 20 μΐ väliainetta/5HT/lääkettä :*·.· 50 μΐ [3H]DPAT:a
Koeputkia inkuboitiin 15 minuuttia 25 °C-.ssa. Koe 30 pysäytettiin vakuumisuodatuksella Whatman GF/B-suodatti- ... mien läpi, jotka tämän jälkeen pestiin 2 kertaa jääkyl- « · mällä 0,05 Milla Tris-puskurilla. Suodattimet sijoitettiin • · tämän jälkeen pieniin tuikepulloihin yhdessä 10 ml:n : ·_: "Liquiscint" -tuikeseoksen kanssa ja laskettiin.
« I « • · « I · « · · • · • · * • « · • · 105096 27
Laskenta
Ominaissitoutuminen määritettiin täydellisen sitoutumisen ja 10 μΜ:η 5HT:n läsnä ollessa tapahtuvan sitoutumisen erona. IC50-arvot lasketaan ominaissitoutumisen osuu-5 desta joka lääkepitoisuudella.
Menettelytapa II
A. Reagenssit 1. Tris-puskurit, pH 7,7 (a) 57,2 g Tris-HCl:a 10 16,2 g Tris-emästä
Laimennetaan tilavuus 1 litraksi tislatulla vedellä (0,5 M Tris-puskuri, pH 7,7, puskuri la) .
(b) Tee 1:10 laimennus tislattuun H20:hon 15 (0,05 M Tris-puskuri, pH 7,7, 25 °C:ssa, puskuri Ib).
(c) 0,05 M Tris-puskuri, pH 7,7, joka sisältää 10 M pargyliiniä, 4 mM CaCl2:a ja 0,1 % askorbiinihappoa (puskuri le).
20 0,49 mg pargyliini·HC1:a 110,99 mg CaCl2:a 250 mg askorbiinihappoa
Laimenna 250 mlrksi 0,05 M:11a Tris-puskurilla, pH ' ·' 7,7 (puskuri Ib) V : 25 2. 8 -hydroksi [3H] -DPAT (2 - (N,N-di [2,3 (n) -3H] pro- ϊ,ϊ.ϊ pyyliamino) - 8-hydroksi-1,2,3,4- tetrahydronaf taleeni) *:·*: (160 - 2 06 Ci/mmol) saatiin Amersham'ilta.
:*·.· IC50-määrityksiin: 3,3 nM:n 3H-DPAT-konsentraatio • · .·!*. valmistettiin Tris-puskuriin (le) siten, että kun 30 150 /xl:aa lisätään jokaiseen koeputkeen saadaan loppuko- ... nsentraatioksi 0,5 nM 1 ml:n kokeessa.
• · • · I” 3. Serotoniinikreatiinisulfaatti saatiin Sigma • ·
Chemical Company'Itä. 100 /xM:n serotoniinikreatiinikon-: sentraatio valmistettiin Tris-puskuriin (le) . Yksi sadas- 35 osa μΐ-.aa liuosta lisättiin jokaiseen 3 koeputkeen ei-spe- • « · M I t • » • · ·
• < I
• t 105096 28 sifisen sitoutumisen määrittämiseksi (Tällöin saatiin lop-pukonsentraatioksi 10 μΜ-.a 1 ml:n kokeessa).
4. Koeyhdisteet. Useimpiin kokeisiin tehtiin 100 μΜ-.nen perusliuos sopivaan liottimeen ja tämä laimen-5 nettiin niin, että kun 100 μΐ-.a lääkettä yhdistettiin 1 ml:n kokokaiskokeeseen saatiin loppukonsentraatio, joka vaihteli välillä 10'5 - 10~8 M. Seitsemää konsentraatiota tutkittiin tunnusomaisesti joka kokeessa; kuitenkin suurempia tai pienempiä konsentraatioita voidaan käyttää 10 riippuen lääkkeen tehosta.
B. Kudosvalmistus
Urospuoliset Wistar-rotat tapettiin leikkaamalla pää poikki. Hippokampus poistettiin ja homogenisoitiin 20 tilavuuteen jääkylmää 0,05 M:sta Tris-puskuria, pH 7,7 15 (Ib) . Homogenaattia sentrifugoitiin 48 000 g:ssä 10 minuuttia 4 °C:ssa. Muodostunut pelletti homogenisoitiin uudelleen tuoreeseen Tris-puskuriin (Ib), inkuboitiin 37 °C:ssa 10 minuuttia ja sentrifugoitiin uudelleen 48 000 g:ssä 10 minuuttia. Lopullinen membraanipelletti 20 suspendoitiin uudelleen 0,05 M:een Tris-puskuriin (Ib), joka sisälsi 4 mM:sta CaCl2:a, 0,l-%:ista askorbiinihappoa ja 10 ^M:sta pargyliiniä. Ominaissitoutuminen on arviolta . . 90 % kokonaan sitoutuneesta ligandista.
C. Koe '·' ' 25 750 μΐ kudosta :.i.: 150 μΐ [3H]DPAT:a 100 μΐ apuainetta (kokonaissitoutumiseen) tai : 100 μΜ serotoniinikreatiinisulfaattia (ei-spesifiseen si- :1·1: toutumiseen) tai sopiva lääkekonsentraatio 30 Koeputkia inkuboitiin 15 minuuttia 25 °C:ssa. Koe .···. pysäytettiin vakuumisuodatuksella Whatman GF/B-suodatti- « · mien läpi, jotka tämän jälkeen pestiin 2 kertaa jääkylmäl- • < lä 0,05 M: 11a Tris-puskurilla. Suodattimet sijoitettiin • · V tämän jälkeen pieniin tuikepulloihin yhdessä 10 ml:n • · « 35 "Liquiscint" -tuikeseoksen kanssa ja laskettiin.
• · · • · 105096 29
Ominaissitoutuminen määritettiin erona täydellisen sitoutumisen välillä 10 μΜ:η serotoniinikreatiinisulfaatin poissa- tai läsnä ollessa. IC50-arvot lasketaan ominaissi-toutumisen osuudesta joka lääkekonsentraatiolla.
5 KD-arvoksi [3H] DPAT-sitoutumiselle saatiin 1,3 nM
Scatchard'in reseptorin kyllästyskoe -analyysillä. Ki-arvo voidaan sitten laskea Cheng-Prusoff'in kaavalla:
Kt = IC50/1 + l/kd 10
Viitejulkaisut 1. Pedigo, N.W., Yammamura, H.I. and Nelson, D.L.: Discrimination of multiple [3H]5-hydroxytryptamine binding sites by neuroleptic spiperone in rat brain. J. Neurochem.
15 36: 220 - 226 (1981).
2. Middlemiss, D.N. ja Fozard, J.R.: 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin discriminates between subtypes of the 5ΗΤΧ recognition site. Eur. J. Pharmacol., 90.: 151 -152 (1983) .
20 3. Peroutka, S.J., Pharmacological differentiation and characterization of 5-HT^, 5-HT1B and 5-HTlc binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem. 47: 529 - 540 (1986) .
• t 4. Peroutka, S.J., 5-Hydroxytryptamine receptor * « < ·* ' 25 subtypes: molecular, biochemical and physiological characterization TINS 11: 496 - 500 (1988) .
*·**· 5. Gozlan, H., El Mestikawy, S., Pichat, L., • ·
Glowinsky, J. and Hamon, M. : Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-DPAT. Nature 30 305: 140 - 142 (1983).
.**·. 6. Verge, D., Daval, G., Marcinkiewicz, M., Patey, ··· .···. A., El Mestikawy, H. Gozlan and Hamon, M. : Quantitative • » autoradiography of multiple 5-HTj. receptor subtypes in the : brain of control or 5,7-dihydroxytryptamine-treated rats.
35 J. Neurosci. 6: 3474 - 3482 (1986).
« « 4 · · 4 I · 105096 30 7. Schlegel, R. and Peroutka, S.J.: Nucleotide interactions with 5-HT1A binding sites directly labeled by [3H] -8-hydroxy-3- (di-n-propylamino) tetralin ( [3H] -8-OH-DPAT) . Biochem. Pharmacol. 35. 1943 - 1949 (1986) .
5 8. Dourish, C.T., Hutson, P.H. and Curzon, G.:
Putative anxiolytics 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q 7821 are agonists at 5 HT1A autoreceptors in the raphe nucleus. TIPS 7: 212 - 214 (1986).
9. Iversen, S.D.: 5HT and anxiety. Neuropharmacol.
10 23: 1553 - 1560 (1984).
10. Traber J. and Glaser, T. : 5HT1A receptor-related anxiolytics. TIPS £: 432 - 437 (1987) .
11. Peroutka, S.J.: Selctive interaction of novel anxiolytics with 5-hydroxytryptamine1A receptors. Biol.
15 Psychiatry. 20: 971 - 979 (1985).
3H-GR 65630:n sitoutuminen rotan Entorhinal Cortex-kalvoihin: 5HT3-reseptorin sitoutumiskoe
Tarkoitus Tämän kokeen tarkoitus on määrittää koeyhdisteiden 20 affiniteetti 5HT1A-reseptoreihin aivoissa. Tämän kokeen uskotaan olevan hyödyllinen ennustettaessa mahdollisilla yhdisteillä olevan pahoinvointia estäviä, ahdistusta lie- . . vittäviä ja poikkeavia antipsykoottisia profiileja.
• · ' * Johdanto
• I
• · ’' 25 Nykyään on yleisesti hyväksytty, että on olemassa • · · *.!.* kolme eri reseptonalalaj ia neurotransmittenserotonn- ni (5HT) : lie; 5ΗΤ3, 5HT2 ja 5HT3. 5HTX ja 5HT2 sitoutumispai- • · J#*.j kat ovat hyvin karakterisoituja ja edelleen jaettu ala- luokkiin sitoutumisen ja toiminnallisen aktiivisuuden tut- 30 kimusten tietojen peruustella (1, 2) . Toisaalta 5HT3 sitou- .··. tumispaikkoja on vasta äskettäin alettu karakterisoida.
#···, Alun pitäen uskottiin, että 5HT3 sitoutumispaikkoja oli • · vain periferiassa (3). Kuitenkin uudella potentiaalisten i ja selektiivisten 5HT3-antagonistilääkkeiden, kuten j 35 GR65630:n, zakopridin, ICS 205930:n ja MDL 72222:n esitte- i III < · · * « · • « » • · 105096 31 lyllä, tiedot sitoutumistutkimuksista ovat osoittaneet, että 5HT3 sitoutumispaikat ovat myös sijoittuneet aivojen valituille alueille (4, 5, 6) . Suurimmat määrät 5HT3-sitou-tumispaikkoja on havaittu limbukseen kuuluvalla ja dopa-5 miinia sisältävillä aivojen alueilla (entorhinal cortex, amygdala, nucleus accumbens ja tuberculum olfactorium) (4). Sen lisäksi, että 5HT3-antagonistit sitoutuvat selektiivisesti dopamiinirikkailla alueilla, niiden on kerrottu salpaavan käytökseen liittyviä vaikutuksia, jotka liitty- 10 vät tiettyjen lääkkeiden (nikotiini ja morfiini) väärinkäyttöön ja olevan aktiivisia käytöskokeissa, jotka ennustavat ahdistusta lievittävän aktiivisuuden. Näihin selektiivisiin paikallisiin sitoutumistuloksiin ja käytöstutki-muksiin perustuen on rakennettu teoria, että 5HT3-antago- 15 nisteista voi olla terapeuttista hyötyä tautitiloissa, joiden uskotaan liittyvän liialliseen dopaminergiseen aktiivisuuteen; eli skitsofreniaan ja lääkkeen väärinkäyttöön .
Menettely 20 A. Reagenssit 1. 0,05 M Krebs-Hepes-puskuri, pH 7,4 11,92 g Hepes:tä 10,52 g NaCl:a 0,373 g KCl:a 25 0,277 g CaCl2:a 0,244 g MgCl2.6H20:a , ,·, Laimenna 1 litraksi tislatulla H20:lla.
« · · t”1. Säädä pH 7,4:ään (4 °C:ssa) 5 N: 11a ! ! NaOH:11a.
• · · 30 2. [3H]-GR65630 (87,0 Ci/mmol) saatiin New England • · · '·1 Neclear1 ilta. ICS0-määrityksiin: [3H]-GR65630 valmistetaan 1,0 nM:n konsentraatioon Kreps-Hepes-puskurissa siten, M f että kun 100 /xl: a lisätään joka koeputkeen saadaan loppu-: konsentraatioksi 0,4 nM 250 /xl:n kokeessa.
« • · « · · · • « · 105096 32 3. Zakopriidimaleaatti saadaan Research Biochemicals Inc.'Itä. Zakopriidimaleaatti valmistetaan 500 μΜ:η konsentraatioon Krebs-Hepes-puskurissa. Sitä lisätään jokaiseen 3 koeputkeen 50 μΐ ei-spesifisen sitoutu- 5 misen määrittämiseksi (vastaa loppukonsentraatiota 100 M 250 μΐ.-η kokeessa).
4. Koeyhdisteet: Useimpiin kokeisiin valmistettiin 50 μΜ:η perusliuos sopivaan liuottimeen ja tätä laimennettiin sarjoittain Krebs-Hepes-puskurilla siten, että kun 10 50 μΐ-.a lääkettä yhdistettiin koko 250 μ1:η kokeeseen saa tiin loppukonsentraatio väliltä 10~5 - 10"8. Tunnusomaisesti joka kokeessa tutkittiin seitsemän konsentraatiota; kuitenkin suurempia tai pienempiä konsentraatioita voidaan käyttää lääkkeen tehosta riippuen.
15 B. Kudosvalmistus
Urospuoliset Wistar-rotat tapettiin leikkaamalla pää poikki, entorhinal cortex poistettiin, punnittiin ja homogenisoitiin 10 tilavuuteen jääkylmää 0,05 M:sta Krebs-Hepes-puskuria, pH 7,4. Homogenaattia sentrifugoitiin 20 48 000 g:ssa 15 minuuttia lämpötilassa 4 °C. Muodostunut pelletti homogenisoitiin uudelleen tuoreessa Krebs-Hepes-puskurissa ja sentrifugoitiin uudelleen 48 000 g:ssa 15 minuuttia lämpötilassa 4 °C. Lopullinen pelletti suspen-doitiin uudelleen vastaavaan tilavuuteen jääkylmää Krebs-
• I
; V 25 Hepes-puskuria. Näin saatiin lopullinen 1,2 - 1,6 mg/ml:n kudoskonsentraatio lisänä 100 μ1:η kokeeseen. Ominaissi- : toutuminen on arviolta 55 - 65 % kokonaan sitoutuneesta ligandista.
; c. Koe • t · 30 100 μΐ kudossuspensiota ' ’ 100 μΐ [3H]-GR65630 :a 50 μΐ apuainetta (kokonaissitoutumiseen) tai 500 μΜ Zakopriidimeleaattia (ei-spesifiseen sitoutumiseen) tai sopiva lääkekonsentraatio.
• ‘; 35 Koeputkia pidettiin lisäysten aikana jäissä, sitten .···. niitä pyörretettiin ja inkuboitiin jatkuvasti sekoittaen • * 105096 33 30 minuuttia 37 °C:ssa. Inkubaatiojakson lopussa inkubaat-ti laimennettiin 5 ml :11a jääkylmää Krebs-Hepes-puskuria ja suodatettiin heti tyhjössä Whatman GF/B-suodattimien läpi, mitä seurasi kaksi pesua 5 ml :11a jääkylmää Krebs-5 Hepes-puskuria. Suodattimet kuivattiin ja laskettiin 10 ml:ssa nestetuikeseosta. Ominaissitoutuminen GR65630:lle määritettiin täydellisen sitoutumisen ja 100 μΜ:η Zakopriidin läsnä ollessa tapahtuvan sitoutumisen erona. IC50-laskelmat suoritetaan käyttämällä tietokonejoh-10 datteista "log-probit"-analyysiä.
Viitejulkaisut 1. Peroutka, S.J. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecular boichemical and physiological characterization. Tends In Neuroscience 11.: 496 - 500 15 (1988).
2. Watling, K.J. 5HT3 receptor agonists and antagonists. Neurotransmission 3.: 1 - 4 (1989).
3. Costell, B., Naylor, R.J. and Tyers, M.B. Recent advances in the neuropharmacology of 5HT3 agonists and 20 antagonists. Rev. Neuroscience 2: 41 - 65 (1988).
4. Kilpatrick, G.J., Jones, B.P. and Tyers, M.B. Identification and distribution of 5HT3 receptors in rat brain using radioligand binding. Nature 330: 746 - 748 (1987).
• · : V 25 5. Barnes, N.M., Costell, B. and Naylor, R.J.
V · [3H] Zacopride: Ligand for the identification of 5HT3 : recognition sites. J. Pharm. Pharmacol. 40: 548 - 551 • · · —— ·:··: (1988).
;'.#j 6. Watling, K.J., Aspley, S., Swain, C.J. and 30 Saunders, J. [3H] Quaternised ICS 205 - 930 labels 5HT3 • · · receptor binding sites in rat brain. Eur. J. Pharmacol. 149: 397 - 398 (1888).
• · • · · · • · • · · » · 105096 34 3H-serotonxinitalteenotto rotan koko aivojen synap-tosomeissa
Tarkoitus Tätä koetta käytetään sellaisten yhdisteiden bio-5 kemialliseen suojaukseen, jotka estävät serotoniini(5HT)-talteenoton ja, jotka voivat olla hyödyllisiä depression vastaisina aineina ja persoonallisuuden häiriöiden, kuten pakonomaisen mielijohteen noudattamisen häiriön hoidossa.
Johdanto 10 Asberg ja yhteistyökumppanit ovat ehdottaneet, että serotonergisen vajaatoiminnan kohteet käsittävät depressiivisten potilaiden biokemiallisen alaluokan (1) , kun taas toiset (2) väittävät, että muuttunut serotonerginen toiminta määrää mieltä liikuttaviin häiriöihin liittyvät 15 mielialan muutokset. Vaikka 5HT:n osa depression etiologiassa ei ole selvä; on totta, että joukko depression vastaisia lääkkeitä estää 5HT-uudelleentalteenotto mekanismin. Reseptorin sitoutumiskokeet in vitro ovat osoittaneet, että [3H]-imipramiini leimaa 5HT-talteenottopaikat 20 (10) . Tratsodoni ja zimelidiini ovat kliinisesti tehok kaita depression vastaisia aineita (3), joilla on hyvin selektiiviset vaikutukset 5HT-talteenottoihin (4, 5). Hyvin äskettäin on osoitettu, että fluoksetiini on sekä selektiivinen ja potentiaalinen 5HT-talteenottoestäjä.
: 25 [3H]-5HT siirto on karakterisoitu CNS kudoksessa Y : (6,7) ja sen on havaittu olevan kyllästetty, natrium- ja : lämpötilariippuvainen, ouabainilla (ouabain) , aineenvaih- ·;·· dunnan estäj illä, tryptamiinijohdannaisilla (8) ja trisyk- .·. : lisillä depression vastaisilla aineilla (tertiääriset • · 30 amiinit >> sekundääriset amiinit) (9) estetty. Jälkimmäi- • · · set havainnot eroittavat 5HT-talteenoton katekoliamiini-... talteenotosta. [3H]-5HT-talteenottoa voidaan myös käyttää serotoniinihermopäiden merkitsijänä.
3 5 105096
Menettely A. Eläimet
Urospuolisia CR Wistar rottia (100 - 125 g).
B. Reagenssit 5 1. Krebs-Henseleit bikarbonaattipuskuri, pH 7,4 (KHBB):
Tee 1 litran erä, joka sisältää seuraavia suoloja: g/1 mM
NaCl 6,92 118,4 10 KC1 0,35 4,7
MgS04.7H20 0,2 9 1,2 KH2P04 0,16 2,2
NaHC03 2,10 24,9
CaCl2 0,14 1,3 15
Ennen käyttöä lisää:
Dekstroosi 2 mg/ml 11,1
Iproniatsidi- fosfaatti 0,30 mg/ml 0,1 20 Ilmastoi 60 minuuttia 95 % 02/5 % C02 -seoksella, tarkista pH (7,4 ± 0,1) 2. 0,32 M:nen ruokosokeri: 21,9 g ruokosokeria tilavuuteen 200 ml:a.
3. Serotoniinikreatiini S04 saatiin Sigma Chemical . * *. 25 Co.:sta. 0,1 mM-.nen perusliuos valmistettiin 0,01 N:ssa HCl:ssa. Tätä käytettiin laimentamaan säteilyleimatun . 5HT:n ominaisaktiivisuutta.
• » · • · · 4. 5-[1,2-3H (N) ]-hydroksitryptamiinikreatiinisul- .·. · faatti (serotoniini) , ominaisaktiivisuus 20 - 30 Ci/mmol • «· 30 saatiin New England Nuclear1 ilta.
• · · * * Kaluttu lopullinen 3H-5HT-konsentraatio kokeessa on 50 nM. Laimennuskerroin on 0,8. Tämän vuoksi KHBB valmis- • · · tettiin sisältämään 62,5 nM:a [3H]-5HT:tä.
105096 36
Lisää 100 ml:aan KHBB:tä.
A) 56,1 μΐ 0,1 mM:Sta 5HT:tä = 56,1 nM
*B) 0,64 nmoolia 3H-5HT:tä = 6,4 nM
62,5 nM
5 * Laske lisätty tilavuus 3H-5HT:n ominaisaktiivisuu- desta.
5. Useimpiin kokeisiin tehtiin koeyhdisteen 1 mM:nen perusliuos sopivaan liottimeen ja tämä laimennettiin sarjoittain niin, että loppukonsentraatio kokeessa 10 vaihteli välillä 2 x 10'8 - 2 x 10"5 M. Joka kokeessa käytettiin seitsemää konsentraatiota. Suurempia tai pienempiä konsentraatioita voidaan käyttää riippuen lääkkeen tehosta .
C. Kudosvalmistus 15 Urospuoliset Wistar-rotat tapettiin leikkaamalla pää poikki ja aivot poistettiin nopeasti. Koko aivot lukuunottamatta pikkuaivoja punnittiin ja homogenisoitiin 9 tilavuudessa jääkylmää 0,32 M:sta ruokosokeria käyttäen Potter-Elvejhem-homogenisoijaa. Homogenisointi tulee tehdä 20 4-5 keskinopealla iskulla ylös ja alas, jotta synapto- somien liukeneminen minimoidaan. Homogenaattia sentrifu-goidaan 1 000 g:ssa 10 minuuttia 0-4 °C:ssa. Sakan yllä oleva neste (Sx) dekantoidaan ja käytetään talteenotto-kokeissa „ 25 D. Koe • ·
800 μΐ KHBB + [3H]-5HT
• . .·. 20 μΐ apuainetta tai sopiva lääkekonsentraatio 200 μΐ kudossuspensiota • · ^ . Koeputkia inkuboidaan 37 °C:ssa 95 % 02/5 % C02 il- • · · *,.* 3 0 makehässä 5 minuuttia. 3 koeputkea inkuboidaan jokaiselle • · · *·" * kokeelle 20 μ1:η apuainetilavuuden kanssa 0 °C:ssa jäähau- teessa. Inkubaation jälkeen kaikki putket sentrifugoidaan heti 4 000 g:ssa 10 minuutin ajan. Sakan yllä oleva neste aspiroidaan ja pelletit liuotetaan lisäämällä 1 ml liuot-35 tajaa (Triton X-100 + 50 % EtOH, 1:4 v/v). Koeputket pyör- ·_ retetään voimakkaasti, dekantoidaan pieniin tuikepulloihin 37 1 0 5 0 9 6 ja lasketaan 10 ml:ssa "Liguiscint"-tuikeseoksesta. Aktiivinen talteenotto on cpmtn ero 37 °C:n ja 0 °C:n välillä. Jokaisen lääkekonsentraation estoprosentti on kolmen määrityksen keskiarvo. IC50-arvot johdetaan "log-probit" ana-5 lyysillä.
Viitejulkaisut 1. Asberg, M., Thoren, P., Traskman, 1., Bertils-son, L., and Ringberger, V. "Serotonin depression: -A biochemical subgroup within the affective disorders, Science 10 191: 478 - 480 (1975) .
2. DeMontigy, C. Enhancement of 5HT neurotransmission by antidepressant treatments. J. Physiol. (Paris) 77: 455 - 461 (1980).
3. Feighner, J.P. Clinical efficacy of the newer 15 antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol. 1 235 - 265 (1981).
4. Ogren, S.O., Ross, S.B., Hall, H., Holm, A.C.
and Renyi, A.L. The pharmacology of zimelidine: A 5HT
selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat. Scand. 290: 20 127 - 151 (1981) .
5. Clements-Jewry, S., Robson, P.A. and Chidley, L.J. Biochemical investigations into the mode of action of trazodone. Neuropharmacol. .19: 1165 - 1173 (1980).
6. Ross, S.B. Neuronal transport of 5-hydroxy- • ·' 25 tryptamine. Pharmacol. 21: 123 - 131 (1980).
: 7. Shaskan, E.G. and Snyder, S.H. Kinetics of sero- ί,ϊ,ϊ tönin accumulation into slices from rat brain: Relation- *:*·: ship to catecholamine uptake. J. Pharmacol. Exp. Ther.
175: 404 - 418 (1970) .
• · 30 8. Horn, S.A. Structure activity relations for the inhibition of 5HT uptake into rat hypothalamic homogenates #·..φ by serotonin and tryptamine analogues. J. Neurochem. 21: 883 - 888 (1973).
9. Horn, A.S. and Trace, R.C.A.M. Structure-35 activity relations for the inhibition of 5-hydroxy- tryptamine uptake by tricyclic antidepressant into • 105096 38 synaptosomes from serotonergic neurones in rat brain homogenates. Brit. J. Pharmacol. 51: 399 - 403 (1974).
10. Langer, S.Z., Moret, C., Raisman, R., Dubocovich, M.L. and Briley, M. High affinity [3H]imipramine binding in rat 5 hypothalamus : Association with uptake of serotonin but not norepinephrine. Science 210: 1133 - 1135 (1980).
Edellä esitetyn kolmen koemenetelmän tulokset on esitetty taulukossa 1 tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä edustavalle yhdisteelle.
10 Taulukko 1
Yhdiste 5HT1Ä- 5HT3- 3H-serotoniini- reseptori reseptori talteenoton sitoutumi- sitoutumi- esto, Ι(Γ50(μΜ) 15 nen, IC50 nen, IC50 (μΜ) (μΜ) 3-(4-pyridinyyli- 6,4 5,5 14,6 amino)-1H-indoli 20 Buspironi 0,062 >20 MDL 72222 0,53
Klotsapiini 0,58 1,02 >20
Kloripramiini 0,15
Amitriptyliini 0,83 : 25 —----------------------------------------- ----------------------------------- • · · • · ·
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tehokkaita määriä ·:*·· voidaan annostella potilaalle millä tahansa eri menetel- ;\j mällä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, 30 ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai • · « suspensioiden muodossa ja joissain tapauksissa laskimonsi- ... säisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaat perusloppu- • · ;;; tuotteet, jotka ovat itsessään tehokkaita voidaan formu- loida ja annostella niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien : : 35 happoadditiosuolojen muodossa stabiilisuuden, mukavuuden 39 1 0 5 0 9 6 tai kiteytymisen, parantuneen liukoisuuden ja vastaavan takia.
Happoihin, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä 5 happoadditiosuoloja, kuuluvat epäorgaaniset hapot, kuten vetykloridi, vetybromidi, rikki, typpi, fosfori ja per-kloorihapot, kuten myös orgaaniset hapot, kuten viini, sitruuna, etikka, sukkini, maleiini, fumaari ja oksaalihapot .
10 Kaavan (I) mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, esimerkiksi, yhdessä inertin lai-mentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaan terapeuttiseen 15 anosteluun keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineisiin ja käyttää tabletteina, lääkenap-peina, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, vohveleina, purukumina ja vastaavina. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähintään 0,5 % aktiivista yhdistet-20 tä, mutta pitoisuutta voidaan vaihdella erityisestä muodosta riippuen ja se on sopivasti välillä 4 % - noin 70 % yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä tälläisissä koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annostus. Keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja vai- I · : 25 misteet valmistetaan siten, että suun kautta saatava an- :.· * nosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 milligrammaa aktiivista : yhdistettä.
·:··; Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja vastaa- ·'· ' vat voivat siis sisältää seuraavia aineosia: sidosainetta, * · · * • · 3 0 kuten mikro-kiteistä selluloosaa, tragacanth-kumia tai kelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajoamisainetta, kuten algiinihappoa, Primogeeliä, maissi-tärkkelystä tai vastaavaa; voiteluainetta, kuten magne-siumstearaattia tai Sterotexiä; liukuainetta, kuten kol-35 loidaalista silikonidioksidia; ja voidaan lisätä makeutus- * * « 40 105096 ainetta, kuten ruokosokeria tai sakariinia tai aromiainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsii-niaromia. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäis-5 tä kantajaa, kuten rasvahappoa. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi, päällystys-aineina. Täten tabletit tai pillerit voidaa päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällystys- 10 aineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten aineiden lisäksi ruokosokeria makeutusaineena ja tiettyjä säilöntä-, väri-, värjäys- ja aromiaineita. Näiden eri koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytetyissä määrissä.
15 Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun kek sinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet yhdistetään liuoksiin tai suspensioihin. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta pitoisuus voi vaihdella välillä 0,5 - noin 30 % valmisteiden painosta.
20 Aktiivisten yhdisteiden määrä tälläisissä koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annostus. Keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että ruuansulatuskanavan ulkopuolinen annosyksikkö sisältää 0,5 - 100 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
• ·' 25 Liuokset ja suspensiot voivat myös sisältää seuraa- * via komponentteja: steriilin laimentimen, kuten veden in- jektioon, suolaliuoksen, rasvaöljyjä, polyetyleeniglykole-·:1·: ja, glyseriiniä, propyleeniglykolin tai muita synteettisiä liuottimia; antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylial- • · 30 koholin tai metyyliparabensiä; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoivia ai-#·.·# neita, kuten etyleenidiaminitetraetikkahappoa; puskureita, t 1 !!! kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita joustavuuden säätelyyn, kuten natriumkloridia tai dekst- • 35 roosia. Ruuansulatuskanavan ulkopuoliset valmisteet voi- · t 1 41 105096 daan sulkea kertakäyttöruiskuihin tai monta annosta sisältäviin, pieniin, lasista tai muovista tehtyihin lääkepul-loihin.
Esimerkkeihin kaavan (I) mukaisista yhdisteistä 5 kuuluvat: 3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indoli; N-(lH-indol-3-yyli)-N-(4-pyridinyyli)propanamidi; 3-(4-pyridinyyliamino)bentso[b]tiofeeni; N-(bentso[b]tiofen-3-yyli)-N-(4-pyridinyyli)propanamidi; 10 3-(3-fluori-4-pyridinyyliamino)-lH-indoli; 3-(propyyli-4-pyridinyyliamino)-lH-indoli; 1- metyyli-3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indoli; 6 - fluori -3 -(4-pyridinyyliamino)bentso[b]tiofeeni; 5- fenyylimetoksi-3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indoli; 15 5-hydroksi-3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indoli; 6- fluori-3-(propyyli-4-pyridinyyliamino)bentso[b]tiofeeni; 3 -(4-pyridinyyliamino)bentso[b]tiofeeni; 3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indol-5-yylimetyylikarbamaatti; 3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indol-5-yylibentsyylikarbamaat- 2 0 ti; 3- [N-propyyli-N-(3-fluori-4-pyridinyyli)amino]-lH-indol-5-yylibentsyylikarbamaatti; 3-[N-propyyli-N-(3-fluori-4-pyridinyyli)amino]-lH-indoli; 3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indatsoli; : 25 3 - [N-propyyli-N-(4-pyridinyyli) amino]-lH-indatsoli ; • ti ϊ.ϊ ! l-metyyli-3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indatsoli ; : l-metyyli-3-(propyyli-4-pyridinyyli) amino-lH-indatsoli; ·;··· 2-amino-N- (lH-indol-3-yyli) -N- (4-pyridinyyli) asetamidi ; 2- amino-N- (l-metyyli-lH-indol-3-yyli) -N- (4-pyridinyyli) - • · 3 0 asetamidi; • ♦ · 2-amino-N-(l-metyyli-lH-indatsol-3-yyli)-N-(4-pyridinyy- ... li) asetamidi; • · 2-amino-N- (lH-indatsol-3-yyli) -N- (4-pyridinyyli) asetamidi; "···· ja * · « • « • · · • · • ·
I II I
• · • · · 105096 42 2-amino-N-(bentso[b]tiofen-3-yyli)-N-(4-pyridinyyli)aset-amidi;
Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön kuvaamiseksi .
5 Esimerkki 1 3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indolimaleaatti 3-aminoindolin (8 g) ja 4-klooripyridiinihydro-kloridin (12 g) liuosta 150 mL.-ssa 1-metyyli-3-pyrroli-dinonia sekoitettiin 70 - 75 °C:ssa yksi tunti, minkä jäl-10 keen lisättiin lisää 4-klooripyridiinihydrokloridia (4 g) . Täyden kahden tunnin sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin, sekoitettiin veden kanssa, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin välittömästi vedellä ja kyllästetyllä 15 natriumkloridiliuoksella ja sen jälkeen se kuivattiin (ve detön magnesiumsulfaatti) , suodatettiin ja väkevöitiin 20 g:ksi tummaa öljyä. Tämä eluoitiin silikan läpi 20-%:isen metanolin kanssa HPLC:lla (korkean erotuskyvyn nestekromatografia) , jolloin saatiin 7 g tummaa öljyä. 20 Tämä öljy kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3 g vaalean ruskeita kiteitä, s.p. 192 - 193 °C. 2,8 g:n osa muutettiin maleaattisuolaksi 50-%:isessa metanoli/eet-terissä, jolloin saatiin 3,5 g vaalean keltaisenruskeita kiteitä, s.p. 149 - 151 °C. Uudelleen kiteyttämällä • · : 25 50-%:isesta metanoli/eetteristä saatiin 3,4 g vaalean kel-
IM
:.ϊ ·* taisenruskeita kiteitä, s.p. 149 - 151 °C.
: Analyysi C17H15N304: lie:
·:··: Laskettu: 62,76 %C 4,65 %H 12,92 %N
;\t: Saatu: 62,85 %C 4,70 %H 12,92 %N
3 0 Esimerkki 2 • · · N-(lH-indol-3-yyli)-N-(4-pyridinyyli)propanamidi ... 3-(4-pyridinyyliamino)-lH-indolia (3 g) lisättiin • · liuokseen, joka oli valmistettu propionianhydridistä '··” (3 g), 10 ml:sta dikloorimetaania ja 10 ml: sta tolueenia.
35 Muodostunutta liuosta sekoitettiin yksi tunti ympäröivän
« I
105096 43 ilman lämpötilassa ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin veden kanssa ja se tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Kuivattu (vedetön magnesiumsulfaatti) orgaaninen kerros suodatettiin ja vä-5 kevöitiin. Jäännös eluoitiin silikan läpi 50-%:isen etyyliasetaatin dikloorimetaanissa kanssa "flash"-pyiväskroma-tografiällä, jolloin saatiin 3,5 g vaalean keltaisenrus-keaa kiinteää ainetta, s.p. 166 - 168 °C. 1,5 g-.n osa kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 10 1,3 g vaalean keltaisenruskeita kiteitä, s.p. 168 170 °C.
Analyysi C16H15N30:lie:
Laskettu: 72,43 %C 5,70 %H 15,84 %N
Saatu: 72,06 %C 5,69 %H 15,94 %N
15 Esimerkki 3 3-(3-fluori-4-pyridinyyliamino)-lH-indolihydroklo- ridi 3-aminoindolin (7 g) ja 4-kloori-3-fluoripyridii- nihydrokloridin (13 g) liuosta 200 ml-.ssa l-metyyli-2-pyr- 20 rolidonia sekoitettiin 75 - 80 °C:ssa kaksi tuntia, minkä jälkeen lisättiin lisää 4-kloori-3-fluoripyridiinihydro- kloridia (5 g) . Täyden kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin, sekoitettiin veden kanssa, tehtiin . , emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliase- •>if·' 25 taatilla. Kuivattu (vedetön magnesiumsulfaatti) orgaaninen • « · ·' 1 kerros suodatettiin ja väkevöitiin 20 g:ksi tummaa öljyä.
Eluointi silikageelin läpi ensin dikloorimetaanin ja sit- ’·1’· ten 50-%:isen etyyliasetaatin kanssa "flash"-pyiväkromato- • « ϊ/.i grafiällä sai aikaan 17 g tummaa öljyä. Tämä öljy eluoi- 3O tiin silikan läpi eetterillä "flash"-pyiväskromatografial- la, jolloin saatiin 10,6 g tummaa öljyä. Tämä öljy eluoi- .···. tiin silikan läpi 20-%:isella etyyliasetaatilla dikloori- • · metaanissa HPLC:lla, jolloin saatiin 8 g tummaa öljyä. Kuuden gramman osa muunnettiin hydrokloridisuolaksi meta- I I 4 ! Y 35 noli/eetterissä, jolloin saatiin 3,5 g kiinteää ainetta, f I i « ( I f
I « I
• • · · · I · · • « · • · 105096 44
s.p. > 250 °C. Kiteyttämällä uudelleen 30-%:isesta metano-li/eetteristä saatiin 2,7 g kiteitä, s.p. 256 - 258 °C
(haj.) .
Analyysi C13H11C1FN3: lie:
5 Laskettu: 59,21 %C 4,20 %H 15,93 %N
Saatu: 59,06 %C 4,14 %H 15,49 %N
Esimerkki 4 6-f luori-3- (4-pyridinyyliamino)bentso [b] tiofeeni-maleaatti 10 3-amino-6-fluoribentso[b]tiofeenin (7 g) ja4-kloo- ripyridiinihydrokloridin (7 g) liuosta 20 0 ml:ssa 1-me-tyyli-2-pyrrolidinonissa sekoitettiin tunnin ajan 80 85 °C:ssa ja tämän jälkeen se jäähdytettiin, sekoitettiin veden kanssa, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja 15 uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin välittömästi vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella ja sen jälkeen se kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) , suodatettiin ja väkevöitiin 10 g:ksi tummaa öljyä. Tämä öljy eluoitiin silikan läpi 10-%:isella metano- 20 lilla dikloorimetaanissa HPLC:lla, jolloin saatiin 4,7 g ruskeaa kiinteää ainetta, s.p. 102 - 106 °C, Tämä muunnettiin maleaattisuolaksi 20-%:isessa metanoli/eetterissä ja heti tämän jälkeen se kiteytettiin uudelleen 20-%:isesta .. metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 2,9 g valkoisia ki- « · 25 teitä, s.p. 172 - 174 °C (haj.).
V : Analyysi C17H13FN204S : lie:
Laskettu: 56,66 %C 3,64 %H 7,78 %N
*:’*ί Saatu: 56,41 %C 3,44 %H 7,68 %N
• · ' Esimerkki 5 « · 30 6-f luori-3-(propyyli-4-pyridinyyliamino) bent- so[b]tiofeenihydrokloridi .···. 6-f luori-3 - (4 -pyridinyyliamino) bentso [b] tiofeenin • · ,"· (4,2 g) liuos 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin hi taasti natriumhydridin (0,42 g) suspensioon 5 ml:ssa dime- I ; ; 35 tyyliformamidia. Anionin muodostuksen jälkeen lisättiin
I I
1 ( I I
I I I I
«•il f · 4 1« « I 4 • · 45 105096 l-bromipropaanin (2,3 g) liuos 10 ml:ssa dimetyyliformami-dia. Tunnin kuluttua reaktioseos sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin välittömästi vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-5 sella ja sen jälkeen se kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) , suodatettiin ja väkevöitiin 5 g:ksi tummaa öljyä. Tämä öljy eluoitiin silikageelin läpi etyyliasetaatilla "flash"-pyiväskromatografiällä, jolloin saatiin 3,3 g keltaista öljyä. Tämä öljy muunnettiin hydrokloridisuolaksi 10 20-%:isessa metanoli/eetterissä, jolloin saatiin 3,3 g keltaisia kiteitä, s.p. 290 - 292 °C (haj.).
Analyysi C16H16C1FN2S: lie:
Laskettu: 59,53 %C 5,00 %H 8,68 %N
Saatu: 59,16 %C 5,00 %H 8,26 %N
« · • « • · • « « • · · • · · » i i • · · * · · • · • · • · · • · · • · • · · • · · * 1 1 « » · · • ·

Claims (5)

105096 46
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava I Ri w-dni lf^-z (i)
10 N jossa R1 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai alempialkyylikarbo-nyyliä, 15 ryhmä -X-Y= merkitsee S—.c Rz Rj """R, tai n- R2
20 R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; W merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai alempialkok-sia ; . . Z merkitsee vetyä, halogeenia, alempialkyyliä tai nitroa; 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- • · · "·’ * suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava V ;; ci 30 | • · · • · (V) 35 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 105096 47 i H ! <n> *<X?C
10. R3 (ΙΠ) tai nh2 15 w~CO^ N R2 (IV) 20 jossa R2/ R3 ja W merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, yhdisteen I valmistamiseksi, jossa -X-Y=, W, Z ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty; b) annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa ryh- . . mät Z, -X-Y=, W ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on mää- 25 ritelty, ja R3 merkitsee vetyä, reagoida kaavan R8-Hal mu-kaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 merkitsee alempialkyyliä ja Hai on kloori tai bromi, jolloin saadaan kaavan I mu-kainen yhdiste, jossa ryhmät -X-Y=, W, R3 ja Z merkitsevät • · samaa kuin edellä on määritelty, R2, jos sisältyy kaavaan, : 30 merkitsee alempialkyyliä ja Rx merkitsee samaa kuin R8; c) annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa ryh- .***. mät -X-Y=, W, Z ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on mää ritelty, ja R3 on vety, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava • « • 1 · · 105096 48 O 0 0 Il II II Rg-C-Hal tai Rg-C-O-C-Rg jossa R9 merkitsee alempialkyyliä ja Hai on kloori tai bro-5 mi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät Z, -X-Y=, W ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, R2, jos sisältyy kaavaan, on alempialkyyli ja R3 merkitsee alempialkyylikarbonyyliä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että ryhmä -X-Y= merkitsee 15 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai alempialkyylikarbonyyliä, W merkitsee vetyä tai halogeenia ja Z merkitsee vetyä tai halogeenia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että W merkitsee vetyä tai fluoria ja Z merkitsee vetyä tai fluoria.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n-·.·. n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-(4- #·;.ι 25 pyridinyyliamino)-lH-indoli, N-(1H-indol-3-yyli)-N-(4- • t · pyridinyyli)propanamidi, 3-(3-fluori-4-pyridinyyliamino)- « · · • · · **. lH-indoli, 6 - f luori-3 - (4-pyridinyyliamino) bentso [b] tio- [ 1 feeni tai 6-fluori-3-(propyyli-4-pyridinyyliamino)bentso- • · » ’· ” [b]tiofeeni tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- · 30 poadditiosuola. · · • · • · • · · 105096 49
FI921693A 1991-04-17 1992-04-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi FI105096B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/688,964 US5177088A (en) 1991-04-17 1991-04-17 Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
US68896491 1991-04-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI921693A0 FI921693A0 (fi) 1992-04-15
FI921693A FI921693A (fi) 1992-10-18
FI105096B true FI105096B (fi) 2000-06-15

Family

ID=24766519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921693A FI105096B (fi) 1991-04-17 1992-04-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5177088A (fi)
EP (1) EP0509402B1 (fi)
JP (1) JP2617650B2 (fi)
KR (1) KR100254027B1 (fi)
AT (1) ATE161840T1 (fi)
AU (1) AU655253B2 (fi)
BG (1) BG61034B1 (fi)
CA (1) CA2066332C (fi)
CS (1) CS117192A3 (fi)
DE (1) DE69223837T2 (fi)
DK (1) DK0509402T3 (fi)
ES (1) ES2111580T3 (fi)
FI (1) FI105096B (fi)
GR (1) GR3026317T3 (fi)
HU (1) HU215113B (fi)
IE (1) IE921235A1 (fi)
IL (1) IL101599A (fi)
MX (1) MX9201759A (fi)
NO (1) NO180486C (fi)
NZ (1) NZ242359A (fi)
PL (1) PL168905B1 (fi)
RO (1) RO109847B1 (fi)
RU (1) RU2060254C1 (fi)
TW (1) TW200477B (fi)
ZA (1) ZA922807B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264442A (en) * 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5185350A (en) * 1991-09-23 1993-02-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles
US5356910A (en) * 1993-07-19 1994-10-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder
WO1996039397A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents
US5668154A (en) * 1995-06-06 1997-09-16 Hoechst Marion Roussel Inc. Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles
CA2276203C (en) * 1996-12-27 2003-07-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
EE200200134A (et) * 1999-09-14 2003-04-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. D4 retseptori antagonistidena toimivad bensisoksasolüül-, püridoisoksasolüül- ja benstienüülfenoksüderivaadid
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
DE10029371A1 (de) 2000-06-20 2002-01-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
BRPI0511722A (pt) 2004-06-01 2008-01-08 Hoffmann La Roche 3-amino-1-arilpropilindóis como inibidores da recaptação de monoamina
BRPI0619263A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-27 Hoffmann La Roche indóis de 3-amino-1-arilpropila e indóis aza-substituìdos, métodos para prepará-los, composição farmacêutica e uso dos referidos indóis
RU2008120141A (ru) 2005-11-30 2010-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 3-амино-2-арилпропилазаиндолы и их применения
EP2351737A1 (en) * 2005-11-30 2011-08-03 F. Hoffmann-La Roche AG 3-Amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles
KR101098583B1 (ko) * 2008-01-04 2011-12-26 주식회사 엘지생명과학 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3166987D1 (en) * 1980-09-18 1984-12-06 Asahi Chemical Ind 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4717658A (en) * 1985-12-03 1988-01-05 Miles Inc. Gram negative bacteria screening method with horseshoe crab amebocyte lysate (LAL)
US4970218A (en) * 1987-04-24 1990-11-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines
US4806554A (en) * 1988-01-11 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazol and indazolpyridinamines
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3026317T3 (en) 1998-06-30
DK0509402T3 (da) 1998-09-07
ATE161840T1 (de) 1998-01-15
AU1512192A (en) 1992-10-22
HUT62572A (en) 1993-05-28
NO921505L (no) 1992-10-19
IL101599A (en) 1996-05-14
FI921693A0 (fi) 1992-04-15
IE921235A1 (en) 1992-10-21
ZA922807B (en) 1992-11-25
EP0509402A1 (en) 1992-10-21
HU215113B (hu) 1998-12-28
KR920019777A (ko) 1992-11-20
MX9201759A (es) 1992-10-01
ES2111580T3 (es) 1998-03-16
RO109847B1 (ro) 1995-06-30
FI921693A (fi) 1992-10-18
JP2617650B2 (ja) 1997-06-04
TW200477B (fi) 1993-02-21
CA2066332C (en) 2003-07-29
CS117192A3 (en) 1992-11-18
NO180486C (no) 1997-04-30
KR100254027B1 (ko) 2000-05-01
JPH05117266A (ja) 1993-05-14
NO921505D0 (no) 1992-04-15
AU655253B2 (en) 1994-12-08
US5177088A (en) 1993-01-05
HU9201297D0 (en) 1992-07-28
DE69223837D1 (de) 1998-02-12
DE69223837T2 (de) 1998-06-25
RU2060254C1 (ru) 1996-05-20
BG96202A (bg) 1993-12-24
BG61034B1 (bg) 1996-09-30
IL101599A0 (en) 1992-12-30
PL294239A1 (en) 1993-06-14
CA2066332A1 (en) 1992-10-18
NO180486B (no) 1997-01-20
NZ242359A (en) 1995-03-28
EP0509402B1 (en) 1998-01-07
PL168905B1 (pl) 1996-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi
Street et al. Synthesis and serotonergic activity of 5-(oxadiazolyl) tryptamines: potent agonists for 5-HT1D receptors
EP1509501B1 (en) 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylindole and -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2002078693A2 (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
AU2002303094A1 (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor
US5328920A (en) Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5519032A (en) Substituted aminothienopyridines, pharmaceutical composition and use
CA2078814C (en) Substituted pyridinylamino-1h-indoles, 1h-indazoles, 2h-indazoles, benzo[b]thiophenes and 1,2-benzisothiazoles, a process for their preparation and their use as medicaments
US5424322A (en) A personality disorder treatment method and composition
US6022880A (en) Substituted pyridylamino indoles
US5229401A (en) Substituted pyridinylamino benzo[b]thiophene compounds
EP1859798B1 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
CA2327513A1 (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC.